JPS6270387A - ４−アミノ−３−ハロ−２−ピリジノンヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化合物、薬学的組成物ならびに該化合物を製造
および使用する方法に関するものである。更に詳細には
、本発明はおる４−アミノ−６−ハロー２−ピリジノン
ヌクし′オシド゛およびヌクレオチド、これらの化合物
を含有する薬学的組成物ならびに該化合物を製造する方
法および該化合物の薬学的使用方法に関するものである
。

一態様において、本発明は構造式（１）を有する化合物
およびその薬学的にｒ「容し得る塩を提供する。

上記式中、Ｒは ＢＢ　　　　　　　　　ＢＥＴ　　　　　　　　　　　
　　　　ＢＥ’から選択されたものでちり、又は塩素５
弗素または又講であり、Ａは水素、　　−０ＰＯ２Ｈ２
、ベンゾイル、４−メチルベンゾイルまだは１〜６個の
炭素の直鎖状まだは有枝鎖状のアルカノイルであり、そ
１〜で１３は水素、ベンゾイル、４−メチル・くンゾイ
ルまたは１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の
アルカノ・イルである。

他の態様においては、本発明は式（２）（式中又は弗素
、塩素まだは臭素である）の４−アミノ−５−・・ロー
２（１Ｈ）−ピリジノンを式（式中、Ｌはアセチル、塩
素、臭素オたはメタンスルホニルから選択された離脱基
であり、そしてＡおよびＢは−ζンゾイル、４−メチル
−てンゾイルまたは１〜６個の炭素原子のアルカノ・イ
ルから選択された保鰻基である）の化合物と反応させ、
その後、所望により保護基を除去［７てＡおよびＢが水
素である化合物を生成させそ１゜て更に所望によりＡお
よびＢが水素である化合物を塩化ホスホリルと反応させ
てＡブ＋Ｉ　−０Ｐ０２Ｈ２でありセしてＢが水素であ
る化合物を形成させることからなる前記式（１）の化合
物の製法を提供する。

さらに他の態様においては、本発明は式（２）１Ｈ２ （式中、Ｘけ弗素、塩素または臭素である）の４−アミ
ノ−３−ハロー２（１Ｈ）−ピリジノンを式（４） （式中、Ｌけアセチル、塩素、臭素またはメタンスルホ
ニルから選択された脱離基であシ、そしてＡ訃よびＢは
ベンゾイル、４−メチルベンゾイル捷たは１〜６個の炭
素原子のアルカノイルから選択され要保護基である）の
化合物と反応させ、その後、所望により、保護基を除去
せしめてＡおよびＢが水素である化合物を生成させそし
て更に所望によりＡおよびＢが水素である化合物を塩化
ホスホリルと反応させてＡが−ｏｐｏ２ａ２でありそし
てＢが水素である化合物を形成させることからなる前記
式（１）の化合物の製法を提供する。

別の態様においては、本発明は式（２）（式中、Ｘは弗
素、塩素または臭素である）の４−アミノ−３−ハロー
２（１Ｈ）−ピリジノンを式（５） （式中、Ｌはアセチル、塩素、臭素またはメタンスルホ
ニルから選択された脱離基であり、そし２てＡおよびＢ
はベンゾイル、４−メチル（ンゾイル゛または１〜６個
の炭素原子のアルカノイルから選択された保護基である
）の化合物と反応させ、その後、所望によシ保護基を除
去してＡおよびＢが水素でおる化合物を生成させそして
更に所望によりＡおよびＢが水素である化合物を塩化ホ
スホリルと反応させてＡが一０Ｆ０２Ｆ！２であり、セ
してＢが水素である化合物を形成させることからなる前
記式（１）の化合物の製法を提供する。

他の態様においては１本発明は、また、薬学的に許容し
得る担体と組み合せた式（１）の化合物のウィルス生長
阻止量からなるウィルス生長阻ＩＥ用の薬学的組成物を
提供する。

他の態様においては、本発明は、薬学的に許容し７得る
担体と組み合せた構造式（１）を有する化合物の抗ウィ
ルス的に有効な量を治療を必要とする哺乳動物に投与す
ることからなるウィルス感染を治療する方法を提供する
。

本発明は、抗ウィルス剤として有用力そして更にＬ１２
１０ネズミ白血病セルラインに対して生体内活性を示す
４−アミノ−５−ハロー２（１Ｈ）−ピリジノンヌクレ
オシドおよびヌクレオチドを提供する。

本発明の化合物は、４−アミノ−３−フルオロ−２（１
Ｈ）−ピリジノン、４−アミノ−３−クロロ−２（１）
（）−ピリジノンおよび４−アミノ−３−ブロモ−２（
１Ｈ）−ピリジノンからなる群から選択されたアグリコ
ンが環窒素原子を介してβ−Ｄ−リボフラノーズ、また
は２−デオキシペンドーズ２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノーズまたは２−デオキシ−２，２−ｕフルオロ−
β−Ｄ−リボンラノーズから選択されたにントーズに結
合した化学構造を有している。化合物のベンドーズまた
はデオキシズントーズ部分ハ、また、１〜６個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルカノイル基、ベンゾイ
ル、４−メチルベ／ゾイルで〇−置換されていてもよく
、または５−ヒドロキシ位置において０−ホスホリル化
されていてもよい。本発明の好適な化合物ハ、＠）グリ
コンヒドロキシル官能がすべて置換されていない、（ｂ
）アグリコンの５−ヒドロキシルがホスホリル化されて
いるまたけ（Ｃ）グリコンヒドロキシル基のすべてが同
様にベンゾイル、４−メチル（ンゾイルまたは１〜６個
の炭素原子のアンルで置換されている化合物である。

一つの好適な実施態様においては、本発明の化合物は、
Ｒが Ｂ でありそしてＡおよびＢが前述した通りである前述した
構造式（１）の化合物である。

他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、Ｒ
が 　　　Ｈ であ沙そしてＡおよびＢが前述した通りである前述した
構造式（１）の化合物である。

他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、Ｒ
が Ｆ でありそしてＡおよびＢが前述した通りである前述した
構造式（１）の化合物である６、本発明の特に好適な化
合物は、次の通りである。

４−アミノ−６−フルオロ−１−β−Ｄ−リボフシノシ
ルー２（１１＋）−ピリジノン、４−アミノ−３−フル
オロ−１−（５−０−ホスホノ−β−Ｉ）　−＋７ボ丁
ノラノシル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン、 ４−アミノ−５−フルオロ−１−（５−０−ホスホノ−
Ｉ−Ｄ−リボノラノシル）〜２（１Ｈ）−ピリジノンジ
ナトリウム塩、 ４−アミノ−６−フルオロ−１−（２，３，５−トリー
〇−アセチルーβ−Ｄ−リボンラノシル）−２（１Ｈ）
−ピリジノン、 ４−アミノ−６−フルオロ−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ７２ノシル）　−２（１
）Ｉ）−ピリジノン、 ４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロー
ペントフラノシル）−５−フルオロ−　２（１Ｈ）−ピ
リジノン、 ４−アミノ−１−（２−デオキシ−５−Ｏ−ホスホノ−
β−Ｄ−エリスローベス１フラノシル）−６−フルオロ
−２（１Ｈ）−ピリジノン、４−アミノ−１−（２−デ
オキシ−５−Ｏ−ホスホノ−β−り一エリスローベント
フフノシル）−３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
ジナトリウム塩、 ４−アミノ−１−（２−デオキシ−５，５−ジーＯ−ア
セチルーβ−Ｄ−エリスローペントフラノシル）−３−
フルオロ−２（Ｈｌ）−ピリジノン、 ４−アミノ−１−〔２−デオキシ−５，５−ジ−Ｏ−（
４−メチルくンゾイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフ
ラノシルコー３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、 ４−アミノ−６−プロモー１−　（２，３，５−１ソー
０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−２（１Ｈ
）−１リジノン、 ４−アミ７ノー３−ブロモー１−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン、４−アミノ−３−
クロロ−１−（２，３，５−ト　リー〇−ベンゾイルー
β−Ｄ−リボフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリジノンお
よび４ −アミ、ノー３−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）　−２（１［（）−ピリジノン。

