TWI245762B - Pyridazinone aldose reductase inhibitors - Google Patents

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TWI245762B TW091106386A TW91106386A TWI245762B TW I245762 B TWI245762 B TW I245762B TW 091106386 A TW091106386 A TW 091106386A TW 91106386 A TW91106386 A TW 91106386A TW I245762 B TWI245762 B TW I245762B
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五、發明説明（1 ) 發日4_之後髮 本發明係有關新穎的磺醯基噠嗪酮化合物、含有該等 化合物之藥學組成物；及有關使用該等化合物與組成物之 方法，以抑制醛糖還原酶、降低山梨糖醇水平及藉此降低 果糖水平，及/或治療或預防哺乳類動物之糖尿病併發症諸 如糖尿病性神經系病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、 糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病與糖尿病性大型血管 病。本發明亦有關藥學組成物與套組，其包括此述具化學 式I之一醛糖還原酶抑制劑（ARI)與一山梨糖醇去氫酶抑制 劑之一組合物；及有關使用該等組成物與套組之方法，以 治療或預防上述之哺乳類動物的糖尿病併發症。本發明亦 有其他關具有具化學式I的醛糖還原酶抑制劑（ARI)之組合 物，包括具有NHE-1抑制劑、腺嘌呤核苷同效劑、肝醣磷 酸化酶抑制劑（GPI)、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)、 T -胺基-丁酸（GABA)同效劑、抗高血壓劑、3-經基甲基 戊二醯輔酶A還原酶抑制劑（凡士塔汀（vastatin))、磷酸二酯 酶-5 (PDE5)抑制劑之組合物；及有關降葡萄糖劑。本發明 亦有關包含該等組合物之藥學組成物與套組；及有關使用 該等組成物與套組之方法，以治療或預防前述之糖尿病併 發症。本發明亦有關適於在本發明的磺醯基噠嗪酮化合物 之製備作用中作為中間產物之新穎化合物。 曼明之背景說明 酵素醛糖還原酶係涉及調節醛糖（諸如葡萄糖與半乳 糖）還原成為其等的對應多元醇（諸如山梨糖醇或半乳糖醇） 1245762 A7 ' -----— B7 _ _ 發明説明（2 ) -— 之作用。本發明具化學式磺醯基噠嗪酮化合物、該化合 物之藥物七體及該化合物與藥物前體之藥學上可接受的鹽 類，係在人類與其他哺乳類動物的糖尿病併發症之治療與 預防中，適於作為醛糖還原酶抑制劑；該等併發症係與罹 病的人類與其他哺乳類動物的特定組織中之多元醇水平的 增加相關連。 第2647676號法國專利公開案揭露具有被取代的苄基 側鏈與苯並噻唑側鏈之噠嗪酮衍生物，其係為醛糖還原酶 抑制劑。 第4,251，528號美國專利揭露多種芳香族碳環氧化酞 嗪基乙酸化合物，其具有抑制醛糖還原酶之性質。 共同讓渡的第4,939，140號美國專利揭露適於作為醛 糖還原酶抑制劑之雜環氧化g太嗪基乙酸化合物。 共同讓渡的第4,996,204號美國專利揭露適於作為醛 糖還原酶抑制劑之at唆並璉嗪乙酸化合物。 發明之概要說明 本發明係有關具化學式I之化合物： Η Ν—Ν
其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的趨 類，其中：、 Α為 S、SO 或 S02 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ----------Γ:: !费-------------------…+ --------------------#::· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 ______B7_ 五、發明説明（3 ) R1與R2各獨立地為氫或甲基； R3 為 Het1、-CHVHet1 或 NR6R7 ; R4為氫或（CVC3)烧基； R為（Ci-Ce)烧基、芳基或Het2 ; R7 為 Het3 ;
Het為ϋ比σ定基、。密咬基、σ比嗔基、嚏嘻基、嗜琳基、 異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、噌啉基、萘咬 基、蝶啶基、呢嗪並吨嗪基、扯嗪並噠嗪基、嘧啶並噠嗪 基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並嘧啶基、吡啶並吡嗪基、咄咬 並達嘻基、0比σ各基、吹喃基、嗟吩基、味tj圭基、σ惡tj圭基、 噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑 基、噻二唑基、四唑基、吲嘌基、苯並呋喃基、苯並噻吩 基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲唑基、笨 並異σ惡嗤基、苯並異嗔吐基、°比σ各並°比σ定基、吹喃並σ比。定 基、嗟吩並σ比淀基、咪唾並咕咬基、σ惡嗤並吨σ定基、。塞嗤 並咣啶基、吡唑並吡啶基、異噁唑並吡啶基、異噻唑並吡 淀基、11比嘻並嘴σ定基、σ夫喃並σ密淀基、σ塞吩並σ密咬基、咪 峻並哺咬基、嗔唾並σ密σ定基、嗔唾並喊σ定基、处σ坐並哺咬 基、異噁唑並嘧啶基、異噻唑並嘧啶基、吡咯並吡嗪基、 呋喃並吡嘻基、噻吩並咣嗪基、咪唑並吡α秦基、噁唑並0比 嗪基、喧哇並处嘻基、吐唾並呢嗪基、異噁唾並处嗓基、 異噻唑並吡嗪基、咣咯並噠嗪基、呋喃並噠嗪基、噻吩並 噠嘻基、咪唑並噠嘻基、噁唑並噠嗪基、噻唑並噠嘻基、 外匕唑並噠嘻基、異噁唑並噠嘻基或異噻唑並噠σ秦基；Het1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·、" #- 1245762 A7 _B7 _ _ 五、發明説明（4 ) 選擇性地被至多共4個取代基所取代，各取代基係獨立地選 自：鹵代基、甲醯基、（Ci-CJ烷氧基羰基、（c^co亞烷基 氧羰基、（CVC4)烷氧基-((VC4)烷基、C(OH)R12R13、（CVC4) 烧基魏基醯胺基、（C3-C7)環烧基魏基醯胺基、苯基幾基醯 胺基、节基、苯基、萘基、味峻基、σ比淀基、三唾基、苯 並味σ坐基、σ惡唾基、異嗔嗤基、喧哇基、嗓二唾基、嚷二 唑基、四唑基、噻吩基、苯並噻唑基、α比咯基、。比唑基、 σ奎琳基、異ϋ奎琳基、苯並°惡唆基、。達嗪基、定氧基、口比 啶基磺醯基、呋喃基、苯氧基、苯硫氧基、（C!-C4)烷基次 磺醯基、（CKC4)烷基磺醯基、（c3-c7)環烷基、選擇性地被 至多3個氟代基所取代之（Ci-Cd烷基、選擇性地被至多5個 氟代基所取代之（Ci-CU)烷氧基；在Het1的取代基定義中之 该卡基、苯基、萘基、味唾基、0比σ定基、三峻基、苯並口米 唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、 四唾基、嚷吩基、苯並喧σ坐基、σ比洛基、σ比τι坐基、。奎σ林基、 異喹啉基、苯並噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺醯 基、σ夫喃基、苯氧基、苯硫氧基，係選擇性地被至多3個取 代基所取代，該取代基係獨立地選自：羥基、_代基、羥 基-(Ci-CO烷基、（Crc4)烷氧基-(CrC4)烷基、（CVC6)烷基 次磺醯基、（q-C6)烷基亞磺醯基、（C^-Cd烷基磺醯基、選 擇性地被至多5個氟代基所取代之（CrCO烷基及選擇性地 被至多5個氟代基所取代之（CKC6)烷氧基；在Het1的取代基 定義中之該味唾基、嗔唾基、異嗔唾基、σ塞唾基及响嗤基， 係選擇性地被至多2個取代基所取代，該取代基係獨立地選 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）Α4規格（21〇χ297公釐） 7 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂— .參- 1245762 A7 ________B7 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自：羥基、函代基、（Ci-Cd烷基、羥基-(CVC4)烷基、（CVC4) 烧氧基-(Ci-C4)烷基、（CKC4)烧基-苯基（在苯基部份選擇性 地被1個氣、溴、OMe、Me或S02-苯基所取代（其中該s〇2_ 苯基係在苯基部份選擇性地被1個氣、溴、〇Me、Me)所取 代）、選擇性地被至多5個氟代基所取代之（Cl-c4)烷基或選 擇性地被至多3個氟代基所取代之（crC4)烷氧基； R12與R13各獨立地為氫或（C^q)烷基；
