ES2274369T3 - Intermedios utiles para la sintesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa. - Google Patents

Intermedios utiles para la sintesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2274369T3
ES2274369T3 ES04023149T ES04023149T ES2274369T3 ES 2274369 T3 ES2274369 T3 ES 2274369T3 ES 04023149 T ES04023149 T ES 04023149T ES 04023149 T ES04023149 T ES 04023149T ES 2274369 T3 ES2274369 T3 ES 2274369T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
substituents
alkoxy
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04023149T
Other languages
English (en)
Inventor
Banavara Lakshman Mylari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2274369T3 publication Critical patent/ES2274369T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula II o una de sus sales de adición de ácido: en los que: A es S, SO ó SO2; Z es alquilo(C1-C6), fenilo o bencilo, estando dichos bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre cloro y metilo; R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo; R3a es Het1, -CHR4Het1; R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C3).

Description

Intermedios útiles para la síntesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles como intermedios para preparar los compuestos de sulfonil piridazinona del documento EP-B-13732359, desde el cual ha sido dividida esta solicitud de patente. El documento EP-B-1373259 se refiere a nuevos compuestos de sulfonil piridazinona, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para usar tales compuestos y tales composiciones para inhibir la aldosa reductasa, disminuir los niveles de sorbitol y, por tanto, disminuir los niveles de fructosa y/o tratar o prevenir complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética en los mamíferos.
Fundamento de la invención
La enzima aldosa reductasa está implicada en regular la reducción de aldosas tales como la glucosa y la galactosa, a sus correspondientes polioles, tales como el sorbitol y el galactitol. Los compuestos de sulfonil piridazinona de Fórmula I de esta invención, los profármacos de tales compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y profármacos, son útiles como inhibidores de la aldosa reductasa para el tratamiento y prevención de complicaciones diabéticas de los seres humanos y otros mamíferos, asociadas con niveles aumentados de polioles en ciertos tejidos (por ejemplo, el tejido nervioso, renal, cristalino y de la retina) de los seres humanos y otros mamíferos, afectados.
La Publicación de la Patente Francesa No. 2647676 describe derivados de piridazinona que tienen cadenas laterales de de bencilo sustituido y cadenas laterales de benzotiazol, que se describen como inhibidores de la aldosa reductasa.
La Patente de EE.UU. No. 4.251.528, describe diversos compuestos carbocíclicos aromáticos del ácido oxoftalazinilo que se señalan como poseedores de propiedades inhibidoras de la aldosa reductasa.
La Patente de EE.UU. No. 4.939.140, cedida comúnmente con la presente, describe compuestos heterocíclicos del ácido oxoftalazinil acético útiles como inhibidores de la aldosa reductasa.
La Patente de EE.UU. No. 4.996.204, cedida comúnmente con la presente, describe compuestos del ácido piridopiridazinona acético útiles como inhibidores de la aldosa reductasa.
El documento EP-B-1373259 se refiere a compuestos de Fórmula I,
1
sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos fármacos en los que:
A es S, SO ó SO_{2};
R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{3} es Het^{1}, -CHR^{4}Het^{1} ó NR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o Het^{2};
R^{7} es Het^{3};
Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidil, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está, independientemente, opcionalmente sustituido, con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),C(OH)R^{12}R^{13},alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil-(C_{3}-C_{7})carbonilamido, fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos bencilo,fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de los sustituyentes de Het^{1} están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados, cada uno independientemente, entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de los sustituyentes de Het^{1} están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OME o SO_{2}-fenilo, en donde dicho SO_{2}-fenilo esta opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me, alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
R^{12} y R^{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}).
Het^{2} y Het^{3} son, cada uno independientemente, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi; Het^{2} y Het^{3} están, opcionalmente, cada uno independientemente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilen(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) C(OH)R^{18}R^{19}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido, fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquilo(C_{1}-C_{4})opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de sustituyentes para Het^{2} y Het^{3}, están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de sustituyentes para Het^{2} y Het^{3} están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre jidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro; y R^{18} y R^{19} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{4}), con tal que cuando R^{3} es NR^{6}R^{7}, entonces A es SO_{2}.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos intermedios de Fórmula II o sus sales de adición de ácido
\vskip1.000000\baselineskip
2
en los que:
A es S, SO ó SO_{2};
Z es alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo, estando dichos bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre cloro y metilo;
R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{3a} es Het^{1}, -CHR^{4} Het^{1};
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo,benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,benzotiazolilo,indazolilo,bencisoxa- zolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está, opcionalmente. independientemente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), C(OH)R^{12}R^{13}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido, cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido, fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de los sustituyentes de Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados, cada uno independientemente, entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de los sustituyentes de Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno entre hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyentes Cl, Br, OMe o SO_{2}-fenilo, en donde dicho SO_{2}-fenilo está opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyente l, Br, OMe, Me, alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
R^{12} y R^{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
Un grupo preferido de compuestos de Fórmula II, designado Grupo AA, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que A es S, R^{1} y R^{2} son cada uno H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo AA, designado Grupo BB, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en los que dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, seleccionado cada uno independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están, cada uno, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo BB, designado Grupo CC, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo, estando dichos bencilo y fenilo, opcionalmente, cada uno independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido del Grupo CC es el compuesto en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula II, designado Grupo DD, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que A es SO_{2}, R^{1} y R^{2} son cada uno H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo DD, designado Grupo EE, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo EE, designado Grupo FF, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo, dichos bencilo y fenilo están cada uno de ellos, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido del Grupo FF es el compuesto en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofutan-2-ilo y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula II, designado Grupo GG, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que A es SO, R^{1} y R^{2} son, cada uno, H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo GG, designado Grupo HH, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo, o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6}) sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo HH, designado Grupo II, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes seleccionado, cada uno independientemente, entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido dentro del Grupo II es el compuesto en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I, designado Grupo JJ, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que A es S ó SO; R^{1} y R^{2} son cada uno H; y R^{3} es Het.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo JJ, designado Grupo KK, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que A es S y Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos del Grupo KK, designado Grupo LL, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido del Grupo LL es el compuesto en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo y sus sales de adición de ácido.
Otro grupo de compuestos preferidos dentro del Grupo JJ, designado Grupo MM, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que A es SO y Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno(2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo de compuesto preferidos dentro del Grupo MM, designado Grupo NN, son aquellos compuestos y sus sales de adición de ácido en los que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} esta, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno de ellos independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
Un compuesto preferido dentro del Grupo NN es el compuesto en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo y sus sales de adición de ácido.
Intermedios particularmente preferidos para usar en la síntesis de algunos de los compuestos de Fórmula I de esta invención, incluyen, aun cuando no se limita a ellos, 6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona; 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-piridazina; 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfenil)-piridazina; 3-metoxi-&-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfinil)-piridazina; y 6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfinil)-2H-piridazin-3-ona.
Otro intermedio preferido es el 5-cloro-2-mercapto-3-metilbenzofurano.
La invención, objeto de la presente, incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la Fórmula II, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que posee una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{38}Cl, respectivamente.Los compuestos de Fórmula II de la presente invención y las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen los isótopos citados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H ó ^{14}C, son útiles para el ensayo de fármacos y/o para llevar a cabo ensayos de distribución en tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, los isótopos ^{3}H y el carbono-14, es decir, el ^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y aptitud para ser detectados. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo, o disminución de los requisitos de dosis y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula II de esta invención, isotópicamente marcados, pueden ser preparados, en general, llevando a cabo los procedimientos operatorios descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que figuran más adelante, pero sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, que puede obtenerse con facilidad.