出発物質である５−ブロモ−および３−クロロ−４−ア
ミノ−２（１Ｈ）−−リジノンは、４−アミノ−２（１
Ｈ）−ピリジノン〔クック等：Ｊ。

Ｈｅｔ、　ｎｈθｍ、　１４巻１２９５頁（１９７７年
）〕をそれぞれ〕Ｎ−ブロモまたはＮ−クロロサクシン
イミドと反応せしめることによって製造される、。

反応は、一般に周囲温度で氷酢酸のような非反応性極性
溶剤中で実施される。、生成物は、粗反応混合物からク
ロマトグラフィー法によって精製される。

出発物質である６−ノルオｔＪ−４−アミノ−２（１Ｈ
）−ピリジノンは、次の反応１１Ｍ序を図式的に示した
方法によって製造さｉシる。

ペンタフルオロピリジン（６）　Ｃウィスコンシン州ミ
ルウォーキーのアルドリツヒ　ケミカル　カンパニー〕
を密閉容器中で約１００〜１５０℃の間の温度で約１〜
５時間アンモニア水溶液と反応せしめることによって４
−アミノ−２，３，５，６−テトジフルオロピリジン（
１）に変換する。

化合物（７）は、還流下における水酸化すトリウム水溶
液との反応によって４−アミノ−，５，５，６−ドリノ
ルオロー２（１Ｈ）−ピリジノン（８）に変換する。

還流下エタノールのようなアルコール性溶剤中で化合物
（８）をヒドラジノと約４〜２４時間反応せしめて少量
の異性体４−アミノ−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン（９ｂ）とともに４−アミノ−６−フルオロ−２
（１Ｈ）−ピリジノン（９ａ）を得る。

反応預序 同じ型の既知反応から類推して反応から予期される生成
物は６−位の弗素原子の置換から生ずる４−アミノ−３
，５−ジフルオロ−６−ヒドラジノ−２（［）−ピリジ
ノン（１０）であるので、とのヒＶラジ／脱弗素化工稈
の結果は意外である。

Ｄ−リボース、１−０−７セチルー２．３．５−トリー
０−ベンゾイル−Ｄ−リボース、Ｄ−２−デオキシリボ
ーズおよび１−０−アセチル−２，５，５−）ジ−０−
インシイルーＤ−２−デオキシーリボーズを包含する出
発炭水化物物質は商業的に入手できる物質であるかまた
は当該技術において知られている方法によって既知の出
発物質から合成される。

２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボースは、
１９８４年９月１９日に公開された英国特許願２．１３
へ４２５Ａに詳述されている方法によつて製造される。

所望の置揄さノまたまたは置換されないリボース（１１
）、　　２−デ、ｌ］−キシＩＪボ・−ズ（１２）ｔ：
？ｃｆｄ、２−デオキシ−２，２−：５フルオロ−Ｄ−
リボース（１６）に対する４−アミノ−５−フ四オロー
、４−アミノ−６−クロロ−または４−アミノ−５−ブ
ロモ−２（１Ｈ）−ピリジノンアグリコンの有効な結合
ｌ、けじめに炭水化物の１−位に適当な離脱基を有する
投ント−ズまたはデオキシ−Ｒント・−ズの誘導体を使
用することによって促進される。この目的に対してアセ
テート、メタンスルホネート、クロライドまたはブロマ
イドのような離脱基を使用することができ、アセテート
が好適である。

もし、商業的に人手できない場合、１−アセテート認導
体は、相当ｔの酸補象剤の存在下における無水酢酸、塩
化アセチルまたは他のアセテートの適当な源との反応に
よって相当する１−ヒドロキシ化合物から製造される。

１−０−メタンスルホネートは同様に、炭水化物とメタ
ンスルホニルクロライドとの反応によって製造される。

クロライドまたはブロマイドは、約−５０℃と０℃との
間の温度における適当かハロゲン化水素酸との反応によ
って相当する１−０−アセテートから製造される。

１−０−アセテート化合物は、硫酸アンモニウムの存在
下においてへキサメチルジシラザン中で４−アミノ−３
−ハロー２（１Ｈ）−ピリジノンを加熱還流することに
よって４−アミノ−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジ
ノンに結合される。

このようにして形成された中間体を塩化第二錫のような
少量のルイス酸触媒の存在下において保護された糖部分
と反応させる。この反応は、一般に、約５℃以下の温度
で約１０分〜約１時間１，２−ジクロロエタンのよう彦
不活性溶剤中で実施１７次いで更に室温で１〜５時間反
応させる。炭水化物を４−アミノ−６−ハロー２（１Ｈ
）−ピリジノンに結合させて本発明の化合物を形成させ
る反応は、一般に、炭水化物上の他のヒドロキシル基が
、必要に応じて後で容易に除去できる基によって保護さ
れていることを必要とする。適当な保護基は、１９７３
年のロンドン、プレナムプｌ／ス、マツクオミーの′有
機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎｏｒｇａｎｉｃＯｈｅｍＩＢｔｒｙ　）　
　’および１９８１年のニュヨーク、ジョン　ライ１／
−アンドソンズ、グリーンの“有機合成における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　（）ｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｎｉｓ　）　”に記載されてい
る保護基のような合成有機化学において通常使用されて
いる保護基である。

このようなヒドロキシ−保護基の例は、アセチル、クロ
ロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、
ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロ（ンゾ
イル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、エトキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、メトキシメチル％　２−メトキシエトキシ
メチル、テ）　２ヒドロピラニル、アリル、およびテト
ラヒドロチェニル基を包含しそｔ、て１〜６個の炭素原
子のアシル基（％にアセチル）、ベンゾイルおよび４−
メチルベンゾイルがもつとも好適である。

シリルヒドロキシ−保護基は、通常他の保護基を開裂し
ない水またはアルコールのような試薬の作用によって容
易に開裂されるために、他の保護基が保持されるべきで
ある場合の特定の状況下においてシリルヒドロキシ−保
１２１基４マた使用することができる。適当カシリル保
護基は、トリメチルシリルならびにイソプロピルジメチ
ルクリル、メチルジイソプロピルシリルまたはトリイソ
プロピルシリルを包含する。

