DE60216823T2 - Zwischenprodukten für die Herstellung von Pyridazinon Aldose Reductase Inhibitoren. - Google Patents

Zwischenprodukten für die Herstellung von Pyridazinon Aldose Reductase Inhibitoren. Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Intermediate zum Herstellen der Sulfonylpyridazinonverbindungen aus EP-B-1373259 nützlich sind, aus der diese Anmeldung abgeteilt ist. EP-B-1373259 betrifft neue Sulfonylpyridazinonverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen, um Aldosereduktase zu inhibieren, den Sorbitspiegel zu senken und damit den Fruktosespiegel zu senken und/oder Komplikationen bei Diabetes, wie diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Kardiomyopathie, diabetische Mikroangiopathie und diabetische Makroangiopathie, bei Säugern zu behandeln und/oder zu verhindern.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das Enzym Aldosereduktase ist an der Regulation der Reduktion von Aldosen wie Glucose und Galactose, zu ihren entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, beteiligt. Die erfindungsgemäßen Sulfonylpyridazinonverbindungen der Formel I, Wirkstoffpräkursoren solcher Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen und Wirkstoffpräkursoren sind nützlich als Aldosereduktaseinhibitoren bei der Behandlung und Prävention von Komplikationen bei Diabetes bei Menschen und anderen Säugetieren, die mit erhöhten Polyolspiegeln in bestimmten Geweben (beispielsweise Nerven-, Nieren-, Linse- und Retinagewebe) betroffener Menschen und anderer Säugetiere assoziiert sind.
  • Die französische Patentveröffentlichung 2647676 offenbart Pyridazinon-Derivate mit substituierten Benzyl- und Benzothiazol-Seitenketten, die als Aldosereduktaseinhibitoren beschrieben werden.
  • Das US-Patent Nr. 4,251,528 offenbart verschiedene aromatische carbocyclische Oxophthalazinylessigsäureverbindungen, bei denen beschrieben wird, dass sie Aldosereduktase inhibierende Eigenschaften besitzen.
  • Das an den gleichen Anmelder erteilte US-Patent Nr. 4,939,140 offenbart heterocyclische Oxophthalazinylessigsäureverbindungen, die als Aldosereduktaseinhibitoren geeignet sind.
  • Das an den gleichen Anmelder erteilte US-Patent Nr. 4,996,204 offenbart Pyridopyridazinonessigsäureverbindungen, die als Aldosereduktaseinhibitoren geeignet sind.
  • EP-B-1373259 ist auf Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
  • Wirkstoffpräkursoren davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Wirkstoffpräkursoren gerichtet, worin
    A S, SO oder SO2 ist;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind;
    R3 Het1, -CHR4Het1 oder NR6R7 ist;
    R4 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist;
    R6 (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Het2 ist;
    R7 Het3 ist;
    Het1 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazi nopyridazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thiazolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl ist, wobei Het1 gegebenenfalls mit insgesamt bis zu vier Substituenten substituiert ist, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, C(OH)R12R13, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Benzyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy in der Definition der Substitutenten von Het1 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl in der Definition der Substituenten von Het1 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkylphenyl, gegebenenfalls substituiert in dem Phenylteil mit einem Cl, Br, OMe, Me oder SO2-Phenyl, wobei SO2-Phenyl in dem Phenylteil gegebenenfalls substituiert ist mit einem Cl, Br, OMe, Me, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor;
    R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl sind;
    Het2 und Het3 jeweils unabhängig Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy sind; wobei Het2 und Het3 gegebenenfalls jeweils unabhängig substituiert sind mit insgesamt bis zu vier Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkenyl oxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, C(OH)R18R19, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy in der Definition der Substituenten von Het2 und Het3 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl in der Definition der Substituenten von Het2 und Het3 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor; und
    R18 und R19 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl sind, mit der Maßgabe, dass, wenn R3 NR6R7 ist, dann A SO2 ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist auf intermediäre Verbindungen der Formel II oder Säureadditionssalze davon gerichtet:
    Figure 00060001
    worin:
    A S, SO oder SO2 ist;
    Z (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, wobei Benzyl oder Phenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Chlor und Methyl, substituiert ist;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind;
    R3a Het1, -CHR4Het1 ist;
    R4 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist;
    Het1 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazinopyridazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thi azolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl ist; wobei Het1 unabhängig gegebenenfalls substituiert ist mit insgesamt bis zu vier Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, C(OH)R12R13, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy in der Definition der Substituenten von Het1 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl in der Definition der Substituenten von Het1 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl und (C1-C4)Alkylphenyl, gegebenenfalls substituiert in dem Phenylteil mit einem Cl, Br, OMe, Me oder SO2-Phenyl, wobei SO2-Phenyl in dem Phenylteil gegebenenfalls substituiert ist mit einem Cl, Br, OMe, Me, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor;
    R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel II, bezeichnet als Gruppe AA, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin A S ist, R1 und R2 jeweils H sind, R3a Het1 ist und Z Methyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe AA, bezeichnet als Gruppe BB, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe BB, be zeichnet als Gruppe CC, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Gruppe CC ist die Verbindung, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel II, bezeichnet als Gruppe DD, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin A SO2 ist, R1 und R2 jeweils H sind, R3a Het1 ist und Z Methyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe DD, bezeichnet als Gruppe EE, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe EE, be zeichnet als Gruppe FF, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit bis zu insgesamt zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Gruppe FF ist die Verbindung, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist, und Säureadditonssalze davon.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel II, bezeichnet als Gruppe GG, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin A SO ist, R1 und R2 jeweils H sind, R3a Het1 ist und Z Methyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe GG, bezeichnet als Gruppe HH, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe HH, be zeichnet als Gruppe II, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Gruppe II ist die Verbindung, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist, und Säureadditionssalze davon.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, bezeichnet als Gruppe JJ, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin A S oder SO ist, R1 und R2 jeweils H sind und R3 Het1 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe JJ, bezeichnet als Gruppe KK, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin A S ist und Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe KK, bezeichnet als Gruppe LL, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Gruppe LL ist die Verbindung, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist, und Säureadditionssalze davon.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe JJ, bezeichnet als Gruppe MM, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin A SO ist und Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Gruppe MM, bezeichnet als Gruppe NN, sind jene Verbindungen und Säureadditionssalze davon, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Gruppe NN, ist die Verbindung, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist, und Säureadditionssalze davon.