Por "alquileno" se entiende un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que un átomo de hidrógeno ha sido separado de cada uno de los carbonos terminales. Son ejemplos de tales grupos (suponiendo que la longitud designada englobe el ejemplo particular) metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, y heptileno.
Por "sulfenilo" se entiende S, por "sulfinilo" se entiende SO y por "sulfonilo" se entiende SO_{2}.
Por "halo" se entiende cloro, bromo, yodo o fluoro.
Por "alquilo" se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada o un hidrocarburo saturado ramificado. Son ejemplos de tales grupos (suponiendo que la longitud designada englobe el ejemplo particular), metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
Por "alcoxi" se entiende un alquilo saturado de cadena lineal o un alquilo saturado ramificado unido por medio de un átomo de oxígeno. Son ejemplos de tales grupos alcoxi (suponiendo que la longitud designada englobe el ejemplo particular) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi.
Por "arilo" se entiende un anillo aromático que contiene carbono. Ejemplos de tales grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.
Ha de entenderse que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o fijado de otro modo a un sustrato designado, por medio de diferentes átomos del anillo sin indicar un punto específico de fijación, se entiende todos los puntos posibles, tanto si es por medio de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- ó 4-piridilo., el término "tienilo" significa 2- ó 3-tienilo, y así sucesivamente.
La expresión "sales de adición de ácido" se entiende que incluye, aun cuando no se limita a ellas, sales tales como el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato).
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención pueden prepararse con facilidad haciendo reaccionar la forma de base libre de dichos compuestos, con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el p-toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrogenosulfato, el succinato) o la forma dihidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo, el dihidrgenofosfato o el citrato), se emplea por lo menos un equivalente molar y, habitualmente, un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desea obtener sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrogenofosfato o el fosfato, se usan, en general, los equivalentes químicos apropiados y exactos de ácido. La base libre y el ácido se combinan, habitualmente, en un disolvente conjunto desde el que precipita la sal deseada. o ésta puede aislarse, de otro modo, por concentración y/o adición de un no disolvente. Las sales pueden purificarse posteriormente mediante cristalización a partir de disolventes alcohólicos de C_{1}-C_{6} tales como metanol, etanol o isopropanol, o a partir de disolventes cetónicos tales como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona.
Tal como se emplea en esta memoria, las expresiones "disolvente inerte de reacción" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o a una mezcla de disolventes que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de un modo que afecta adversamente al rendimiento del producto deseado.
El químico de habilidad ordinaria en la técnica, podrá reconocer que ciertos compuestos de Fórmula II de esta invención pueden contener uno o más átomos que pueden estar en una configuración particular, estereoquímica o geométrica, lo que da lugar a estereoisómeros e isómeros de configuración. Todos los isómeros tales y sus mezclas están incluidos en esta invención. Los compuestos de Fórmula I pueden ser quirales. En tales casos se prefiere el isómero en el que R^{1} posee la configuración R. También están incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de Fórmula II de esta invención.
El químico de habilidad ordinaria en la técnica podrá reconocer también que ciertos compuestos de Fórmula II de esta invención pueden existir en forma tautómera, es decir, que exista un equilibrio entre dos isómeros que están en equilibrio rápido uno con otro. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería ceto-enólica, es decir;
3
Los ejemplos de compuestos que pueden existir como tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e hidroxiquinolinas. Otros ejemplos serán reconocidos por los expertos en la técnica. Todos tales isómeros y su mezclas están incluidos en esta invención.
DMF significa N,N-dimetilformamida, DMSO significa sulfóxido de dimetilo, THF significa tetrahidrofurano.
Siempre y cuando la estructura de un radical cíclico se indique con un enlace dirigido desde fuera del anillo hacía el interior del anillo, ha de entenderse por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica que significa que el enlace puede estar unido a cualquier átomo sobre el anillo con un sitio que se encuentre disponible para la unión. Si el radical cíclico es un radical bicíclico o tricíclico, el enlace puede estar unido a cualquier átomo o cualquiera de los anillos con un sitio que se encuentre disponible para la unión. Por ejemplo
4
representa cualquiera o todos de los radicales siguientes:
5
\vskip1.000000\baselineskip
6
Otras características y ventajas serán evidentes de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que describen la invención.
Descripción detallada de la invención
En general, los compuestos de Fórmula I del documento EP-B-1373259 pueden prepararse mediante procedimientos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, en particular a la luz de la descripción contenida aquí. Ciertos procedimientos de fabricación de los compuestos de Fórmula I del documento EP-B-1373259 se proporcionan como características adicionales de la invención y están ilustrados por los esquemas de reacción que siguen. Otros procedimientos están descritos en la sección experimental.
Esquema 1
7
Según el Esquema 1, los compuestos de Fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente y R^{3} es Het^{1}, pueden prepararse a partir de la correspondiente piridazina de fórmula 1-2 y un tiol heterocíclico de fórmula 1-1. Un tiol 1-1, en el que R^{3} de los compuestos de Fórmula I es Het^{1}, se hace reaccionar con una base tal como un alcóxido(C_{1}-C_{6}) de metal alcalino en un alcanol(C_{1}-C_{6}), para obtener la sal de metal alcalino de dicho tiol. Los alcóxidos(C_{1}-C_{6}) de metal alcalino preferidos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio. Después de evaporar el disolvente en exceso, la sal de metal alcalino de dicho tiol que resulta se calienta a reflujo con un compuesto de fórmula 1-2 en el que Z^{1} y Z^{2} se seleccionan, cada uno independientemente, entre cloro, alcoxi(C_{1}-C_{6}), feniloxi o benciloxi, estando dichos benciloxi o feniloxi sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos cloro o metilo, en el seno de un disolvente o sistema disolvente de la clase de los hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, tolueno, benceno o xileno. La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche obteniendo un compuesto de fórmula 1-3. La reacción se lleva a cabo, habitualmente, a presión ambiente y a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Los compuestos de fórmula 1-3 pueden prepararse también haciendo reaccionar los compuestos 1-2, en los que R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula 1-1, en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un disolvente no acuoso polar que contiene un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo o un alcóxido(C_{1}-C_{4})alcalino o alcalinotérreo. Tales disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se limita a ellos, acetonitrilo y disolventes de tipo éter tales como diglime, tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF). Tales hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo preferidos incluyen, aun cuando no se limita a él, hidruro de sodio. Los alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de metal alcalino o alcalinotérreo preferidos, incluyen, aun cuando no se limita a él, el t-butóxido de potasio. El hidruro metálico preferido es el hidruro de sodio. Un disolvente particularmente preferido es la DMF. Los compuestos de fórmula 1-3 pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1-1 con un compuesto de fórmula 1-2, en las que las variables son como se ha definido anteriormente, en el seno de un disolvente inerte tal como DMF, THF, diglime o dioxano conteniendo carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a presión ambiente y a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC. Un compuesto de fórmula 1-3 puede oxidarse proporcionando un sulfóxido o un compuesto sulfonílico de fórmula 1-4a y/o 1-4b, respectivamente. Un procedimiento operatorio preferido es la oxidación de un compuesto de fórmula 1-3 con peróxido de hidrógeno del 30% en presencia o ausencia de un ácido orgánico tal como el ácido fórmico o el ácido acético. Otro