本発明の化合物の製造においては、はじめに１−０−ア
セチル−２，３，５−）クー０−ベンゾイルーＤ−リボ
ーズ、１−０−アセチル−５，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル
−２−デオキシリボーズまたは１−０−アセチル−３，
５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２，２−ジフルオロ−２−デ
オキシリボーズを４−アミノ−５−ノ・ロー２（１Ｈ）
−ピリジノンと結合せしめ、そ【、７て次に所望により
２．３および５位の保護基を除去することが好ましい。

この脱保獲工程は、化合物をメタノール中のすｌ・リウ
ムメトキシドと反応させることによって実施される。こ
の反応は、一般に、室温で約２４時間実施される。

次に、ヒドロキシル官能は、もし所望ならば在来の反応
で他の保護基によって保護されていてもよく、あるいは
未保護ヌクレオシドの５−位は、例えばトリメチルホス
フェート中で約１０℃以下の温度で１〜５時間塩化ホス
ホリルと反応せしめることによってホスホリル化するこ
とができる。

炭水化物部分の５−ヒドロキシル官能がホスホリル化さ
れた本発明の化合物は、遊離酸および塩として存在する
ことができる。ホスフェート部分の薬学的に許容し得る
塩は、限定されるものではないが、アルカリおよびアル
カリ土類金属例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウムを包含する。また、本発
明の化合物のホスフェート部分は、アンモニアとそして
またアルキルが１〜４個の炭素原子を含有するモノ−、
ジーおよびトリーアルキルアンモニウム、オクチルアン
モニウム、セチルトリメチルアンモニウムおよびセチル
ピリジニウムのような薬学的に許容し得るアミンと塩を
形成する。

塩は、所望の塩基による遊離酸形態のホスフェート誘導
体の水性または水性−アルコール溶液のｐＨを高めるこ
とによって形成される。ホスフェート部分の一方または
両方の酸性官能基を中和するために所望の量の塩基を加
えたときに、塩を溶剤の蒸発によって採取しそして必要
に応じて当該技術において知られている技術によって更
に精製する。

もし、所望ならば、遊離酸形態の化合物は、塩の水溶液
を水素イオン形態の工Ｒｅ−５０（ＵＳＡ　、　　ミシ
ガン州、ミドランドのダウ　ケミカル　カンノミニー製
）のような適尚なイオン交換樹脂と接触させることによ
ってまたは塩酸のような酸の水溶液で注意深く酸性化す
ることによって塩基付加塩から採取することができる。

本発明の化合物は、水またはメタノールおよびエタノー
ルなどのような他の薬学的に許容１２得る溶剤との溶媒
和形態″！、たけ未溶媒和形態で存在することができる
。溶媒和形態の本発明の化合物は、融点および水のよう
表極性溶剤中の溶解度のような物理的性質において未溶
媒和形態の化合物とは異なっているが、二つの形態の化
合物は、本発明の目的に対し、ては均等であるとみなさ
れる。

本発明の化合物は、抗ウィルス剤として有用である。例
えば、本発明による化合物４−アミノ−３−フルオロ−
１−β−Ｄ　−ＩＪボフ？／シＡ−−２（１Ｈ）−ピリ
ジノンは、シトウェル等（Ａｐｐｌ、。

ＭｉｃｒＯｂｉｏｌ、　、　２２巻７９頁（１９７１年
）によって報告されているウィルス試験評価（ｖｎ）法
において１リノ−２およびワクシニア症ウィルス菌株に
対して顕著な活性度および疾疹型■および■ウイＡス菌
株に対して僅かな活性を示す。それぞれリノー２および
ワクシニア症ウィルス菌株に対し、て試験したときに１
．１０および１．４１のＶＲ値およびそれぞすｔ庖疹型
Ｉおよび型■ウィルス菌株に対して試験したときに０．
６８および０゜３５のＶＲ値が上述した化合物について
得られた。

この試験によれば、１．０またはそれより犬なるＶＲ値
は明確な抗ウィルス活性を示し、０．５〜１．０の間の
値は中程度の活性を示しそして０．５以下の値は活性度
の限界を示す。

更に、本発明の化合物は、マウスにおける移植Ｌ１２１
０白血病セルラインに対して生体内活性を示す。ゲラン
等［［ｊａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ１ｙＲｅｐ
Ｏｒｔθ３部、３（２）巻１〜８７頁　］によって詳述
されたこの試験においては、白血病の雄ＤＢＡ２マウス
の腹水症液から得られたＬ１２１０細胞を牛血清アルブ
ミン２．１　ｖ／ｖ−チおよびはニジリン２０００単位
／−およびストレプトマイシンＱ、！５ｑ／−を含有す
る滅菌された０、９％生理食塩水でうすめる。細胞を計
算しそしてマウスを無作為抜取しそして１０４Ｌ１２１
０細胞を腹腔内に接種（０，５ｍ）する。次に、０日目
にこのマウスを無作為に抜取９比較対照または処理群と
する。

試験すべき化合物を１０チ水性ジメチルスルホキシドに
溶解し、そして５〜７日に毎日新たに製造した溶液０．
５１１７！を処理群のマウスに腹腔内的に注射する。す
べてのマウスの体重を３〜７日に毎日計量しそして非生
存マウスを解剖して白血病の存在を確認する。

処理対比較対照マウスの中央寿命比（チとして示す）を
Ｔ／Ｃ％値として記録する。１２５またはそれよｐ大な
るＴ／（：！　％値は、　Ｌ１２１０ネズミ白血病セル
ラインに対し、て顕著な活性度を示すものとみなされる
。

化合物４−アミノ−５−フルオロ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノンルー２（１Ｈ）−ピリジノンは。

１回の注射当り２００．１００．５０．２５および１２
．５■／ＴＩ４の使用量において２０８％２１６．１８
５．１５７および１３６のＴ／Ｃチ値を示す。トリー〇
−アセチル誘導体である４−アミノ−５−フルオロ−１
−（２，３，５−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフ
ラノシル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン、　は、１回の
注射当り２００．１００．５０．２５および１２．５　
ｍｙ　／ＫＰの使用量において若干低いけれどもなお１
８６．１９０．１ｉ、１２９および１０９のＴ／Ｃ％値
を示す。

薬理学的剤または薬学的組成物として使用する場合、本
発明の化合物は広範囲な種々力局処、経口、直腸または
非経口使用形態で製造しモして投与される。

薬学的組成物を製造する際、固体または液体である不活
性の薬学的に許容し得る担体を使用することができる。

固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル
、カシェ−および坐剤を包含する。固体担体は、稀釈剤
、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また社錠
剤崩かい剤としても作用する１［またはそれ以上の物質
であり得る。それは封入物質であってもよい。

粉剤においては、担体は微細に分割された活性化合物と
混合される微細に分割された固体である。錠剤において
は、活性化合物を必要な結合性を有する担体と適当な割
合で混合し、そして望ましい形状およびサイズに圧搾す
る。粉剤および錠剤は好適には、活性化合物５〜２０重
量％を含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク。

糖、ラクトーズ、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼジ
チン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナトリウム
カルボキシメチルセルローズ、低融点ワックス、ココア
バターなどを包含する。