  • Besonders bevorzugte Intermediate zur Verwendung in der Synthese bestimmter Verbindungen der Formel I schließen 6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl)pyridazin, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfinyl)pyridazin und 6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-on ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Ein weiteres bevorzugtes Intermediat ist 5-Chlor-2-mercapto-3-methylbenzofuran.
  • Der Gegenstand der Erfindung schließt auch Isotopenmarkierte Verbindungen ein, die mit den durch Formel II wiedergegebenen identisch sind, abgesehen davon, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl ersetzt sind, die von der normalerweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist. Beispiele von Isotopen, die in erfindungsgemäße Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Verbindungen der Formel II der vorliegenden Erfindung und Säureadditionssalze der Verbindungen, die die zuvor genannten Isotope und/oder Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotope wie 3H oder 14C eingebaut sind, sind bei Verteilungsuntersuchungen von Arzneimitteln und/oder Substraten in Geweben von Vorteil. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiumarkierte Isotope, d.h. 3H-Isotope, und Kohlenstoff-14, d.h. 14C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, durch höhere metabolische Stabilität, beispielsweise höhere Halbwertszeit in vivo, oder verringerte Dosierungsanforderungen, bestimmte Vorteile bei der Therapie haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel II dieser Erfindung können allgemein durch die in den Schemata und/oder den unten stehenden Beispielen und Präparationen offenbarten Vorgehensweisen erhalten werden, wobei ein nicht Isotopen-markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches Isotopen-markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Mit "Alkylen" ist ein gesättigter (gerad- oder verzweigtkettiger) Kohlenwasserstoff gemeint, in dem ein Wasserstoffatom von beiden terminalen Kohlenstoffatomen entfernt ist. Beispiele solcher Gruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und Heptylen.
  • Mit "Sulfenyl" ist S gemeint, mit "Sulfinyl" ist SO gemeint, und mit "Sulfonyl" ist SO2 gemeint.
  • Mit "Halogen" ist Chlor, Brom, Iod oder Fluor gemeint.
  • Mit "Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter Kohlenwasserstoff oder ein verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff zu verstehen. Beispiele solcher Alkylgruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiär-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • Mit "Alkoxy" ist ein gerad- oder verzweigtkettiges gesättigtes Alkyl gemeint, dass über einen Sauerstoff gebunden ist. Beispiele solcher Alkoxy-Gruppen (unter der Annahme, dass die bezeichnete Länge das spezielle Beispiel umfasst) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tertiär-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tertiär-Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • Mit "Aryl" ist ein kohlenstoffhaltiger aromatischer Ring gemeint. Beispiele solcher Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
  • Es soll verstanden werden, dass, wenn eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppierung durch verschiedene Ringatome an ein bezeichnetes Substrat gebunden oder anderweitig mit diesem verbunden sein kann, ohne dass ein bestimmte Bindungsstelle angegeben ist, alle möglichen Bindungsstellen vorgesehen sind, sei es über ein Kohlenstoffatom oder beispielsweise ein trivalentes Stickstoffatom. Beispielsweise bedeutet der Begriff "Pyridyl" 2-, 3- oder 4-Pyridyl, der Begriff "Thienyl" bedeutet 2- oder 3-Thienyl usw.
  • Der Begriff „Säureadditionssalze" soll solche Salze, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat (Mesylat)- und p-Toluolsulfonat (Tosylat)-Salze, einschließen.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht erhalten werden durch Umsetzung der freien Base der Verbindungen mit der geeigneten Säure. Wenn das Salz ein Salz mit einer monobasischen Säure (beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat oder das Acetat), die Hydrogenform einer dibasischen Säure (z.B. das Hydrogensulfat, das Succinat) oder die Dihydrogenform einer tribasischen Säure (z.B. das Dihydrogenphosphat, das Citrat) darstellt, wird mindestens ein Moläquivalent und üblicherweise ein molarer Überschuss der Säure eingesetzt. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werden, werden allgemein die geeigneten genauen chemischen Säureäquivalente eingesetzt. Die freie Base und die Säure werden üblicherweise in einem Cosolvens vereinigt, aus dem das gewünschte Salz präzipitiert oder anderweitig durch Konzentrieren und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert werden kann. Sie können weiter gereinigt werden durch Kristallisation aus (C1-C6)alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder aus ketonischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich die Ausdrücke „reaktionsinertes Lösungsmittel" und „inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln, die nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Intermediaten oder Produkten in einer Weise wechselwirken, die die Ausbeute des gewünschten Produktes nachteilig beeinflusst. Der Chemiker mit gewöhnlichem Kenntnisstand wird erkennen, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II ein oder mehrere Atome enthalten werden, die in einer bestimmten stereochemischen oder geometrischen Konfiguration angeordnet sein können, was zu Stereoisomeren und Konfigurationsisomeren führt. Alle solchen Isomere und Gemische davon sind in der Erfindung eingeschlossen. Die Verbindungen der Formel II können chiral sein. In solchen Fällen ist das Isomer bevorzugt, in dem R1 die R-Konfiguration besitzt. Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Der Chemiker mit gewöhnlichem Kenntnisstand wird auch erkennen, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II in tautomerer Form vorliegen können, d.h. dass zwischen zwei Isomeren ein Gleichgewicht besteht, die sich in einem schnellen Gleichgewicht miteinander befinden. Ein gängiges Beispiel von Tautomerie ist die Keto-Enol-Tautomerie, d.h.
  • Figure 00170001
  • Beispiele von Verbindungen, die als Tautomere vorliegen können, schließen Hydroxypyridine, Hydroxypyrimidine und Hydroxychinoline ein. Andere Beispiele werden von Fachleuten auf dem Gebiet erkannt werden. Alle solchen Tautomere und Gemische davon sind in dieser Erfindung eingeschlossen. DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. THF bedeutet Tetrahydrofuran.
