ES2274369T3 - Intermedios utiles para la sintesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula II o una de sus sales de adición de ácido: en los que: A es S, SO ó SO2; Z es alquilo(C1-C6), fenilo o bencilo, estando dichos bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre cloro y metilo; R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo; R3a es Het1, -CHR4Het1; R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C3).
Description
Intermedios útiles para la síntesis de
piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que son útiles como intermedios para preparar los compuestos de
sulfonil piridazinona del documento
EP-B-13732359, desde el cual ha sido
dividida esta solicitud de patente. El documento
EP-B-1373259 se refiere a nuevos
compuestos de sulfonil piridazinona, a composiciones farmacéuticas
que comprenden estos compuestos y a métodos para usar tales
compuestos y tales composiciones para inhibir la aldosa reductasa,
disminuir los niveles de sorbitol y, por tanto, disminuir los
niveles de fructosa y/o tratar o prevenir complicaciones diabéticas
tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía
diabética, cardiomiopatía diabética, microangiopatía diabética y
macroangiopatía diabética en los mamíferos.
La enzima aldosa reductasa está implicada en
regular la reducción de aldosas tales como la glucosa y la
galactosa, a sus correspondientes polioles, tales como el sorbitol
y el galactitol. Los compuestos de sulfonil piridazinona de Fórmula
I de esta invención, los profármacos de tales compuestos y las
sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y
profármacos, son útiles como inhibidores de la aldosa reductasa para
el tratamiento y prevención de complicaciones diabéticas de los
seres humanos y otros mamíferos, asociadas con niveles aumentados
de polioles en ciertos tejidos (por ejemplo, el tejido nervioso,
renal, cristalino y de la retina) de los seres humanos y otros
mamíferos, afectados.
La Publicación de la Patente Francesa No.
2647676 describe derivados de piridazinona que tienen cadenas
laterales de de bencilo sustituido y cadenas laterales de
benzotiazol, que se describen como inhibidores de la aldosa
reductasa.
La Patente de EE.UU. No. 4.251.528, describe
diversos compuestos carbocíclicos aromáticos del ácido
oxoftalazinilo que se señalan como poseedores de propiedades
inhibidoras de la aldosa reductasa.
La Patente de EE.UU. No. 4.939.140, cedida
comúnmente con la presente, describe compuestos heterocíclicos del
ácido oxoftalazinil acético útiles como inhibidores de la aldosa
reductasa.
La Patente de EE.UU. No. 4.996.204, cedida
comúnmente con la presente, describe compuestos del ácido
piridopiridazinona acético útiles como inhibidores de la aldosa
reductasa.
El documento
EP-B-1373259 se refiere a compuestos
de Fórmula I,
sus profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos fármacos
en los
que:
- A es S, SO ó SO_{2};
- R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo;
- R^{3} es Het^{1}, -CHR^{4}Het^{1} ó NR^{6}R^{7};
- R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
- R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o Het^{2};
- R^{7} es Het^{3};
- Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidil, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está, independientemente, opcionalmente sustituido, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),C(OH)R^{12}R^{13},alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil-(C_{3}-C_{7})carbonilamido, fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos bencilo,fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de los sustituyentes de Het^{1} están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados, cada uno independientemente, entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de los sustituyentes de Het^{1} están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OME o SO_{2}-fenilo, en donde dicho SO_{2}-fenilo esta opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me, alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
- R^{12} y R^{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).
- Het^{2} y Het^{3} son, cada uno independientemente, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi; Het^{2} y Het^{3} están, opcionalmente, cada uno independientemente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilen(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) C(OH)R^{18}R^{19}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido, fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquilo(C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de sustituyentes para Het^{2} y Het^{3}, están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de sustituyentes para Het^{2} y Het^{3} están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre jidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro; y R^{18} y R^{19} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}), con tal que cuando R^{3} es NR^{6}R^{7}, entonces A es SO_{2}.
La invención se refiere a compuestos intermedios
de Fórmula II o sus sales de adición de ácido
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
- A es S, SO ó SO_{2};
- Z es alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo, estando dichos bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre cloro y metilo;
- R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo;
- R^{3a} es Het^{1}, -CHR^{4} Het^{1};
- R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
- Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo,benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,benzotiazolilo,indazolilo,bencisoxa- zolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está, opcionalmente. independientemente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), C(OH)R^{12}R^{13}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido, fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de los sustituyentes de Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados, cada uno independientemente, entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de los sustituyentes de Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno entre hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyentes Cl, Br, OMe o SO_{2}-fenilo, en donde dicho SO_{2}-fenilo está opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyente l, Br, OMe, Me, alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
- R^{12} y R^{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
Un grupo preferido de compuestos de Fórmula II,
designado Grupo AA, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que A es S, R^{1} y R^{2} son cada uno H,
R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo AA,
designado Grupo BB, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en los que
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes, seleccionado cada uno
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están, cada uno,
opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo BB,
designado Grupo CC, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo, estando dichos bencilo y fenilo,
opcionalmente, cada uno independientemente sustituido con hasta
tres sustituyentes halo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido del Grupo CC es el
compuesto en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo
y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula
II, designado Grupo DD, son aquellos compuestos y sus sales de
adición de ácido en los que A es SO_{2}, R^{1} y R^{2} son
cada uno H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo DD,
designado Grupo EE, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno seleccionado
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo EE,
designado Grupo FF, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes, cada uno seleccionado
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo, dichos bencilo y fenilo están cada uno de
ellos, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido del Grupo FF es el
compuesto en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofutan-2-ilo
y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula
II, designado Grupo GG, son aquellos compuestos y sus sales de
adición de ácido en los que A es SO, R^{1} y R^{2} son, cada
uno, H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del
Grupo GG, designado Grupo HH, son aquellos compuestos y sus sales
de adición de ácido en los que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo, o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos dentro del
Grupo HH, designado Grupo II, son aquellos compuestos y sus sales
de adición de ácido en los que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes seleccionado, cada uno
independientemente, entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido dentro del Grupo II es el
compuesto en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo
y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I,
designado Grupo JJ, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que A es S ó SO; R^{1} y R^{2} son cada uno H; y
R^{3} es Het.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo JJ,
designado Grupo KK, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que A es S y Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo KK,
designado Grupo LL, son aquellos compuestos y sus sales de adición
de ácido en los que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido del Grupo LL es el
compuesto en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo
y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo de compuestos preferidos dentro del
Grupo JJ, designado Grupo MM, son aquellos compuestos y sus sales
de adición de ácido en los que A es SO y Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno(2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno de ellos
independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo de compuesto preferidos dentro del
Grupo MM, designado Grupo NN, son aquellos compuestos y sus sales
de adición de ácido en los que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} esta, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes, cada uno de ellos
independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido dentro del Grupo NN es el
compuesto en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo
y sus sales de adición de ácido.
