DE60107832T2

DE60107832T2 - Chromenylmethylpyrimidindiamine als antibakterielle wirkstoffe

Info

Publication number: DE60107832T2
Application number: DE60107832T
Authority: DE
Inventors: Peter Mohr; Philippe Pflieger
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-20
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2021-04-21
Also published as: CA2405614A1; KR20020093966A; JP2004509839A; EP1278742A1; MXPA02010518A; ZA200208271B; BR0110255A; US20030144246A1; AU2001252269A1; CN1249057C; ES2232614T3; CN1507445A; WO2001083476A1; JP4033676B2; DE60107832D1; EP1278742B1; ATE284882T1; US6818649B2

Description

Diese Erfindung betrifft substituierte Chromenderivate der allgemeinen Formel
in welcher
R¹ Methyl oder Ethyl ist,
R² und R³ jeweils Methyl sind oder zusammen genommen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclobutyl oder Tetrahydropyranyl darstellen und
R⁴ Brom oder Methylthio ist,
sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die obigen Verbindungen sind neu und besitzen wertvolle antibiotische Eigenschaften. Sie können bei der Bekämpfung und Prävention von Infektionskrankheiten verwendet werden. Insbesondere zeigen sie eine deutliche antibakterielle Aktivität, einschließlich einer gegen multiresistente grampositive Stämme wie z.B. Streptococcus pneumoniae und Staphylococcus aureus. Diese Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit bekannten antibakteriell aktiven Substanzen verabreicht werden und zeigen dann eine synergistische Wirkung. Typische Kombinationspartner sind z.B. Sulfonamide, welche mit den Verbindungen der Formel I oder deren Salzen in verschiedenen Verhältnissen gemischt werden können.
J. Med. Chem. 1989, 32, 1942-1949 und US-A-5,773,446 offenbaren Dihydrochinolylmethylpyrimidindiamine bzw. Chromenylmethylpyrimidindiamine als antibakterielle Mittel.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als solche und deren Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen; Medikamente, die auf diesen Substanzen basieren, gegebenenfalls in Kombination mit Sulfonamiden, sowie deren Herstellung; die Verwendung dieser Substanzen als Medikamente und für die Produktion von antibakteriell aktiven Medikamenten; wie auch die Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze und Zwischenprodukte für deren Herstellung.
Die Gruppen, welche in dieser Beschreibung genannt werden, sind nachstehend definiert. Bei kombinierten Resten wie z.B. Hydroxyalkyl, Cycloalkylalkyl usw. ist die Erläuterung entsprechend zu verstehen.
Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Der Ausdruck „Alkyl" bezeichnet eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, welche bis zu und einschließlich 6, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome trägt, sofern nichts anderes angegeben wird. Beispiele sind z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl. Die Alkylgruppe ist gegebenenfalls substituiert, z.B. durch Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor); Cyano; niederes Alkoxy (z.B. Methoxy, n-Butoxy); Nitro; Amino; niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Butoxycarbonylamino); niederes Alkanoylamino (z.B. Acetylamino).
Die Ausdrücke „Alkoxy" und „Alkylthio" bezeichnen Gruppen, bei welchen der Alkylanteil wie oben definiert ist und welche über ein Sauerstoff- bzw. ein Schwefelatom befestigt sind, wobei Beispiele für solche Gruppen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy; und Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, t-Butylthio sind.
„Alkenyl" und „Alkinyl" sind ungesättigte gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, welche bis zu und einschließlich 6, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome tragen, die wenigstens eine Doppel- bzw. Dreifachbindung aufweisen, z.B. Vinyl, 2-Propenyl, 2,4-Butadienyl, Isopropenyl; 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 3-Butinyl. Diese Gruppen können unsubstituiert oder substituiert sein. Beispiele für substituierte Alkinylgruppen sind z.B. 3-Hydroxy-1-propinyl, 3-Hydroxy-1-butinyl, 3-Methoxy-1-propinyl.
„Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, welche 3 bis 6 Kohlenstoffatome trägt, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppe ist gegebenenfalls substituiert, z.B. durch Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor); Cyano; niederes Alkoxy (z.B. Methoxy, n-Butoxy); Nitro; Amino; niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Butoxycarbonylamino); niederes Alkanoylamino (z.B. Acetylamino).
„Cycloalkylalkyl" bezeichnet die Kombination von Cycloalkyl und Alkyl wie oben definiert, z.B. Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, Cyclopentylmethyl.
„Carbocyclische Ringe" (gebildet mit R² und R³) sind gesättigt und enthalten 3 bis 6 Kohlenstoffatome, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Diese carbocyclische Gruppe ist gegebenenfalls substituiert, z.B. durch Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor); Cyano; niederes Alkoxy (z.B. Methoxy, n-Butoxy); Nitro; Amino; niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Butoxycarbonylamino); niederes Alkanoylamino (z.B. Acetylamino).
Heterocyclische Ringe (gebildet mit R² und R³) beziehen sich auf heterocyclische, gesättigte 3- bis 6-gliedrige Ringe, welche ein oder zwei Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, z.B. Aziridinyl, Oxiranyl, Thiiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, usw. Diese Ringe können weiter substituiert sein, z.B. durch t-Butoxycarbonyl.
„Aryl" bezeichnet Phenyl- oder Naphthylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sein können, z.B. durch Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor); Cyano; niederes Alkoxy (z.B. Methoxy, n-Butoxy); Nitro; Amino; niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Butoxycarbonylamino); niederes Alkanoylamino (z.B. Acetylamino).
„Heteroaryl" bezeichnet 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppen, welche einen oder mehrere Ringe enthalten und welche 5-9 Kohlenstoffatome und 1-4 Heteroatome, vorzugsweise N, O und/oder S, aufweisen. Beispiele für derartige Ringe sind beispielsweise Furyl, Pyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Diese Gruppen können ebenfalls anneliert sein, vorzugsweise mit einem Phenylring, z.B. Benzopyranyl, Benzofuranyl, Indolyl und Chinolinyl. Die „Heteroarylgruppen" sind unsubstituiert oder substituiert durch Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor); Cyano; niederes Alkoxy (z.B. Methoxy, n-Butoxy); Nitro; Amino; niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. t-Butoxycarbonylamino); niederes Alkanoylamino (z.B. Acetylamino).
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