製剤なる語は、活性成分（添加担体を有するかまたは有
しない）が囲まれるカプセルを与える担体と［、て役立
つ封入物質と活性化合物の処方を包含するものである。

同様に、カシェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−
およびカプセルは、経口投与に適した固体の使用形態と
して使用することができる。

液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。液状形態の製剤の典型的な例は、非経口的投与用の
水または水−プロピレングリコール溶液である。液状製
剤はまた、水性ポリエチレングリコール中の溶液として
処方するとともできる。経口投与用の水溶液は、活性成
分を水に溶解しそして所要ならば適当な着色剤、風味剤
、安定剤および濃化剤を加えることによって製造される
。経口使用に適した水性懸濁液は、微細に分割された活
性成分を粘稠な物質例えば天然寸たは合成ゴム、樹脂、
メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ーズおよび他の懸濁剤とともに水に分散することによっ
て製造される。

開始製剤は、クリーム、ローション、ゲルおよびスプレ
ーを包含する。これらの種々な開始製剤は、公知の操作
方法によって処方し得る。

例えば、ＵＳＡ％１８０４２　、投ンシルパ；］′ア州
、イーストン、マツクパブリッシング　カン／！：二一
の１７ミングトンの薬学的科学（Ｒｅ＋ｎ４．ｎｇｔｏ
ｎ’ｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｏｉａｎｃｅ
ｅ　）　４３章（１４版）を参照されたい。

好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うガ形態においては、製剤は活性化合物の適当な量を含
有する単位投与量に再分割される。単位使用形態は、製
剤の別個の量を含有する包装例えば包装された錠剤、カ
プセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を有する
包装された製剤であり得る。学位使用形態はまた、カプ
セル、カシェ−または錠剤それ自体であってもよくまた
それはこれらの包装され九形態の何れかの適当な数であ
ってもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性化合物の力価によって５０〜５０ｒ］〜に変化
または調節することができる。

１−当り約０．５〜１０ｇＩの投与量範囲が好適である
。特定の状況に対する適当な使用量の決定は、当業者の
範囲にある。

一般に、治療は、化合物の最適投与量よシ低−３ツー い少量の使用量で開始される。その後、使用量は状況下
における最適の効果に達するまで少量ずつ増大される。

便宜上、１日の使用量はも１゜所望ならば分割し２そし
て膜力することができる。

化合物は、また、Ｊに経［」的または腹腔内的に投与す
ることができる。化合物の溶液は、もし所望ならばヒド
ロキシプｐビルセルロ・−ズのような界面活性剤と混合
した水中で製造される。

分散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリ
コール、油またはこれらの混合物中で製造することもで
きる。これらの製剤は、また、通常の貯蔵条件下におけ
る製剤の保存寿命を強化するために防腐剤および（ｔた
は）安定剤を含有し得る。

非経口的投与に適した薬学的製剤は、滅菌ｉ〜た水溶液
または分散液および注射用の滅菌した溶液または分散液
のその場の調製に使用される滅菌粉末を包含する。担体
ｄ、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリ
コールなど）、Ｎ、Ｎ−Ｕメチルアセトアミド、これら
の適当六混合物および植物油を含有する溶剤または分散
媒質であり得る。

液状製剤の適当か流動性は、例えばレシチンのような被
覆物質の使用によって、分散液の場合に訃ける必要ガ粒
子サイズの維持によっておよび界面活性剤の使用によっ
て維持するととができる。

製剤中における微生物の生長の防止は、種々な抗菌剤ま
たは抗かび剤例えば、・ぐラベン、クロロブタノール、
フェノール、ツルピッ酸、チメロサールなどを含有せし
めることによって行うことができる。

製剤はまた、体液との製剤の等張性を促進する剤を含有
することもできる。この目的に対する適当な物質は、塩
化ナトリウムおよびデキストローズのような糖である。

滅菌注射用溶液は、活性成分を他の前述したような望ま
しい剤と一緒に必要な量の溶剤に混合し次いで一般に微
小−膜濾過により滅菌することによって製造される。

一般に、分散液は、前述したものからの他の必要な成分
を含有する滅菌分散媒質に種々な滅菌した成分を混合す
ることによって製造される。

注射用溶液のその場の調製に使用される滅菌粉末は、一
般に、活性成分および何れかの他の添加剤の予め滅菌し
た溶液を真空または凍結乾燥することによって製造され
る。

非経［コ的製剤において、組成物は活性成分的０．１〜
５００Ｍｑ／−を含有する。約０．５〜２５０ｔｔｑ／
ａｃｔが好適でおる。１日当りの非経口的使用量は特定
の宿主に対して決定されるが、　　０．１ｑ／Ｋｐ〜１
０〜／Ｋｆの間の範囲にある。

当業者が本発明を実施することができるようにするため
に、本発明による化合物の以下の製造例を示す。しかし
ながら、これらの例は単に説明のために示すものであり
そして特許請求の範囲によって説明されたような発明の
範囲を限定するものではない。

例　　１ ４−アミノ−５−フルオロ−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフ２ノシル）−２（１Ｈ
）−ピリジノン Ａ、　　４−アミノ−２，５，５，６−チトラフルオロ
ピリ　ジン ／ぞンタフルオロピリジン（ＵＳＡ、ウィスコンシン州
、ミルウオーキーのアルドリツヒ　ケミカル　カンパニ
ー）２Ｑ、０ｙ（１１８ミリモル）および〜４１− 浸水性アンモニア４０ｍ１の混合物を密閉ステンレス鋼
反応容器中で蒸気浴上で２時間加熱する。

容器および内容物を室温に冷却しそして得られた懸濁液
を水およびジエチルエーテルの間に分配する。

水層をエーテルで抽出しそしてエーテル溶液を合しそし
て無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテルを蒸
発して次の反応工程に使用するのに十分な純度の白色固
体として標記化合物１６．３ｆ（８ｉ俤）を得る。

物質は、溶離剤としてクロロホルムを使用する薄層シリ
カゲルプレート上でクロマトグラフィー処理したときに
、０．４のＲｆ値を示す。微小の純度（Ｒｆ−α２）も
また観察される。

シクロヘキサンからの反応生成物の再結晶は、融点８０
〜８２℃（昇華）の純粋な物質をへえる。

Ｂ、４−アミ７−３．５．６−　）リフルオロ−２（１
Ｈ）−ピリジノン １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５００コ中の４−アミ７−
２．３，５．６−デトラフルオロピリジン１８．７１（
１１３ミリモル）の懸濁液を５時間加熱還流する。反応
の進行中、若干の出発物質が凝縮器中で昇華する。これ
を少量のジエチルエーテルで反応混合物中に注意深く洗
浄して戻す。

５時間の終りに、反応混合物を冷却しそして濃塩酸で中
和する。沈殿した白色の固体を濾過によって集め、メタ
ノールに溶解しそして濾過して溶解し彦い固体を除去す
る。メタノール溶液を蒸発し７そして残留物を酢酸エチ
ルに再溶解し、そしてυｊ過して未溶解固体を除去する
。酢酸：ｒ−プル溶液を蒸発しで粗生成物７．１４　ｙ
を得る。