Het2與Het3各獨立地為咪唑基、吡啶基、三唑基、苯 並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二 唾基、四σ坐基、喧吩基、苯並喧唾基、处σ各基、σ比唾基、 σ奎琳基、異喹琳基、苯並噁唑基、噠嘻基、咣啶氧基、吡 啶基磺醯基、呋喃基、苯氧基或苯硫氧基；Het2與Het3係 各獨立地及選擇性地被至多共4個取代基所取代，各取代基 係獨立地選自：鹵代基、甲醯基、（C^Cd烷氧基羰基、（CKC6) 亞烷基氧羰基、（CKC4)烷氧基-(CVC4)烷基、C(OH)R18R19、 (Ci-CU)烧基羰基醯胺基、（C3-C7)環烧基羰基醯胺基、苯基 羰基醯胺基、苯基、萘基、咪唑基、吨啶基、三唑基、苯 並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二 唑基、四唑基、噻吩基、苯並噻唑基、σ比咯基、吡唑基、 0奎琳基、異奎琳基、苯並°惡嗤基、噠嗓基、σ比σ定氧基、σ比 啶基磺醯基、呋喃基、苯氧基、苯硫氧基、（CrCO烷基次 磺醯基、（CrC4)烷基磺醯基、（c3-c7)環烷基、選擇性地被 至多3個氟代基所取代之（Ci-CJ烷基或選擇性地被至多5 個氟代基所取代之（Ci-CJ烷氧基；在Het2與Het3的取代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1245762 A7 __ —__B7 五、發明説明（6 ) 疋義中之該苯基、萘基、味嗤基、1!比σ定基、三。坐基、苯並 喷唾基、噁唾基、異噁唑基、喧哇基、嗔二哇基、嘆二峻 基、四唑基、噻吩基、苯並噻唑基、吡咯基、吡唑基、喳 琳基、異。奎琳基、苯並嚼σ坐基、噠嘻基、α比淀氧基、吐咬 基石黃醯基、呋喃基、苯氧基、苯硫氧基，係選擇性地被至 多3個取代基所取代，該取代基係獨立地選自：羥基、鹵代 基、經基-(CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基-(Crc4)烷基、選擇 性地被至多5個氟代基所取代之烷基及選擇性地被 至多5個氟代基所取代之（Cl-C4)烷氧基；在Het2與Het3的取 代基定義中之該咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及吡 唑基，係選擇性地被至多2個取代基所取代，該取代基係獨 立地選自··羥基、鹵代基、羥基_(Cl-C4)烷基、（Ci_c4)烷氧 基-(q-C4)烧基、選擇性地被至多5個氟代基所取代之 (C〗-C4)烷基或選擇性地被至多3個氟代基所取代之（Ci_C4) 烷氧基；及 R與R19各獨立地為氫或（C^-C：4)烧基，前提在於當R3 為NR R時；a則為S〇2。 一組較佳的化合物（示作第A組），係該等具化學式丨之 化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可 接又的鹽類，其中A為S〇2，R1與R2係各為氫，R3為選擇性 地被至多共4個取代基所取代之Het1。 第A組中之一組較佳的化合物（示作第匕址），係該等化 合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可接 受的鹽類，其中Het1為5H-呋喃並-[3,2c]吡啶同·2-基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ297公楚） 9
:i-----r:.....:^w…… (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂| 1245762 A7 _____B7_ 五、發明説明（8 ) "—^ 第D組中之一較佳化合物，係其中11一為5_氯、丨嘌 基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學 上可接受的一鹽類。 ’、予 第D組中之另一較佳化合物，係其中弓丨嘌 -2-基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之筚 學上可接受的一鹽類。 第D組中之另一較佳化合物，係其tHetl為未被取代的 吲嘌_2_基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體 I 之樂學上可接受的'鹽類。 _ 第D組中之另一較佳化合物，係其中Hetl為未被取代的 吲嘌-3-基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體 之藥學上可接受的一鹽類。 第C組中之另一組較佳的化合物（示作第£組），係該等 化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可 接文的鹽類，其中Het1為選擇性地被至多2個取代基取代之 苯並呋喃_2_基，該取代基各獨立地選自：甲基、甲氧基、 氯代基、氟代基、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、 苯基及羥基。 第E組中之一組較佳的化合物，係該等化合物、其藥 物別體及该化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類， 其中Het1為5-氯-苯並呋喃-2-基、5,7-二氯-苯並呋喃-2-基、 苯並呋喃-2_基、5-氯-3 -甲基-苯並吱喃_2_基、5-氟-3 -甲基_ 苯並呋喃-2-基、3-甲基-5-三氟甲基-苯並呋喃基、5-氯 -3-苯基-苯並呋喃-2-基、3-苯基-苯並呋喃_2-基、3-(4-氟- 11 ::,-----r,--------—— (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 参- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1245762 A7 ___B7__ 五、發明説明（9 ) 苯基）-苯並呋喃-2-基、5-氯-苯並呋喃-2-基與3-乙基-5-甲基 -本並吹喃-2-基或3-甲基-苯並吹喃-2-基。 弟E組中之另一組較佳的化合物（示作第f組），係該等 化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可 接受的鹽類，其中Het1為選擇性地被至多1個附加的取代基 取代之3-甲基·苯並吱喃-2-基，該取代基各獨立地選自：甲 基、甲氧基、氯代基、氟代基、乙基、4·氟苯基、三氟甲 基、異丙基、苯基及羥基。 第F組中之另一較佳化合物，係其中該附加的取代基 為5-氯代基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前 體之藥學上可接受的一鹽類。 第F組中之另一較佳化合物，係其中該附加的取代基 為5-氟代基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前 體之藥學上可接受的一鹽類。 第C組中之另一組較佳的化合物（示作第〇組），係該等 化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可 接受的鹽類，其中Het1係選擇性地被至多2個選自甲基與氣 代基的取代基所取代之苯並噻吩-2-基。 第G組中之一較佳化合物，係其中Heti為苯並噻吩_2_ 基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學 上可接受的一鹽類。 第G組中之另一較佳化合物，係其中^^。為5_氯_3_甲 基苯並噻吩-2-基之化合物、其藥物前體及該化合物與該藥 物前體之藥學上可接受的一鹽類。
1245762 A7 ______B7_ 五、發明説明（10 ) 另一組較佳的具化學式I之化合物，係該等化合物、其 藥物前體及該化合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽 類，其中A為S〇2而R3為CHMHet1，該Het1係選擇性地被至 多共4個取代基所取代，各取代基係獨立地選自：_代基、 甲醯基、（CVC6)烧氧基幾基、（Ci-Ce)亞烧基氧魏基、 烧氧基-(CVC4)烷基、C(OH)R12R13、（CrC4)烷基幾基醯胺 基、（CVC：7)環烧基幾基醯胺基、苯基幾基酿胺基、节基、 苯基、萘基、味峻基、0比唆基、三唾基、苯並咪唾基、嗯 唑基、異噁唾基、嚷唾基、噁二唑基、喧二唾基、四峻基、 噻吩基、苯並噻唑基、σ比咯基、。比唑基、σ奎琳基、異σ奎琳 基、苯並噁唑基、噠嗪基、咣啶氧基、吡啶基磺醯基、呋 喃基、苯氧基、苯硫氧基、（Cl-C4)烷基次磺醯基、（Ci-C4) 烧基％酸基、（Cs-C7)環烧基、選擇性地被至多3個氟代基 所取代之（CkC6)烷基或選擇性地被至多5個氟代基所取代 之（C^-C4)烷氧基；在Het1的取代基定義中之該苄基、苯基、 萘基、味唾基、σ比σ定基、三σ坐基、苯並味σ坐基、σ惡唾基、 異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、嚷吩 基、苯並嗔唾基、σ比嘻基、σ比峻基、。奎琳基、異嘻琳基、 本並σ惡峻基、。達嘻基、σ比淀氧基、Ρ比咬基續醯基、吱喃基、 苯氧基、苯硫氧基，係選擇性地被至多3個取代基所取代， 该取代基係獨立地選自：經基、鹵代基、經基_(Ci_C4)烧基、 烷基亞磺醯.