5-(4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin,
5-[(4-Brom-2',3',5',6'-tetrahydro-8-methoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-yl)-methyl]-2,4-pyrimidindiamin,
5-(8-Methoxy-2,2-dimethyl-4-methylsulfanyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin,
5-[(4-Brom-8-ethoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-yl)methyl]-2,4-pyrimidin-diamin,
5-(4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff und Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, Salze mit organischen Sulfonsäuren, beispielsweise mit Alkyl- und Arylsulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen wie auch Salze mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalze können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, insbesondere gemäß der Erfindung durch

a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R¹–R⁴ die obige Bedeutung haben, X für eine Abgangsgruppe steht und jede funktionelle Gruppe daran gegebenenfalls geschützt ist, mit Guanidin und Abspalten jeglicher vorliegender Schutzgruppe, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher R⁴ von Brom verschieden ist, Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁴⁰Y IIIwobei R¹–R³ die obige Bedeutung haben, R⁴⁰ wie R⁴ ist, außer Brom, jegliche funktionelle Gruppe in R¹-R³ und R⁴⁰ gegebenenfalls geschützt ist, eines der Symbole X und Y für eine Abgangsgruppe steht und das andere für eine Gruppe steht, die mit dieser Abgangsgruppe eliminiert wird, und Abspalten jeglicher vorliegenden Schutzgruppe, oder
c) Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.

Die Cyclisierung der Ausgangsmaterialien der Formel II (wobei die Gruppe =CHX entweder in der (E)- oder (Z)-Konfiguration vorliegen kann) mit Guanidin oder einem Salz von diesem gemäß Variante a) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkanol, z.B. Ethanol, oder in Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei ca. 50 bis 100°C durchgeführt. Das Guanidin wird vorzugsweise als ein Salz, z.B. als das Hydrochlorid verwendet, in welchem Fall die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Kalium-t-butylat, durchgeführt wird. In der Formel II ist die Abgangsgruppe X vorzugsweise Brom, Iod, Methynsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy.
In der Reaktion der Verbindungen Ia und III gemäß Variante b) des Verfahrens gemäß der Erfindung muss man unter Eliminierungsgruppen Abgangsgruppen X bzw. Y verstehen, welche miteinander reagieren und dementsprechend beide unter Bildung eines eliminierenden Nebenprodukts „eliminiert" werden. Einem Fachmann auf diesem Gebiet bieten sich in dieser Hinsicht viele Möglichkeiten an, wobei die folgenden Ausführungsformen als Beispiele erwähnt werden:

X = Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy;
Y = (OH)₂B-.

Diese Reaktion mit einem Borsäurederivat III, ebenfalls als eine „Suzuki-Kopplung" bekannt, wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie; z.B. Dioxan, Tetrahydro-furan oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen ca. 20°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Eine Base wie z.B. ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, wie auch ein Katalysator, vorzugsweise ein Palladiumkornplex wie z.B. Tetrakis(tri-phenylphosphin)-palladium, wird vorzugsweise zugegeben.
Eine Metallverbindung mit Y = -Sn(niederes Alkyl)₃, z.B. -Sn(CH₃)₃ oder -Sn(n-Butyl)₃ („Stille-Reaktion"); -MgHal („Grignard-Kopplung"); oder -ZnHal und Hal = Brom oder Iod kann in der obigen Reaktion als der Reaktionspartner III verwendet werden. In dieser Reaktion wird keine Base verwendet, auch wenn vorzugsweise der oben beschriebene Katalysator verwendet wird. Es kann ebenfalls vorteilhaft sein, ein inertes Salz, insbesondere Lithiumchlorid, zuzugeben.
Die vorstehend erwähnte Reaktion kann ebenfalls mit vertauschten Substituenten X und Y durchgeführt werden, z.B. mit X = -Sn(CH₃)₃, -MgHal oder -ZnHal und Y = Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy. Die Reaktionsbedingungen sind im Wesentlichen dieselben.
Funktionelle Gruppen wie z.B. Aminogruppen sollten geschützt werden. Eine geeignete Schutzgruppe für Amino ist z.B. t-Butoxycarbonyl. Eine solche Gruppe kann (siehe Beispiel 24) hydrolytisch mit einer Säurebehandlung, z.B. Trifluoressigsäure, oder Mineralsäure wie z.B. Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, abgespalten werden.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I gemäß Variante c) kann in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure, geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Ethanol, Methanol oder Aceton. Die Temperatur, bei welcher die Salzbildung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Sie liegt im Allgemeinen bei Raumtemperatur, kann aber ebenfalls ohne weiteres niedriger oder höher, beispielsweise in dem Bereich von 0°C bis +50°C liegen.
Die Verbindungen der Formel I und die Vergleichsverbindungen können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel IV, der gegebenenfalls geschützt ist, gemäß bekannten Verfahren behandelt wird, indem dieser zuerst mit 3-Anilinopropionitril in Gegenwart einer Base, vorzugsweise KOtBu, umgesetzt wird und dann das Zwischenprodukt mit einem Überschuss an Guanidinhydrochlorid und Base, vorzugsweise KOtBu, in Ethanol erwärmt wird.

a] Wenn R⁴ = Aryl oder Heteroaryl kann das Zwischenprodukt IV synthetisiert werden, indem entweder freier Aldehyd IVa oder ein entsprechendes Acetal V mit einer Aryl- oder Heteroarylborsäure
entsprechend typischen „Suzuki-Bedingungen" (wie in der obigen Variante b) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen 20° und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise K₃PO₄ oder Na₂CO₃, und eines Pd-Katalysators, vorzugsweise Pd(Ph₃P)₄, gekoppelt wird. Eine günstige Variante erzeugt das Suzuki-Reagens in situ durch Umsetzen eines Aryl- oder Heteroarylbromids oder -iodids mit 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octamethyl[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanyl] in Gegenwart eines Pd-Katalysators, vorzugsweise PdCl₂(dppf), und KOAc in DMF (Tetrahedron Letters 1997, 3841).
b] Wenn R⁴ = Alkinyl kann das Zwischenprodukt IV synthetisiert werden, indem entweder der freie Aldehyd IVa oder ein entsprechendes Acetal V mit einem Alkin gemäß typischen Sonogashira-Bedingungen, d.h. ein Pd-Katalysator, z.B. (Ph₃P)₂PdCl₂ oder Pd(Ph₃P)₄, ein Kupfersalz wie CuI, und eine Base wie Triethylamin oder Piperidin, ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, gekoppelt werden.
c] Wenn R⁴ = Alkyl, Trialkylsilyl, Alkylthio oder Hydroxyalkyl kann das Zwischenprodukt IV synthetisiert werden, indem die Verbindung V einem Metall/Halogen-Austausch mit nBuLi oder tBuLi unterzogen wird und das resultierende Derivat VI mit einem Elektrophil, d.h. einem Alkylhalogenid, Tosylat oder Trifluormethansulfonat, einem Trialkylsilylhalogenid, einem Dialkyldisulfid, oder einem Aldehyd oder Keton umgesetzt wird.
d] Wenn R⁴ = Cl kann das Zwischenprodukt IV synthetisiert werden, indem das oben hergestellte Derivat VI mit Mesyl-Cl als Elektrophil umgesetzt wird, was nach Spaltung des Acetals die entsprechende Verbindung IV mit R⁴ = Cl ergibt.