procedimiento de oxidación preferido lleva consigo el uso de un perácido en el seno, como disolvente, del correspondiente ácido orgánico. Todavía otro procedimiento operatorio es la oxidación de un compuesto de fórmula 1-3 con un perácido, por ejemplo el ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA), en el seno de un disolvente del tipo de un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o cloruro de etileno. En cualquier caso, la reacción se lleva a cabo a presión ambiente y a temperaturas entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente -40ºC, con verificación cuidadosa de la reacción para evitar la formación de N-óxidos por sobreoxidación en el átomo de nitrógeno. La reacción de oxidación es habitualmente completa dentro de tres a seis horas y prosigue a través del sulfóxido 1-4a, pero ocasionalmente puede ser completa antes del transcurso de tres horas, según determine un experto en la técnica. Si la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC y aproximadamente 30ºC y se detiene entre una a tres horas, el sulfóxido 1-4a puede aislarse utilizando procedimientos de separación bien conocidos por los expertos en la técnica. La sulfona de fórmula 1-4b resultante puede hidrolizarse luego con un ácido mineral tal como, aun cuando no se limita a él, ácido clorhídrico concentrado sin disolvente o en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente de tipo éter, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico, para obtener un compuesto de Fórmula I. La reacción de hidrólisis se lleva a cabo generalmente a presión ambiente y a la temperatura de reflujo del disolvente
empleado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1A
8
Según el Esquema 1A, pueden prepararse también compuestos de Fórmula I invirtiendo el orden de las dos últimas etapas del Esquema 1, es decir, por formación del compuesto oxo de Fórmula I antes de la oxidación del sulfuro de fórmula 1-5 a la sulfona de Fórmula I a través del sulfóxido de fórmula 1-6. Así, un compuesto de fórmula 1-3 se hidroliza del modo anteriormente descrito obteniendo un compuesto de piridazinona de fórmula 1-5, que luego se oxida del modo anteriormente descrito obteniendo un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de fórmula 1-6 pueden prepararse también hidrolizando compuestos de fórmula 1-4a según se ha descrito para el
Esquema 1.
\newpage
Esquema 2
9
Según el Esquema 2, pueden prepararse compuestos de Fórmula I haciendo reaccionar compuestos de la fórmula Het^{1}-Z^{3} en la que Z^{3} es bromuro, yoduro o un hidrógeno de un ácido, con una base organometálica adecuada para formar compuestos de la fórmula Het^{1}-Z^{4} en la que Z^{4} es el catión correspondiente a la base organometálica. Het^{1}-Z^{4} puede hacerse reaccionar, a su vez, con un compuesto de fluorosulfonilpiridazina de la fórmula 2-3 para formar una sulfonilpiridazina de la fórmula 2-4 que puede hidrolizarse formando un compuesto de Fórmula I. En el caso de que Z^{3} sea un hidrógeno de un ácido, el hidrógeno ha de ser lo suficientemente ácido de tal modo que dicho hidrógeno sea separable por reacción con una base tal como, pero no limitada a ellas, alquil(C_{1}-C_{6})litio, diisopropilamida lítica (LDA) o fenil-litio. Por tanto, un compuesto de fórmula 2-1 en el que Z^{3} es bromuro, yoduro o un hidrógeno de suficiente acidez, se hace reaccionar con una base tal como, aun cuando no limitado a ellas, alquil(C_{1}-C_{6})litio, diisopropilamida lítica (LDA) o fenil-litio para preparar un compuesto de fórmula 2-2, en la que Z^{4} es litio. Un hidrógeno de suficiente acidez es un hidrógeno que puede ser separado de Het^{1}-Z^{3} mediante las bases citadas en el párrafo anterior. La reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un éter o un disolvente del tipo de un hidrocarburo o una mezcla de tales disolventes. Los disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se limita a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime, benceno y tolueno o sus mezclas. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC y a presión ambiente. Un compuesto de fórmula 2-2 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 2-3 en el que Z^{2} es cloro, alcoxi(C_{1}-C_{6}), feniloxi o benciloxi, estando opcionalmente sustituidos dichos feniloxi o benciloxi con uno o dos grupos cloro o metilo, formando compuestos de fórmula 2-4 en la que Z^{2} es como se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un éter o un disolvente del tipo de los hidrocarburos o una mezcla de tales disolventes. Los disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se limita a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime, benceno y tolueno o sus mezclas. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que varían desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, y a presión ambiente. Los compuestos 2-4 se hidrolizan formando compuestos de Fórmula I según se ha descrito anteriormente.
También, según el Esquema 2, pueden prepararse compuestos de fórmula 2-4 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2-2 en la que Z^{4} es MgBr o MgI, utilizando condiciones estándar de las reacciones de Grignard, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2-1 en la que Z^{3} es bromuro o yoduro, con magnesio, para formar el compuesto de fórmula 2-2 que se hace reaccionar, preferiblemente in situ, con un compuesto de fórmula 2-3 en la que Z^{2} es como se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo generalmente en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un éter o un disolvente del tipo de un hidrocarburo o una mezcla de tales disolventes. Los disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se limita a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime, benceno y tolueno o sus mezclas. La temperatura de reacción varía desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 40ºC. La formación del reactivo de Grignard de fórmula 2-2 puede llevarse a cabo fácilmente según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
\newpage
Esquema 3
10
\vskip1.000000\baselineskip
Según el Esquema 3, pueden prepararse compuestos de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z^{2} y Het^{1} se definen como se ha descrito anteriormente y R^{3} es CHR^{4}-Het^{1}, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 3-1 con un compuesto de la fórmula 3-2 seguido de modificación posterior. Así, un compuesto de la fórmula 3-1 en la que L es un grupo lábil tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, fenilsulfoniloxi en el que dicho fenilo de dicho fenilsulfoniloxi puede estar sustituido opcionalmente con un grupo nitro, cloro, bromo o metilo, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 3-2, en la que Z^{2} es como se ha descrito anteriormente, formando un compuesto de la fórmula 3-3. La reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura que varía desde aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 90ºC. La reacción se lleva a cabo a presión ambiente. El compuesto de la fórmula 3-3 se oxida luego formando un compuesto sulfóxido o sulfonilo de la fórmula 3-4a y/o 3-4b, respectivamente, haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula 3-3 con un agente oxidante tal como el ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en el seno de un disolvente de reacción inerte o peróxido de hidrógeno en ácido acético. El sulfóxido de fórmula 3-4a puede aislarse deteniendo la reacción de oxidación según se describe en el Esquema 1 anterior. Cuando se usa MCPBA, los disolventes de reacción inertes, preferidos, incluyen disolventes tales como cloruro de metileno y cloroformo. La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperatura ambiente. Cuando se emplea peróxido de hidrógeno como el agente oxidante, la reacción se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula 3-4b preparados de este modo pueden hidrolizarse para formar compuestos de Fórmula I según las condiciones descritas en el Esquema 1 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
11
Según el Esquema 4, pueden prepararse compuestos de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2} y Z se definen como se ha expuesto anteriormente y R^{3} es -NR^{6}R^{7}, a partir de compuestos de fórmula 2-3. Así, un compuesto de fórmula 2-3 se hace reaccionar con una amina de la fórmula HNR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} se definen como se ha expuesto anteriormente, en presencia de HNR^{6}R^{7} en exceso o una amina terciaria tal como, aun cuando no limitado a ellas, trietilamina o diisopropiletilamina, en el seno de un disolvente de reacción inerte, para formar un compuesto de la fórmula 3-1. Los disolventes de reacción inertes preferidos para esta reacción incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Los compuestos de fórmula 3-1 preparados de este modo pueden ser hidrolizados para formar compuestos de Fórmula I según se ha descrito anterior-
mente.