Intermedios particularmente preferidos para usar
en la síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula I de esta
invención, incluyen, aun cuando no se limita a ellos,
6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona;
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-piridazina;
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfenil)-piridazina;
3-metoxi-&-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfinil)-piridazina;
y
6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfinil)-2H-piridazin-3-ona.
Otro intermedio preferido es el
5-cloro-2-mercapto-3-metilbenzofurano.
La invención, objeto de la presente, incluye
también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los
citados en la Fórmula II, excepto por el hecho de que uno o más
átomos están reemplazados por un átomo que posee una masa atómica o
número másico diferente de la masa atómica o el número másico
encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos
que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen
isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo,
azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C,
^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P,
^{35}S, ^{18}F y ^{38}Cl, respectivamente.Los compuestos de
Fórmula II de la presente invención y las sales de adición de ácido
de dichos compuestos que contienen los isótopos citados y/o otros
isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta
invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados
isotópicamente, por ejemplo aquellos en que están incorporados
isótopos radiactivos tales como ^{3}H ó ^{14}C, son útiles para
el ensayo de fármacos y/o para llevar a cabo ensayos de distribución
en tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, los isótopos
^{3}H y el carbono-14, es decir, el ^{14}C, son
especialmente preferidos por su facilidad de preparación y aptitud
para ser detectados. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar
ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo, o
disminución de los requisitos de dosis y, por tanto, pueden ser
preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula II
de esta invención, isotópicamente marcados, pueden ser preparados,
en general, llevando a cabo los procedimientos operatorios
descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que
figuran más adelante, pero sustituyendo un reactivo no marcado
isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, que puede
obtenerse con facilidad.
Por "alquileno" se entiende un hidrocarburo
saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que un átomo de
hidrógeno ha sido separado de cada uno de los carbonos terminales.
Son ejemplos de tales grupos (suponiendo que la longitud designada
englobe el ejemplo particular) metileno, etileno, propileno,
butileno, pentileno, hexileno, y heptileno.
Por "sulfenilo" se entiende S, por
"sulfinilo" se entiende SO y por "sulfonilo" se entiende
SO_{2}.
Por "halo" se entiende cloro, bromo, yodo o
fluoro.
Por "alquilo" se entiende un hidrocarburo
saturado de cadena lineal o ramificada o un hidrocarburo saturado
ramificado. Son ejemplos de tales grupos (suponiendo que la longitud
designada englobe el ejemplo particular), metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
Por "alcoxi" se entiende un alquilo
saturado de cadena lineal o un alquilo saturado ramificado unido por
medio de un átomo de oxígeno. Son ejemplos de tales grupos alcoxi
(suponiendo que la longitud designada englobe el ejemplo
particular) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi,
terc-pentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y
octoxi.
Por "arilo" se entiende un anillo aromático
que contiene carbono. Ejemplos de tales grupos arilo incluyen
fenilo y naftilo.
Ha de entenderse que si un resto carbocíclico o
heterocíclico puede estar unido o fijado de otro modo a un sustrato
designado, por medio de diferentes átomos del anillo sin indicar un
punto específico de fijación, se entiende todos los puntos
posibles, tanto si es por medio de un átomo de carbono o, por
ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término
"piridilo" significa 2-, 3- ó 4-piridilo., el
término "tienilo" significa 2- ó 3-tienilo, y
así sucesivamente.
La expresión "sales de adición de ácido" se
entiende que incluye, aun cuando no se limita a ellas, sales tales
como el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato,
fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato,
citrato, metanosulfonato (mesilato) y
p-toluenosulfonato (tosilato).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de la invención pueden prepararse con facilidad haciendo reaccionar
la forma de base libre de dichos compuestos, con el ácido apropiado.
Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el
hidrocloruro, el hidrobromuro, el
p-toluenosulfonato, el acetato), la forma
hidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrogenosulfato,
el succinato) o la forma dihidrogenada de un ácido dibásico (por
ejemplo, el dihidrgenofosfato o el citrato), se emplea por lo menos
un equivalente molar y, habitualmente, un exceso molar del ácido.
Sin embargo, cuando se desea obtener sales tales como el sulfato,
el hemisuccinato, el hidrogenofosfato o el fosfato, se usan, en
general, los equivalentes químicos apropiados y exactos de ácido.
La base libre y el ácido se combinan, habitualmente, en un
disolvente conjunto desde el que precipita la sal deseada. o ésta
puede aislarse, de otro modo, por concentración y/o adición de un no
disolvente. Las sales pueden purificarse posteriormente mediante
cristalización a partir de disolventes alcohólicos de
C_{1}-C_{6} tales como metanol, etanol o
isopropanol, o a partir de disolventes cetónicos tales como
acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona.
Tal como se emplea en esta memoria, las
expresiones "disolvente inerte de reacción" o "disolvente
inerte" se refieren a un disolvente o a una mezcla de
disolventes que no reacciona con los materiales de partida,
reactivos, intermedios o productos de un modo que afecta
adversamente al rendimiento del producto deseado.
El químico de habilidad ordinaria en la técnica,
podrá reconocer que ciertos compuestos de Fórmula II de esta
invención pueden contener uno o más átomos que pueden estar en una
configuración particular, estereoquímica o geométrica, lo que da
lugar a estereoisómeros e isómeros de configuración. Todos los
isómeros tales y sus mezclas están incluidos en esta invención. Los
compuestos de Fórmula I pueden ser quirales. En tales casos se
prefiere el isómero en el que R^{1} posee la configuración R.
También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos
de Fórmula II de esta invención.
El químico de habilidad ordinaria en la técnica
podrá reconocer también que ciertos compuestos de Fórmula II de
esta invención pueden existir en forma tautómera, es decir, que
exista un equilibrio entre dos isómeros que están en equilibrio
rápido uno con otro. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería
ceto-enólica, es decir;
Los ejemplos de compuestos que pueden existir
como tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e
hidroxiquinolinas. Otros ejemplos serán reconocidos por los expertos
en la técnica. Todos tales isómeros y su mezclas están incluidos en
esta invención.
DMF significa
N,N-dimetilformamida, DMSO significa sulfóxido de
dimetilo, THF significa tetrahidrofurano.