Das Zwischenprodukt V wird von dem Zwischenprodukt IVa durch Behandlung mit Me₃OSiCH₂CH₂OSiMe₃ bei –78° in CH₂Cl₂ und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester als Katalysator abgeleitet (Tetrahedron Letters 1980, 1357).
Das Zwischenprodukt IVa wird aus dem Zwischenprodukt IVb durch eine Bromierungs-Dehydrobromierungs-Folge synthetisiert, welche die Behandlung mit Br₂ in CH₂Cl₂ bei –78°, gefolgt von einer DBN- oder DBU-induzierten Eliminierung von HBr in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran beinhaltet.
Der Aldehyd IVb ist durch einen Ringschluss mit einer Reaktion vom Heck-Typ gemäß Präzedenzfällen in der Literatur, welche Iodphenol VII und Vinylalkohol VIII in Gegenwart eines Pd-Katalysators wie Pd(POAc)₂ und einer Base wie NaHCO₃ in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid verwenden (Tetrahedron Letters 1991, 7739), erhältlich.
Iodphenol VII ist durch Iodierung von IX gemäß Standardbedingungen (N-Iodsuccinimid in Acetonitril) erhältlich; das Letztere kann durch Monoalkylierung von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd X hergestellt werden, was die Deprotonierung mit einer Base, vorzugsweise NaH in Dimethylformamid, worauf eine Reaktion mit einem Alkylbromid oder -iodid folgt, beinhaltet.
Die veranschaulichenden Syntheseschemata folgen nachstehend. Aufbau des Ringsystems
wobei die Symbole wie oben definiert sind.
Funktionalisierung und Schutz
Suzuki-Kopplung
Die Symbole sind wie oben definiert.
Das oben erwähnte Verfahren kann zur Abspaltung der Aldehydschutzgruppe der Verbindungen 10–17 angewendet werden.
Varianten beinhalten a] Suzuki-Kopplung mit freiem Aldehyd oder b] mit in situ erzeugtem von Pinacol abgeleitetem Borsäureester
Funktionalisierung über Metall/Halogen-Austausch
Funktionalisierung über eine Sonogashira-Kopplung
Entwicklung des Endprodukts
Die in den obigen Schemata verwendeten Symbole sind wie oben definiert. Die Abkürzungen haben die nachstehend angegebenen Bedeutungen:

TMS: Trimethylsilyl
TMSOTf: Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester
DBN: 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
TPP: Triphenylphosphin(yl)
DMF: Dimethylformamid
Bu: Butyl
R⁵-R⁹: Alkyl
R¹⁰: Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Trialkylsilyloxyalkyl
DMSO: Dimethylsulfoxid
Ph: Phenyl
EtOH: Ethanol

Wie bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Salze wertvolle antibakterielle Eigenschaften. Sie sind aktiv gegen eine große Anzahl pathogener Mikroorganismen wie z.B. z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae usw. mittels ihrer Wirkung bei der Inhibierung bakterieller Dihydrofolatreductase (DHFR).
Die Inhibition des Enzyms wurde als ein Maß für die antibakterielle Aktivität genommen. Sie wird bestimmt unter Verwendung des Verfahrens von Baccanari und Joyner (Biochemistry 20, 1710 (1981)); siehe ebenfalls P. G. Hartman et al., FEB 242, 157–160 (1988).
Die IC₅₀-Werte (Konzentration, bei welcher das Enzym zu 50% inhibiert ist) werden graphisch bestimmt.
Die folgende Tabelle enthält inhibitorische Konzentrationen, die in dem obigen Test für repräsentative Mitglieder der Klasse von Verbindungen, die durch die Formel I definiert wird, bestimmt wurden. Die folgenden Mikroorganismen wurden getestet:

Sp. 1: MIC Spn1/1; μg/ml(Streptococcus pneumoniae 1/1, Trimethoprim- und Penicillinresistent, Serotyp 6; klinisches Isolat, gelagert bei –80°C) Lit.: H. Locher et al., Can. J. Infect. Dis. 6: Suppl. C, S. 469C.
Sp. 2: MIC Sa101; μg/ml (Staphylococcus aureus 101, MRSA- und Trimethoprim-resistent; klinisches Isolat, gelagert bei –80°C) Lit.: A. Burdeska et al., FEBS 266: 159–162, 1999; G. Dale et al., J. Mol. Biol. 266: 23–30, 1997.
Sp. 3: DHFR Spn1/1; μM – die IC₅₀-Werte in μM gegen die gereinigte DHFR des obigen Stammes Sp1/1 von Streptococcus pneumoniae.
Sp. 4: DHFR Sa1; μM – die IC₅₀-Werte in μM gegen die gereinigte DHFR des Stammes 157/4696 (in hohem Maße Trimethoprim-resistent; klinisches Isolat) von Staphylococcus aureus Lit.: A. Burdeska et al., FEBS 266: 159–162, 1999; G. Dale et al., J. Mol. Biol. 266: 23–30, 1997.