基、（q-C6)烷基磺醯基、選擇性地被至多5個 氟代基所取代之（C〗-C6)烧基及選擇性地被至多5個就代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇><297公釐） 13 ::,-----V----------—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· .參- 1245762 A7 ___ B7 五、發明説明（11 ) 所取代之（C1-C6)烧氧基，在Het1的取代基定義中之該σ米σ坐 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及α比唑基，係選擇性地被 至多2個取代基所取代，該取代基係獨立地選自：羥基、鹵 代基、（cvc6)烷基、羥基烷基、（Ci-CJ烷氧基 -(C^C：4)烷基、（q-C4)烷基-苯基（在苯基部份選擇性地被i 個氯、溴、OMe、Me或S〇2_苯基所取代（其中該s〇2_笨基係 在苯基部份選擇性地被1個氯、溴、〇Me、Me)所取代）、選 擇性地被至多5個氟代基所取代之（crc4)烧基或選擇性地 被至多3個氟代基所取代之（crC4)烷氧基； R12與R13各獨立地為氫或（Cl-C4)烷基。 本發明亦有關具化學式I之化合物、其藥物前體及該化 合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，其中： A為 S02 ; R1與R2各獨立地選自氫與甲基； R3 為 Het1 ;
Het1為吲嘌-2-基、吲嘌-3-基、苯並呋喃-3_基、苯並噻 吩-2-基、苯並噻吩·3·基、咪唑並[i，2a]吡啶基、吡咯基、 米上基、σ弓卜坐基、四氣σ奎琳基或四氫σ引嘴基，其中該 係選擇性與獨立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係 獨立地選自：氯代基、甲基、千基、甲氧基、氟代基、‘ 氟苯基、異丙基、苯基、三氟曱基、乙基及羥基。 本發明亦有關具化學式^之化合物、其藥物前體及該化 合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，其中： A為 S02 ; ^紙張尺度國家標準格（210X297公釐) —-- r.........•裝------------------、可---------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 ---—-— B7____ 五、發明説明（l2 ) R與R2各獨立地選自氫與甲基； R^Het1 ;
Het1為吲嘌_2_基或吲嘌_3_基，其中該吲嘌_2_基或吲嘌 -3-基係選擇性與獨立地被至多2個取代基所取代，各取代 基係獨立地選自：甲基、曱氧基與氣代基。 本發明亦有關具化學式][之化合物、其藥物前體及該化 合物與該藥物前體之藥學上可接受的鹽類，其中： A為 S02 ; R與R2各獨立地選自氫與甲基； R3 為 Het1 ;
Het1為苯並呋喃_2_基，其中該苯並呋喃_2_基係選擇性 與獨立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨立地選 自：甲基、甲氧基、氣代基、氟代基、乙基、仁氟苯基、 一鼠甲基、異丙基、苯基及經基。 本發明亦有關選自下列群中之化合物： 6-(吲嘌-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6_(5-氯-3-甲基·苯並呋喃磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6-(苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6-(5_甲氧基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6-(3,5-二曱基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6_(5,7-二氯-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6-(5-氣-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6-(3-甲.基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮； 6-(5-二氟甲基-3 -曱基-苯並吹喃-2-石黃酿基）-2Η-^σ秦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1245762 A7 B7 五、發明説明（l3 ) -3-酮； 6-(5 -鼠-3-異丙基-苯並σ夫喃-2 -石黃酷基）-2 Η -達σ秦-3 - S同， 6-(5 -氣-3-甲基-苯並吹喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 - S同， 6-(6 -鼠-3 -甲基-苯並ϋ夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達°秦-3 -酉同， 6 - (3 -經基-苯並17夫喃-2 - $黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6 - (5 -鼠-3 -經基-本並°夫喃-2 ·叾黃酿基）-2 Η -σ達ϋ秦-3 - S同， 6 - (5 -鼠-3 -甲基-苯並σ基吩-2 -石黃酿基）-2 Η - 0達σ秦-3 -酉同， 6-(5-甲基-苯並噻吩-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6 _ (本並σ基吩 2 -確 基）-2 Η - °達^秦· 3 - S同， 6 - (3 -本基-本亚ΰ夫喃-2 - ^黃酿基）-2 Η -。達。秦-3 -嗣， 6-(3-[4 -氣苯基]-苯並吹喃-2 -甲基續酿基）-2 Η - °達σ秦-3 _ 酮； 6 - (口基吩並[2，3 b ] °比°定-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 - S同， 2 - (6 -氧代-1，6 -二鼠-°達11秦-3 -石黃酸基）-5 Η -17夫喃並[3，2 - c ] σ比啶-4-酮； 6_(5 -氣-3-乙基-苯並吹喃-2 石黃酿基）-2 Η -σ達嘻-3 -嗣， 6 -(味°坐並[1，2 a ] 0比〇定-3 -石黃酉篮基）-2 Η - °達0秦-3 -嗣， 6 - (6 -氣-°引ΰ系-2 -石黃酿基）-2 Η - °達嗓-3 -嗣， 6-(5-甲氧基-吲嘌-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6 - (5 -氣-^引σ系-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 - 3同， 6-(6 -氣-°引σ系-2 -石黃酿基）-2 Η -σ達嘻-3 -嗣， 6-(5,6-亞甲基二氧-吲嘌_2_磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6-(7-氯-吲嘌-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6-(5-氯-3-苯基-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 16 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 1245762 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 6-(3 -氣-°引σ菜 2 -續S篮基）-2 Η - °達σ秦-3 - 3同， 6 _ (Ν -卞基°引- 5 -石黃酿基）_ 2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6-(5_氯-3-甲基-苯並呋喃-2-甲基磺醯基）-2Η-噠嗪-3- 酮； 6 - (σ引ϋ系-3 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6 (Ν·甲基α弓丨深-2 -石黃酿基）-2Η健嗔-3 - S同， 6 -(。比-1 -石黃驢基）-2 Η_ °達ϋ秦-3_酉同， 6-(咪唑-1-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6 - (口引_ 1 -石黃酿基）_ 2 Η °達ϋ秦-3 -酉同， 6-(3-氯-吲嘌-1-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6 - (3 -氣-σ5|。坐-1 -石黃酿基）-2Η- °達σ秦-3 - S同， 6 - (3 -甲基-σ引-1 -石黃酿·基）-2 Η - °達σ秦-3 -酉同， 6 _ (四鼠。