もとの反応混合物からの水性耐液を酢酸エチルで数回抽
出する。この際中性１１を維持するために必要に応じて
濃塩酸を加える。乳濁液が生じた場合は、酢酸を加えて
混合物を酸性にする。。

合した酢酸エチル抽出液を合し７、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し２そして次に蒸発し、て粗反応生成物１
０．６Ｂｙを得る。和製の標記化合物の全収量は１ａ０
８り（９Ｚ９チ）である。との物質ト１、次の反応工程
に使用するための十分か純度を有している。

この物質は、溶離剤として５０：１のジクロロメタン−
メタノールを使用する薄層シリカゲルプレート上でクロ
マトグラフィー処理したときに、０．４のＲｆ値を示す
。

トルエンからの反応生成物の再結晶は、融点１９９〜２
０１℃の純粋ｆ！、４−アミノ−３，５，６−）リフル
オロ−２（１Ｈ）−ピリジノンを与える。

０．４−アミノ−３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノ
ンおよび４−アミノ−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン エタノール５００−および無水のヒドラジン１０６．５
ｍ１（５３６ミリモル）中の４−アミノ−３，５，ロー
トリフルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン１ａ４２り（１
１２ミ１．１モル）の混合物を一夜加熱還流する。

この時間の終りにおいて、反応混合物の薄層クロマトグ
ラフィー分析（シリカゲル、１０：１のアセトニトリル
−水溶離削）は、出発物質を示さず、むし７ろ犬なる生
成物（Ｒｆ−０，４）および小なる生成物（Ｒｆ−０，
３）の存在を示す。

反応混合物を濾過して未溶解固体を除去しセし、てろ液
を蒸発し７て残留物を得、これをエタノールとともに数
回共蒸発する。最終残留物をメタノールに溶解し千し７
て濾過して未溶解固体を除去する。Ｆ液にシリカゲル１
００１を加えて粉末を生成させる。との粉末を２０：１
のアセトニトリル−水を使用し２て充填したシリカゲル
６５０１のカラ１・に加える。次にカラムを２０：１の
アセトニトリル−水で溶離して、はじめに、明るい黄色
の固体として融点２２２〜２２６℃の４−アミノ−３−
フルオロ−２（１［Ｔ）−ピリジノン１１．７６Ｆ（８
２，２係）、次に融点２２８〜２３６℃の４−アミノ−
５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン１．５５ｆ（１
０，８チ）を得る。連続溶離は、更に不純化４−アミノ
−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン０．７１ｆ’
を与える。

Ｄ、　　４−アミノ−３−フルオロ−ｊ　−（２，３，
５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）
　−２（１Ｈ）−ピリジノ〉′４−アミノー６−フルオ
ロー２　（Ｉ　ＦＮ）−ピリジノン９．７０ｙ（７５，
８ミリモル）を９０℃で一夜真空乾燥する。乾燥１７だ
物質なヘキサメチルジシラザン（アルドリツヒ　ケ（′
カル　カン・・々ニー製）５００−に溶解しそして硫酸
アンモ；−ラム１００〜を加える。反応混合物を湿気か
ら保護するよう４６一 にして混合物を２４時間加熱還流する。得られた褐色の
溶液を回転蒸発器上で蒸発して褐色の粘稠油を得る。こ
の残留物に予め乾燥した１、２−シクロロエタン５００
−および予め乾燥した１−〇−アセチルー２，３．５−
　）ソー０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフヲノーズ（Ｕ
ＳＡ　、　ＰＡ１９００７、プリストル、パルドラマ通
り２７５１　ベトラーチシスデム　インコーポレーショ
ン製）４２．０１Ｆ（８３，３ミリモル）を加える。溶
液を水浴中で冷却［−７そして塩化第二錫９　Ｇ、　８
　ミＩＪモルを一度に加える。得られた溶液を湿気から
保護しながら水浴中で１５分それから室温で一夜攪拌す
る。

得られた溶液を重炭酸ナトリウムの水冷飽和溶液に注加
し、攪拌ｌ〜そして′セライト［Ｆ］″濾過助剤を通し
て枦遇する。濾過ケーキをジクロロメタンでよく洗浄し
そしてｐ液の水性および有機相を分離する。水性相をジ
クロロメタンで抽出し次に有機溶液を合しそして無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥した溶液を蒸発ｌ
−で泡状の黄色固体４８．５ｆを得る。この物質を最少
量のジクロロメタンに溶解ｌ〜そ［１，て得られた溶液
を予めジクロロメタン下で充填り、、　ｆｔ−シリカゲ
ルカラムに充填する。、１００：１のジクロロメタン−
メタノールによる溶１ｖ＃は、けじめに、僅かに不純化
された４−アミノ−３−フルオロ−１−（２，３，５−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）　−
２（１Ｈ）−ビリジ２ノン１１．８６１（２７４％）次
いで純粋々生成物２６．５６２（６１，３係）を与える
。

物質は、溶離剤として２〇二１のジクロロメタン−メタ
ノールを使用する薄層シリカゲルプレート上でクロマト
グラフィー処理し７たときに０．４のＲｆ値を示す。

例　　２ ４−アミノ−３−フルオロ−１−（β−ｐ−リボフラノ
シル）　−２（１Ｈ）−ピリジノンメタノール中の０．
１Ｍナトリウムメトキシド５１０Ｉｌ＋／（５１，０ミ
リモル、メタノールおよびナトリウム球から製造した）
中の４−アミノ−５−フルオロ−１−（２，３，５−）
ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル’）　−
２（１Ｈ）−ピリジノン２６．５６ｆ（ｄ６．４ミ＋）
モル）の溶液を室温で２４時間攪拌する。この時間の終
りにおいて、反ら混合物の薄層クロマトグラフィー分析
（シリカゲルプレート、４：１のジクロロメタン−メタ
ノール）は、生成物への完全な変換Ｒｆ−０，３を示す
。

水素イオン形態のメタノール洗浄した工Ｒｅ−５０イオ
ン交換樹脂（ダウ　ケミカルカン・ξニー製）約１００
−を溶液に加えそして攪拌を更に２時間続りる。この時
間の終抄に・おいて、混合物を指示紙で中性であること
を試験しそして樹脂をｒ過によって除去し、メタノール
で洗浄ｌ−そしてすてる。メタノール洗浄液を炉液と合
ｌ−７そして混合物を数回エタノールとともに共蒸発す
る。

ゴム状残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして
安息香酸メチルを除去して白色の固体残留物を得る。

エタノールから再結晶せしめて融点２３４〜２５６℃の
４−アミノ−５−フルオロ−１−（β−Ｄ−リポフラノ
シル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン８，３５ｆ　（６９
，０チ）を得る。

例　　５ ４−アミノ−３−フルオロ−１−（５−０−ホスホノ−
β−Ｄ−リボフ２ノシル’）　−２（１Ｈ）　−ピリジ
ノン　ジナトリウム塩および４−アミノ−５−フルオロ
−１−（５−０−ホスホノ−β−ｐ−リボフラノシル）
　−２（１Ｈ）−ピリジノン遊離酸 トリメチルホスフェート６〇−中の４−アミノ−３−フ
ルオロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）　−２（１Ｈ
）−ピリジノン２．６２（１０ミリモル）の水冷溶液に
、１０分にわたって塩化ホスホリル１．５３　Ｆ　（１
０ミＩＪモル）を滴加する。溶液を５℃で３時間攪拌し
、その後塩化ホスホリル３８２■（２，５ミリモル）を
加える。