Tabelle
Die Produkte gemäß der Erfindung können als Medikamente verwendet werden, z.B. in der Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen oder parenteralen Verabreichung. Die Produkte gemäß der Erfindung können beispielsweise peroral, z.B. in der Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z.B. in der Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in der Form von Injektionslösungen, verabreicht werden. Die Erfindung betrifft somit ebenfalls ein Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten, welches das Verabreichen einer Verbindung der Formel I allein oder in Kombination mit einem Sulfonamid umfasst.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in einer Weise ausgeführt werden, welche jedem Fachmann auf dem Gebiet geläufig ist, indem die Substanzen gemäß der Erfindung, nach Wunsch in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, zusammen mit geeigneten, nicht toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien, und nach Wunsch den üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
Nicht nur anorganische Trägermaterialien sondern ebenfalls organische Trägermaterialien sind als solche Trägermaterialien geeignet. Somit können Lactose, Maisstärke oder Derivate von diesen, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze beispielsweise als Trägermaterialien für Tabletten, Filmtabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (abhängig von der Art der aktiven Substanz werden jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger benötigt). Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Sucrose, Invertzucker und Glucose. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole.
Die üblichen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidantien kommen als pharmazeutische Hilfsmittel in Betracht.
Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze vorzugsweise als Lyophilisate oder Trockenpulver zur Verdünnung mit herkömmlichen Trägern wie z.B. Wasser oder isotonischer Salzlösung bereitgestellt.
Wie bereits erwähnt weisen die Verbindungen der Formel I und deren Salze eine antibakterielle Aktivität auf. Sie inhibieren die bakterielle Dihydrofolatreductase und verstärken die antibakterielle Aktivität von Sulfonamiden wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol und anderen Inhibitoren von Enzymen, welche an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Eine orale, rektale und parenterale Verabreichung kommen für die Behandlung von Wirten, insbesondere warmblütigen Wirten, z.B. in der Humanmedizin, mit den Verbindungen der Formel I oder Kombinationen von diesen mit Sulfonamiden in Betracht. Eine tägliche Dosis von ca. 0,2 g bis ca. 2 g einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung kommt für Erwachsene in Betracht. Wenn diese in Kombination mit antibakteriellen Sulfonamiden verabreicht wird, kann das Verhältnis der Verbindung I zu Sulfonamid innerhalb eines weiten Bereichs variieren; es beläuft sich auf z.B. zwischen 1:40 (Gewichtsteile) und 1:1 (Gewichtsteile); 1:10 bis 1:2 sind bevorzugte Verhältnisse. Somit kann z.B. eine Tablette 80 mg einer Verbindung I gemäß der Erfindung und 400 mg Sulfamethoxazol enthalten, eine Tablette für Kinder kann 20 mg einer Verbindung I gemäß der Erfindung und 100 mg Sulfamethoxazol enthalten; ein Sirup (pro 5 ml) kann 40 mg der Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der Formel I sind gekennzeichnet durch eine hohe antibakterielle Aktivität und eine entsprechend deutliche synergistische Wirkung in Kombination mit Sulfonamiden sowie eine gute Verträglichkeit.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Vergleichsbeispiel 1
a] 8-Methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
3,00 g 5-Iodvanillin (10,8 mmol), 3,63 g NaHCO₃ (43,2 mmol), 242 mg Pd(OAc)₂ (1,08 mmol) und 2,79 g 2-Methyl-but-3-en-2-ol(32,4 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 21,5 ml abs. DMF (Dimethylformamid) zusammen gemischt und für 2 Stunden auf 120° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit EtOEt (Diethylether) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt (Ethylacetat) = 82/18) ergab 1,16 g der Titelverbindung als fast weißen Feststoff, Smp. 87–88°.
b] 4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
7,05 g 8-Methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (32,3 mmol) wurden in 110 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf –78° abgekühlt. Eine Lösung von 7,74 g Br₂ (48,5 mmol) in 20 ml CH₂Cl₂ wurde tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde für 45 min fortgesetzt. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit Ether, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen das entsprechende trans-Dibromid zurück, welches roh für den nächsten Schritt verwendet wurde.
Das oben hergestellte trans-Dibromid wurde in 90 ml abs. THF (Tetrahydrofuran) gelöst und bei 0° mit 11,9 g DBN (96 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und durch Gießen auf zerkleinertes Eis abgeschreckt. Eine Extraktion mit EtOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen ein rohes Produkt zurück, welches durch Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 85/15) gereinigt wurde, was 9,23 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
MS: (M)⁺ 296, 298, (M-CH₃)⁺ 281, 283.
c] 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen
477 mg 4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (1,61 mmol) und 365 mg 1,2-Bis-(trimethylsilyloxy)ethan (1,77 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 2 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und auf –78° abgekühlt. 17,8 mg Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (5 Mol-%) wurden über eine Spritze zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden fortschreiten gelassen. Die Reaktion wurde abgeschreckt, indem 32 μl Pyridin zugegeben wurden, bevor die gesamte Mischung auf zerkleinertes Eis/NaHCO₃ gegossen wurde. Eine zweifache Extraktion mit Ether, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen ein rohes Produkt zurück, welches durch Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 8/2) gereinigt wurde, was 366 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergab, das gemäß Gaschromatographie zu 97% rein war. Da das Acetal auf SiO₂ nicht völlig stabil ist, ist es oft vorteilhaft, das rohe Produkt für die folgenden Schritte zu verwenden.
MS: (M)⁺ 340, 342, (M-CH₃)⁺ 325, 327, (M-CH₃-C₂H₄O)⁺ 281, 283.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,40 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,9–4,0 (m, 2H), 4,0–4,1 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,03 (2 × br s, 2 × 1H).
d] 8-Methoxy-2,2,4-timethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
360 mg 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen (1,06 mmol) wurden in 4 ml abs. THF gelöst und bei –78° mit 0,816 ml n-Butyllithium (1,5 M, n-Hexan, 1,2 Äq.) behandelt. 15 min später wurden 0,131 ml Methyliodid (2 Äq.) über eine Spritze zugegeben, und das Kühlbad wurde nach 10 min entfernt. Nach weiteren 30 min wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis/AcOEt gegossen, die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Das rohe Produkt, das gemäß Gaschromatographie zu 86% rein war, wurde wie folgt hydrolysiert:
Das oben hergestellte 6-[1,3]Dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2,4-trimethyl-2H-chromen wurde in 3 ml THF gelöst und mit 1,5 ml 3 N HCl behandelt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis/EtOEt gegossen, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 15/15) ergab 128 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl, das gemäß Gaschromatographie zu 98% rein war. Fraktionen, die wesentliche Mengen an 8-Methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd enthielten, wurden verworfen.