\newpage
Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos anteriormente descritos pueden adquirirse con facilidad o pueden sintetizarse fácilmente por los expertos en la técnica empleando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos empleados en esta memoria están relacionados con compuestos encontrados en la naturaleza, o que se derivan de ellos, en los que hay un gran interés científico y necesidad comercial, y, por consiguiente, muchos de tales compuestos están comercialmente disponibles o figuran descritos en la bibliografía científica o se preparan con facilidad a partir de otras sustancias de que se dispone corrientemente, mediante métodos que están descritos en la bibliografía científica.
Ejemplos
La preparación de los compuestos intermedios de la presente invención se describe en los Ejemplos que figuran a continuación. Estos intermedios se utilizan para preparar los correspondientes compuestos de piridazinona de Fórmula I, según se describe en el documento EP-B-1373259.
Procedimientos experimentales generales
Los puntos de fusión fueron obtenidos en un aparato de determinación de puntos de fusión en capilar, de Thomas-Hoover, y están sin corregir. Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron bajo condiciones de termo-pulverización (thermospray) (TS) en un Espectrómetro de masas Trio 1000 de Fisons (ahora Micromass) (Micromass Inc. Beverly, Massachusetts), bajo condiciones de ionización química (CI) en un Espectrómetro de masas Particle Beam de Hewlett Packard 5989A (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California), o bajo ionización química a presión atmosférica (APCI) en un espectrómetro Platform II de Fisons (ahora Micromass).
Ejemplo 1 3-Metoxi-6-(indol-2-sulfonil)-piridazina
Etapa A
3-Metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
A una solución de 2-mercaptoindol (6,7 mmol, 1,0 g) en acetona (20 ml) se añadió 2-cloro-6-metoxipiridazina (144 mmol, 1,52 g) y carbonato de potasio (70 mmol, 0,98 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se separó la acetona en exceso y el residuo se sometió a reparto entre CHCl_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se recogió la capa de CHCl_{3}, se secó, se filtró, y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo la 3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina (31%, 534 mg).
Etapa B
3-Metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
A una solución de 3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina (1,9 mmol, 488 mg) en CHCl_{3} (20 ml) se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 4,1 mmol, 1,0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se recogió la capa clorofórmica, se filtró, se secó y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo el producto deseado, el 3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)-piridazina (33%, 180 mg).
Ejemplo 2 3-Metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,2 mmol, 0,48 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 5-cloro-2-metilbenzofurano (preparado según se describe en J. Chem. Soc. 744-777, 1965, 1,92 mmol, 369 mg) en THF (6 ml), enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (1,92 mmol, 320 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:2) obteniendo el producto deseado: 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (22%, 166 mg).
Ejemplo 3 3-Metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2sulfonil)-piridazina
Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexano, 33 mmol, 13,2 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 5-cloro-2-metilbenzofurano (preparado según se describe en J. Chem. Soc. 744-777, 1965, 1,92 mmol, 369 mg) en THF (30 ml), enfriada a una temperatura entre -50ºC a -35ºC. Esta solución se hizo pasar a un embudo de adición con una camisa de enfriamiento y se añadió gota a gota a una solución de 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (30 mmol, 5,76 g) en THF (30 ml) a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejo llegar a la temperatura ambiente, se separó el disolvente en exceso, y el residuo se apagó con H_{2}O (500 ml). El sólido granulado se filtró y se secó al aire obteniendo la 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (75%, 7,62 g).
Ejemplo 4 3-Metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
Una solución de 2-bromo-3-metilbenzofurano (Helv. Chim. Acta, 31, 78, 1948)(1,34 mmol, 283 mg) en THF (5 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,47 mmol, 0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (1,34 mmol, 257 mg). La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). La parte orgánica se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un aceite de color pardo, 3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (52%, 212 mg).
Ejemplo 5 3-Metoxi-6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina
Etapa A
\alpha,\alpha,\alpha-Trifluoro-o-yodo-p-cresol
Una mezcla de yodo (91,6 mmol, 23,2 g) y bicarbonato de sodio (91,6 mmol, 7,7 g) se añadió a una solución de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-cresol (83,3 mmol, 13,5 g) en THF (90 ml) y H_{2}O (90 ml) y la mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió suficiente tiourea (solución al 5%) para retirar el yodo en exceso, como indica el cambio de color de la reacción desde violeta intenso a pardo. La mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 100 ml), se secó el extracto, se filtró y el filtrado se concentró obteniendo un aceite de color pardo. Se destiló este aceite (p.e. 105ºC a 44 mm de Hg) obteniendo el \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-yodo-p-cresol (4,1 g, 75% de pureza, mezclado con el \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-cresol de partida.
Etapa B
A una mezcla del \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-yodo-p-cresol anterior de 75% de pureza (4,1 g, 17 mmol), carbonato de potasio (7,7 g) y DMF (120 ml) se añadió bromuro de alilo (6,8 g). Al cabo de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Se recogió la capa etérea, se secó, se filtró y se concentró el filtrado obteniendo un aceite de color pardo. Se destiló este aceite (p.e. 95-100ºC, a 20 mm de Hg) obteniendo una mezcla (3:1) de compuestos alílicos.
Etapa C
3-Metil-5-trifluorometilbenzofurano
A una mezcla de los compuestos alílicos anteriores (3,9 g, 8,83 mmol del isómero deseado), carbonato de sodio (22,1 mmol, 2,3 g), formiato de sodio (8,83 mmol, 0,81 g), cloruro de n-butil-amonio (9,72 mmol, 2,7 g) y DMF (15 ml), se añadió diacetato de paladio (0,44 mmol, 0,1 g). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo en tal temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se secó y se evaporó obteniendo un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo 3-metil-5-trifluorometilbenzofurano al estado de un aceite claro (44%, 780 mg).
Etapa D
3-Metoxi-6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 4,2 mmol, 1,7 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 3-metil-5-trifluorometilbenzofurano (3,82 mmol, 765 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A esta solución se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (3,82 mmol, 734 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y se apagó luego con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo el producto deseado, 3-metoxi-6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (35%, 501 mg).
\newpage
Ejemplo 6 3-Metoxi-6-(5-cloro-3-isopropilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 4,04 mmol, 1,62 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 5-cloro-3-isopropilbenzofurano (que había sido preparada según se describe en J. Am. Chem. Soc., 72, 5308 1950. 3,67 mmol, 715 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A esta solución se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (3,67 mmol, 706 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado: 3-metoxi-6-(5-cloro-3-isopropilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (21%, 283 mg).