得られた混合物を更に１時間攪拌しそして次に重炭酸ナ
トリウム８１（９５ミリモル）を含有する氷水１００Ｆ
に注加する。この溶液を室温で１時間攪拌しそして次に
ジエチルエーテルで２回抽出する。

この抽出からの水性層をシリカゲル１０ｆと混合しそし
て得られた混合物を真空蒸発する。

残留固体をアセトニトリル中に懸濁し、そして予め４：
１のアセトニトリル−水下で充填したシリカゲル２８０
ｖを含有するクロマトグラノイーカラムに充填する。

カシムを４：１のアセトニトリル−水で溶離して純粋な
りロライドを含有していないフジクションを得、これを
セ２イｌ−Ｒ濾過助剤を通して濾過しそして減圧下で蒸
発乾個する。白色残留物を無水のエタノールとともにす
りつぶしそして次に５℃で２４時間減圧乾燥し７て４−
アミノ−３−フルオロ−１−（５−０−ホスホノ−β−
Ｄ−リボフラノシル）　−２（１）ｉ）−ピリジノンジ
ナトリウム塩五ｏｒ（７Ｆｌ）を得る。

ジナトリウム塩の水溶液を水素イオン形態のダウエック
ス５０イオン交換カラム（ダウケミカルカンパニー製）
に通すことによっでジナトリウム塩から遊離酸形態の４
−アミノ−６−フルオロ−１−（５−０−ホスホノ−β
−Ｄ−リボフラノシル）　−２＜１Ｈ）−ピリジノンを
得る。

例　　４ ４−アミノ−３−フルオロ−１−（２，３，５−トリー
〇−アセチルーβ−Ｄ−リボラフノシル）−２（１Ｈ）
−ピリジノン ・１−アミノ−３−フルオロ−１−（β−Ｄ−リボフラ
ノシル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン２．６１（１０ミ
リモル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１００〜お
よび無水酢酸４．５ｍ＋！（４５ミリモル）の混合物を
室温で５時間攪拌する。溶剤を真空蒸発しそして残留物
を水とともに２回共蒸発する。

残留物を水とともにすりつぶしそして濾過によって集め
る。この物質を水−エタノールから再結晶せしめて４−
アミノ−６−フルオロ−１−（２，３，５−トリー〇−
アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）　−２（１Ｈ）−
ピリジノン５０Ｆを得る。

例　　５ ４−アミノ−１−［３，５−ジーｏ−（４−メチルベン
ゾイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル〕−３
−フルオロ−２（１ｕ）　−ピリジノンおよび４−アミ
ノ−１−〔２−デオキシ−５，５−ジ−Ｏ−（４−メチ
ルベンゾイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル
〕−３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン ヘキサメチルジシラザン２５０ｒＲ１中の４−アミノ−
３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン５０ミリモルの
懸濁液を少量の硫酸アンモニウムとともに一夜加熱還流
する。得られた溶液を冷却し７そして過剰のヘキサメチ
ルジシラザンを減圧蒸発する。液状残留物に乾燥１，２
−ジクロロエタン２５０−を加える。

得られた溶液に２−デオキシ−５，５−ジ−Ｏ−（４−
メチルベンゾイル）−り一エリスローペントフラノシル
クロ２イ＋：　１９．４４　ｙ　（５ｏミリモル）次い
で乾燥１，２−ジクロロエタン２５〇−を加える３、得
られた溶液をドライアイス−イソプロパ２ノ・−ル混合
物中で一２５℃に冷却ｌ−そして得らｊ′１．た懸濁液
に３０分にわたって乾燥１．２−ジクロロエタン１０〇
−中のトリメチルシリルトリノルオロメチルメタンスル
ホネー）　２．４　ｄ（１２５ミリモル）の溶液を加え
る。この添加は、反応混合物の温度を一２５℃以下に維
持するために徐々に行う。

混合物を室温に加温しそして一夜攪拌する。

得られた１合物を重炭酸す）　ＩＪウムの氷冷水溶液に
江別しそｌ−て得られた混合物を１．２−：）り１、Ｉ
　Ｌｌメタンでうすめる。有機層を分離しそして水性層
をジクロＴ」メタンで抽出する。有機層を合シ１、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄しそして次に無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。

溶剤を減圧蒸発して泡状黄色固体２４．Ｏｆを得る。薄
層クロマトグラフィー分析（シリカゲルプレート、２：
１のジクロロメタン−酢酸エチルで溶離）は、αおよび
β−エピマーでアルド思われ、Ｒ２ｇ（７）生成物Ｒｔ
−０，２５およびＲｆ−０，５からなることを示す。

混合物をジクロロメタンに溶解し７そしてジクロロメタ
ン下で充填したシリカゲル（２３０〜２４０メツシユ）
ＩＫｆのカラムに充填する。はじめに１０：１のジクロ
ロメタン−酢酸エチルを使用しそして次に徐々に２：１
のジクロロメタン−酢酸エチルに変化せしめてカラムを
溶離して３つのフラクションを得る。第一のフラクショ
ンを蒸発して白色の固体ｓ、１ａｒ（：ｚｔｓ％）を得
る。このものは、後で４−アミノ−１−［３，５−ジ−
Ｏ−（４−メチルベンゾイル）−β−Ｄ−エリスローペ
ントフラノシル］−３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジ
ノンでおることが確認された。

第二のフラクションを蒸発し、て２つのエピマーの混合
物９６６ｙ　（４０，５％　）を得る。そして第三のフ
ラクションを蒸発１７て白色の固体５．１［１ｆ（２１
，３チ）を得る。このものは後で４−アミノ−１−Ｃ３
，５−ジ−Ｏ−（４−メチルにンゾイル）−α−Ｄ−エ
リスロ−ペントフラノシル〕−６−フルオロ−２（１Ｈ
）−ピリジノンであることが確認された。

例　　６ ４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロー
、６ントフラノシル）−３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピ
リジノン メタノール中のナトリウムメトキシドの０．１Ｍｉ液１
３３ｍ／（１３ミリモル）中の４−アミノ−１−〔２〜
デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（４−メチルベンゾイル）
−β−Ｄ−エリスローズントフラノシル〕−３−フルオ
ロ−２（１Ｈ）−ピリジノン５．８ｙ（１２ミリモル）
の溶液を一夜室温で攪拌する。メタノール−洗浄したＩ
ＲＱ−５０イオン交換樹脂（水素イオン形態）を加えそ
し、て混合物をｐ！（指示紙に対して中性となるまで攪
拌する。

樹脂を濾過によって除去し、メタノールで洗浄しそして
すてる。ろ液および洗浄液を合しそして溶液を減圧蒸発
して半固体残留物を得る。

残留物をジエヂルエーテルとともにすりつぶして灰白色
の固体１，４ｖを得る。この物質をエタノールから２回
再結晶せしめて４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−３−フルオロ−２
（１Ｈ）　−ヒリシノン９２０町（３１チ）を得る。ｐ
２ｏ２上で８０℃で減圧乾燥した後、１６８〜１７０℃
の融点の生成物が得られる。