Siempre y cuando la estructura de un radical
cíclico se indique con un enlace dirigido desde fuera del anillo
hacía el interior del anillo, ha de entenderse por aquellos de
habilidad ordinaria en la técnica que significa que el enlace puede
estar unido a cualquier átomo sobre el anillo con un sitio que se
encuentre disponible para la unión. Si el radical cíclico es un
radical bicíclico o tricíclico, el enlace puede estar unido a
cualquier átomo o cualquiera de los anillos con un sitio que se
encuentre disponible para la unión. Por ejemplo
representa cualquiera o todos de
los radicales
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Otras características y ventajas serán evidentes
de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que
describen la invención.
En general, los compuestos de Fórmula I del
documento EP-B-1373259 pueden
prepararse mediante procedimientos que incluyen procesos análogos a
los conocidos en las técnicas químicas, en particular a la luz de la
descripción contenida aquí. Ciertos procedimientos de fabricación
de los compuestos de Fórmula I del documento
EP-B-1373259 se proporcionan como
características adicionales de la invención y están ilustrados por
los esquemas de reacción que siguen. Otros procedimientos están
descritos en la sección experimental.
Esquema
1
Según el Esquema 1, los compuestos de Fórmula I,
en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente y
R^{3} es Het^{1}, pueden prepararse a partir de la
correspondiente piridazina de fórmula 1-2 y un tiol
heterocíclico de fórmula 1-1. Un tiol
1-1, en el que R^{3} de los compuestos de Fórmula
I es Het^{1}, se hace reaccionar con una base tal como un
alcóxido(C_{1}-C_{6}) de metal alcalino
en un alcanol(C_{1}-C_{6}), para obtener
la sal de metal alcalino de dicho tiol. Los
alcóxidos(C_{1}-C_{6}) de metal alcalino
preferidos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, metóxido de
sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio.
Después de evaporar el disolvente en exceso, la sal de metal
alcalino de dicho tiol que resulta se calienta a reflujo con un
compuesto de fórmula 1-2 en el que Z^{1} y Z^{2}
se seleccionan, cada uno independientemente, entre cloro,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), feniloxi o
benciloxi, estando dichos benciloxi o feniloxi sustituidos
opcionalmente con uno o dos grupos cloro o metilo, en el seno de un
disolvente o sistema disolvente de la clase de los hidrocarburos
aromáticos, por ejemplo, tolueno, benceno o xileno. La mezcla de
reacción se deja agitar durante la noche obteniendo un compuesto de
fórmula 1-3. La reacción se lleva a cabo,
habitualmente, a presión ambiente y a la temperatura de reflujo del
disolvente empleado. Los compuestos de fórmula 1-3
pueden prepararse también haciendo reaccionar los compuestos
1-2, en los que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2}
son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
1-1, en el seno de un disolvente de reacción inerte
tal como un disolvente no acuoso polar que contiene un hidruro de
metal alcalino o alcalinotérreo o un
alcóxido(C_{1}-C_{4})alcalino o
alcalinotérreo. Tales disolventes preferidos incluyen, aun cuando no
se limita a ellos, acetonitrilo y disolventes de tipo éter tales
como diglime, tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF). Tales
hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo preferidos incluyen,
aun cuando no se limita a él, hidruro de sodio. Los
alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de metal alcalino
o alcalinotérreo preferidos, incluyen, aun cuando no se limita a él,
el t-butóxido de potasio. El hidruro metálico
preferido es el hidruro de sodio. Un disolvente particularmente
preferido es la DMF. Los compuestos de fórmula 1-3
pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula 1-1 con un compuesto de fórmula
1-2, en las que las variables son como se ha
definido anteriormente, en el seno de un disolvente inerte tal como
DMF, THF, diglime o dioxano conteniendo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de
potasio. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a presión
ambiente y a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y
aproximadamente 120ºC. Un compuesto de fórmula 1-3
puede oxidarse proporcionando un sulfóxido o un compuesto
sulfonílico de fórmula 1-4a y/o
1-4b, respectivamente. Un procedimiento operatorio
preferido es la oxidación de un compuesto de fórmula
1-3 con peróxido de hidrógeno del 30% en presencia
o ausencia de un ácido orgánico tal como el ácido fórmico o el ácido
acético. Otro procedimiento de oxidación preferido lleva consigo el
uso de un perácido en el seno, como disolvente, del correspondiente
ácido orgánico. Todavía otro procedimiento operatorio es la
oxidación de un compuesto de fórmula 1-3 con un
perácido, por ejemplo el ácido
meta-cloroperbenzoico (MCPBA), en el seno de un
disolvente del tipo de un hidrocarburo halogenado, por ejemplo,
cloruro de metileno, cloroformo o cloruro de etileno. En cualquier
caso, la reacción se lleva a cabo a presión ambiente y a
temperaturas entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente -40ºC, con
verificación cuidadosa de la reacción para evitar la formación de
N-óxidos por sobreoxidación en el átomo de nitrógeno. La reacción
de oxidación es habitualmente completa dentro de tres a seis horas y
prosigue a través del sulfóxido 1-4a, pero
ocasionalmente puede ser completa antes del transcurso de tres
horas, según determine un experto en la técnica. Si la reacción se
lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC y aproximadamente 30ºC y
se detiene entre una a tres horas, el sulfóxido
1-4a puede aislarse utilizando procedimientos de
separación bien conocidos por los expertos en la técnica. La
sulfona de fórmula 1-4b resultante puede
hidrolizarse luego con un ácido mineral tal como, aun cuando no se
limita a él, ácido clorhídrico concentrado sin disolvente o en el
seno de un disolvente inerte tal como un disolvente de tipo éter,
por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico, para
obtener un compuesto de Fórmula I. La reacción de hidrólisis se
lleva a cabo generalmente a presión ambiente y a la temperatura de
reflujo del disolvente
empleado.
empleado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1A
Según el Esquema 1A, pueden prepararse también
compuestos de Fórmula I invirtiendo el orden de las dos últimas
etapas del Esquema 1, es decir, por formación del compuesto oxo de
Fórmula I antes de la oxidación del sulfuro de fórmula
1-5 a la sulfona de Fórmula I a través del sulfóxido
de fórmula 1-6. Así, un compuesto de fórmula
1-3 se hidroliza del modo anteriormente descrito
obteniendo un compuesto de piridazinona de fórmula
1-5, que luego se oxida del modo anteriormente
descrito obteniendo un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de
fórmula 1-6 pueden prepararse también hidrolizando
compuestos de fórmula 1-4a según se ha descrito para
el
Esquema 1.
Esquema 1.