Ejemplo 7 3-Metoxi-6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina
Etapa A
Ácido (2-acetil-4-flurofenoxi)acético
Se añadió ácido cloroacético (99,3 mmol, 9,4 g) a una suspensión de 5-fluoro-2-hidroxiacetofenona (33,1 mmol, 5,1 g) en agua (60 ml) que contenía hidróxido de sodio (165,4 mmol, 6,6 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en un embudo de separación y el líquido oleoso que quedaba en el fondo del embudo se desechó. La capa superior, acuosa, se recogió, se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl conc. Se recogió el precipitado blanco y se secó al aire. El sólido seco se recristalizó en tolueno obteniendo el ácido (2-acetil-4-fluorofenoxi)acético (57%, 4,3 g).
Etapa B
5-Fluoro-3-metilbenzofurano
Se añadió acetato sódico anhidro (139,3 mmol, 11,4 g), a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 14, Etapa A (3,24 mmol, 1,6 g) en anhídrido acético (70 ml) y se calentó durante 3 horas a 110ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se agitó durante 1 hora. La solución acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml), se lavó con solución acuosa al 3% de KOH (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa etérea lavada se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo de color pardo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo el producto deseado, 5-fluoro-3-metilbenzofurano (59%, 1,77 mg).
Etapa C
3-Metoxi-6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 11 mmol, 4,83 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos a una solución de 5-fluoro-3-metilbenzofurano (11 mmol, 1,65 mg) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (11 mmol, 2,11 g) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (40 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado: 3-metoxi-6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (22%, 781 mg).
Ejemplo 8 3-Metoxi-6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)piridazina
n-Butil-litio (12 mmol, 4,7 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de diisopropilamina (12 mmol, 1,7 ml) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 10 minutos, se añadió una solución de 3-cumaranona (10 mmol, 1,92 g) en THF (10 ml). La temperatura se mantuvo en -78ºC y se agitó durante 10 minutos. A esta solución se añadió una solución de 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente a lo largo de una hora, se apagó con cloruro de amonio (1 g) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). El extracto de EtOAc se lavó con agua, se recogió la capa orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 9:1)obteniendo 3-metoxi-6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-piridazina (17%, 622 mg).
Ejemplo 9 3-Metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-piridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 2,1 mmol, 0,84 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 5-cloro-3-metilbenzotiofeno (1,91 mmol, 348 mg, preparado como se describe en J. Chem. Soc. 774-777, 1965), en THF (6 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (1,91 mmol, 366 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado, 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)piridazina (29%, 197 mg).
Ejemplo 10 3-Metoxi-6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)piridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 2,44 mmol, 0,97 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de tieno[2,3b]piridina (2,22 mmol, 300 mg, que se preparó según la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 005910), en THF (6 ml), enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (2,22 mmol, 426 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). La parte orgánica se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad, obteniendo un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente, EtOAc) obteniendo el producto deseado, 3-metoxi-6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)piridazina (24%, 166 mg).
Ejemplo 11 3-Metoxi-6-(tieno[2,3b]piridina-4-cloro-2-sulfonilpiridazina
El compuesto del epígrafe de este Ejemplo, se preparó a partir de 4-clorotieno[2,3b]piridina (que había sido preparada según el método descrito en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 00/59510) de un modo análogo al método del Ejemplo 10.
Ejemplo 12 3-Metoxi-6-(5-Cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina
Etapa A
4-cloro-2-yodofenol
A una solución de 4-clorofenol en THF (75 ml) y H_{2}O (75 ml) se añadió una mezcla de yodo triturado (78,7 mmol, 20 g) y bicarbonato de sodio (78,7 mmol, 6,6 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con suficiente solución de tiosulfato de sodio al 5% para cambiar el color de la mezcla de reacción desde violeta intenso a amarillo claro y se extrajo con éter (2 x 200 ml). Se recogió la capa etérea, se lavó con agua, y la capa etérea se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un producto crudo, que se purificó por destilación obteniendo 4-cloro-2-yodofenol (7%, 1,3 g); p.f. 79ºC-82ºC.
Etapa B
4-Cloro-2-yodo O-crotilfenol
A una mezcla de 4-cloro-2-yodofenol (5,11 mmol, 1,3 g) en DMF (40 ml) y carbonato de potasio (10 mmol, 1,4 g) se añadió bromuro de crotilo (10,2 mmol, 1,6 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo 4-cloro-2-yodo O-crotilfenol (94%, 1,5 g).
Etapa C
5-Cloro-3-etilbenzofurano
A una mezcla de 4-cloro-2-yodo O-crotilfenol (1,5 g, 4,86 mmol), carbonato de sodio (12,2 mmol, 1,3 g), formiato de sodio (4,86 mmol, 330 mg), cloruro de n-butil-amonio (5,34 mmol, 1,5 g) y DMF (10 ml), se añadió diacetato de paladio (0,24 mmol, 55 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo en esta temperatura durante la noche. Después de llevar la reacción a temperatura ambiente, se filtró la mezcla. El filtrado se secó y se evaporó obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo 5-cloro-3-etilbenzofurano en forma de un aceite claro (60%, 530 mg).
Etapa D
3-Metoxi-6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 3,2 mmol, 1,3 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 5-cloro-3-etilbenzofurano (2,88 mmol, 520 mg) en THF (8 ml), enfriada a -78ºC. A esta solución se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (2,88 mmol, 553 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado: 3-metoxi-6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina (35%, 352 mg).
Ejemplo 13 6-(Imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-3-metoxipiridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 5 mmol, 2 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de [1,2a]imidazopiridina (5 mmol, 590 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (5 mmol, 960 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc) obteniendo el producto deseado: 6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-3-metoxipiridazina (8%, 121 mg).
Ejemplo 14 3-Metoxi-6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazina
Etapa A
3-Metoxi-6-(N-fenilsulfonilindol-2-sulfonil)piridazina
t-Butil-litio (2,5 M en hexano, 6,5 mmol, 4,3 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de N-sulfonilfenilindol (2,88 mmol, 520 mg) en tetrahidrofurano (8 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (5,2 mmol, 1,0 g) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 7:1) obteniendo el producto deseado: 3-metoxi-6-(N-fenilsulfonilindol-2-sulfonil)piridazina (39%, 867 mg).
Etapa B
3-Metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
A una solución de sodio metálico (18,6 mmol, 428 mg) disuelto en metanol (8 ml) se añadió una solución de 3-metoxi-6-(N-fenilsulfonilindol-2-sulfonil)piridazina (1,86 mmol, 850 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (10 ml) y CHCl_{3} (25 ml). Se recogió la capa de CHCl_{3}, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo 3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina (82%, 440 mg).
Ejemplo 15 3-Metoxi-6-(3-Cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazina
Etapa A
3-Metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina
Una mezcla de 3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina (2,92 mmol, 750 mg), N-clorosuccinimida (2,92 mmol, 390 mg) y metanol (15 ml), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se separó el metanol en exceso y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se recogió el extracto de EtOAc, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad obteniendo un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 19:5) obteniendo 3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina (40%, 338 mg).
\newpage
Etapa B
3-Metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfonil)piridazina
Una mezcla de 3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina (0,72 mmol, 210 mg), MCPBA (1,58 mmol, 385 mg) y CHCl_{3} (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl_{3} (20 ml), se recogió la capa de CHCl_{3} y se lavó con NaOH 2N (2 x 5 ml). Se recogió la capa de CHCl_{3} lavada, se secó, se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente, CHCl_{3}) obteniendo 3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfonil)piridazina.