  • Wann immer die Struktur eines cyclischen Restes mit einer Bindung gezeigt ist, die von außerhalb des Rings bis in den Ring hinein verläuft, so wird dies von dem Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand auf dem Gebiet so verstanden werden, dass dies bedeutet, dass die Bindung an jedem Ringatom mit einer verfügbaren Bindungsstelle gebunden sein kann. Wenn der cyclische Rest ein bicyclischer oder tricyclischer Rest ist, kann die Bindung an einem beliebigen Atom mit einer verfügbaren Bindungsstelle an einem beliebigen der Ringe gebunden sein. Zum Beispiel stellt
    Figure 00180001
    einen beliebigen oder alle der folgenden Reste dar:
    Figure 00180002
  • Weitere Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den Ansprüchen, welche die Erfindung beschreiben, offensichtlich werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I von EP-B-1373259 durch Verfahren hergestellt werden, welche Verfahren einschließen, die u.a. analog zu in den im Fachgebiet Chemie bekannten Verfahren sind, insbesondere angesichts der hierin enthaltenen Beschreibung. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I von EP-B-1373259 werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht. Andere Verfahren sind im experimentellen Abschnitt beschrieben.
  • Schema 1
    Figure 00190001
  • Gemäß Schema 1 können Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 Het1 ist, aus dem entsprechenden Pyridazin der Formel 1-2 und einem heterocyclischen Thiol der Formel 1-1 hergestellt werden. Ein Thiol der Formel 1-1, worin R3 der Verbindungen der Formel I Het1 ist, wird mit einer Base wie z.B. einem Alkalimetall-(C1-C6)alkoxid in einem (C1-C6)Alkanol umgesetzt, um ein Alkalimetallsalz des Thiols zu erhalten. Bevorzugte Alkalimetall-(C1-C6)alkoxide schließen zum Beispiel Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Nach Abdampfen des überschüssigen Lösungsmittels wird das resultierende Alkalimetallsalz des Thiols mit einer Verbindung der Formel 1-2, worin Z1 und Z2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, (C1-C6)Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy, wobei Benzyloxy oder Phenyloxy gegebenenfalls mit einem/r oder zwei Chlor oder Methylgruppe(n) substituiert ist, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem, beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol, zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht rühren gelassen, um eine Verbindung der Formel 1-3 zu erhalten.
  • Gewöhnlich wird die Reaktion unter Umgebungsdruck und bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 1-3 können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 1-2, worin R1, R2, Z1 und Z2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel 1-1 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem polaren, nicht wässrigen Lösungsmittel, das ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid oder ein Alkali- oder Erdalkali-(C1-C4)alkoxid enthält, hergestellt werden. Bevorzugte derartige Lösungsmittel schließen Acetonitril und Etherlösungsmittel wie Diglyme, Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylformamid (DMF), ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Alkali- oder Erdalkalimetallhydride schließen Natriumhydrid ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Alkali- und Erdalkalimetall-(C1-C4)alkoxide schließen Kalium-t-butoxid ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Das bevorzugte Metallhydrid ist Natriumhydrid. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF. Die Verbindungen der Formel 1-3 können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1-1 mit einer Verbindung der Formel 1-2, worin die Variablen wie oben definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie DMF, THF, Diglyme oder Dioxan, das Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat enthält. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei Umgebungsdruck und bei Temperaturen zwischen etwa 60°C und etwa 120°C durchgeführt. Eine Verbindung der Formel 1-3 kann unter Erhalt einer Sulfoxid- bzw. einer Sulfonylverbindung der Formel 1-4a und/oder 1-4b oxidiert werden. Eine bevorzugte Vorgehensweise ist die Oxidierung einer Verbindung der Formel 1-3 mit 30% Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer organischen Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure. Ein weiteres bevorzugtes Oxidationsverfahren beinhaltet die Verwendung einer Persäure in der entsprechenden organischen Säure als Lösungsmittel. Noch ein weiteres bevorzugtes Oxidationsverfahren ist die Oxidation einer Verbindung der Formel 1-3 mit einer Persäure, beispielsweise meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), in einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylenchlorid. In jedem Fall wird die Reaktion bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur zwischen ca. 20°C und ca. –40°C unter sorgfältiger Überwachung der Reaktion durchgeführt, um die Bildung von N-Oxiden durch Überoxidation am Stickstoffatom zu vermeiden. Die Oxidationsreaktion ist üblicherweise nach drei bis sechs Stunden abgeschlossen und läuft über das Sulfoxid der Formel 1-4a, aber sie kann gelegentlich auch vor Ablauf von drei Stunden abgeschlossen sein, was durch den Fachmann auf dem Gebiet festgestellt werden kann. Wenn die Reaktion bei etwa 20°C bis etwa 30°C durchgeführt und nach ein bis drei Stunden beendet wird, kann durch den Fachmann auf dem Gebiet gut bekannte Trennverfahren das Sulfoxid der Formel 1-4a isoliert werden. Das resultierende Sulfon der Formel 1-4b kann dann mit einer Mineralsäure, wie, ohne Einschränkung darauf, konzentrierter Salzsäure, ohne Lösungsmittel oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Etherlösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, unter Erhalt einer Verbindung der Formel I hydrolysiert werden. Die Hydrolysereaktion wird im Allgemeinen bei Umgebungsdruck und bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Schema 1A
    Figure 00220001
  • Gemäß Schema 1A können Verbindungen der Formel I auch durch Umkehrung der Reihenfolge der letzten beiden Stufen des Schemas I hergestellt werden, d.h. durch Bildung der Oxoverbindung der Formel I vor der Oxidation des Sulfids der Formel 1-5 zum Sulfon der Formel I über das Sulfoxid der Formel 1-6. Somit wird eine Verbindung der Formel 1-3 in der oben beschriebenen Weise unter Erhalt einer Pyridazinonverbindung der Formel 1-5 hydrolysiert, die dann in der oben beschriebenen Weise unter Erhalt einer Verbindung der Formel I oxidiert wird. Verbindungen der Formel 1-6 können auch durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel 1-4a, wie für Schema 1 beschrieben, hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00220002
  • Gemäß Schema 2 können Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Het1-Z3, worin Z3 Bromid, Iodid oder ein saurer Wasserstoff ist, mit einer geeigneten metallorganischen Base, um Verbindungen der Formel Het1-Z4, worin Z4 das der organometallischen Base entsprechende Kation ist, zu bilden. Die Verbindung Het1-Z4 kann wiederum mit einer Fluorsulfonylpyridazinverbindung der Formel 2-3 unter Bildung eines Sulfonylpyridazin der Formel 2-4 umgesetzt werden, das unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydrolysiert werden kann. Im Fall, dass Z3 ein saurer Wasserstoff ist, wird der Wasserstoff sauer genug sein, so dass der Wasserstoff durch Reaktion mit einer Base wie, ohne Einschränkung darauf, (C1-C6)Alkyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Phenyllithium, entfernbar ist. Somit wird eine Verbindung der Formel 2-1, worin Z3 Bromid, Iodid oder ein Wasserstoff mit ausreichender Acidität ist, mit einer Base, wie, ohne Einschränkung darauf, (C1-C6)Alkyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Phenyllithium, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 2-2 herzustellen, worin Z4 Lithium ist. Ein Wasserstoff mit ausreichender Acidität ist ein Wasserstoff, der durch die im vorstehenden Satz genannten Basen aus Het1-Z3 entfernt werden kann. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether oder einem Kohlenwasserstoff oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol und Toluol oder Gemische davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 0°C und bei Umgebungsdruck durchgeführt. Eine Verbindung der Formel 2-2 wird mit einer Verbindung der Formel 2-3, worin Z2 Chlor, (C1-C6)Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy ist, wobei Phenyloxy oder Benzyloxy gegebenenfalls mit einem/r oder zwei Chlor oder Methylgruppe(n) substituiert ist, unter Bildung von Verbindungen der Formel 2-4, worin Z2 wie oben definiert ist, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem Ether oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol und Toluol und Gemische davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion wird bei Temperaturen, die von etwa –78°C bis etwa 0°C reichen, und bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 2-4 werden, wie oben beschrieben, zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert.