例　　７ ４−アミノ−１−（２−デオキシ−α−り一エリスロー
ズントフラノシル）−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリ
ジノン 例６の操作方法を使用することによって、４−アミノ−
１−〔２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−（４−メチルベ
ンゾイル）−α−Ｄ−エリスローにントフラノシル〕−
５−フルオロ−２（ＩＦり一ピリジノン５．０８ｙ（１
１ミリモル）を４−アミノ−１−（２−デオキシ−α−
Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−３−フルオロ−２
（１Ｈ）　−ピリジノンに変換する。融点１６１〜１６
３℃。

例　　８ ４−アミノ−１−（２−デオキシ−５−ホスホノ−β−
Ｄ−エリスローペントフラノシル）−３−フルオロ−２
（１Ｈ）−ピリジノン　ジナトリウム塩および４−アミ
ノ−１−（２−デオキシ−５−ホスホノ−β−り一エリ
スローはントフラノシル）−３−フルオロ−２（１Ｈ）
　−ピリジノン遊離酸 例３に詳述した操作方法を使用することによって、４−
アミノ−１−（２−デオキシ−５−ホスホノ−β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラノシル）−３−フルオロ−２（１
Ｈ）−ピリジノンジナトリウム塩および相当する遊離酸
形態の４−アミノ−１−（２−デオキシ−５−ホスホノ
−β−り一エリスローにントフラノシル）−３−フルオ
ロ−２（１Ｈ）−ピリジノンを製造する。

例　　９ ４−アミノ−１−（２−デオキシ−５，５づ−０−アセ
チル−β−Ｄ−コニリスローズントフラノシル）−３−
フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン出発物質として４−
アミノ−１−（ｉ−デオ＝’ｌ−−／−β−Ｄ−エリス
ローズントフ２ノシル）−３−フルオロ−２（１Ｈ）−
ピリジノンを使用する以外は例４に詳述した操作方法を
使用することによって４−アミノ−１−（２−デオキシ
−５，５−ジ−Ｏ−アセチル−β−り一エリスローーぐ
ントフラノシル）−３−フルオロ−２（１Ｈ）　−ピリ
ジノンを製造する。

例　　１０ ４−アミノ−３−ブロモー２（１Ｈ）−ピリジノン酢酸
５ｄ中の４−アミノピリジン（アルドリツヒ　ケミカル
　カンノミニー＃！　）　０．２５ｆ　（１３ミリモル
）の溶液に、Ｎ−プロモサクシンイミド０．４４　ｆ　
（２，５ミリモル）を加える。この溶液を２時間攪拌し
そして次にエタノールとともに共蒸発せしめて真空濃縮
する。

残留物質をメタノールに溶解し次にシリカゲル５１を加
える。メタノールを真空除去しそして残留粉末をジクロ
ロメタン下で充填したシリカゲルの１００２のカラムに
充填する。

カラムを１０：１のジクロロメタン−メタノールで溶離
せしめて融点２５５〜２５８℃の４−アミノ−３−プｏ
　モー　２（１Ｈ）−ピリジ／、１０．３０ｆ（７０チ
）を得る。

例　　１１ ４−アミノ−３−ブロモ−１−（２，５，５−＋−リー
０−ばンゾイルーβ−Ｄ−リボフジノシル）−２（１Ｈ
）−ピリジノン ヘキサメチルジシラザン７５−中の４−アミノ−６−ブ
ロモー２（１Ｈ）−ピリジノンｉ、９ｆ（１０ミリモル
）および硫酸アンモニウム１００岬の懸濁液を、湿気か
ら保護しながら２４時間加熱還流する。得られた溶液を
真空濃縮して明るい黄色の油を得る。

この油を予め乾燥した１、２−ジクロロエタン１００Ｉ
１１／に溶解しそして得られた溶液に１−〇−アセチル
−２，３，５−）ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフ
ラノーズ５．０７ｆ（１０ミリモル）および乾燥１．２
−ジクロロエタン５０−を加える。

この混合物に塩化第一錫１４．４　ミ９モルを加える。

溶液を室温で２４時間攪拌し次に重炭酸ナトリウムの水
冷飽和水溶液に江別する。

得られた乳濁液をセライ）Ｒ濾過助剤を通しで濾過しそ
し、てｐ液の有機および水性層を分離する。水性相をジ
クロロメタンで抽出し１、有機相を合し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして蒸発し７て泡状の黄色の固
体とし、て粗生成物５．６５Ｆ（８９，３％）を得る。

この物質をジクロロメタンに溶解しそして１０：１のジ
クロロメタン−酢酸エチル下で予め充填したシリカゲル
の２８０７のカシム上でクロマトグラフフィー処理する
。カラムを１ｏ：１のジクロロメタン−酢酸エチルで溶
離して灰白色の泡状固体として４−アミノ−３−ブロモ
−１−（２，３，５−）　　　リ　　−　　０　−　Ｋ
　〉ノ　ゾ　イ　　Ａ　　−β　　−Ｄ−リボフラノシ
ル）　−２（１Ｈ）−ピリジノン３．５２ｆ（５５，６
％）を得る。

例　　１２ ４−アミノ−５−ブロモ−１−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）　−２（１Ｈ）−ピリジノンメタノール５０１中の
４−アミノ−３−ブロモ−１−　（２，３，５−）ジ−
０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシル）　−２（１
Ｈ）−ピリジノン１５２ｆ（５，６ミリモル）およびす
ｌリウムノトキシドｏ、ｓｓ６ミ！Ｊ　ｉルの溶液を、
室温で２４時間攪拌する。この時間の終りにおいて、水
素イオン形態のメタノール−洗浄した工ＲＣ−５０イオ
ン交換樹脂（ダウケミカル　カンパニー族）０．８８ｆ
を溶液に加え、そして得られた混合物を１時間攪拌する
。

１時間の終りにおいて、混合物をｐｉ（指示紙に対して
中性であることを試験しそして樹脂を濾過によって除去
し、メタノールで洗浄しそしてすてる。メタノールろ液
および洗浄液を合しそｌ−で真空下トルエンとの共蒸発
によって濃縮する。

残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶしそして次
にエタノールから再結晶せしめて白色の固体として標記
化合物［１，７１ｙ（４０％）を得る。融点２０２〜２
０４℃。

例　　１３ ４−アミ、ノー６−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン酢
酸５ゴ中の４−アミノ−２（１Ｈ）−ピリジノン０．２
５　Ｆ　（２，３ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロサク
シンイミｌｊ０．３３ｇ（２，５ミリモル）を加える。

得られた溶液を２時間攪拌し次にエタノールとともに共
蒸発ｌ〜で真空濃縮する。

残留物をメタノールに溶解しそしてシリカゲル５ｆを加
える。メタノールを真空下で除去［、。

そして得られた粉末をジクロロメタン下で予め充填した
シリカゲルの１００ｆのカラムに充填する。カラムを１
０：１のジクロロメタン−メタノールで溶離して灰白色
の固体として４−アミノ−５−クロロ−２（１Ｈ）−ピ
リジノン（］、　２２　ｆ（６７チ）を得る。融点２６
４〜２６７℃。