Ejemplo 16 3-Metoxi-6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazina
sec-Butil-litio (1,3 M en hexano, 5,25 mmol, 4 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de N-bencil-5-bromoindol (3,5 mmol, 1,0 g) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se añadió 2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina (4,2 mmol, 808 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente:hexanos:EtOAc, 7:1) obteniendo el producto deseado: 3-metoxi-6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazina (19%, 258 mg).
Ejemplo 17 3-Metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-piridazina
Etapa A
5-Cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 6,6 mmol, 2,6 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 5-cloro-3-metilbenzofurano (6,0 mmol, 1 g) en THF (8 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió DMF (12 mmol, 0,6 ml) y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo 5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído (96%, 1,12 g) que se empleó sin purificación adicional.
Etapa B
5-Cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol
A una solución de 5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído (5,55 mmol, 1,08 g) en etanol (25 ml) se añadió por porciones borohidruro de sodio (16,6 mmol, 630 mg). Al cabo de una hora se evaporó el etanol y el residuo se sometió a reparto entre CHCl_{3} y H_{2}O. Se recogió la capa de CHCl_{3}, se filtró, se secó y se evaporó a sequedad obteniendo 5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol (88%, 965 mg); p.f. 112ºC-113ºC.
Etapa C
2-Bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano
Una solución de 5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol (18,3 mmol, 3,6 g) en éter (200 ml) se enfrió a 0ºC. A ésta solución se añadió, gota a gota, tribromuro de fósforo (29,3 mmol, 7,9 g) y luego DMF (2 ml). Después de dejar que la mezcla de reacción llegara a temperatura ambiente a lo largo de tres horas, la mezcla de reacción se apagó con agua helada (100 ml). Se recogió la capa etérea, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un sólido amarillo: 2-bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano (88%, 4,2 g); p.f. 81ºC-82ºC.
Etapa D
3-Metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina
Una solución de 2-mercapto-5-metoxipiridazina (4,33 mmol, 750 mg) en DMF (5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 4,7 mmol, 191 mg) en DMF (5 ml) enfriada a 0ºC. Después de 10 minutos se añadió a la mezcla de reacción una solución de 2-bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano (2,9 mmol, 750 mg) en DMF (5 ml). Al cabo de dos horas la mezcla de reacción se apagó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo un sólido amarillo: 3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina (97%, 906 mg).
\newpage
Etapa E
3-Metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)piridazina
Una mezcla de 3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina (2,5 mmol, 800 mg), MCPBA (75%, 1,7 g) y CHCl_{3} (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se lavó con H_{2}O (50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se recogió la capa de CHCl_{3}, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad obteniendo 3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)piridazina (96%, 850 mg).
Ejemplo 18 3-Metoxi-6-(indol-3-sulfonil)-piridazina
Etapa A
3-Metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina
Se añadió bromuro de etilmagnesio (1 M en THF, 1,8 mmol, 1,8 ml) a una solución enfriada con hielo de 3-yodo-N-sulfonilfenilindol (1,5 mmol, 5,75 mg, que se preparó según Tetrahedron Letters, 6849-6852, 1998) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. A esta mezcla se añadió 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (2,25 mmol, 192 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto de EtOAc se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo un líquido espeso, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo 3-metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina (22%, 142 mg).
Etapa B
3-Metoxi-6-(indol-3-sulfonil)piridazina
A una solución de sodio metálico (3 mmol, 70 mg) en metanol (1 ml) se añadió una solución de 3-metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina (0,3 mmol, 130 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción agua fría (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). El extracto se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexanos, 1:1) obteniendo 3-metoxi-6-(indol-3-sulfonil)piridazina (90%); espectro de masas, m+,289.
Ejemplo 19 6-(Indol-N-metil-2-sulfonil)-3-metoxipiridazina
n-Butil-litio (2,5 M en hexano, 0,83 mmol, 0,52 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución de 3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina (0,69 mmol, 200 mg) en DMF (5 ml) enfriada a -30ºC. Se añadió a la solución obtenida yoduro de metilo (1,38 mmol, 0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O y EtOAc (20 ml) y se recogió la capa de EtOAc, se secó y se evaporó a sequedad obteniendo 6-(indol-N-metil-2-sulfonil)-3-metoxipiridazina en forma de un sólido de color amarillo pálido (97%, 203 mg).
Ejemplo 20 3-Metoxi-6-(pirrol-1-sulfonil)piridazina
A una suspensión de hidruro de sodio (1,86 mmol, 74 mg) enfriada con hielo, en DMF (1 ml) se añadió una solución de pirrol (1,86 mmol, 125 mg en DMF (2 ml). A la mezcla obtenida se añadió 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (1,55 mmol, 298 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (20 ml) y EtOAc (20 ml), se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y se evaporó hasta obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 9:1) obteniendo 3-metoxi-6-(pirrol-1-sulfonil)piridazina (30%, 112 mg).
Ejemplo 21 3-Metoxi-6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)piridazina
Una mezcla de 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (2 mmol, 384 mg) y tetrahidroquinolina (4 mmol. 532 mg) se calentó a 140ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc (20 ml) y el extracto de EtOAc se secó, se filtró y se evaporó, obteniendo 3-metoxi-6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)piridazina (73%, 451 mg).
\newpage
Preparación 1
3-Fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
Etapa A
3-Mercapto-6-metoxipiridazina
Una mezcla de 3-cloro-6-metoxipiridazina (0,69 mol, 100 g), tiourea (1,38 mol, 105 g) y metiletilcetona (1,8 litros), se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, el sobrenadante se vertió en agua y se extrajo con hidróxido de sodio 1M (4 x 100 ml). La solución de hidróxido de sodio se lavó con EtOAc (2 x 50 ml), el extracto acuoso se acidificó con suficiente HCl conc. para hacer descender el pH a 5, y el sólido amarillo resultante se recogió y se secó al aire obteniendo la 3-mercapto-6-metoxipiridazina (24%, 23 g); p.f. 198ºC-200ºC.
Etapa B
3-Fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
Una mezcla de 3-mercapto-6-metoxipiridazina (50 mmol, 7,1 g), metanol (100 ml), agua (100 ml) y fluoruro de hidrógeno y potasio (500 mmol, 39 g) se enfrió a -10ºC y se agitó durante 20 minutos. Se hizo burbujear cloro gaseoso por la mezcla de reacción a la velocidad necesaria para asegurar que la temperatura de la mezcla de reacción no se elevara por encima de -10ºC. La mezcla de reacción, de color amarillo blancuzco, se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml). Se filtró el sólido blanco y se secó, obteniendo la 3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina (74%, 7,1 g); p.f. 87ºC-88ºC.
Preparación 2
3-Benciloxi-6-fluorosulfonilpiridazina
Etapa A
3-Benciloxi-6-cloropiridazina
Sodio metálico (130 mmol, 3,1 g) se añadió a alcohol bencílico (75 ml) y se calentó suavemente a 50ºC durante 30 minutos hasta que todo el sodio metálico se hubo disuelto. A la solución se añadió una solución de 3,6-dicloropiridazina (135 mmol) en alcohol bencílico (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 horas, se evaporó el exceso de alcohol bencílico y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto de EtOAc se lavó con agua, se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo la 3-benciloxi-6-cloropiridazina (90%, 26,7 g); p.f. 77ºC-78ºC.