  • Ebenfalls gemäß Schema 2 können Verbindungen der Formel 2-4 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2-2, worin Z4 MgBr oder MgI ist, unter Verwendung von Grignard-Standardreaktionsbedingungen hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2-1, worin Z3 Bromid oder Iodid ist, mit Magnesium unter Bildung der Verbindung der Formel 2-2, die, bevorzugt in situ, mit einer Verbindung der Formel 2-3, worin Z2 wie oben definiert ist, umgesetzt wird. Im Allgemeinen wird die Reaktion in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie einem Ether oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol und Toluol oder Gemische davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –10°C bis etwa 40°C. Die Bildung des Grignard-Reagens der Formel 2-2 kann leicht gemäß Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, erreicht werden.
  • Schema 3
    Figure 00250001
  • Gemäß Schema 3 können Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, Z2 und Het1 wie oben beschrieben definiert sind und R3 CHR4-Het1 ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 3-1 mit einer Verbindung der Formel 3-2, gefolgt von weiterer Modifikation, hergestellt werden. Somit wird eine Verbindung der Formel 3-1, worin L eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy ist, wobei der Phenylteil der Phenylsulfonyloxy-Gruppe gegebenenfalls mit einem Stickstoff, Chlor, Brom oder Methyl substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel 3-2, worin Z2 wie oben beschrieben ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel 3-3 umgesetzt werden. Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur, die von etwa Raumtemperatur bis etwa 90°C reicht, durchgeführt. Die Reaktion wird bei Umgebungsdruck durchgeführt. Eine Verbindung der Formel 3-3 wird anschließend unter Bildung einer Sulfoxid- bzw. Sulfonylverbindung der Formel 3-4a und/oder 3-4b oxidiert, indem die Verbindung der Formel 3-3 mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure umgesetzt wird. Das Sulfoxid der Formel 3-4a kann durch Abbre chen der Oxidationsreaktion, wie in Schema 1 oben beschrieben, isoliert werden. Wenn MCPBA verwendet wird, schließen bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel solche Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Chloroform, ein. Gewöhnlich wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel verwendet wird, wird die Reaktion wie oben beschrieben durchgeführt. Die somit hergestellten Verbindungen der Formel 3-4b können gemäß den oben bei Schema 1 beschriebenen Bedingungen unter Bildung von Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
  • Schema 4
    Figure 00260001
  • Gemäß Schema 4 können Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und Z wie oben dargelegt definiert sind und R3 für -NR6R7 steht, aus Verbindungen der Formel 2-3 hergestellt werden. Somit wird eine Verbindung der Formel 2-3 mit einem Amin der Formel HNR6R7, worin R6 und R7 wie oben dargelegt definiert sind, in Gegenwart eines Überschusses an HNR6R7 oder eines tertiären Amins, wie, ohne Einschränkung darauf, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel 3-1 umgesetzt. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Reaktion wird bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt. Die somit herge stellten Verbindungen der Formel 3-1 können unter Bildung von Verbindungen der Formel I wie oben beschrieben hydrolysiert werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen sind leicht erhältlich oder können durch Fachleute auf dem Gebiet leicht unter Verwendung konventioneller Verfahren der organischen Synthese synthetisiert werden. Beispielsweise sind viele der hierin verwendeten Verbindungen mit Verbindungen, die in der Natur vorkommen, verwandt oder davon abgeleitet, wobei an ihnen ein großes wissenschaftliches Interesse und ein großer kommerzieller Bedarf besteht, und demgemäß sind viele solche Verbindungen kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben oder sie sind leicht aus anderen allgemein erhältlichen Substanzen durch Verfahren herstellbar, die in der Literatur beschrieben sind.
  • BEISPIELE
  • Die Herstellung der intermediären Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in den unten stehenden Beispielen beschrieben. Diese Intermediate werden verwendet, um die entsprechenden Pyridazinonverbindungen der Formel I, wie in EP-B-1373259 beschrieben, herzustellen.
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VORGEHENSWEISEN
  • Die Schmelzpunkte wurden in einem kapillaren Schmelzpunktbestimmungsgerät von Thomas-Hoover bestimmt und sind nicht korrigiert. Die niedrig aufgelösten Massenspektren wurden unter Thermospray(TS)-Bedingungen mit einem Trio 1000 Massenspektrometer von Fisons (jetzt Micromass) (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), unter Bedingungen chemischer Ionisation (CI) mit dem 5989A Particle Beam Massenspektrometer von Hewlett Packard (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) oder mittels chemischer Ionisation bei Atmo sphärendruck (APCI) mit dem Platform II-Spektrometer von Fisons (jetzt Micromass) erhalten.