\newpage
Esquema
2
Según el Esquema 2, pueden prepararse compuestos
de Fórmula I haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Het^{1}-Z^{3} en la que Z^{3} es bromuro,
yoduro o un hidrógeno de un ácido, con una base organometálica
adecuada para formar compuestos de la fórmula
Het^{1}-Z^{4} en la que Z^{4} es el catión
correspondiente a la base organometálica.
Het^{1}-Z^{4} puede hacerse reaccionar, a su
vez, con un compuesto de fluorosulfonilpiridazina de la fórmula
2-3 para formar una sulfonilpiridazina de la fórmula
2-4 que puede hidrolizarse formando un compuesto de
Fórmula I. En el caso de que Z^{3} sea un hidrógeno de un ácido,
el hidrógeno ha de ser lo suficientemente ácido de tal modo que
dicho hidrógeno sea separable por reacción con una base tal como,
pero no limitada a ellas,
alquil(C_{1}-C_{6})litio,
diisopropilamida lítica (LDA) o fenil-litio. Por
tanto, un compuesto de fórmula 2-1 en el que
Z^{3} es bromuro, yoduro o un hidrógeno de suficiente acidez, se
hace reaccionar con una base tal como, aun cuando no limitado a
ellas, alquil(C_{1}-C_{6})litio,
diisopropilamida lítica (LDA) o fenil-litio para
preparar un compuesto de fórmula 2-2, en la que
Z^{4} es litio. Un hidrógeno de suficiente acidez es un hidrógeno
que puede ser separado de Het^{1}-Z^{3} mediante
las bases citadas en el párrafo anterior. La reacción se lleva a
cabo en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un
éter o un disolvente del tipo de un hidrocarburo o una mezcla de
tales disolventes. Los disolventes preferidos incluyen, aun cuando
no se limita a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime,
benceno y tolueno o sus mezclas. La reacción se lleva a cabo a
temperaturas desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC y a
presión ambiente. Un compuesto de fórmula 2-2 se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula 2-3 en
el que Z^{2} es cloro,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), feniloxi o
benciloxi, estando opcionalmente sustituidos dichos feniloxi o
benciloxi con uno o dos grupos cloro o metilo, formando compuestos
de fórmula 2-4 en la que Z^{2} es como se ha
definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo en el seno de un
disolvente de reacción inerte tal como un éter o un disolvente del
tipo de los hidrocarburos o una mezcla de tales disolventes. Los
disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se limita a ellos,
éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime, benceno y tolueno o sus
mezclas. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que varían desde
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, y a presión ambiente.
Los compuestos 2-4 se hidrolizan formando
compuestos de Fórmula I según se ha descrito anteriormente.
También, según el Esquema 2, pueden prepararse
compuestos de fórmula 2-4 haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 2-2 en la que Z^{4} es MgBr
o MgI, utilizando condiciones estándar de las reacciones de
Grignard, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
2-1 en la que Z^{3} es bromuro o yoduro, con
magnesio, para formar el compuesto de fórmula 2-2
que se hace reaccionar, preferiblemente in situ, con un
compuesto de fórmula 2-3 en la que Z^{2} es como
se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo
generalmente en el seno de un disolvente de reacción inerte tal
como un éter o un disolvente del tipo de un hidrocarburo o una
mezcla de tales disolventes. Los disolventes preferidos incluyen,
aun cuando no se limita a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano,
diglime, benceno y tolueno o sus mezclas. La temperatura de reacción
varía desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 40ºC. La
formación del reactivo de Grignard de fórmula 2-2
puede llevarse a cabo fácilmente según métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Según el Esquema 3, pueden prepararse compuestos
de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z^{2} y Het^{1} se
definen como se ha descrito anteriormente y R^{3} es
CHR^{4}-Het^{1}, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula 3-1 con un compuesto de la
fórmula 3-2 seguido de modificación posterior. Así,
un compuesto de la fórmula 3-1 en la que L es un
grupo lábil tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi,
fenilsulfoniloxi en el que dicho fenilo de dicho fenilsulfoniloxi
puede estar sustituido opcionalmente con un grupo nitro, cloro,
bromo o metilo, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
3-2, en la que Z^{2} es como se ha descrito
anteriormente, formando un compuesto de la fórmula
3-3. La reacción se lleva a cabo en el seno de un
disolvente de reacción inerte tal como cloruro de metileno,
cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo
o dimetilformamida a una temperatura que varía desde aproximadamente
temperatura ambiente a aproximadamente 90ºC. La reacción se lleva a
cabo a presión ambiente. El compuesto de la fórmula
3-3 se oxida luego formando un compuesto sulfóxido
o sulfonilo de la fórmula 3-4a y/o
3-4b, respectivamente, haciendo reaccionar dicho
compuesto de fórmula 3-3 con un agente oxidante tal
como el ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en el seno de un
disolvente de reacción inerte o peróxido de hidrógeno en ácido
acético. El sulfóxido de fórmula 3-4a puede
aislarse deteniendo la reacción de oxidación según se describe en el
Esquema 1 anterior. Cuando se usa MCPBA, los disolventes de
reacción inertes, preferidos, incluyen disolventes tales como
cloruro de metileno y cloroformo. La reacción se lleva a cabo
habitualmente a temperatura ambiente. Cuando se emplea peróxido de
hidrógeno como el agente oxidante, la reacción se lleva a cabo como
se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula
3-4b preparados de este modo pueden hidrolizarse
para formar compuestos de Fórmula I según las condiciones descritas
en el Esquema 1 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Según el Esquema 4, pueden prepararse compuestos
de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2} y Z se definen como se ha
expuesto anteriormente y R^{3} es -NR^{6}R^{7}, a partir de
compuestos de fórmula 2-3. Así, un compuesto de
fórmula 2-3 se hace reaccionar con una amina de la
fórmula HNR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} se definen
como se ha expuesto anteriormente, en presencia de HNR^{6}R^{7}
en exceso o una amina terciaria tal como, aun cuando no limitado a
ellas, trietilamina o diisopropiletilamina, en el seno de un
disolvente de reacción inerte, para formar un compuesto de la
fórmula 3-1. Los disolventes de reacción inertes
preferidos para esta reacción incluyen, aun cuando no se limitan a
ellos, cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico,
tetrahidrofurano y dioxano. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a una temperatura que varía desde aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC. Los compuestos de fórmula
3-1 preparados de este modo pueden ser hidrolizados
para formar compuestos de Fórmula I según se ha descrito
anterior-
mente.
mente.