Etapa B
3-Benciloxi-6-mercaptopiridazina
Una mezcla de 3-benciloxi-6-cloropiridazina (18,2 mmol, 4 g), tiourea (36,3 mmol, 2,8 g) y etilmetilcetona (75 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el exceso de etilmetilcetona, el residuo se extrajo con hidróxido de sodio 2M (25 ml) y la solución de hidróxido de sodio se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). Se recogió la capa acuosa, se añadió suficiente HCl conc. para llevar el pH a 5, y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se recogió el extracto de EtOAc, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, obteniendo la 3-benciloxi-6-mercaptopiridazina (15%, 605 mg); p.f. 155ºC-157ºC.
Etapa C
3-Benciloxi-6-fluorosulfonilpiridazina
Una mezcla de 3-benciloxi-6-mercaptopiridazina (2,34 mmol, 510 mg), metanol (10 ml), agua (10 ml) y fluoruro de hidrógeno y potasio (23,4 mmol, 1,83 g), se enfrió a -10ºC y se agitó durante 30 minutos. Se hizo burbujear cloro gaseoso por la mezcla a una velocidad tal que asegurara que la temperatura de la mezcla de reacción no subía por encima de -10ºC. La mezcla de reacción de color amarillo blancuzco, se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y el sólido blanco resultante se filtró y se secó al aire, obteniendo la 3-benciloxi-6-fluorosulfonilpiridazina (89%, 560 mg); p.f. 85ºC-86ºC.
Preparación 3
2-Metil-5-trifluorometilbenzofurano
Se preparó el compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo el procedimiento operatorio descrito en Tetrahedron Letters, 29, 4687-4690, 1988.
Preparación 4
4-Fluorofenilbenzofurano
A una solución enfriada con hielo de 3-cumaranona (10 mmol, 1,34 g) en éter (20 ml),se añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (2 M en éter, 20 mmol, 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas. La reacción se apagó con H_{2}O (10 ml), se ajustó el pH a 7 con suficiente cantidad de HCl al 10% y se extrajo con éter (3 x 10 ml). Se recogió el extracto etéreo, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo el 4-fluorofenilbenzofurano.

Claims (23)

1. Un compuesto de Fórmula II o una de sus sales de adición de ácido:
12
en los que:
A es S, SO ó SO_{2};
Z es alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo, estando dichos bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre cloro y metilo;
R^{1} y R^{2} son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{3a} es Het^{1}, -CHR^{4}Het^{1};
R^{4} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{3});
Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo,benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,benzotiazolilo,indazolilo,bencisoxa- zolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, ooxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo,isotiazolopirazinilo,pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está, independientemente, opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),C(OH)R^{12}R^{13},alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de los sustituyentes de Het^{1} están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes, seleccionados, cada uno independientemente, entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}) alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de los sustituyentes de Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno, entre hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyente Cl, Br, OMe o SO_{2}-fenilo, en donde dicho SO_{2}-fenilo esta opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un sustituyente Cl, Br, OMe, Me, alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
R^{12} y R^{13} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}).
2. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 1, en el que A es S, R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
\newpage
3. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 2, en el que Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en los que dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo o fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
4. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 3, en el que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo, obenzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están, cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,alquil(C_{1}-C_{6})- sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
5. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 4, en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo.
6. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 1, en el que A es SO_{2}, R^{1} y R^{2} son, cada uno, H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
7. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 6, en el que Het^{1} es 5H-furano-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo,indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2a]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo,o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno de ellos independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
8. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 7, en el que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno de ellos seleccionado independientemente entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo,; dichos bencilo y fenilo está, cada uno, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
9. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 8, en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo.
10. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 1, en el que A es SO, R^{1} y R^{2} son cada uno H, R^{3a} es Het^{1} y Z es metilo.
11. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 10, en el que Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2.3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2A]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroquindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
12. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 11, en el que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotienil-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
13. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 12, en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metil-benzofuran-2-ilo.
14. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 1, en el que A es S o SO; R^{1} y R^{2} son cada uno H; y R^{3a} es Het^{1}.
15. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 14, en el que A es S y Het^{1} es 5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2A]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
16. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 15, en el que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo, o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
17. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 16, en el que Het^{1}es 5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 14, en el que A es SO y Het^{1} es 5H-furo[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo, furano[2,3b]piridin-2-ilo, tieno[2,3b]piridin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, imidazo[1,2ª]piridin-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, indazol-1-ilo, tetrahidroquinol-1-ilo o tetrahidroindol-1-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
19. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 18, en el que Het^{1} es indol-2-ilo, benzofuran-2-ilo o benzotien-2-ilo, en donde dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta un total de dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, hidroxi, bencilo y fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno, opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, alquil(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo, trifluorometilo o hidroxi.
20. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 19, en el que Het^{1} es 5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo.
21. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido según la reivindicación 1, seleccionado entre 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-piridazina; 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-piridazina; y 3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenofurano-2-sulfinil)-piridazina.
22. 5-Cloro-2-mercapto-3-metilbenzofurano.
23. Un compuesto o una de sus sales de adición de ácido seleccionado entre 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona y 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfinil)-2H-piridazin-3-ona.
ES04023149T 2001-03-30 2002-01-31 Intermedios utiles para la sintesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa. Expired - Lifetime ES2274369T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28005101P 2001-03-30 2001-03-30
US280051P 2001-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2274369T3 true ES2274369T3 (es) 2007-05-16

Family

ID=23071435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04023149T Expired - Lifetime ES2274369T3 (es) 2001-03-30 2002-01-31 Intermedios utiles para la sintesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa.
ES02716247T Expired - Lifetime ES2231681T3 (es) 2001-03-30 2002-01-31 Inhibidores de piridazinona de la aldosa reductasa.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02716247T Expired - Lifetime ES2231681T3 (es) 2001-03-30 2002-01-31 Inhibidores de piridazinona de la aldosa reductasa.

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6579879B2 (es)
EP (3) EP1373259B1 (es)
JP (1) JP2004528319A (es)
KR (1) KR100586138B1 (es)
CN (1) CN1215067C (es)
AP (1) AP2002002461A0 (es)
AR (1) AR035798A1 (es)
AT (3) ATE286049T1 (es)
AU (1) AU2002226634B2 (es)
BG (1) BG108179A (es)
BR (1) BR0208571A (es)
CA (1) CA2442476A1 (es)
CZ (1) CZ20032563A3 (es)
DE (3) DE60217930T2 (es)
DK (2) DK1373259T3 (es)
EA (1) EA006023B1 (es)
EC (1) ECSP034671A (es)
EE (1) EE200300470A (es)
ES (2) ES2274369T3 (es)
GE (1) GEP20053675B (es)
HK (1) HK1061678A1 (es)
HR (1) HRP20030752A2 (es)
HU (1) HUP0303644A3 (es)
IL (1) IL156462A0 (es)
IS (3) IS2205B (es)
MA (1) MA27003A1 (es)
MX (1) MXPA03008850A (es)
MY (1) MY134304A (es)
NO (1) NO20034345L (es)
NZ (1) NZ528406A (es)
OA (1) OA12453A (es)
PA (1) PA8541801A1 (es)
PE (1) PE20030007A1 (es)
PL (1) PL365294A1 (es)
PT (2) PT1373259E (es)
SI (1) SI1373259T1 (es)
SK (1) SK11852003A3 (es)
TN (1) TNSN02037A1 (es)
TW (1) TWI245762B (es)
UA (1) UA73236C2 (es)
UY (1) UY27237A1 (es)
WO (1) WO2002079198A1 (es)
YU (1) YU71403A (es)
ZA (1) ZA200304671B (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE41920E1 (en) 1996-07-24 2010-11-09 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
ES2240657T3 (es) * 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
AU2002226634B2 (en) * 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
PL371258A1 (en) 2002-01-09 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Process and intermediates for pyridazinone antidiabetic agents
US20040092522A1 (en) * 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) * 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US6872833B2 (en) * 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006028565A2 (en) * 2004-06-30 2006-03-16 Whitehead Institute For Biomedical Research Novel methods for high-throughput genome-wide location analysis
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
MX2008009022A (es) * 2006-01-13 2008-09-24 Wyeth Corp 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina.