奎^林-1 ·石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 - S同， 6-(3-[4 -氣苯基]-苯並σ夫喃-2 -石黃酸基）-2 Η -σ達嘻-3 -嗣， 6 - (口米〇坐並[1，2 a ] 口比ϋ定-4 -石黃酿_基^) - 2 Η _ °達σ秦-3 -嗣，及 6 - (2，3 -二氮-σ引嗤-1 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦 3 - S同。 前一段落中之一組較佳的化合物為： 6 - (°引-2 石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -酉同， 6 -(苯並ρ夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 - 3同， 6-(5,7-二氯-苯並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6 - (5 -鼠-苯並σ夫喃-2 - ^黃酿基）-2 Η -達^秦-3 - S同， 6 - (3 -甲基-苯並17夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6-(5-二,氣甲基-3 -甲基-苯並吹喃-2 -石黃酿基）· 2 Η -σ達17秦 -3-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 17 i 、可 -----'· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 B7 五、發明説明（l5 ) 6-(5 -氣-3-甲基-苯並吹喃-2 -石黃酷基）_ 2 Η - °達σ秦-3 - S同， 6 - (3 -經基-苯並ϋ夫喃-2 - ^黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6 · (5 _鼠-3 -甲基-本並σ基吩· 2 -石黃S藍基）-2 Η - 0達ϋ秦-3 -嗣， 6 -(本並σ基吩-2 -項酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6-(3-[4-氟苯基]-苯並呋喃-2_甲基磺醯基）-2Η-噠嗪-3- 酮； 6 - (σ基吩並[2，3 b ] ^比σ定 2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6 - (5 -氣-3 -乙基-苯並σ夫喃-2 -石黃酿_基）-2 Η - 0達°秦-3 -嗣， 6 _ (5 -氣-°引σ荣-2 -續酿基）-2 Η - °達σ秦-3 - S同， 6-(5-氯-3-苯基-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-甲基磺醯基）-2Η-噠嗪-3- 酮； 6 - (σ引_ 3 -石黃驢基）-2 Η -σ達°秦-3 -酉同， 6 - (口夫喃[2，3 b ] 口比σ定-2 -石黃酿基）-2 Η - 口比〇定-3 ·*嗣， 6 - (5 -甲基-苯並吹喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣，及 6-(咪唑並[l，2a]吡啶-4-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮。 前一段落中之一組較佳的化合物為： 6 -(本並σ夫喃-2 -確酿·基）-2 Η - °達σ秦· 3 -酉同， 6 - (5，7 -二氣-苯並ϋ夫喃-2 -石黃驢基）· 2 Η -σ達°秦-3 - 3同， 6 - (5 -氣-本並°夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η -σ達11秦-3 -酉同， 6 - (3 -甲基苯並ϋ夫喃-2 -石黃酸基）-2 Η - 0達σ秦-3 -嗣， 6-(5-三氟曱基-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗪 -3-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί- 、tr— 1245762 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 6-(5 -氣-3-甲基-苯並吹喃-2 -石黃酸基）-2 Η -達ϋ秦-3 -酉同， 6-(5 -氣-3-甲基-苯並σ塞吩-2 -石黃酿基）-2 Η -達11秦-3 -酉同， 6-(5 -氣-3*甲基-苯並吹喃-2 -石黃酿基）-2 Η -達σ秦-3 -酉同， 6 -(本並嘴吩-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣， 6-(3-[4-氟苯基]-苯並呋喃-2-甲基磺醯基）-2Η-噠嗪-3- 酮； 6-(5 -氣-3 -乙基-苯並吹喃-2 -石黃酿基）-2 Η -達σ秦-3 - @同， 6_(5 -氣-3-苯基_ 2 -石黃酿基）-2 Η - 0達ϋ秦-3 -銅，及 6 - (5 -甲基-苯並σ夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達^秦-3 -酉同。 前一段落中之一組較佳的化合物為： 6-(5-二氣甲基-3 -甲基-苯並17夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η -健嗔 -3-酮； 6 - (5 -氣-3 -甲基-本並ΰ失喃-2 -石夤酿基）-2 Η -哮_ °秦-3 - S同，及 6-(5 -氣-3-甲基-笨並吹喃-2 -石黃酿基）-2 Η - °達σ秦-3 -酿J。 另一組較佳的具化學式I之化合物包括： 6-(吲嘌-2_磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6 - (5 -鼠-°引σ系-2 -石黃酿基）-2 Η -建。秦-3 -嗣， 6 - (口引σ系-3 _石黃酿基）-2 Η - °達ϋ秦-3 - S同， 6 - (5 -氣-3 -甲基-苯並σ夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η -健_σ秦-3 -嗣， 6-(5 -氣-3-甲基-苯並吹喃-2 -石黃驗基）-2 Η -達σ秦-3 - S同， 6-(5-二氣甲基-3 -甲基-苯並σ夫喃-2 -石黃酿基）-2 Η -σ達ΰ秦 -3-酮； 6-(5 -氣-3 -甲基-苯並17基吩-2 -石黃驢基）-2 Η - °達σ秦-3 -嗣，及 6 -(本並嗔吩-3 -叾黃酿基）-2 Η - ^達σ秦· 3 - S同。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 19 _ ….----------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、? Ϊ245762 五、發明説明（Π : 本兔明亦有_包含具化學式J之一化合物、其藥物前體 或該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類之藥學 組成物。該藥學組成物較佳另外包含一種藥學上可接受的 載劑、載體或稀釋劑。 本發明亦有關用於治療哺乳類動物的心臟組織缺血之 方法，其包括對於該哺乳類動物投予一有效量之具化學式工 之-化合物、其藥物前體或其藥學上可接受的一鹽類。本 發明亦有關用於治療哺乳類動物的心臟組織缺血之方法， ^包括對於該哺乳類動物投予—藥學組成物，其包括具化 學式I之-化合物及-種藥學上可接受的載劑、載體或稀釋 劑。在該等方法中，該哺乳類動物可能罹患心臟組織缺血， 或具有罹患心臟組織缺血之風險。例如，具有風險之哺乳 類動物可能等待進行或正進行心臟、心企管或其他的重大 手術。 本發明亦有關在需要抑制駿糖還原酶之一哺乳類動物 中，用於抑制酸糖還原酶之方法，其包括投予一酸糖還原 酶抑制量之具化學式ί的一化合物。本發明亦有關在需要抑 制酸糖還原酶之-哺乳類動物中，用於抑制酸糖還原酶之 方法，其包括投予一藥學組成物，其包含具化學式J之一化 合物及一種藥學上可接受的載劑、載體或稀釋劑。 本發明亦有關在罹患一或多種糖尿病併發症之一哺乳 颂動物令，用於治療一或多種糖尿病併發症之方法，其包 括對於該哺乳類動物投予一有效量之具化學式〗的一化合 物、其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上可接受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公着:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1245762 A7 B7 五、發明説明（l8 ) 的鹽類。可藉由本發明的方法治療之糖尿病併發症，包括 但不限於糖尿病性神經系病、糖尿病性腎病、糖尿病性心 肌病、糖尿病性視網膜病、白内障、足部潰瘍、糖尿病性 大型血管病與糖尿病性微血管病。本發明亦有關在罹患一 或多種糖尿病併發症之一哺乳類動物中，用於治療一或多 種糖尿病併發症之方法，其包括對於該哺乳類動物投予一 有效量之如此處所說明的一藥學組成物。 