MS: (M)⁺ 232, (M-CH₃)⁺ 217.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,39 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2, 1H), 7,44 (d, J = 2, 2H), 9,83 (s, 1H).
e] 5-(8-Methoxy-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Zu 125 mg 8-Methoxy-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (0,54 mmol), gelöst in 1,1 ml abs. DMSO (Dimethylsulfoxid) und 0,7 ml t-Butanol, wurden 86,5 mg 3-Anilinopropionitril (1,1 Äq.) und 72,5 mg Kalium-t-butoxid (1,2 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 194 mg rohes 2-(8-Methoxy-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-3-phenylaminoacrylonitril zurück, welches als solches verwendet wurde.
Die oben hergestellten 194 mg 2-(8-Methoxy-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-3-phenylamino-acrylonitril wurden mit 170 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 199 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 5 ml Ethanol behandelt und für 14 Stunden in einem Ölbad bei 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, dreimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05), gefolgt von einer Kristallisation aus EtOEt, ergab 79 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle, Smp. 249–250°.
ISP MS: (M)⁺ 327,4.
IR (cm^–1): 3458, 3447, 3098, 2970, 1656, 1638, 1596, 1560, 1361, 1265, 1121, 1058, 791.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,31 (s, 6H), 1,91 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,51 (s, 1H), 5,65 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,70 (d, J = 2, 1H), 6,76 (d, J = 2, 1H), 7,49 (s, 1H).
Beispiel 2
5-(4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Zu 253 mg 4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (0,81 mmol, siehe Beispiel 1b]), gelöst in 1,1 ml abs. DMSO und 0,7 ml t-Butanol wurden 125 mg 3-Anilinopropionitril (1,05 Äq.) und 100 mg Kalium-t-butoxid (1,1 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließ 418 mg rohes 2-(4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-3-phenylamino-acrylonitril als gelben Schaum zurück, welcher als solcher verwendet wurde.
Die oben hergestellten 418 mg 2-(4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-3-phenylamino-acrylonitril wurden mit 248 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 291 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 16 ml Ethanol behandelt und unter Rückfluss unter einer Argonatmosphäre für 14 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05), gefolgt von einer Kristallisation aus EtOEt, lieferte 186 mg der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle, Smp. 238–239°.
ISP MS: (MH)⁺ 391,2, 393,2 (M-Br)⁺ 311,2.
IR (cm^–1): 3463, 3450, 3083, 1657, 1638, 1596, 1560, 1465, 1352, 1143, 1097, 1000, 792, 732.
NMR: (CDCl₃, 1H, δ, TMS) 1,48 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,54 (br s, 2H), 4,66 (br s, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,62 (s, 1H). 6,92 (s, 1H), 7,80 (s, 1H).
Beispiel 4
5-(8-Methoxy-2,2-dimethyl-4-methylsulfanyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, wobei aber in Schritt d] Dimethyldisulfid als Elektrophil anstelle von Methyliodid verwendet wurde; gelber Feststoff.
ISP MS: (MH)⁺ 359,2.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,35 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,68 (br s, 2H), 6,06 (br s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
Vergleichsbeispiel 6
5-(4-Chlor-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 2 hergestellt, wobei aber 4-Chlor-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd anstelle von 4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd verwendet wurde, gelbe Kristalle mit Smp. 221–222°. Die Ausgangsverbindung wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
ISP MS: (MH)⁺ 347,4, 349,4.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,38 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,08 (br s, 2H), 6,83 (d, J = 2, 1H), 6,91 (d, J = 2, 1H), 7,52 (s, 1H).
4-Chlor-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
366 mg 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen (1,07 mmol) wurden in 4 ml abs. THF gelöst und bei -78° (Trockeneisbad) mit 0,735 ml n-Butyllithium (1,6 M, n-Hexan, 1,1 Äq.) behandelt. 15 min später wurden 0,114 ml Mesylchlorid (1,1 Äq.) zugegeben, und das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung auf zerkleinertes Eis/konzentrierte HCl gegossen und kräftig gerührt, um das Acetal zu spalten. Eine zweifache Extraktion mit Ether, Waschen mit NaCl, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen ein rohes Produkt zurück, welches durch Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 87/13) gereinigt wurde, was 77 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle ergab.
MS: (M)⁺ 252, 254, (M-CH₃)⁺ 237, 239.
Beispiel 7
a] 8-Ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
23,28 g 3-Ethoxy-4-hydroxy-5-iod-benzaldehyd (79,7 mmol), 16,74 g NaHCO₃ (199,3 mmol), 1,789 g Pd(OAc)₂ (7,97 mmol) und 27,46 g 2-Methyl-but-3-en-2-ol (318,8 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 160 ml abs. DMF zusammen gemischt und für 4 ¼ Stunden auf 120 ° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerkleinertes Eis gegossen, dreimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 82/18) ergab 9,01 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, der gemäß Gaschromatographie zu 97% rein war.
b] 4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
5,00 g 8-Ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (21,5 mmol) wurden in 65 ml Methylenchlorid gegossen und auf -78° abgekühlt. Eine Lösung von Brom in Methylenchlorid (26,6 ml 0,89 M, 1,1 Äq.) wurde tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde für 45 min bei -78° und für 1 Stunde bei 0° fortgesetzt. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit Ether, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließ das entsprechende trans-Dibromid zurück, welches roh für den nächsten Schritt verwendet wurde.
Das oben hergestellte trans-Dibromid wurde in 187 ml abs. THF gelöst und bei 0° mit 8,02 g DBN (64,6 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 ¼ Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann abgeschreckt, indem sie auf zerkleinertes Eis gegossen wurde. Extraktion mit EtOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen ein rohes Produkt zurück, welches durch eine kurze Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 85/15) gereinigt wurde, was 6,57 g der Titelverbin dung als einen weißen Feststoff ergab, welcher gemäß Gaschromatographie zu > 99% rein war.
c] 5-(4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Zu 212 mg 4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (0,68 mmol), gelöst in 1,1 ml abs. DMSO und 0,7 ml t-Butanol, wurden 104,6 mg 3-Anilinopropionitril (1,05 Äq.) und 84,1 mg Kalium-t-butoxid (1.1 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 300 mg rohes 2-(8-Brom-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-3-phenylamino-acrylonitril zurück, welches als solches verwendet wurde.
Die oben hergestellten 300 mg 2-(8-Brom-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-3-phenylamino-acrylonitril wurden mit 214 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 252 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 10 ml Ethanol behandelt und für 16 Stunden in einem Ölbad mit 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05) ergab 87 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle, Smp. 218–219°.
ISP MS: (MH)⁺ 405,3, 407,3.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,28 (t, J = 7, 3H), 1,37 (s, 6H), 3,53 (s, 2H), 4,00 (q, J = 7, 2H), 5,68 (br s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2, 1H), 6,88 (d, J = 2, 1H), 7,51 (s, 1H).
Vergleichsbeispiel 8