ME00535B (me) 2006-06-27 2011-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisana ciklična jedinjenja
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2116618A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Agency for Science, Technology And Research Diagnosis and treatment of Kawasaki disease
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
TWI464147B (zh) * 2011-09-15 2014-12-11 Univ Taipei Medical 吲哚氫胺酸和吲哚啉氫胺酸於治療心臟衰竭或神經損傷的用途
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN103739547B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 沈阳药科大学 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3283074A4 (en) * 2015-04-14 2018-12-05 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN115160339B (zh) 2016-06-21 2024-05-14 纽约市哥伦比亚大学理事会 醛糖还原酶抑制剂及其使用方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15 PGDH INHIBITORS WITH CORTICOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018145080A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
MX2020001057A (es) 2017-07-28 2020-11-24 Applied Therapeutics Inc Composiciones y metodos para tratar la galactosemia.
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
JP2022534426A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー, インコーポレイテッド Tead阻害剤およびその使用
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
WO2022120353A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4996204A (en) 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1992009594A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Tsumura & Co. Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient
BR9205810A (pt) 1991-03-28 1994-06-28 Pfizer Acidos piridazinona acéticos
US5834466A (en) 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
AU735729B2 (en) * 1997-09-24 2001-07-12 Orion Corporation Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002226634B2 (en) * 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU2002236131B2 (en) * 2001-04-30 2005-04-14 Pfizer Products Inc. Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors
PL371258A1 (en) * 2002-01-09 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Process and intermediates for pyridazinone antidiabetic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK1373259T3 (da) 2005-03-29
JP2004528319A (ja) 2004-09-16
DE60202452T2 (de) 2006-02-09
ZA200304671B (en) 2004-06-25
EP1491541B1 (en) 2007-01-24
DE60202452D1 (de) 2005-02-03
PT1491540E (pt) 2007-01-31
KR20030088484A (ko) 2003-11-19
TNSN02037A1 (fr) 2005-12-23
PE20030007A1 (es) 2003-01-28
CA2442476A1 (en) 2002-10-10
NZ528406A (en) 2004-03-26
IS2205B (is) 2007-02-15
OA12453A (en) 2006-05-24
HUP0303644A2 (hu) 2004-03-01
EE200300470A (et) 2004-02-16
TWI245762B (en) 2005-12-21
NO20034345D0 (no) 2003-09-29
WO2002079198A1 (en) 2002-10-10
SK11852003A3 (sk) 2004-07-07
CZ20032563A3 (cs) 2004-05-12
DE60216823D1 (de) 2007-01-25
BR0208571A (pt) 2004-03-23
MXPA03008850A (es) 2003-12-04
DE60217930T2 (de) 2007-10-18
NO20034345L (no) 2003-09-29
ES2231681T3 (es) 2005-05-16
AR035798A1 (es) 2004-07-14
DE60216823T2 (de) 2007-10-04
GEP20053675B (en) 2005-11-25
SI1373259T1 (en) 2005-04-30
CN1215067C (zh) 2005-08-17
AP2002002461A0 (en) 2002-06-30
US20020143017A1 (en) 2002-10-03
HUP0303644A3 (en) 2008-06-30
KR100586138B1 (ko) 2006-06-07
PL365294A1 (en) 2004-12-27
IL156462A0 (en) 2004-01-04
DK1491540T3 (da) 2007-03-26
EP1491541A1 (en) 2004-12-29
AU2002226634B2 (en) 2007-01-25
EP1491540B1 (en) 2006-12-13
ATE348100T1 (de) 2007-01-15
UY27237A1 (es) 2002-12-31
MY134304A (en) 2007-12-31
HRP20030752A2 (en) 2005-06-30
US20030162784A1 (en) 2003-08-28
ECSP034671A (es) 2003-08-29
HK1061678A1 (en) 2004-09-30
UA73236C2 (en) 2005-06-15
DE60217930D1 (de) 2007-03-15
IS8251A (is) 2006-01-23
EP1491540A1 (en) 2004-12-29
PA8541801A1 (es) 2002-10-28
US6849629B2 (en) 2005-02-01
IS6845A (is) 2003-06-16
CN1500087A (zh) 2004-05-26
DE60202452C5 (de) 2006-11-23
ATE352551T1 (de) 2007-02-15
EP1373259B1 (en) 2004-12-29
IS8250A (is) 2006-01-23
US6579879B2 (en) 2003-06-17
EP1373259A1 (en) 2004-01-02
BG108179A (en) 2004-09-30
EA200300673A1 (ru) 2003-12-25
YU71403A (sh) 2006-05-25
MA27003A1 (fr) 2004-12-20
PT1373259E (pt) 2005-03-31
EA006023B1 (ru) 2005-08-25
ATE286049T1 (de) 2005-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2274369T3 (es) Intermedios utiles para la sintesis de piridazinonas inhibidoras de aldosa reductasa.
ES2251867B1 (es) Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2262996T3 (es) Deazapurinas y sus usos.
ES2231526T3 (es) Ciclopentaindoles, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento.
ES2216631T3 (es) Pirazolpiridinas.
ES2208685T3 (es) Inhibidores de indolizina spla2.
ES2324173T3 (es) Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico.
ES2527105T3 (es) Derivados de piridina condensados como inhibidores de quinasas
IL273428B2 (en) Heterocyclic compounds as pad inhibitors
ES2380670T3 (es) Inhibidores de MMP
CN103097382A (zh) 2-(芳基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺衍生物及其作为MPGES-1抑制剂的用途
WO2004093872A1 (en) 3-oxo-1, 3-dihydro-indazole-2-carboxylic acid amide derivatives as phospholipase inhibitors
HRP960289A2 (en) Aromatic compounds
WO1994010158A1 (en) Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same
ES2344836T3 (es) Indoles utiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor androgenico.
EP3436459B1 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
WO1990009380A1 (en) Indole derivatives, preparation thereof, and drug for preventing and treating nephritis containing same
ES2231500T3 (es) Derivados de difenilmetano.
JP2020502129A (ja) Nrf2アクチベーターとしての3−オキソ−1,4−ジアゼピニル化合物
US20170121325A1 (en) Fused imidazole derivatives as ido/tdo inhibitors
ES2309822T3 (es) Derivado de amida del acido pirrolopiridina-2-carboxilico util como inhibidor de la glucogeno-fosforilasa.
ES2219031T3 (es) Nuevos benzoxazoles con actividad inhibidora de pde.
US10793578B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
UA122084C2 (uk) Похідні піролідину як інгібітори катепсинової протеази s
ES2200829T3 (es) Analogos opticamente puros de la campotecina.