本發明亦有關一藥學組成物，其包括第一化合物與第 二化合物之一組合物；其中該第一化合物係具化學式I之一 化合物、該第一化合物之一藥物前體或該第一化合物或該 第一化合物的藥物前體之藥學上可接受的一鹽類；而該第 二化合物係NHE-1抑制劑、腺嘌呤核苷同效劑、山梨醣醇 去氫酶抑制劑（SDI)、肝醣磷酸化酶抑制劑（GPI)、選擇性 血清素再吸收抑制劑（SSRI)、3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A 還原酶抑制劑（凡士塔汀（vastatin))、嗔唾烧二酮抗糖尿病 劑（格利塔鐘（glitazone))、τ 胺基-丁酸（GABA)同效劑、jk 管緊縮素轉變酵素（ACE)抑制劑、企管緊縮素-II(A-II)受體 拮抗劑或第5型磷酸二酯酶（PDE-5)抑制劑，該第二化合物 之一藥物前體或該第二化合物或該第二化合物的藥物前體 之藥學上可接受的一鹽類。用於本發明之特佳的第二化合 物，包括但不限於：阿托凡士塔汀（atorvastatin)、西丹拿 菲爾（sildenafil)、瑟特羅林（sertraline)、普加巴霖 (pregabalin)、氟西汀（fluoxetine)、塞瑞凡 士塔汀 (cerivastatin)、普拉凡 士塔汀（pravastatin)、梅凡 士塔汀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 21 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245762 A7 B7 五、發明説明（l9 ) (mevastatin)、羅凡士 塔、;丁（lovastatin)、西馬凡士塔 >'丁 (simvastatin)、皮歐格利塔鐘（pioglitazone)、羅西格利塔鐘 (rosiglitazone)、班南濟普利（benazepril)與凱托普利 (catopril)，及該第二化合物之藥學上可接受的鹽類。本發 明亦有關用於治療一哺乳類動物之一或多種糖尿病併發症 之方法，其包括對於需要該項治療之一哺乳類動物投予如 此段所說明的一藥學組成物。 本發明亦有關用於治療一哺乳類動物之一或多種糖尿 病併發症之方法，其包括對於需要該項治療之一哺乳類動 物投予第一化合物與第二化合物之一組合物；其中該第一 化合物係如申請專利範圍第1項之一化合物、其藥物前體或 該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類；而該第 二化合物係NHE-1抑制劑、腺嘌呤核苷同效劑、山梨醣醇 去氫酶抑制劑（SDI)、肝醣磷酸化酶抑制劑（GPI)、選擇性 血清素再吸收抑制劑（SSRI)、3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A 還原酶抑制劑（凡士塔汀（vastatin))、嗟峻烧二酮抗糖尿病 劑（格利塔鐘（glitazone))、7 -胺基丁酸（GABA)同效劑、血 管緊縮素轉變酵素（ACE)抑制劑、血管緊縮素-II(A-II)受體 拮抗劑或第5型磷酸二酯酶（PDE-5)抑制劑，該第二化合物 之一藥物前體或該第二化合物與該藥物前體之藥學上可接 受的一鹽類。 本發明亦有關套組，其包括： a)—個第一單位劑量形式，其包括具化學式I之一化合 物、其藥物前體或具化學式I之該化合物或該藥物前體之藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 一 22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（2〇 ) ，以及藥學上可接受的_ 载體、栽劑 學上可接受的一鹽類 或稀釋劑； b) —個第二單位劑量形式，其包括·· 一種NHE-1抑制劑； 一種腺σ票吟核^同效劑； 一種山梨聽醇去氫酶抑制劑； 一種選擇性血清素再吸收抑制劑； 一種凡 士塔；:丁（vastatin); 一種A管緊縮素轉變酵素抑制劑； 一種噻唑烷二酮抗糖尿病劑； 一種肝醣磷酸化酶抑制劑； 一種血管緊縮素-Π受體拮抗劑 一種7-胺基-丁酸（GABA)同效劑；及 一種第5型磷酸二酯酶抑制劑； 該山梨醣醇去氫酶抑制劑、選擇性血清素再口 劑、凡士塔丁(vastatin)、血管緊縮素轉變酵素抑=抑: 唑烷二酮抗糖尿病劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、血总緊纩 II再吸收抑制劑、卜胺基-丁酸同效劑或第5型磷 抑制劑之藥物前體，或該化合物或該藥物前體之藥學上可 接受的一鹽類，以及藥學上可接受的一載 孝乂聪、载劑或稀釋 劑；及 C)一容器。 本發明亦有關具化學式II之中間化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs) A4規格（21〇><297公釐） 1245762 A7 B7 五、發明説明（21 )
N—N
其中： A為 S、SO 或 S02 ; Z為（crc6)烷基、苯基或苄基，該苄基或苯基係選擇 性地被1或2個選自氯代基與甲基之取代基所取代； R1與R2各獨立地為氫或甲基； R^Het1、-CHR^Het1 ; R4為氫或（CVC3)烷基；
Het1為σ比唆基、嘴σ定基、°比嚓基、°達嗔基、°奎σ林基、 異σ奎琳基、σ奎唾琳基、0奎。惡琳基、g太嘻基、嗜琳基、萘σ定 基、蝶唆基、σ比嘻並扯σ秦基、处σ秦並達σ秦基、,σ定並噠σ秦 基、,σ定並嘴σ定基、°比σ定並哺σ定基、11比唆並°比σ秦基、呢°定 並°達σ秦基、σ比洛基、吱喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、 口塞嗤基、°比坐基、異°惡σ坐基、異σ塞嗤基、三σ坐基、σ惡二唾 基、嗔二嗤基、四唾基、吲，基、苯並吱喃基、苯並喧吩 基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯 並異嗔σ坐基、苯並異嗟ϋ坐基、σ比洛並°比σ定基、吱喃並扯咬 基、σ塞吩並σ定基、17米峻並啦σ定基、嗔σ坐並°比σ定基、ϋ塞σ坐 並σ比咬基、扯嗤並。比σ定基、異°惡σ坐並响σ定基、異嘆唾並口比 σ定基、ρ比嘻並,σ定基、吱喃並喂σ定基、嗔吩並鳴σ定基、咪 σ坐並痛σ定基、σ惡唾並。密σ定基、喧σ坐並。密σ定基、吨σ坐並哺°定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -24 - _i---------------------------------、可----------------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 _____B7 _ _ 五、發明説明（22 ) 基、異°惡σ坐並，:基、異12塞吐並σ密咬基、说略並0比嗓基、 吱喃並°比σ秦基、嗟吩並处嗔基、味峻並σ比嘻基、鳴吐並17比 σ秦基、σ塞嗤並吨σ秦基、σ比峻並σ比嘻基、異σ惡唾並处嗓基、 異嚷唑並0比嘻基、处洛並噠嗪基、吱喃並違嘻基、嗔吩並 σ達嗪基、咪σ坐並璉σ秦基、噪♦並σ達嗓基、嚷嗤並達嗪基、 吡唑並噠嗪基、異噁唑並噠嗪基或異噻唑並噠嗪基；Het1 選擇性地被至多共4個取代基所取代，各取代基係獨立地選 自：鹵代基、甲醯基、（Ci-Cd烷氧基羰基、（q-Cd亞烷基 氧羰基、（CKC4)烷氧基-(CVC4)烷基、C(OH)R12R13、（CrC4) 烷基羰基醯胺基、（C3-C7)環烷基羰基醯胺基、苯基羰基醯 胺基、苯基、萘基、咪唾基、扯σ定基、三峻基、苯並咪唆 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、 四唑基、噻吩基、苯並噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、 異喹啉基、苯並噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、咣啶基磺醯 基、呋喃基、苯氧基、苯硫氧基、（C^C4)烷基次磺醯基、 (C1-C4)烧基續醯基、（C3-C7)環烧基、選擇性地被至多3個 氟代基所取代之（Ci-CU)烧基及選擇性地被至多5個氟代基 所取代之（CrC4)烷氧基；在Het1的取代基定義中之該苯 基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯並咪唑基、嗔唑 基、異噁唑基、喧唑基、噁二唾基、喧二唑基、四σ坐基、 嗔吩基、苯並坐基、σ比洛基、咕峻基、0奎琳基、異σ奎琳 基、苯並噁唑基、噠嗪基、扯啶氧基、扯啶基磺醯基、吱 喃基、苯氧基、苯硫氧基，係選擇性地被至多3個取代基所 取代，各取代基係獨立地選自：羥基、鹵代基、羥基-(CrCd 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 1245762 A7 ________B7 _ 五、發明説明（23 ) 烧基、（CVC4)烷氧基-(CVC4)烷基、選擇性地被至多5個氟 代基所取代之（C^C4)烷基及選擇性地被至多5個氟代基所 取代之（C〗-CO烷氧基；在Het1的取代基定義中之該咪唑 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及咣唑基，係選擇性地被 至多2個取代基所取代，各取代基係獨立地選自：羥基、鹵 代基、（cKc4)烧基、經基_(Cl_C4m基、（Ci_c4)烷氧基 -(Ci-C4)：^基、（q-C4)烷基苯基（在苯基部份選擇性地被！ 