5-(8-Ethoxy-2,2,4-trimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt, wobei aber in Schritt d] 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-y1-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen anstelle von 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen verwendet wurde; gelber Feststoff mit Smp. 216–218°. Die Ausgangsverbindung wurde wie nachstehend beschrieben synthetisiert.
ISP MS: (MH)⁺ 341,3.
IR (cm^–1): 3451, 3325, 3106, 2922, 1634, 1596, 1558, 1461, 1437, 1361, 1265, 1209, 1124, 1054, 997, 793.
NMR: (MSO, 1H, δ, TMS) 1,26 (t, J = 7, 3H), 1,31 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,65 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen
6,57 g 4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (21,1 mmol) und 5,667 g 1,2-Bis(trimethylsilyloxy)ethan (27,5 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 25 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst und auf -78° abgekühlt. 235 mg Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (5 Mol %) wurden über eine Spritze zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden fortschreiten gelassen. Die Reaktion wurde abgeschreckt, indem 418 μl Pyridin zugegeben wurden, bevor die gesamte Mischung auf zerkleinertes Eis/NaHCO₃ gegossen wurde. Eine zweifache Extraktion mit Ether, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließ nach Hochvakuumtrocknen für 2 Tage 7,94 g der Titelverbindung als fast weißen Feststoff zurück, der gemäß Gaschromatographie zu 96,5% rein war. Da das Acetal auf SiO₂ nicht völlig stabil ist, wird es im Allgemeinen ohne weitere Reinigung verwendet.
MS: (M)⁺ 354, 356 (M-CH₃)⁺ 339, 341.
Vergleichsbeispiel 9
5-(8-Ethoxy-4-ethyl-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 8 hergestellt, wobei aber in Schritt d] Ethyliodid anstelle von Methyliodid als Elektrophil verwendet wurde; gelber Feststoff mit Smp. 222–225° (dec.).
ISP MS: (MH)⁺ 355,4.
NMR: (DMSO,1H, δ, TMS) 1,05 (t, J = 7, 3H), 1,26 (t, J = 7, 3H), 1,32 (s, 6H), 2,30 (q, J = 7, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,97 (q, J = 7, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,65 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,73 (br s, 2H), 7,49 (s, 1H).
Vergleichsbeispiel 10
5-(8-Ethoxy-2,2-dimethyl-4-propyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 8 hergestellt, wobei aber in Schritt d] 1-Iodpropan anstelle von Methyliodid als Elektrophil verwendet wurde; gelber Feststoff mit Smp. 208–209°.
MS: (M)⁺ 368,3 (M-CH₃)⁺ 353,3.
Vergleichsbeispiel 14
a] 8-Ethoxy-4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
Zu 351 mg 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen (0,99 mmol), gelöst in 1 ml Piperidin, wurden nacheinander 3,8 mg (0,02 Äq.) Kupferiodid, 5,2 mg (0,02 Äq.) Triphenylphosphin und 11,4 mg (0,01 Äq.) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium zugegeben. Nach Erwärmen auf 80° wurden 463 mg (3,7 Äq.) Propargyloxytrimethylsilan innerhalb von 2 Stunden in sieben Portionen zugegeben. 30 min später wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann auf zerkleinertes Eis/HCl gegossen, für 10 min kräftig gerührt, um das Acetal zu spalten, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt 7/3) ergab 196 mg der Titelverbindung als farbloses Öl, welches gemäß Gaschromatographie zu 98% rein war.
MS: (M)⁺ 286,1 (M-CH₃)⁺ 271,2,
b] 3-[6-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl]-prop-2-in-1-ol
Zu 196 mg 8-Ethoxy-4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (0,68 mmol), gelöst in 0,92 ml abs. DMSO und 0,56 ml t-Butanol, wurden 110 mg 3-Anilinopropionitril (1,1 Äq.) und 92 mg Kalium-t-butoxid (1,2 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 273 mg rohes 2-[8-Ethoxy-4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl]-3-phenyl-amino-acrylonitril zurück, welches als solches verwendet wurde.
Die oben hergestellten 273 mg 2-[8-Ethoxy-4-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl]-3-phenyl-amino-acrylonitril wurden mit 208 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 244 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 12 ml EtOH behandelt und für 6 % Stunden in einem Ölbad mit 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05) lieferte nach Kristallisation aus EtOEt 58 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle, Smp. 242–244°.
ISP MS: (MH)⁺ 381,4.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,27 (t, J = 7, 3H), 1,36 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,98 (q, J = 7, 2H), 4,28 (d, J = 6, 2H), 5,32 (t, J = 6, 1H), 5,67 (br s, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,08 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 2, 1H), 6,86 (d, J = 2, 1H), 7,43 (s, 1H).
Vergleichsbeispiel 16
5-[8-Methoxy-4-(3-methoxy-prop-1-inyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl]-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 14, wobei aber in Schritt a] das Methoxy- anstelle des Ethoxyderivats als Ausgangsmaterial verwendet wurde, und durch Methylierung des nicht hydrolysierten Zwischenprodukts Propargylalkohol wie nachstehend beschrieben hergestellt; blass gelbe Kristalle, Smp. 236–237°.
MS: (MH)⁺ 380,2 (M-CH₃)⁺ 365,2.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,36 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 5,68 (br s, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2, 1H), 6,86 (d, J = 2, 1H), 7,47 (s, 1H).
8-Methoxy-4-(3-methoxy-propyl-1-inyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
218 mg 3-(6-[1,3]Dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-4-yl)-prop-2-in-1-ol (0,69 mmol) wurden in 1,4 ml abs. DMF gelöst und bei 0° mit 43 mg Natriumhydrid (ca. 50% in Mineralöl, ca. 1,3 Äq.) behandelt. Eine Deprotonierung wurde bei Umgebungstemperatur für 0,2 Stunden stattfinden gelassen. Die resultierende Lösung des entsprechenden Natriumalkoxids wurde dann bei 0° mit 0,112 ml Methyliodid (2,6 Äq.) behandelt und dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Eine sorgfältige Hydrolyse mit kaltem Wasser, Extraktion mit EtOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels ließen ein rohes Produkt zurück, welches wie folgt hydrolysiert wurde:
Es wurde in 3 ml THF gelöst und mit 1,5 ml 3 N HCl behandelt. Nach 30 min wurde die Mischung auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (Kieselgel mit n-Hexan/AcOEt = 8/2) ließ schließlich 0,128 g der reinen Titelverbindung als fast weißes Harz zurück, welches gemäß Gaschromatographie zu > 98% rein war.
Vergleichsbeispiel 20
a] 2',3',5',6'-Tetrahydro-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-carboxaldehyd
1,07 g 5-Iodvanillin (3,85 mmol), 0,808 g NaHCO₃ (9,62 mmol), 86,4 mg Palladiumdiacetat (0,38 mmol) und 1,14 g 4-Vinyltetrahydropyran-4-ol(8,89 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre in 9 ml abs. DMS zusammen gemischt und für 3,5 Stunden auf 120° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit EtOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 7/3) ergab 360 mg der Titelverbindung als einen blass gelben Feststoff.
b] 5-[(2',3',5',6'-Tetrahydro-8-methoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-yl)-methyl]-2,4-pyrimidindiamin
Zu 100 mg 2',3',5',6'-Tetrahydro-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-carboxaldehyd (0,485 mmol), gelöst in 1,5 ml abs. DMSO und 1,0 ml t-Butanol, wurden 78 mg 3-Anilinopropionitril (1,1 Äq.) und 65 mg Kalium-t-butoxid (1,2 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 4,5 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 120 mg rohes Zwischenprodukt zurück, welches als solches verwendet wurde.
Die oben hergestellten 120 mg des rohen Kondensationsprodukts wurden mit 153 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 180 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 8 ml Ethanol behandelt und für 19 Stunden in einem Ölbad mit 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,1), gefolgt von einer Kristallisation aus EtOEt, ergab 59 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle.