  • Beispiel 1
  • 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazin
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)-pyridazin.
  • Zu einer Lösung von 2-Mercaptoindol (6,7 mmol, 1,0 g) in Aceton (20 ml) wurden 2-Chlor-6-methoxypyridazin (144 mmol, 1,52 g) und Kaliumcarbonat (70 mmol, 0,98 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Aceton wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen CHCl3 (20 ml) und H2O (20 ml) verteilt. Die CHCl3-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazin (534 mg, 31%) gereinigt wurde.
  • Stufe B: 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazin.
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazin (1,9 mmol, 488 mg) in CHCl3 (20 ml) wurde meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA, 4,1 mmol, 1,0 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und H2O (20 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgenommen, filtriert und getrocknet, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:1) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazin (180 mg, 33%) gereinigt wurde.
  • Beispiel 2
  • 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,2 mmol, 0,48 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Chlor-2-methylbenzofuran (das wie in J. Chem. Soc., 1965, 744–777 beschrieben hergestellt wurde, 1,92 mmol, 369 mg) in THF (6 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (1,92 mmol, 320 mg) zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:2) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (22%, 166 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 3
  • 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 33 mmol, 13,2 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Chlor-2-methylbenzofuran (das wie in J. Chem. Soc., 1965, 744–777 beschrieben hergestellt wurde, 1,92 mmol, 369 mg) in THF (30 ml), welche auf zwischen –50°C und –35°C gekühlt war, zugegeben. Dies wurde in einen Tropftrichter mit Kühlmantel überführt und tropfenweise über 10 Minuten zu einer Lösung von 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (30 mmol, 5,76 g) in THF (30 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, überschüssige Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde mit H2O (500 ml) gequencht. Der granulierte Feststoff wurde filtriert und unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(5-chlor-3- methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (75%, 7,62 g) an der Luft getrocknet.
  • Beispiel 4
  • 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • Eine Lösung von 2-Brom-3-methylbenzofuran (Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 78) (1,34 mmol, 283 mg) in THF (5 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,47 mmol, 0,6 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (1,34 mmol, 257 mg) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) verdünnt. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines braunen Öls, 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (52%, 212 mg), zur Trockne eingedampft.
  • Beispiel 5
  • 3-Methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • Stufe A: α,α,α-Trifluor-o-iod-p-cresol.
  • Ein Gemisch aus Iod (91,6 mmol, 23,2 g) und Natriumhydrogencarbonat (91,6 mmol, 7,7 g) wurde zu einer Lösung von α,α,α-Trifluor-p-cresol (83,3 mmol, 13,5 g) in THF (90 ml) und H2O (90 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ausreichend Thioharnstoff (5% Lösung) wurde zugegeben, um das überschüssige Iod zu entfernen, wie durch die Farbänderung des Reaktionsgemischs von Dunkelviolett nach Braun angezeigt. Das Gemisch wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines braunen Öls konzentriert. Dieses Öl wurde destilliert (Kp.: 105°C bei 44 mm Hg), wobei α,α,α-Trifluor-o-iod-p-cresol (4,1 g, 75% rein, in Mischung mit dem Edukt α,α,α-Trifluor-p-cresol) erhalten wurde.
  • Stufe B:
  • Zu einem Gemisch aus dem obigen zu 75% reinen α,α,α-Trifluor-o-iod-p-cresol (4,1 g, 17 mmol), Kaliumcarbonat (7,7 g) und DMF (120 ml) wurde Allylbromid (6,8 g) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in H2O (100 ml) gegossen und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines braunen Öls konzentriert. Dieses Öl wurde destilliert (Kp.: 95–100°C bei 20 mm Hg), wobei ein Gemisch (3:1) von Allylverbindungen erhalten wurde.
  • Stufe C: 3-Methyl-5-trifluormethylbenzofuran.
  • Zu einem Gemisch aus den obigen Allylverbindungen (3,9 g, 8,83 mmol des gewünschten Isomers), Natriumcarbonat (22,1 mmol, 2,3 g), Natriumformiat (8,83 mmol, 0,81 g), n-Butylammoniumchlorid (9,72 mmol, 2,7 g) und DMF (15 ml) wurde Palladiumdiacetat (0,44 mmol, 0,1 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde getrocknet und unter Erhalt eines Rohprodukts eingedampft, das durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane) gereinigt wurde, wobei 3-Methyl-5-trifluormethylbenzofuran als klares Öl (780 mg, 44%) erhalten wurde.
  • Stufe D: 3-Methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin.
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 4,2 mmol, 1,7 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 3-Methyl-5-trifluormethylbenzofuran (3,82 mmol, 765 mg) in THF (10 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (3,82 mmol, 734 mg) zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtempe ratur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (35%, 501 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 6
  • 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-isopropylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 4,04 mmol, 1,62 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Chlor-3-isopropylbenzofuran (das wie in J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5308 beschrieben hergestellt wurde, 3,67 mmol, 715 mg) in THF (10 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (3,67 mmol, 706 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (21%, 283 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 7
  • 3-Methoxy-6-(5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • Stufe A: (2-Acetyl-4-fluorphenoxy)essigsäure.
  • Chloressigsäure (99,3 mmol, 9,4 g) wurde zu einer Suspension von 5- Fluor-2-hydroxyacetophenon (33,1 mmol, 5,1 g) in Wasser (60 ml), die Natriumhydroxid (165,4 mmol, 6,6 g) enthielt, zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in einen Scheidetrichter gegossen, und die ölige Flüssigkeit am Grunde des Trichters wurde verworfen. Die obere wässrige Schicht wurde abgenommen, auf 0°C abgekühlt und mit konz. HCl angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde abgenommen und an der Luft getrocknet. Der trockene Feststoff wurde unter Erhalt von (2-Acetyl-4-fluorphenoxy)essigsäure (57%, 4,3 g) aus Toluol kristallisiert.
  • Stufe B: 5-Fluor-3-methylbenzofuran.
  • Wasserfreies Natriumacetat (139,3 mmol, 11,4 g) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 14, Stufe A (3,24 mmol, 1,6 g) in Essigsäureanhydrid (70 ml) zugegeben, und es wurde 3 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml) gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Die wässrige Lösung wurde mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert und mit 3% wässriger KOH (2 × 20 ml) und Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die gewaschene Etherschicht wurde abgenommen bzw. gesammelt, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde zu einem braunen Rückstands eingedampft, der durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 5-Fluor-3-methylbenzofuran (59%, 1,77 mg), gereinigt wurde.