個氣、漠、OMe、Me或S02-苯基所取代（其中該s〇2_苯基係 在苯基部份選擇性地被1個氣、溴、〇Me、Me)所取代）、選 擇性地被至多5個氟代基所取代之（Cj-CU)烧基或選擇性地 被至多3個氟代基所取代之（Ci_c4)烷氧基； R12與Rn各獨立地為氫或（Ci-C4)烷基。 一組較佳的具化學式1〗之化合物（示作第AA組），係該 等化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中A為s，R1與R2 係各為氫，尺以為Het1而Z為甲基。 第AA組中之一組較佳的化合物（示作第bb組），係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Het1為5H-呋喃並 [3,2(：]°比嗓-4-_-2-基、吱喃[2,313]11比咬-2-基、嗟吩並[2,31)] 比咬-2-基、吲嘴基、吲,-3-基、苯並吱喃基、苯並 噻吩-2-基、咪唑並[i，2a]吡啶-3_基、吡咯基、咪唑-卜 基 引°坐**1-基、四氫口奎琳-1-基或四氫系_1-基；其中該 Het1係選擇性地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨 立地選自：氟代基、氯代基、溴代基、（Cl_c6)烷基、（CrC6) 烷氧基、二氟甲基、羥基、苄基與苯基；該苄基與苯基中 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS) A4祕（21GX297公釐) 26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— 1245762 A7 ------- - B7 五、發明説明(24 ) ~ — 一一— 之各者係選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、烷 基、（CrC6)烷氧基、（CVC6)烷基磺酸基、（Ci_C6)烷基亞磺 基、（C^C：6)烷基次磺醯基、三氟曱基或羥基所取代。 第BB組中之一組較佳的化合物（示作第cc組”係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Het1為吲嘌-2-基、 苯亚呋喃-2-基或苯並噻吩_2_基；其中該Heti係選擇性與獨 立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨立地選自： 氟代基、氣代基、溴代基、（cvc：6)烷基、（Ci_c6)烷氧基、 二說甲基、經基、苄基與苯基；該苄基與苯基中之各者係 選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、（Ci_C6)烷基、（Ci_C6) 烧氧基、（eve：6)烷基磺醯基、（Cl_c6)烷基亞磺醯基、（CVC6) 烷基次磺醯基、三氟甲基或羥基所取代。 第CC組中之一較佳的化合物，係其中Heti為5_氣_弘甲 基-苯並呋喃-2-基之該等化合物及其藥學上可接受的鹽 類。 另一組較佳的具化學式π之化合物（示作第DD組），係 其中Het為5-氯-3 -甲基-苯並吱喃-2-基之化合物及其藥學 上可接受的鹽類。 第CC組中之一較佳的化合物（示作第dd組），係該等化 合物及其藥學上可接受的鹽類，其中A為S02，R1與R2係各 為氫，RS^Het1而Z為甲基。 第DD組中之一組較佳的化合物（示作第ee組），係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Het1為5H-呋喃並 -[3,2(^比啶-4-酮-2-基、呋喃[2,31)]吡啶-2-基、噻吩並[2,31)] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245762 A7 [""i、發明説明（25 ) '~' ~~- 岭2-基“齡基、，料基、笨並呋喃_2_基、苯並 噻吩-2-基、咪唑並[丨叫吡啶_3_基、σ比咯小基…米唑小 基、σ引唑-1-基、四氫喳啉+基或四氫：嘌小基；其中該 Het1係選擇性地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨 立地選自：氟代基、氯代基、溴代基、（Ci_c6)烷基、（Ci_c6) 烷氧基、三氟甲基、羥基、苄基與苯基；該苄基與苯基中 之各者係選擇性與獨立地被至多3個_代基、（Ci_C6)烷 基、（cvc0)烷氧基、（Cl_C6)烷基磺醯基、（Ci_C6)烷基亞磺 醯基、（q-C6)烷基次磺醯基、三氟甲基或羥基所取代。 第EE組中之一組較佳的化合物（示作第砰組），係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Hetl為吲嘌_2_基、 苯並呋喃-2_基或苯並噻吩_2_基；其中該Heti係選擇性與獨 立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨立地選自·· 氟代基、氯代基、溴代基、（Cl_C6)烷基、（CVC6)烷氧基、 二氟甲基、羥基、苄基與苯基；該苄基與苯基中之各者係 選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、（CrC6)烷基、（Q-C6) 烷氧基、（cKC6)烷基磺醯基、（Cl-C6)烷基亞磺醯基、（(VC6) 烷基次磺醯基、三氟甲基或羥基所取代。 第FF組中之一較佳的化合物，係其中Het^n3_甲 基-苯並吱喃-2-基之化合物及其藥學上可接受的鹽類。 另一組較佳的具化學式Π之化合物（示作第GG組），係 该等化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中A為SO，R1與 R2係各為氫，，RS^Het1而Z為甲基。 第GG組中之一組較佳的化合物（示作第HH組），係該等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 28
--------------------…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一 1245762 A7 ______B7 _ 五、發明説明（26 ) 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Het1為5H-呋喃並 -[3,2(：]吡啶-4_酮_2-基、呋喃[2,31)]咣啶-2_基、噻吩並[2,313] 吨啶-2-基、吲嘌_2_基、吲嘌_3_基、苯並呋喃_2-基、苯並 σ塞吩-2-基、咪峻並[i，2a]ab^-3-基、σ比洛-1-基、味唾-1-基、吲唑-1-基、四氫喹啉-1-基或四氫吲嘌-丨-基；其中該 Het1係選擇性地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨 立地選自：氟代基、氯代基、溴代基、（G-C6)烷基、（CrCJ 烧氧基、三氟甲基、羥基、苄基與苯基；該苄基與苯基中 之各者係選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、（crC6)烷 基、（Q-C6)烷氧基、（cvc：6)烷基磺醯基、（Ci-C6)烷基亞磺 酸基、（CKC6)烷基次磺醯基、三氟甲基或羥基所取代。 第HH組中之一組較佳的化合物（示作第η組），係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Het1為吲嘌基、 笨並σ夫喃-2-基或笨並噻吩_2_基；其中該Het1係選擇性與獨 立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨立地選自： 氟代基、氯代基、溴代基、（q-C6)烷基、（Cl-C6)烷氧基、 三氟甲基、羥基、苄基與苯基；該苄基與苯基中之各者係 遥擇性與獨立地被至多3個鹵代基、（Ci-C6)烷基、（Ci_C6) 烷氧基、（cvc：6)烷基磺醯基、（Cl-C6)烷基亞磺醯基、（Ci-C6) 烧基次磺醯基、三氟甲基或羥基所取代。 第II組中之一較佳的化合物，係其中Heti為5_氯_3-甲 基本並σ夫喃_2·基之化合物及其藥學上可接受的鹽類。 另一組較佳的具化學式II之化合物（示作第π組），係該 等化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中八為8或8〇，Rl 本紙張尺度翻中_家標準（哪）A4規格（2⑽297公爱) 29 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 1245762 A7 ----------B7___ 五、發明説明（27 ) 與R係各為氫，及R/a為Het1。 