例　　１４ ４−アミノ−５−クロロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ
−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（１Ｈ）
−ピリジノン ヘキサメチルジシラザン５ｏ−中の４−アミノ−３−ク
ロロ−２（１Ｈ）−ピリジノン２．１３Ｆ（１４，７ミ
リモル）および硫酸アンモニウム１００＋ｖの懸濁液を
、湿気から保護して２４時間加熱還流する。得られた混
合物を真空蒸発して金色の６６一 油状物を得る。

この油状物を１．２−ｕクロロエタン１００ｄＫ溶解し
７そして得られた溶液に１−０−アセチル−２，３，５
−）ジ−０−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノーズ７．
４３Ｆ（１４，７ミリモル）および１，２−シクロロエ
タン１００−を加える。この溶液を水浴中で冷却しそし
てトリメチルシリルトリフルオロメチルメタンスルホネ
ート３．４１ｄ（ｊ７．６ミリモル）を加える。得られ
た溶液を湿気から保ｌｊ１〜て室温で２４時間攪拌しそ
して次に重炭酸ナトリウムの水冷飽和水溶液に江別する
。

有機および水性層を分離しそして水性層をジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を合し、無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥しそして濃縮して泡状の黄色固体として粗製の
標記化合物ａ５５ｙ（９ａ７係）を得る。

この物質をジクロロメタンに溶解しそして５：１のジク
ロロメタン−酢酸エチル下で予め充填したシリカゲルの
５００ｙのカラムに充填する。

カラムを同じ溶剤系で溶離［−２て泡状の白色固体とし
て４−アミノ−３−クロロ−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）　−２（１
Ｈ）−ピリジノン５．　Ｏｆ　（５７，７係）を得る。

例　　１５ ４−アミノ−６−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）　−２（１Ｈ）−ピリジノンメタノール８５−中の
４−アミノ−３−クロロ−１−（トリー〇−ベンゾイル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）　−２（１）（）−ピリジ
ノン５．（ｌｆ（ａ５ミリモル）およびナトリウムメト
キシｌ−’　ａ　５ミリモルの溶液を室温で２４時間攪
拌する。この時間の終りにおいて、薄層クロマトグラフ
ィー分析（シリカゲルプレート４：１のジクロロノタン
ーメタノールで溶離）は、反応が完了しないことを示す
。その結果、混合物を更に２４時間攪拌し次いで恰度沸
騰まで加熱する。

溶液を冷却しそして水素イオン形態のメタノール−洗浄
した工ＲＣ−５０樹脂（ダウ　ケミカルカン・ξニー製
）５ｆを加えそして混合物を１時間攪拌する。この時間
後に、混合物を一指示紙に対ｌ−て中性であることを試
験しそして樹脂を濾過によって除去し、メタノールで洗
浄しそしてすてる。

炉液および洗浄液を合し次にトルエンと共蒸発すること
により真空濃縮する。残留物をジエチルエーテルととも
にすりつぶしそしてエタノールから再結晶せしめて融点
１９７〜１９９℃の白色固体として４−アミノ−３−ク
ロロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）　−２（１Ｈ）
−ピリジノン１．７０ｆ（７２，５％）を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩（上記
   式中、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、
   化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
   があります▼から選択されたものであり、Ｘは弗素、塩
   素または臭素であり、Ａは水素、Ｈ＿２ＰＯ＿３、ベン
   ゾイル、４−メチルベンゾイルまたは１〜６個の炭素原
   子の直鎖状または有枝鎖状のアルカノイルであり、そし
   てＢは水素、ベンゾイル、４−メチルゾンゾイルまたは
   １〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルカノ
   イルである）。 ２）Ｘが弗素である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３）Ｘが塩素である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４）Ｘが臭素である前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５）４−アミノ−３−フルオロ−１−β−Ｄ−リボフラ
   ノシル−２（１Ｈ）−ピリジノンの名称を有する前記特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６）４−アミノ−３−フルオロ−１−（５−Ｏ−ホスホ
   ノ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリジノ
   ンである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物および
   その薬学的に許容し得る塩基付加塩。 ７）４−アミノ−３−フルオロ−１−（５−Ｏ−、ホス
   ホノ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（１Ｈ）−ピリジ
   ノンジナトリウム塩である前記特許請求の範囲第６項記
   載の化合物。 ８）４−アミノ−３−フルオロ−１−（２，３，５−ト
   リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（１
   Ｈ）−ピリジノンである前記特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ９）４−アミノ−３−フルオロ−１−（２，３，５−ト
   リ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（
   １Ｈ）−ピリジノンである前記特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 １０）４−アミノ−１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリ
   スロ−ペントフラノシル）−３−フルオロ−２（１Ｈ）
   −ピリジノンである前記特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 １１）４−アミノ−１−（２−デオキシ−５−Ｏ−ホス
   ホノ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−３−フ
   ルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノンである前記特許請求の
   範囲第２項記載の化合物およびその薬学的に許容し得る
   塩基付加塩。 １２）４−アミノ−１−（２−デオキシ−５−Ｏ−ホス
   ホノ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−３−フ
   ルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノンジナトリウム塩である
   前記特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３）４−アミノ−１−（２−デオキシ−３，５−ジ−
   Ｏ−アセチル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）
   −３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノンである前記特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 １４）４−アミノ−１−〔２−デオキシ−３，５−ジ−
   Ｏ−（４−メチルベンゾイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペ
   ントフラノシル〕−３−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジ
   ノンである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １５）４−アミノ−３−クロロ−１−（２，３，５−ト
   リ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（
   １Ｈ）−ピリジノンである前記特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 １６）４−アミノ−３−クロロ−１−（β−Ｄ−リボフ
   ラノシル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである前記特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 １７）４−アミノ−３−ブロモ−１−（２，３，５−ト
   リ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２（
   １Ｈ）−ピリジノンである前記特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 １８）４−アミノ−３−ブロモ−１−（β−Ｄ−リボフ
   ラノシル）−２（１Ｈ）−ピリジノンである前記特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 １９）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の抗ウィルス的に有効な量
   からなる薬学的組成物。 ２０）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の抗ウィルス的に有効な量
   をウィルス感染の治療を必要とする哺乳動物に投与する
   ことからなる哺乳動物の前記治療方法。 ２１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｘは弗素、塩素または臭素である）の４−アミノ
   −３−ハロ−２（１Ｈ）−ピリジノンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼または▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中Ｌはアセチル、塩素、臭素またはメタンスルホニ
   ルから選択された離脱基であり、そしてＡおよびＢはベ
   ンゾイル、４−メチルベンゾイルまたは１〜６個の炭素
   原子のアルカノイルから選択された保護基である）の化
   合物と反応させ、その後もし所望により保護基を除去し
   てＡおよびＢが水素である化合物を生成させ、そして更
   に所望によりＡおよびＢが水素である化合物を塩化ホス
   ホリルと反応させてＡが−ＯＰＯ＿２Ｈ＿２であり、そ
   してＢが水素である化合物を形成させることからなる前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法。