\newpage
Los materiales de partida y los reactivos para
los compuestos anteriormente descritos pueden adquirirse con
facilidad o pueden sintetizarse fácilmente por los expertos en la
técnica empleando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por
ejemplo, muchos de los compuestos empleados en esta memoria están
relacionados con compuestos encontrados en la naturaleza, o que se
derivan de ellos, en los que hay un gran interés científico y
necesidad comercial, y, por consiguiente, muchos de tales compuestos
están comercialmente disponibles o figuran descritos en la
bibliografía científica o se preparan con facilidad a partir de
otras sustancias de que se dispone corrientemente, mediante métodos
que están descritos en la bibliografía científica.
La preparación de los compuestos intermedios de
la presente invención se describe en los Ejemplos que figuran a
continuación. Estos intermedios se utilizan para preparar los
correspondientes compuestos de piridazinona de Fórmula I, según se
describe en el documento
EP-B-1373259.
Los puntos de fusión fueron obtenidos en un
aparato de determinación de puntos de fusión en capilar, de
Thomas-Hoover, y están sin corregir. Los espectros
de masas de baja resolución se obtuvieron bajo condiciones de
termo-pulverización (thermospray) (TS) en un
Espectrómetro de masas Trio 1000 de Fisons (ahora Micromass)
(Micromass Inc. Beverly, Massachusetts), bajo condiciones de
ionización química (CI) en un Espectrómetro de masas Particle Beam
de Hewlett Packard 5989A (Hewlett Packard Co., Palo Alto,
California), o bajo ionización química a presión atmosférica (APCI)
en un espectrómetro Platform II de Fisons (ahora Micromass).
Etapa
A
A una solución de
2-mercaptoindol (6,7 mmol, 1,0 g) en acetona (20
ml) se añadió
2-cloro-6-metoxipiridazina
(144 mmol, 1,52 g) y carbonato de potasio (70 mmol, 0,98 g) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se separó
la acetona en exceso y el residuo se sometió a reparto entre
CHCl_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se recogió la capa de
CHCl_{3}, se secó, se filtró, y el filtrado se evaporó hasta
obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo la
3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
(31%, 534 mg).
Etapa
B
A una solución de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
(1,9 mmol, 488 mg) en CHCl_{3} (20 ml) se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 4,1 mmol, 1,0 g) y la
mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se lavó con solución
saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se
recogió la capa clorofórmica, se filtró, se secó y el filtrado se
evaporó hasta obtener un residuo, que se purificó por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo el
producto deseado, el
3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)-piridazina
(33%, 180 mg).
Se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,2
mmol, 0,48 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una
solución de
5-cloro-2-metilbenzofurano
(preparado según se describe en J. Chem. Soc.
744-777, 1965, 1,92 mmol, 369 mg) en THF (6 ml),
enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(1,92 mmol, 320 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche
y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:2)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(22%, 166 mg).
Se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 33
mmol, 13,2 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una
solución de
5-cloro-2-metilbenzofurano
(preparado según se describe en J. Chem. Soc.
744-777, 1965, 1,92 mmol, 369 mg) en THF (30 ml),
enfriada a una temperatura entre -50ºC a -35ºC. Esta solución se
hizo pasar a un embudo de adición con una camisa de enfriamiento y
se añadió gota a gota a una solución de
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(30 mmol, 5,76 g) en THF (30 ml) a lo largo de 10 minutos. La
mezcla de reacción se dejo llegar a la temperatura ambiente, se
separó el disolvente en exceso, y el residuo se apagó con H_{2}O
(500 ml). El sólido granulado se filtró y se secó al aire
obteniendo la
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(75%, 7,62 g).
Una solución de
2-bromo-3-metilbenzofurano
(Helv. Chim. Acta, 31, 78, 1948)(1,34 mmol, 283 mg) en THF (5 ml)
se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,47
mmol, 0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y
se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(1,34 mmol, 257 mg). La mezcla de reacción se dejó llegar a la
temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con EtOAc (20 ml)
y H_{2}O (10 ml). La parte orgánica se recogió, se secó, se filtró
y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un aceite de color
pardo,
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(52%, 212 mg).
Etapa
A
Una mezcla de yodo (91,6 mmol, 23,2 g) y
bicarbonato de sodio (91,6 mmol, 7,7 g) se añadió a una solución de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-cresol
(83,3 mmol, 13,5 g) en THF (90 ml) y H_{2}O (90 ml) y la mezcla
de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió suficiente tiourea (solución al 5%) para retirar el
yodo en exceso, como indica el cambio de color de la reacción desde
violeta intenso a pardo. La mezcla de reacción se extrajo con éter
(3 x 100 ml), se secó el extracto, se filtró y el filtrado se
concentró obteniendo un aceite de color pardo. Se destiló este
aceite (p.e. 105ºC a 44 mm de Hg) obteniendo el
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-yodo-p-cresol
(4,1 g, 75% de pureza, mezclado con el
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-cresol
de partida.
Etapa
B
A una mezcla del
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-yodo-p-cresol
anterior de 75% de pureza (4,1 g, 17 mmol), carbonato de potasio
(7,7 g) y DMF (120 ml) se añadió bromuro de alilo (6,8 g). Al cabo
de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y
se extrajo con éter (2 x 100 ml). Se recogió la capa etérea, se
secó, se filtró y se concentró el filtrado obteniendo un aceite de
color pardo. Se destiló este aceite (p.e. 95-100ºC,
a 20 mm de Hg) obteniendo una mezcla (3:1) de compuestos
alílicos.
Etapa
C
A una mezcla de los compuestos alílicos
anteriores (3,9 g, 8,83 mmol del isómero deseado), carbonato de
sodio (22,1 mmol, 2,3 g), formiato de sodio (8,83 mmol, 0,81 g),
cloruro de n-butil-amonio (9,72
mmol, 2,7 g) y DMF (15 ml), se añadió diacetato de paladio (0,44
mmol, 0,1 g). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo
en tal temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se secó y se
evaporó obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo
3-metil-5-trifluorometilbenzofurano
al estado de un aceite claro (44%, 780 mg).
Etapa
D
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 4,2 mmol, 1,7 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
3-metil-5-trifluorometilbenzofurano
(3,82 mmol, 765 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A esta
solución se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(3,82 mmol, 734 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y se
apagó luego con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1)
obteniendo el producto deseado,
3-metoxi-6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(35%, 501 mg).
\newpage
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 4,04 mmol, 1,62 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-isopropilbenzofurano
(que había sido preparada según se describe en J. Am. Chem. Soc.,
72, 5308 1950. 3,67 mmol, 715 mg) en THF (10 ml) enfriada a
-78ºC. A esta solución se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(3,67 mmol, 706 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura
ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y
H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró
y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo,
que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-cloro-3-isopropilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(21%, 283 mg).