  • Stufe C: 3-Methoxy-6-(5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin.
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 11 mmol, 4,83 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Fluor-3-methyl-benzofuran (11 mmol, 1,65 mg) in THF (20 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (11 mmol, 2,11 g) zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsge misch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (40 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(5-fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (22%, 781 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 8
  • 3-Methoxy-6-(3-hydroxybenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • n-Butyllithium (12 mmol, 4,7 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diisopropylamin (12 mmol, 1,7 ml) in THF (5 ml) bei –78°C zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 3-Cumaranon (10 mmol, 1,92 g) in THF (10 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde auf –78°C gehalten, und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Dazu wurde 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht und mit Ammoniumchlorid (1 g) gequencht und mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit H2O gewaschen, die organische Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde bis zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 9:1) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(3-hydroxybenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin (17%, 622 mg) gereinigt.
  • Beispiel 9
  • 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzothiophen-2-sulfonyl)pyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 2,1 mmol, 0,84 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Chlor-3- methylbenzothiophen (1,91 mmol, 348 mg, das wie in J. Chem. Soc., 1965, 774–777 beschrieben hergestellt wurde) in THF (6 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (1,91 mmol, 366 mg) zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzothiophen-2-sulfonyl)pyridazin (29%, 197 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 10
  • 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)pyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 2,44 mmol, 0,97 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von Thieno[2,3b]pyridin (2, 22 mmol, 300 mg, das gemäß der Internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 hergestellt wurde) in THF (6 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (2,22 mmol, 426 mg) zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (40 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: EtOAc) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)pyridazin (24%, 166 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 11
  • 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-4-chlor-2-sulfonyl)pyridazin
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde aus 4-Chlorthieno[2,3b]pyridin (das gemäß dem in der Internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde) in einer Weise hergestellt, die zu dem Verfahren von Beispiel 10 analog ist.
  • Beispiel 12
  • 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin
  • Stufe A: 4-Chlor-2-iodphenol.
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorphenol in THF (75 ml) und H2O (75 ml) wurde ein Gemisch aus zerstoßenem Iod (78,7 mmol, 20 g) und Natriumhydrogencarbonat (78,7 mmol, 6,6 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde mit ausreichend 5% Natriumthiosulfatlösung gequencht, um die Farbe des Reaktionsgemisches von Dunkelviolett nach Hellgelb zu ändern, und es wurde mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert. Die Etherschicht wurde abgenommen, mit H2O gewaschen, und die gewaschene Etherschicht wurde getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohprodukts eingedampft, welches unter Erhalt von 4-Chlor-2-iod-phenol (7%, 1,3 g) durch Destillation gereinigt wurde; Fp.: 79°C–82°C.
  • Stufe B: 4-Chlor-2-iod-O-crotylphenol.
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-2-iodphenol (5,11 mmol, 1,3 g) in DMF (40 ml) und Kaliumcarbonat (10 mmol, 1,4 g) wurde Crotylbromid (10,2 mmol, 1,6 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (100 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 4-Chlor- 2-iod-O-crotylphenol (94%, 1,5 g) eingedampft.
  • Stufe C: 5-Chlor-3-ethylbenzofuran.
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-2-iod-O-crotylphenol (1,5 g, 4,86 mmol), Natriumcarbonat (12,2 mmol, 1,3 g), Natriumformiat (4,86 mmol, 330 mg), n-Butylammoniumchlorid (5,34 mmol, 1,5 g) und DMF (10 ml) wurde Palladiumdiacetat (0,24 mmol, 55 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht worden war, wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und unter Erhalt eines Rohprodukts eingedampft, das durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane) gereinigt wurde, wobei 5-Chlor-3-ethyl-benzofuran als klares Öl (60%, 530 mg) erhalten wurde.
  • Stufe D: 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin.
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 3,2 mmol, 1,3 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Chlor-3-ethylbenzofuran (2,88 mmol, 520 mg) in THF (8 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (2,88 mmol, 553 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-ethylbenzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (35%, 352 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 13
  • 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-3-methoxypyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 5 mmol, 2 ml) wurde trop fenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von [1,2a]Imidazopyridin (5 mmol, 590 mg) in THF (10 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (5 mmol, 960 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: EtOAc) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-3-methoxypyridazin (8%, 121 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 14
  • 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonl)-2H-pyridazin
  • Stufe A: 3-Methox-6(N-henylsulfonylindol-2-sulfonyl)-pyridazin.
  • t-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 6,5 mmol, 4,3 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von N-Sulfonylphenylindol (2,88 mmol, 520 mg) in THF (8 ml), welche auf –78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (5,2 mmol, 1,0 g) zugegeben, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 7:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6(N-phenylsulfonylindol-2-sulfonyl)-pyridazin (39%, 867 mg), gereinigt wurde.
  • Stufe B: 3-Methoxy-6(indol-2-sulfonyl)pyridazin.
  • Zu einer Lösung von metallischem Natrium (18,6 mmol, 428 mg), gelöst in Methanol (8 ml), wurde eine Lösung von 3-Methoxy-6-(N-phenylsulfonylindol-2-sulfonyl)pyridazin (1,86 mmol, 850 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (10 ml) und CHCl3 (25 ml) gequencht. Die CHCl3-Schicht wurde abgenommen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazin (82%, 440 mg) eingedampft.
  • Beispiel 15
  • 3-Methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfenyl)pyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)pyridazin (2,92 mmol, 750 mg), N-Chlorsuccinimid (2,92 mmol, 390 mg) und Methanol (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Methanol wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Der EtO-Ac-Extrakt wurde abgenommen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Rückstands zur Trockne eingedampft, welcher durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 19:5) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfenyl)pyridazin (40%, 338 mg) gereinigt wurde.
  • Stufe B: 3-Methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfonyl)-pyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Methoxy-6-(3-chlorindol-2-sulfenyl)pyridazin (0,72 mmol, 210 mg), MCPBA (1,58 mmol, 385 mg) und CHCl3 (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CHCl3 (20 ml) verdünnt, die CHCl3-Schicht wurde abgenommen und mit 2 N NaOH (2 × 5 ml) gewaschen. Die gewaschene CHCl3-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: CHCl3) unter Erhalt von 3-Methoxy-6- (3-chlorindol-2-sulfonyl)pyridazin gereinigt.