ISP MS: (MH)⁺ 355,3.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,65-1,8 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,67 (br s, 2H), 5,77 (d, J = 10, 1H), 6,03 (br s, 2H), 6,40 (d, J = 10, 1H), 6,50 (d, J = 2, 1H), 6,80 (d, J = 2, 1H), 7,49 (s, 1H).
Beispiel 21
a] 4-Brom-2',3',5',6'-tetrahydro-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-carboxaldehyd
0,360 g 2',3',5',6'-Tetrahydro-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-carboxaldehyd (1,38 mmol) (Beispiel 20a) wurden in 3,6 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf -78° abgekühlt. 6 ml einer 0,345 M Lösung von Brom in Methylenchlorid (1,5 Äq.) wurden tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde für 90 min fortgesetzt. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit Ether, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 430 mg des entsprechenden trans-Dibromids als farblosen Feststoff zurück, welcher roh für den nächsten Schritt verwendet wurde.
Das oben hergestellte trans-Dibromid wurde in 10 ml abs. THF gelöst und bei 0° mit 0,509 g DBN (4 Äq.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann abgeschreckt, indem sie auf zerkleinertes Eis gegossen wurde. Extraktion mit EtOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen ein rohes Produkt zurück, welches durch Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 8/2) gereinigt wurde, was 0,185 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab, Smp. 107–108°.
MS: (M)⁺ 338, 340 (M-COH)⁺ 309, 311.
b] 5-[(4-Brom-2',3',5',6'-Tetrahydro-8-methoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-yl)-methyl]-2,4-pyrimidindiamin
Zu 121 mg 4-Brom-2',3',5',6'-Tetrahydro-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-carboxaldehyd (0,36 mmol), gelöst in 1,5 ml abs. DMSO und 1,0 ml Butanol, wurden 54,8 mg 3-Anilinopropionitril (1,5 Äq.) und 44 mg Kalium-t-butoxid (1,1 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 170 mg rohes Produkt zurück, welches als solches verwendet wurde.
Die oben hergestellten 170 mg wurden mit 115 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 147 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 8 ml Ethanol behandelt und für 14 Stunden in einem Ölbad mit 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05) ergab 46 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle, Smp. 232–233°.
ISP MS: (MH)⁺ 433,4, 435,4.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,7–1,8 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,6–3,75 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,09 (br s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2, 1H), 6,95 (d, J = 2, 1H), 7,52 (s, 1H).
Beispiel 29
a] 8-Methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-carboxaldehyd
1,444 g 5-Iod-vanillin (5,19 mmol), 1,745 g NaHCO₃ (20,8 mmol), 117 mg Palladiumdiacetat (0,52 mmol) und 1,019 g 1-Vinylcyclobutanol (10,4 mmol) wurden in einer Argonatmosphäre in 14 ml abs. DMF zusammen gemischt und für 3,5 Stunden auf 120° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit EtOEt extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 0,137 g der Titelverbindung als ein blass gelbes Öl.
b] 4-Brom-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-carboxaldehyd
wurde aus dem Produkt von Beispiel 29 a] wie in Beispiel 1 b] beschrieben hergestellt; fast weiße Kristalle, Smp.128–129°.
MS: (M)⁺ 308,1, 310,1 (M-CO)⁺ 280,0, 282,0.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,7–1,9 (m, 2H), 2,25–2,35 (m, 2H), 2,35–2,45 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1, 1H), 7,53 (d, J = 2, 1H), 9,87 (s, 1H).
c] 5-[(4-Brom-8-methoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-y1)methyl]-2,4-pyrimidindiamin
Zu 94 mg 4-Brom-8-methoxy-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-carboxaldehyd (0,30 mmol), gelöst in 1,2 ml abs. DMSO und 0,8 ml t-Butanol, wurden 46,7 mg 3-Anilinopropionitril (1,05 Äq.) und 37,5 mg Kalium-t-butoxid (1,1 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser und Salzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen 133 mg Rohprodukt zurück, welches als solches verwendet wurde.
Die oben hergestellten 133 mg des rohen Kondensationsprodukts wurden mit 95,8 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 112,6 mg Kalium-t-butoxid (3,3 Äq.) und 4,5 ml Ethanol behandelt und für 6 Stunden in einem Ölbad mit 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05), gefolgt durch eine Kristallisation aus EtOEt, ergab 54 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle, Smp. 231–232°.
ISP MS: (MH)⁺ 403,3, 405,3.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,7-1,85 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,08 (br s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2, 1H), 6,91 (d, J = 2, 1H), 7,52 (s, 1H).
Beispiel 30
5-[(4-Brom-8-ethoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-yl)methyl]-2,4-pyrimidindiamin wurde in Analogie zu Beispiel 29 hergestellt, wobei aber das Ethoxy- anstelle des Methoxy-Zwischenprodukts verwendet wurde; gelbe Kristalle, Smp. 213–214°.
ISP MS: (MH)⁺ 417,2, 419,2.
Vergleichsbeispiel 32
a] 4-(4-Fluor-phenyl)-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd
235 mg 4-Brom-6-[1,3]dioxolan-2-yl-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen (0,689 mmol) (Beispiel 1c), 145 mg 4-Fluorphenylborsäure (1,5 Äq.) und 39,8 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0,05 Äq.) wurden in einer Argonatmosphäre in 3 ml abs. DMF und 1,5 ml 2 M K₃PO₄ zusammen gemischt und für 2 Stunden auf 80° erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf zerkleinertes Eis/konz. HCl/AcOEt gegossen und kräftig gerührt, um das Acetal zu spalten. Die Trennung der Schichten, Waschen der wässrigen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ergaben 500 mg Rohprodukt. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit n-Hexan/AcOEt = 8/2) ergab 199 mg der Titelverbindung als farbloses Harz.
MS: (M)⁺ 312,1, (M-CH₃)⁺ 297,1.
b] 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl]-pyrimidin-2,4-diamin
Zu 194 mg 4-(4-Fluor-phenyl)-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-carbaldehyd (0,621 mmol), gelöst in 2 ml abs. DMSO und 1,3 ml t-Butanol, wurden 100 mg 3-Anilinopropionitril (1,1 Äq.) und 84 mg Kalium-t-butoxid (1,2 Äq.) zugegeben, und die Reaktion wurde für 4 Stunden bei Umgebungstemperatur fortschreiten gelassen. Gießen auf zerkleinertes Eis, zweifache Extraktion mit AcOEt, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen der Lösungsmittel ließen rohes 2-[4-(4-Fluor-phenyl)-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl]-3-phenylamino-acrylonitril zurück, welches als solches verwendet wurde.
Das oben hergestellte rohe 2-[4-(4-Fluor-phenyl)-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl]-3-phenylaminoacrylonitril wurde mit 196 mg Guanidinhydrochlorid (3,3 Äq.), 230 mg Kalium-t-butoxid (3,3Äq.) und 14 ml Ethanol behandelt und für 14 Stunden in einem Ölbad mit 80° belassen. Die Reaktionsmischung wurde dann auf zerkleinertes Eis gegossen, zweimal mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Eine Blitzchromatographie (SiO₂ mit CH₂Cl₂/MeOH/25% NH₃ = 19/1/0,05), gefolgt von einer Kristallisation aus EtOEt/n-Hexan, ergab 21 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle, Smp. 265° dec.
ISP MS: (MH)⁺ 407,4.
NMR: (DMSO, 1H, δ, TMS) 1,40 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,66 (br s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,03 (br s, 2H), 6,42 (d, J = 2, 1H), 6,81 (d, J = 2, 1H), 7,22 (t, J = 9, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
Beispiel 57