Etapa
A
Se añadió ácido cloroacético (99,3 mmol, 9,4 g)
a una suspensión de
5-fluoro-2-hidroxiacetofenona
(33,1 mmol, 5,1 g) en agua (60 ml) que contenía hidróxido de sodio
(165,4 mmol, 6,6 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió en un embudo de separación y el líquido oleoso
que quedaba en el fondo del embudo se desechó. La capa superior,
acuosa, se recogió, se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl conc. Se
recogió el precipitado blanco y se secó al aire. El sólido seco se
recristalizó en tolueno obteniendo el ácido
(2-acetil-4-fluorofenoxi)acético
(57%, 4,3 g).
Etapa
B
Se añadió acetato sódico anhidro (139,3 mmol,
11,4 g), a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 14,
Etapa A (3,24 mmol, 1,6 g) en anhídrido acético (70 ml) y se calentó
durante 3 horas a 110ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción
se vertió en agua (100 ml) y se agitó durante 1 hora. La solución
acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml), se lavó con solución acuosa
al 3% de KOH (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa etérea lavada
se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta
obtener un residuo de color pardo, que se purificó por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo el producto
deseado,
5-fluoro-3-metilbenzofurano
(59%, 1,77 mg).
Etapa
C
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 11 mmol, 4,83 ml) se añadió gota a gota a lo
largo de 15 minutos a una solución de
5-fluoro-3-metilbenzofurano
(11 mmol, 1,65 mg) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(11 mmol, 2,11 g) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche
y luego se apagó con EtOAc (40 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(22%, 781 mg).
n-Butil-litio
(12 mmol, 4,7 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de
diisopropilamina (12 mmol, 1,7 ml) en THF (5 ml) a -78ºC. Después
de 10 minutos, se añadió una solución de
3-cumaranona (10 mmol, 1,92 g) en THF (10 ml). La
temperatura se mantuvo en -78ºC y se agitó durante 10 minutos. A
esta solución se añadió una solución de
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina.
La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente a lo largo de
una hora, se apagó con cloruro de amonio (1 g) y se extrajo con
EtOAc (2 x 25 ml). El extracto de EtOAc se lavó con agua, se
recogió la capa orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se
evaporó hasta obtener un residuo. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc,
9:1)obteniendo
3-metoxi-6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-piridazina
(17%, 622 mg).
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 2,1 mmol, 0,84 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-metilbenzotiofeno
(1,91 mmol, 348 mg, preparado como se describe en J. Chem. Soc.
774-777, 1965), en THF (6 ml) enfriada a -78ºC. A
la solución obtenida se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(1,91 mmol, 366 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1)
obteniendo el producto deseado,
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)piridazina
(29%, 197 mg).
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 2,44 mmol, 0,97 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
tieno[2,3b]piridina (2,22 mmol, 300 mg, que se preparó
según la publicación de la solicitud de patente internacional
número WO 005910), en THF (6 ml), enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(2,22 mmol, 426 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). La parte
orgánica se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad, obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente, EtOAc) obteniendo el
producto deseado,
3-metoxi-6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)piridazina
(24%, 166 mg).
El compuesto del epígrafe de este Ejemplo, se
preparó a partir de
4-clorotieno[2,3b]piridina (que había
sido preparada según el método descrito en la publicación de la
solicitud de patente internacional número WO 00/59510) de un modo
análogo al método del Ejemplo 10.
Etapa
A
A una solución de 4-clorofenol
en THF (75 ml) y H_{2}O (75 ml) se añadió una mezcla de yodo
triturado (78,7 mmol, 20 g) y bicarbonato de sodio (78,7 mmol, 6,6
g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, luego se apagó con suficiente solución de tiosulfato de
sodio al 5% para cambiar el color de la mezcla de reacción desde
violeta intenso a amarillo claro y se extrajo con éter (2 x 200
ml). Se recogió la capa etérea, se lavó con agua, y la capa etérea
se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un
producto crudo, que se purificó por destilación obteniendo
4-cloro-2-yodofenol
(7%, 1,3 g); p.f. 79ºC-82ºC.
Etapa
B
A una mezcla de
4-cloro-2-yodofenol
(5,11 mmol, 1,3 g) en DMF (40 ml) y carbonato de potasio (10 mmol,
1,4 g) se añadió bromuro de crotilo (10,2 mmol, 1,6 g) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con
EtOAc (2 x 50 ml). Se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró
y el filtrado se evaporó obteniendo
4-cloro-2-yodo
O-crotilfenol (94%, 1,5 g).
Etapa
C
A una mezcla de
4-cloro-2-yodo
O-crotilfenol (1,5 g, 4,86 mmol), carbonato de
sodio (12,2 mmol, 1,3 g), formiato de sodio (4,86 mmol, 330 mg),
cloruro de n-butil-amonio (5,34
mmol, 1,5 g) y DMF (10 ml), se añadió diacetato de paladio (0,24
mmol, 55 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo
en esta temperatura durante la noche. Después de llevar la reacción
a temperatura ambiente, se filtró la mezcla. El filtrado se secó y
se evaporó obteniendo un producto crudo, que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo
5-cloro-3-etilbenzofurano
en forma de un aceite claro (60%, 530 mg).
Etapa
D
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 3,2 mmol, 1,3 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-etilbenzofurano
(2,88 mmol, 520 mg) en THF (8 ml), enfriada a -78ºC. A esta
solución se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(2,88 mmol, 553 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura
ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y
H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y
el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que
se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(35%, 352 mg).
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 5 mmol, 2 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo
de 15 minutos, a una solución de [1,2a]imidazopiridina (5
mmol, 590 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(5 mmol, 960 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura
ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y
H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó se filtró y
el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que
se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc)
obteniendo el producto deseado:
6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-3-metoxipiridazina
(8%, 121 mg).
Etapa
A
t-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 6,5 mmol, 4,3 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
N-sulfonilfenilindol (2,88 mmol, 520 mg) en
tetrahidrofurano (8 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se
añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(5,2 mmol, 1,0 g) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 7:1)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(N-fenilsulfonilindol-2-sulfonil)piridazina
(39%, 867 mg).
Etapa
B
A una solución de sodio metálico (18,6 mmol, 428
mg) disuelto en metanol (8 ml) se añadió una solución de
3-metoxi-6-(N-fenilsulfonilindol-2-sulfonil)piridazina
(1,86 mmol, 850 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (10 ml) y
CHCl_{3} (25 ml). Se recogió la capa de CHCl_{3}, se secó, se
filtró y el filtrado se evaporó obteniendo
3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(82%, 440 mg).