第JJ組中之一組較佳的化合物（示作第KK組），係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中八為8及Het1為5Η-咬喃並-[3,2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃[2,3b]吡啶-2·基、噻吩 並[2,3&比啶-2-基、吲嘌·2_基、吲嘌-3-基、苯並呋喃_2_ 基、苯並噻吩-2-基、味唑並[i，2a]吡啶·3·基、吡咯小基、 中上1基 °引°坐-1-基、四鼠°奎琳-1 -基或四鼠°引°系-1 -基； 其中該Het1係選擇性地被至多共2個取代基所取代，各取代 基係獨立地選自：氟代基、氯代基、溴代基、（CkC6)烷基、 (C^C：6)烧氧基、三氟甲基、羥基、苄基或苯基；該苄基與 本基中之各者係選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、(c^cj 烧基、（CVC6)烷氧基、（Cl_c6)烷基磺醯基、（Ci_c6)烷基亞 磺醯基、（Ci-C6)烷基次磺醯基、三氟甲基或羥基所取代。 第KK組中之一組較佳的化合物（示作第LL組），係該等 化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Heti為吲嘌_2_基、 苯並吱喃-2-基或苯並噻吩-2-基；其中該Het1係選擇性與獨 立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨立地選自： 氟代基、氣代基、溴代基、（Cl-C6)烷基、（Crc6)烷氧基、 二默甲基、經基、卡基與苯基；該千基與苯基中之各者係 選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、（Ci-CJ烷基、（Ci-CJ 烷氧基、（CVC6)烷基磺醯基、（CVC6)烷基亞磺醯基、（crc6) 烧基次續酿基、三就甲基或經基所取代。 第LL組中之一較佳的化合物，係其中Het1為5-氯-3-甲 基-苯並吱喃-2-基之化合物及其藥學上可接受的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210父297公*·) 30 ……裝…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、一吞· 1245762 A7 ----- B7 __ 五、發明説明（28 ) 第JJ組中之另一組較佳的化合物（示作第MM組），係該 等化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中A為SO，及Het1 為5H-吱喃並-[3,2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃[2,3b]吡啶-2-基、喧吩並[2,3b]吡啶-2-基、巧嘌-2-基、巧嘌-3-基、苯並 呋喃-2-基、苯並噻吩基、咪唑並[ija]吡啶-3-基、吡咯 -1-基、咪唑-1·基、吲唑-^基、四氫喳啉-丨基或四氫吲嘌 -1-基；其中該Het1係選擇性地被至多共2個取代基所取 代’各取代基係獨立地選自：氟代基、氯代基、溴代基、 (Ci-C6)烧基、（CrC6)烷氧基、三氣甲基、經基、千基或苯 基；該苄基與苯基中之各者係選擇性與獨立地被至多3個鹵 代基、（CVCe)烷基、（CVC6)烷氧基、（CrCd烷基磺德基、 (q-C6)烷基亞磺醯基、（c〗-C6)烷基次磺醯基、三氟甲基或 羥基所取代。 第MM組中之一組較佳的化合物（示作第nn組），係該 等化合物及其藥學上可接受的鹽類，其中Het1為吲深_2_ 基、苯並呋喃_2-基或苯並噻吩-2-基；其中該Het1係選擇性 與獨立地被至多共2個取代基所取代，各取代基係獨立地選 自·氟代基、氯代基、溴代基、（C^-Ce)院基、（C^-C^)院氧 基、二氟甲基、經基、千基與苯基；該千基與苯基中之各 者係選擇性與獨立地被至多3個鹵代基、烧基、 (Ci-C6)烧氧基、（Ci_C6)烧基續酿基、烧基亞石黃酿 基、（CVC6)烧基次確醯基、三氟曱基或經基所取代。 第NN組中之一較佳的化合物，係其中Heti為弘氣 甲基-苯並吱喃-2-基之化合物及其藥學上可接受的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 31 ---------------•裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、可| 五、發明説明（29) 用於合成本發明之具化風 子式Ϊ的特定化合物之特佳的 T間產物，包括但不限於· .^ # Λ 、·&(5-氣-3_甲基-苯並呋喃-2-次 石頁fe基）-2Η-噠嗪_3_酮、；^甲气 Τ虱基4-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃 -2-wg监基）_噠嗪、3_甲氧 立 土 -(5'氣-3_甲基-苯並口夫喃-2-次 =基♦秦、3_甲氧基氯-甲基-苯並…亞確 =)-噠嘻及6_(5.氯_3_甲基.笨並以_2则 嗪-3-酮。 喃 車“土的中間產物為5'氯士巯基-弘甲基-苯並呋 之 本發明亦包括以同位素方式標記之化合物，除了一或 二被原tf!或原子質量數不同於自然中常見的 與原子貝里數之—原子所置換之外，其等係與化 學式η所料者相同。可^本發明的化合物 Α 列’包括虱、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素 31 彡：諸如：2氫、3氫、13碳、Μ碳、15氮，氧、17氧、 碟、鱗、硫、丨8氟及36畜人士二 子的其他同位素之本發明且素及/或其他原 .甘一· 月/、化予式1與化學式II的化合 、其樂物前體及該化合物或該藥物前體之藥學 门的鹽：，係位於本發明之範脅之内。例如該等納入放射： 二素諸如3氯與14碳之本發明經同位素方式標記的特定 :^係適用於藥物及/或受f之組織分布分析。就其等 二14則貞測上之容易性而言’以氣標記(即3氫)與碳 2-/即石厌）同位素係為特佳者。更進_步，若以諸如氛（即 虱）之同位素取代，可因較高的代謝穩定性（例如增加活體 1245762 A7 B7 五、發明説明（3〇 内衰期或降低所需之劑量)’而提供治療上的優點，因 ^ 些情况下係為較佳者。—般可藉由以一即可取得 = '位素方式標記的試劑取代—未經同位素方式標記的 —’错由進行流㈣及域下列實例與製備作料所揭露 之程序’而製備本發明經同位素方式標記之具化學式I與化 學式II的化合物及其藥物前體。 、 /降低作用，，一詞係意欲包括部份預防作用，或包括雖 然高於未服用化合物或服用安慰劑之情況但低於實質完全 預防作用的100%之預防作用。 、、兀王 在此所用之“治療’，或“療法，，—詞，係包括防止性(如預 防性）及減緩性治療。 藥學上可接η，係指該载體、稀釋劑、賦形劑及/ 或鹽類必須與配方物中之其他成份相容，及對服用者無害。‘‘藥物前體’’一詞係指身為藥物先質之一化合物，其在 投藥之後，在體内經由某種化學或生理方法（如一藥物前體 處於生理pH值或經由酵素反應而轉化為所欲的藥物 式），而釋出該藥物。 “亞烷基”係指飽和烴（直鏈或支鏈），其中自各末端碳 移除一個氫原子。該等基之實例（假設所示之長度涵蓋該特 疋貫例）為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基 己基、亞庚基。 ‘‘次磺醯基’’係指S，“亞磺醯基，，係指s〇，“磺醯基，，係指 so2。 ‘‘鹵代基”係指氯代基、溴代基、碘代基或氟代基。 形 亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公誉）
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ►裝· ^-丨 五、發明説明（3!) 烧基係指直鏈或支鏈餘和烴或分支飽和烴 基之實例(假設所示之長度涵蓋該特定實例)為，基：乙 :其丙f、異丙基、丁基、仲-丁基、特-丁基、戍基、显 ^新戊基、特戊基基丁基Ή基丁基、3-甲 土丁土_己基、異己基、庚基與辛基。 M jrY基係指經由―“鍵結之直鏈飽和燒基或分支 飽:基。該等貌氧基之實例（假設所示之長度 :，、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基： =、'丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、特_ 乳土己乳基、異己氧基、庚氧基與辛氧基。 基與萎f—含碳芳相環。該㈣基之㈣包括苯 結或碳環或雜環部份可經由不同的環原子而鍵 隸〃 連接至—所示受質’而毋需指示-特定 =點’則其意欲包括所有可能的位點，不論係經由—個 :及原子或者經由例如一個三價氮原子。例如〜定基，，— 凋係指2-吡啶基、3-σ比啶基或4 “〜 指2+分基或分基等。疋基，而口基吩基，，一詞係 樂學上可接受的鹽類，，一詞，視情況而定地包括藥學 ^接受的酸加成鹽類與藥學上可接受的陽離子鹽類 :可接受的陽離子鹽類，，-詞，係意欲包括(但不限於)諸 下歹:各者之鹽類：驗金屬鹽類(如納與钾);驗土金屬赜 ::弓與鎮);铭鹽；銨鹽’·及具有機胺之鹽類，諸如； •雙节基乙撐二胺)、膽驗、二乙醇胺、乙撐二胺卞 五、發明説明（32 葡卿-甲基葡萄糖胺)、苯乙卡胺(N_节基苯乙胺)、二 =辰秦、版基丁三醇（2·胺基丙二醇） ▲晋卡因（procaine)。