  • Beispiel 16
  • 3-Methoxy-6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin
  • sec-Butyllithium (1,3 M in Hexan, 5,25 mmol, 4 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Benzyl-5-bromindol (3,5 mmol, 1,0 g) in THF (5 ml) bei –78°C zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 2-Fluorsulfonyl-4-methoxypyridazin (4,2 mmol, 808 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohproduktes zur Trockne eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 7:1) unter Erhalt des gewünschten Produktes, 3-Methoxy-6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin (19%, 258 mg), gereinigt wurde.
  • Beispiel 17
  • 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin
  • Stufe A: 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-carboxaldehyd.
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 6,6 mmol, 2,6 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 5-Chlor-3-methylbenzofuran (6, 0 mmol, 1 g) in THF (8 ml), welche auf -78°C gekühlt war, zugegeben. Dazu wurde DMF (12 mmol, 0,6 ml) zugegeben und es wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann mit EtOAc (20 ml) und H2O (10 ml) gequencht. Der organische Teil wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-carboxaldehyd (96%, 1,12 g) zur Trockne eingedampft, welches ohne weitere Aufreinigung weitergeführt wurde.
  • Stufe B: 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-methanol.
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carboxaldehyd (5,55 mmol, 1,08 g) in Ethanol (25 ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (16,6 mmol, 630 mg) zugegeben. Nach einer Stunde wurde das Ethanol abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen CHCl3 und H2O verteilt. Die CHCl3-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-methanol (88%, 965 mg) zur Trockne eingedampft; Fp.: 112°C–113°C.
  • Stufe C: 2-Brommethyl-5-chlor-3-methylbenzofuran.
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methanol (18,3 mmol, 3,6 g) in Ether (200 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Dazu wurde Phosphortribromid (29,3 mmol, 7,9 g) und dann DMF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Eiswasser (100 ml) gequencht. Die Etherschicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde bis zu einem gelben Feststoff: 2-Brommethyl-5-chlor-3-methylbenzofuran, eingedampft (88%, 4,2 g); Fp.: 81°C–82°C.
  • Stufe D: 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfenyl)pyridazin.
  • Eine Lösung von 2-Mercapto-5-methoxypyridazin (4,33 mmol, 750 mg) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%, 4,7 mmol, 91 mg) in DMF (5 ml), welche auf 0°C gekühlt war, zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-Brommethyl-5-chlor-3-methylbenzofuran (2,9 mmol, 750 mg) in DMF (5 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) gequencht, und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines gelben Feststoffs: 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfenyl)pyridazin (97%, 906 mg), eingedampft.
  • Stufe E: 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfenyl)pyridazin (2,5 mmol, 800 mg), MCPBA (75%, 7,5 mmol, 1,7 g) und CHCl3 (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit H2O (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die CHCl3-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(3-methylbenzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin (96%, 850 mg) zur Trockne eingedampft.
  • Beispiel 18
  • 3-Methoxy-6-(indol-3-sulfon 1)pyridazin
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(N-sulfonylphenylindol-3-sulfonyl)pyridazin.
  • Ethylmagnesiumbromid (1 M in THF, 1,8 mmol, 1,8 ml) wurde zu einer eiskalten Lösung von 3-Iod-N-sulfonylphenylindol (1,5 mmol, 575 mg, das gemäß Tetrahedron Letters 1998, 6849–6852 hergestellt wurde) in THF (10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dazu wurde 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (2,25 mmol, 192 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O gequencht und mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines dickflüssigen Produkts eingedampft, welches durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:1) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-N-sulfonylphenylindol-3-sulfonyl)pyridazin (22%, 142 mg) gereinigt wurde.
  • Stufe B: 3-Methoxy-6-(indol-3-sulfonyl)pyridazin.
  • Zu einer Lösung von metallischem Natrium (3 mmol, 70 mg) in Methanol (1 ml) wurde eine Lösung von 3-Methoxy-6-(N-sulfonylphenylindol-3-sulfonyl)pyridazin (0,3 mmol, 130 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Kaltes Wasser (5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, es wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands zur Trockne eingedampft, welcher durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat:Hexane 1:1) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(indol-3-sulfonyl)pyridazin (90%) gereinigt wurde; Massenspektrum, m+: 289.
  • Beispiel 19
  • 6-(Indol-N-methyl-2-sulfonyl)-3-methoxypyridazin
  • n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 0,83 mmol, 0,52 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zu einer Lösung von 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)pyridazin (0,69 mmol, 200 mg) in DMF (5 ml), welche auf –30°C gekühlt war, zugegeben. Methyliodid (1,38 mmol, 0,1 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (10 ml) und EtOAc (20 ml) gequencht und die EtOAc-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, und zur Trockne eingedampft, wobei 6-(Indol-N-methyl-2-sulfonyl)-3-methoxypyridazin (97%, 203 mg) als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel 20
  • 3-Methoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)pyridazin
  • Zu einer eiskalten Suspension von Natriumhydrid (1,86 mmol, 74 mg) in DMF (1 ml) wurde eine Lösung von Pyrrol (1,86 mmol, 125 mg) in DMF (2 ml) zugegeben. Dazu wurde 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (1,55 mmol, 298 mg) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (20 ml) und EtOAc (20 ml) gequencht, und die EtOAc-Phase wurde abgenommen, getrocknet, filtriert und bis zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane:EtOAc 9:1) unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)pyridazin (30%, 112 mg) gereinigt.
  • Beispiel 21
  • 3-Methoxy-6-(tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)pyridazin
  • Ein Gemisch aus 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (2 mmol, 384 mg) und Tetrahydrochinolin (4 mmol, 532 mg) wurde 2 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc (20 ml) extrahiert und der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-pyridazin (73%, 451 mg) eingedampft.