Etapa
A
Una mezcla de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
(2,92 mmol, 750 mg), N-clorosuccinimida (2,92 mmol,
390 mg) y metanol (15 ml), se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se separó el metanol en exceso y el residuo se extrajo con
EtOAc (3 x 10 ml). Se recogió el extracto de EtOAc, se secó, se
filtró y se evaporó a sequedad obteniendo un residuo que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 19:5)
obteniendo
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina
(40%, 338 mg).
\newpage
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina
(0,72 mmol, 210 mg), MCPBA (1,58 mmol, 385 mg) y CHCl_{3} (20 ml)
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con CHCl_{3} (20 ml), se recogió la capa de
CHCl_{3} y se lavó con NaOH 2N (2 x 5 ml). Se recogió la capa de
CHCl_{3} lavada, se secó, se filtró, se evaporó a sequedad y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente, CHCl_{3}) obteniendo
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfonil)piridazina.
sec-Butil-litio
(1,3 M en hexano, 5,25 mmol, 4 ml) se añadió, gota a gota, a una
solución de
N-bencil-5-bromoindol
(3,5 mmol, 1,0 g) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se
añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(4,2 mmol, 808 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura
ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y
H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró
y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo,
que se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente:hexanos:EtOAc, 7:1) obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazina
(19%, 258 mg).
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 6,6 mmol, 2,6 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano
(6,0 mmol, 1 g) en THF (8 ml) enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió DMF (12 mmol, 0,6 ml) y se agitó durante una
hora. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente
durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10
ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó a sequedad obteniendo
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído
(96%, 1,12 g) que se empleó sin purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído
(5,55 mmol, 1,08 g) en etanol (25 ml) se añadió por porciones
borohidruro de sodio (16,6 mmol, 630 mg). Al cabo de una hora se
evaporó el etanol y el residuo se sometió a reparto entre CHCl_{3}
y H_{2}O. Se recogió la capa de CHCl_{3}, se filtró, se secó y
se evaporó a sequedad obteniendo
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol
(88%, 965 mg); p.f. 112ºC-113ºC.
Etapa
C
Una solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol
(18,3 mmol, 3,6 g) en éter (200 ml) se enfrió a 0ºC. A ésta
solución se añadió, gota a gota, tribromuro de fósforo (29,3 mmol,
7,9 g) y luego DMF (2 ml). Después de dejar que la mezcla de
reacción llegara a temperatura ambiente a lo largo de tres horas,
la mezcla de reacción se apagó con agua helada (100 ml). Se recogió
la capa etérea, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta
obtener un sólido amarillo:
2-bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano
(88%, 4,2 g); p.f. 81ºC-82ºC.
Etapa
D
Una solución de
2-mercapto-5-metoxipiridazina
(4,33 mmol, 750 mg) en DMF (5 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de hidruro de sodio (60%, 4,7 mmol, 191 mg) en DMF (5
ml) enfriada a 0ºC. Después de 10 minutos se añadió a la mezcla de
reacción una solución de
2-bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano
(2,9 mmol, 750 mg) en DMF (5 ml). Al cabo de dos horas la mezcla de
reacción se apagó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50
ml). Se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó obteniendo un sólido amarillo:
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina
(97%, 906 mg).
\newpage
Etapa
E
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina
(2,5 mmol, 800 mg), MCPBA (75%, 1,7 g) y CHCl_{3} (20 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla
de reacción y el filtrado se lavó con H_{2}O (50 ml) y solución
saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se recogió la capa de
CHCl_{3}, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad obteniendo
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)piridazina
(96%, 850 mg).
Etapa
A
Se añadió bromuro de etilmagnesio (1 M en THF,
1,8 mmol, 1,8 ml) a una solución enfriada con hielo de
3-yodo-N-sulfonilfenilindol
(1,5 mmol, 5,75 mg, que se preparó según Tetrahedron Letters,
6849-6852, 1998) en THF (10 ml) y la mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente a lo largo de 30
minutos. A esta mezcla se añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(2,25 mmol, 192 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con
H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto de
EtOAc se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo un
líquido espeso, que se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo
3-metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina
(22%, 142 mg).
Etapa
B
A una solución de sodio metálico (3 mmol, 70 mg)
en metanol (1 ml) se añadió una solución de
3-metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina
(0,3 mmol, 130 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió a la mezcla de reacción agua fría (5 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml). El extracto se secó, se filtró y el
filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un residuo que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexanos, 1:1) obteniendo
3-metoxi-6-(indol-3-sulfonil)piridazina
(90%); espectro de masas, m+,289.
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 0,83 mmol, 0,52 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(0,69 mmol, 200 mg) en DMF (5 ml) enfriada a -30ºC. Se añadió a la
solución obtenida yoduro de metilo (1,38 mmol, 0,1 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante otros 10 minutos. La mezcla de
reacción se apagó con H_{2}O y EtOAc (20 ml) y se recogió la capa
de EtOAc, se secó y se evaporó a sequedad obteniendo
6-(indol-N-metil-2-sulfonil)-3-metoxipiridazina
en forma de un sólido de color amarillo pálido (97%, 203 mg).
A una suspensión de hidruro de sodio (1,86 mmol,
74 mg) enfriada con hielo, en DMF (1 ml) se añadió una solución de
pirrol (1,86 mmol, 125 mg en DMF (2 ml). A la mezcla obtenida se
añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(1,55 mmol, 298 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con
H_{2}O (20 ml) y EtOAc (20 ml), se recogió la capa de EtOAc, se
secó, se filtró y se evaporó hasta obtener un residuo. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
hexanos:EtOAc, 9:1) obteniendo
3-metoxi-6-(pirrol-1-sulfonil)piridazina
(30%, 112 mg).
Una mezcla de
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(2 mmol, 384 mg) y tetrahidroquinolina (4 mmol. 532 mg) se calentó
a 140ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se
extrajo con EtOAc (20 ml) y el extracto de EtOAc se secó, se filtró
y se evaporó, obteniendo
3-metoxi-6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)piridazina
(73%, 451 mg).
\newpage
Preparación
1
Etapa
A
Una mezcla de
3-cloro-6-metoxipiridazina
(0,69 mol, 100 g), tiourea (1,38 mol, 105 g) y metiletilcetona (1,8
litros), se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla
de reacción, el sobrenadante se vertió en agua y se extrajo con
hidróxido de sodio 1M (4 x 100 ml). La solución de hidróxido de
sodio se lavó con EtOAc (2 x 50 ml), el extracto acuoso se
acidificó con suficiente HCl conc. para hacer descender el pH a 5,
y el sólido amarillo resultante se recogió y se secó al aire
obteniendo la
3-mercapto-6-metoxipiridazina
(24%, 23 g); p.f. 198ºC-200ºC.