5-(8-Ethoxy-2,2-dimethyl-4-methylsulfanyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin wurde in Analogie zu Beispiel 4 hergestellt, wobei aber die Gesamtabfolge mit dem 8-Ethoxy-Analogen begonnen wurde; gelber Feststoff.
ISP MS: (MH)⁺ 373,3. Beispiel A

Tabletten:
Sulfamethoxazol	400 mg
Verbindung der Formel I, z.B. 5-(4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin	80 mg
PRIMOJEL (Stärkederivat)	6 mg
POVIDONE K30 (Polyvinylpyrrolidon)	8 mg
Magnesiumstearat	6 mg
	Gesamtgewicht 500 mg

Beispiel B

Tabletten:
Verbindung der Formel I, z.B. 5-[(4-Brom-8-ethoxyspiro-[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-yl)methyl]-2,4-pyrimidindiamin	100 mg
Maisstärke	15 mg
Talkum	3 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	Gesamtgewicht 120 mg

Beispiel C

Iniektionslösungen:
Verbindung der Formel I, z.B. 5-(8-Methoxy-2,2-dimethyl-4-methylsulfanyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin	5 mg
Glycofurol 75	0,2 ml
Aq. bidest., steril	ad 1,0 ml

Beispiel D

Iniektionslösungen:
Verbindung der Formel I, z.B. 5-(4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin	5 mg
Propylenglycol	0,5 ml
Aq. bidest., steril	ad 1,0 ml

Claims

Substituierte Chromenderivate der allgemeinen Formel
in welcher R¹ Methyl oder Ethyl ist, R² und R³ jeweils Methyl oder zusammen genommen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom Cyclobutyl oder Tetrahydropyranyl sind und R⁴ Brom oder Methylthio ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindung gemäss Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus 5-(4-Brom-8-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-[(4-Brom-2',3',5',6'-tetrahydro-8-methoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-[4H]pyran]-6-yl)-methyl]-2,4-pyrimdindiamin, 5-(8-Methoxy-2,2-dimethyl-4-methylsulfanyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-[(4-Brom-8-ethoxyspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclobutan]-6-yl)methyl]-2,4-pyrimidindiamin, 5-(4-Brom-8-ethoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-ylmethyl)-pyrimidin-2,4-diamin.
Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher R¹-R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Brom, Iod, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder p-Tolylsulfonyloxy ist, wobei jede funktionelle Gruppe darin gegebenenfalls geschützt ist.
Ein Medikament, welches eine Verbindung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1–2 und einen therapeutisch inerten Träger enthält.
Ein Medikament gemäss Anspruch 4, welches zusätzlich ein Sulfonamid enthält.
Ein Medikament gemäss Anspruch 5, bei welchem das Verhältnis der Verbindung zu dem Sulfonamid zwischen 1:40 bis 1:1, vorzugsweise zwischen 1:10 bis 1:2 Gewichtsteilen liegt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1–2, welches umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R¹-R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. X für eine Abgangsgruppe steht und jede funktionelle Gruppe darin gegebenenfalls geschützt ist, mit Guanidin und Abspalten jeglicher vorhandenen Schutzgruppe oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei welchen R⁴ von Brom verschieden ist, Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁴⁰Y IIIwobei R²-R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R⁴⁰ außer Brom wie R⁴ in Anspruch 1 ist, jede funktionelle Gruppe in R¹-R³ und R⁴⁰ gegebenenfalls geschützt ist, eines der Symbole X und Y für eine Abgangsgruppe steht und das andere für eine Gruppe steht, welche zusammen mit dieser Abgangsgruppe eliminiert wird, und Abspalten jeglicher vorhandenen Schutzgruppe oder c) Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1–2 zur Verwendung als Medikamente.
Die Verwendung der Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1–2 bei der Herstellung von antibiotisch wirksamen Medikamenten.
Die Verwendung der Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1–2 bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Infektionskrankheiten.