  • Präparation 1
  • 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypridazin
  • Stufe A: 3-Mercapto-6-methoxypyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-6-methoxypyridazin (0,69 Mol, 100 g), Thioharnstoff (1,38 Mol, 105 g) und Ethylmethylketon (1,8 L) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und der Überstand wurde in Wasser gegossen und mit 1 M Natriumhydroxid (4 × 100 ml) extrahiert. Die Natriumhydroxidlösung wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) gewaschen, der wässrige Extrakt wurde mit ausreichend konz. HCl angesäuert, um den pH auf 5 abzusenken, und der resultierende gelbe Feststoff wurde abgenommen und unter Erhalt von 3-Mercapto-6-methoxypyridazin (24%, 23 g) an der Luft getrocknet; Fp.: 198°C–200°C.
  • Stufe B: 3-Fluorsulfonl-6-methoxypyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Mercapto-6-methoxypyridazin (50 mmol, 7,1 g), Methanol (100 ml), Wasser (100 ml) und Kaliumhydrogenfluorid (500 mmol, 39 g) wurde auf –10°C gekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Chlorgas wurde durch das Reaktionsgemisch mit einer Rate durchperlen gelassen, die gewährleistete, dass die Temperatur nicht über –10°C anstieg. Das weißlich-gelbe Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (74%, 7,1 g) erhalten wurde; Fp.: 87°C–88°C.
  • Präparation 2
  • 3-Benzyloxy-6-fluorsulfonylpyridazin
  • Stufe A: 3-Benzyloxy-6-chlorpyridazin.
  • Metallisches Natrium (130 mmol, 3,1 g) wurde zu Benzylalkohol (75 ml) gegeben, und es wurde 30 Minuten lang vorsichtig bei 50°C erwärmt, bis sich alles Natriummetall gelöst hatte. Dazu wurde eine Lösung von 3,6-Dichlorpyridazin (135 mmol) in Benzylalkohol (75 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Überschüssiger Benzylalkohol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit H2O gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 3-Benzyloxy-6-chlorpyridazin (90%, 26,7 g) eingedampft; Fp.: 77°C–78°C.
  • Stufe B: 3-Benzyloxy-6-mercaptopyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Benzyloxy-6-chlorpyridazin (18,2 mmol, 4 g), Thioharnstoff (36,3 mmol, 2,8 g) und Ethylmethylketon (75 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Ethylmethylketon wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit 2 M Natriumhydroxid (25 ml) extrahiert, und die Natriumhydroxidlösung wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgenommen, und es wurde genügend konz. HCl zugegeben, um den pH auf 5 zu bringen, und es wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde abgenommen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 3-Benzyloxy-6-mercaptopyridazin (15%, 605 mg) eingedampft; Fp.: 155°C–157°C.
  • Stufe C: 3-Benzyloxy-6-fluorsulfonylpyridazin.
  • Ein Gemisch aus 3-Benzyloxy-6-mercaptopyridazin (2,34 mmol, 510 mg), Methanol (10 ml), Wasser (10 ml) und Kaliumhydrogenfluorid (23,4 mmol, 1,83 g) wurde auf –10°C gekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Chlorgas wurde durch das Reaktionsgemisch mit einer Rate durchperlen gelassen, die gewährleistete, dass die Temperatur nicht über –10°C anstieg. Das weißlich-gelbe Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3-Benzyloxy-6-fluorsulfonylpyridazin (89%, 560 mg) erhalten wurde; Fp.: 85°C–86°C.
  • Präparation 3
  • 2-Methyl-5-trifluormethylbenzofuran
  • Die Titelverbindung aus Präparation 3 wurde nach der in Tetrahedron Letters, 1988, 29, 4687–4690 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
  • Präparation 4
  • 4-Fluorphenylbenzofuran
  • Zu einer eiskalten Lösung von 3-Cumaranon (10 mmol, 1,34 g) in Ether (20 ml) wurde 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (2 M in Ether, 20 mmol, 10 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (10 ml) gequencht, der pH wurde mit ausreichend 10% HCl auf 7 eingestellt, und es wurde mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert. Der Etherextrakt wurde abgenommen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexane) unter Erhalt von 4-Fluorphenylbenzofuran gereinigt.

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz davon:
    Figure 00470001
    worin: A S, SO oder SO2 ist; Z (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, wobei Benzyl oder Phenyl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Chlor und Methyl, substituiert sind; R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; R3a Het1, -CHR4Het1 ist; R4 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist; Het1 Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazinopyridazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thiazolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl ist; wobei Het1 unabhängig gegebenenfalls substituiert ist mit insgesamt bis zu vier Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, C(OH)R12R13, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy in der Definition der Substituenten von Het1 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, und (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor; wobei Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl in der Definition der Substituenten von Het1 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl und (C1-C4)Alkylphenyl, gegebenenfalls substituiert in dem Phenylteil mit einem Cl, Br, OMe, Me oder SO2-Phenyl, wobei SO2-Phenyl in dem Phenylteil gegebenenfalls substituiert ist mit einem Cl, Br, OMe, Me, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu fünf Fluor, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Fluor; R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl sind.
  2. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 1, worin A S ist, R1 und R2 jeweils H sind, R3a Het1 ist und Z Methyl ist.
  3. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 2, worin Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  4. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 3, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  5. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 4, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist.
  6. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 1, worin A SO2 ist, R1 und R2 jeweils H sind, R3a Het1 ist und Z Methyl ist.
  7. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 6, worin Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  8. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 7, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit bis zu insgesamt zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  9. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 8, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist.
  10. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 1, worin A SO ist, R1 und R2 jeweils H sind, R3a Het1 ist und Z Methyl ist.
  11. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 10, worin Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  12. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 11, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  13. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 12, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist.
  14. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 1, worin A S oder SO ist, R1 und R2 jeweils H sind und R3a Het1 ist.
  15. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 14, worin A S ist und Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  16. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 15, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  17. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 16, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  18. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 14, worin A SO ist und Het1 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  19. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 18, worin Het1 Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl oder Benzothien-2-yl ist, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit insgesamt bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl und Phenyl; wobei Benzyl und Phenyl jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit bis zu drei Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  20. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 19, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-yl ist.
  21. Verbindung oder Säureadditionssalz davon gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)pyridazin, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl)pyridazin und 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfinyl)pyridazin.
  22. 5-Chlor-2-mercapto-3-methylbenzofuran.
  23. Verbindung oder Säureadditionssalz davon, ausgewählt aus 6-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on und b-(5-Chlor-3-methylbenzofuran-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-on.
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