Etapa
B
Una mezcla de
3-mercapto-6-metoxipiridazina
(50 mmol, 7,1 g), metanol (100 ml), agua (100 ml) y fluoruro de
hidrógeno y potasio (500 mmol, 39 g) se enfrió a -10ºC y se agitó
durante 20 minutos. Se hizo burbujear cloro gaseoso por la mezcla
de reacción a la velocidad necesaria para asegurar que la
temperatura de la mezcla de reacción no se elevara por encima de
-10ºC. La mezcla de reacción, de color amarillo blancuzco, se vertió
en agua enfriada con hielo (50 ml). Se filtró el sólido blanco y se
secó, obteniendo la
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(74%, 7,1 g); p.f. 87ºC-88ºC.
Preparación
2
Etapa
A
Sodio metálico (130 mmol, 3,1 g) se añadió a
alcohol bencílico (75 ml) y se calentó suavemente a 50ºC durante 30
minutos hasta que todo el sodio metálico se hubo disuelto. A la
solución se añadió una solución de
3,6-dicloropiridazina (135 mmol) en alcohol
bencílico (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante
24 horas, se evaporó el exceso de alcohol bencílico y el residuo se
extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto de EtOAc se lavó con
agua, se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó obteniendo la
3-benciloxi-6-cloropiridazina
(90%, 26,7 g); p.f. 77ºC-78ºC.
Etapa
B
Una mezcla de
3-benciloxi-6-cloropiridazina
(18,2 mmol, 4 g), tiourea (36,3 mmol, 2,8 g) y etilmetilcetona (75
ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el exceso de
etilmetilcetona, el residuo se extrajo con hidróxido de sodio 2M
(25 ml) y la solución de hidróxido de sodio se lavó con EtOAc (2 x
30 ml). Se recogió la capa acuosa, se añadió suficiente HCl conc.
para llevar el pH a 5, y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se
recogió el extracto de EtOAc, se secó, se filtró y se evaporó el
filtrado, obteniendo la
3-benciloxi-6-mercaptopiridazina
(15%, 605 mg); p.f. 155ºC-157ºC.
Etapa
C
Una mezcla de
3-benciloxi-6-mercaptopiridazina
(2,34 mmol, 510 mg), metanol (10 ml), agua (10 ml) y fluoruro de
hidrógeno y potasio (23,4 mmol, 1,83 g), se enfrió a -10ºC y se
agitó durante 30 minutos. Se hizo burbujear cloro gaseoso por la
mezcla a una velocidad tal que asegurara que la temperatura de la
mezcla de reacción no subía por encima de -10ºC. La mezcla de
reacción de color amarillo blancuzco, se vertió en agua enfriada
con hielo (50 ml) y el sólido blanco resultante se filtró y se secó
al aire, obteniendo la
3-benciloxi-6-fluorosulfonilpiridazina
(89%, 560 mg); p.f. 85ºC-86ºC.
Preparación
3
Se preparó el compuesto del epígrafe de la
Preparación 3 siguiendo el procedimiento operatorio descrito en
Tetrahedron Letters, 29, 4687-4690, 1988.
Preparación
4
A una solución enfriada con hielo de
3-cumaranona (10 mmol, 1,34 g) en éter (20 ml),se
añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (2 M en
éter, 20 mmol, 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5
horas. La reacción se apagó con H_{2}O (10 ml), se ajustó el pH a
7 con suficiente cantidad de HCl al 10% y se extrajo con éter (3 x
10 ml). Se recogió el extracto etéreo, se secó, se filtró y se
evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo el
4-fluorofenilbenzofurano.
Claims (23)
1. Un compuesto de Fórmula II o una de sus sales
de adición de ácido:
en los
que:
- A es S, SO ó SO_{2};
- Z es alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo, estando dichos bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre cloro y metilo;
- R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo;
- R^{3a} es Het^{1}, -CHR^{4}Het^{1};
- R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
- Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo,benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,benzotiazolilo,indazolilo,bencisoxa- zolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, ooxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo,isotiazolopirazinilo,pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está, independientemente, opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),C(OH)R^{12}R^{13},alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de los sustituyentes de Het^{1} están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados, cada uno independientemente, entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de los sustituyentes de Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno, entre hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyente Cl, Br, OMe o SO_{2}-fenilo, en donde dicho SO_{2}-fenilo esta opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyente Cl, Br, OMe, Me, alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
- R^{12} y R^{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
2. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 1, en el que A es S, R^{1} y
R^{2} son cada uno hidrógeno, R^{3a} es Het^{1} y Z es
metilo.
\newpage
3. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 2, en el que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en los que
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo o fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
4. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 3, en el que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
obenzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes seleccionados independientemente
cada uno de ellos entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están, cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,alquil(C_{1}-C_{6})-
sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
5. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 4, en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo.
6. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 1, en el que A es SO_{2}, R^{1} y
R^{2} son, cada uno, H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
7. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 6, en el que Het^{1} es
5H-furano-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo,o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes cada uno de ellos
independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
8. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 7, en el que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde Het^{1}
está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un
total de dos sustituyentes cada uno de ellos seleccionado
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo,; dichos bencilo y fenilo está, cada uno,
independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
9. Un compuesto o una de sus sales de adición de
ácido según la reivindicación 8, en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo.
10. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 1, en el que A es SO, R^{1} y
R^{2} son cada uno H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
11. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 10, en el que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2.3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2A]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroquindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
12. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 11, en el que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotienil-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
13. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 12, en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo.
14. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 1, en el que A es S o SO; R^{1}
y R^{2} son cada uno H; y R^{3a} es Het^{1}.
15. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 14, en el que A es S y Het^{1}
es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2A]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
16. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 15, en el que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo, o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
17. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 16, en el que Het^{1}es
5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 14, en el que A es SO y Het^{1}
es
5H-furo[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2ª]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en donde
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
19. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 18, en el que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo o
benzotien-2-ilo, en donde dicho
Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con
hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo,
alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
20. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 19, en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo.
21. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido según la reivindicación 1, seleccionado entre
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina;
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-piridazina;
y
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenofurano-2-sulfinil)-piridazina.
22.
5-Cloro-2-mercapto-3-metilbenzofurano.
23. Un compuesto o una de sus sales de adición
de ácido seleccionado entre
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona
y
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfinil)-2H-piridazin-3-ona.
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