‘‘藥學上可接受的酸加成鹽類，，— 2 ’係意欲包括（但不限於）諸如下列各者之鹽類：氫氯酸 H漠酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽1酸鹽、鱗酸氫鹽、 碟酸二氫鹽、乙酸鹽、琥拍酸鹽、摔様酸鹽1績酸鹽與 對f笨、I鹽。特佳的鹽類為納鹽。 本發明化合物之藥學上可接受的陽離子鹽類，即可在 一共溶劑中藉由將該化合物之游離酸形式與一適宜的驗 (通常為一當量）反應，而製備之。典型的鹼為氫氧化納、 甲醇納、乙醇鈉、氫化柄、f醇卸、碳酸卸、碳酸納、氣 、氫氧_、节星、膽驗、二乙醇胺、㈣與胺基 丁二醇。該鹽類係藉由濃縮至乾或藉由添加一非溶劑，而 予以刀維。在許多情況下’較佳係藉由混合該酸之一溶液 與該陽離子的另-鹽類€如乙基己酸鈉或乙基己酸鉀、油酸 鎭）之/奋液，而製備鹽類，及使用一溶劑（如乙酸乙醋）藉 此使所欲的陽離子鹽類沈澱，或在其他情況下可藉由濃^ 或添加一非溶劑而予以分離。其等可藉由自（cvc6)醇類 /合月K諸如甲醇、乙醇或異丙醇）或自酉同類溶劑（諸如丙酉同、 曱基乙基’)之結晶作用，而進一步加以純化。 错 本备月化&物之藥學上可接受的酸加成鹽類，即可 由該化合物之游離鹼形式與一適宜的酸之反應，而製 之。當該鹽係為-元酸之鹽類（如氫氯酸鹽、氫漠酸鹽、對 -曱本石頁酸鹽、乙酸鹽)、二元酸之氫鹽(如硫酸氫鹽、琥珀 本紙張尺度朗中關家標準（挪）A4規格⑵狀撕公幻 1245762 A7 _________B7 五、發明説明（33 ) 酸鹽）或二7L酸之二氫鹽（如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽）時，使 用至少一莫耳當量的酸，及通常使用多1莫耳的酸。然而， 當所欲者係為諸如硫酸鹽、半琥王白酸鹽、碟酸氮鹽或填酸 鹽之鹽類時，一般使用適當與精確的化學當量之酸。游離 的鹼與酸通常混合於-共溶劑中，藉此使所欲的鹽類自其 沈澱出來，或在其他情況下可藉由濃縮及/或添加一非溶劑 而予以分離。其等可藉由自（Cl_C6)醇類溶劑（諸如曱醇、乙 醇或異丙醇）或自酮類溶劑（諸如丙酮、曱基乙基酮）之結晶 作用’而進一步加以純化。 可藉由在下列示之噠嗪酮環的2_氮位置，取代具化 學式I之化合物，而形成本發明之藥物前體：
其中Pr為（Ci-C6)烷基或苄基。可藉由在一反應惰性溶劑（諸 如二甲基甲醯胺、四氫呋喃或醚）中，在一鹼（諸如氫化鈉 或正-丁基鋰）之存在下，藉由將具化學式〗之一化合物與具 化學式Pr_X(其中Pr係如上所界定而又為溴代基、氯代基或 碘代基）之一化合物反應，而製備該等藥物前體。當使用氫 化鈉作為鹼時，該反應一般在約〇它至室溫之溫度進行。當 使用正-丁基鋰作為鹼時，該反應一般在約_6(rc至約〇艺之 溫度進行。用於製備該等藥物前體之其他方法，將為嫻熟 技藝者即可明瞭者。 本紙張尺度翻巾關緖準⑽）A4規格（21〇Χ297公釐) 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1245762 五、發明説明（34 ) 如用於此之“反應惰性溶劑，，與“惰性溶劑，，等詞，係指 不會以知及所欲產物的產量之方式與起始物質、試劑、中 間產物^產物交互作用之m容劑混合物。 技藝中之—般化學家將瞭解，本發明具化學式I之特定 化口物將具有-或多個處於_特定立體化學或幾何構形之 原子，而產生立體異構物與構形異構物。所有的該等異構 物及其混合物’係涵蓋於本發明中。具化學式〗之化合物可 具手徵性。在該等情況下，係以其中Rl具有R構形之異構 物為較佳者。亦涵蓋本發明具化學式Σ之化合物的水合物盘 溶劑化物。 技藝中之一般化學家亦將瞭解，本發明具化學式〗之特 定化合物能以互變異構形式存在，亦即在彼此處於快速平 衡之二種異構物之間達成—平衡狀態。互變異構現象之— 常見實例，係為酿1式-烯醇式互變異構現象，亦即： 能以互變異構物存在之化合物實例，包括羥基吡啶、羥 «及經基㈣。更詳細地，網熟技藝者將瞭解本發明 噠嗪酮能以2個不同的互變異構物存在，亦即·· Η0- R1> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚: -R3
— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、T 1245762 原子。例如 A7 B7 五、發明説明（35 ) 嫻熟技藝者將知悉其他的實例。所有的該等互變異構物及 其混合物，係涵蓋於本發明中。 DMF係指N，N-二甲基甲醯胺。DMSO係指二甲基亞 磁L。THF係指四氫吱喃。 每當一環狀自由基的結構顯示具有自環外劃至環内之 一鍵結時，具一般技藝者應暸解該鍵結可連接至環上具有 一鍵結位址之任一原子。若該環狀自由基係雙環或三環自 由基，則該鍵結可連接至任一環上具有一鍵結位址之任一 -C0 係代表下列自由基中之任一者： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
'Ν、 及 自本發明之說明部份與申請專利範圍可明暸其他的特 性與優點。 發明之詳細說明 一般而言，本發明之具化學式I之化合物之製備方法， 可包括化學技藝（特別是此處說明部份所提及者）中所知之 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 可自具化學式1-2之對應噠嗪與具 製備具化學式I之化合物（其中尺1與 1245762 五、發明說明（％ ) 忒等方法。在此提供用於製 特定方法，以作為本㈣u》明具化學式1的化合物之 流程_之。其他的方法係二 =係由下列反應 第1流程 圖
如第1流程圖所示 化學式1 -1之雜環硫醇 R係如上所界定而R3為此1)。硫醇Η(其中具化學幻之化 物中的R為Het )係與一驗（諸如位於（C「C6)烧醇中之一 鹼孟屬（CVC6)烧醇化物）反應，而得該硫醇之驗金屬鹽類。 較佳的驗金屬（Cl_C6)^化物包括但不限於：甲醇鈉、乙 醇鈉及特-丁醇鉀。在蒸發除去過量的溶劑之後，在一芳香 私烴浴劑或溶劑系統（例如甲笨、苯或二甲苯）中，將所得 之該硫醇的鹼金屬鹽類與具化學式丨_2之化合物進行迴 流，具化學式1-2之化合物中之21與22係各自獨立地選自氯 代基、（CrC6)烷氧基、苯氧基、苄氧基，及該苄氧基與苯 氧基係選擇性地被丨或2個氯代基或甲基所取代。讓該反應 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂
五、發明説明（37) 授拌過夜，而得具化學式丨.3之—化合物。該反應通常在環 境壓力及所用溶劑的迴流溫度進行。亦可在含有驗金屬或 鹼土金屬氫化物或鹼金屬或鹼土金屬（C1_C4)烷醇化物之 一反應惰性溶劑（諸如一極性非水溶劑）中，藉由將具化學 式1-2之化合物（其中Ri、R2、"與冗2係如上所界定）與具化 學式Μ之一化合物反應，而製備具化學式丨_3之化合物。 該等溶劑中之較佳者包括但不限於：二甘醇二甲醚、四氳 呋喃（THF)與二甲基甲醯胺⑴河。。該鹼金屬或鹼土金屬氫 化物中之較佳者包括但不限於氫化鈉。該鹼金屬或鹼土金 屬（Ci-C4)烷醇化物中之較佳者包括但不限於特-丁醇鉀。較 佳的金屬氫化物為氫化鈉。特佳的溶劑為二甲基甲醯胺 (DMF)。亦可在含有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫 鉀之一反應惰性溶劑（諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甘 醇二甲醚或二噁烷）中，藉由將具化學式1-1之一化合物與 具化學式1-2之一化合物（其中之變項係如上所界定）反 應而‘備具化學式1 -3之化合物。該反應通常在環境壓力 及在介於約601與約120°C之間之溫度進行。可氧化具化學 式1-3之一化合物，而得分別具化學式^乜及/或丨-仆之一亞 颯或一磺醯基化合物。較佳之程序係在一有機酸（諸如甲酸 或乙酸）之存在下，進行具化學式1-3之一化合物與30%過氧 化氫之氧化作用。另一較佳的氧化程序係涉及使用位於對 應的有機酸中之過酸作為溶劑。另一較佳的程序，係在鹵 化碳溶劑（諸如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷）中，進行具化 學式1 -3之一化合物與一過酸（例如間-氯化過苯甲酸 40
本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS) A4規格（210X297公D
S—Het1
S—Het1 1245762 五、發明説明（％ ) (PBA))之氧化作用。在任一情況下，該反應係在仔細地 監測该反應之下，在環境壓力及在介於約2〇它與約_4〇它之 間之溫度進行，以避免過度氧化氮原子而形成N-氧化物。 4氧化反應通常在3至6小時之内完成及歷經亞颯丨_物，但 有時可能在3小時之前完成，如嫻熟技藝者所判定者。若該 反應係約於20 C與3〇 °c之間進行，及於1至3小時之間終 止則可藉由嫻熟技藝者所熟知之分離方法而分離出亞颯 1 4a然後可在無溶劑或在一反應惰性溶劑（諸如越溶劑如 心烧四氣咬喃或一乙基鱗）中，以一無機酸（諸如但不 限於·）水解所得之具化學式l-4a的亞楓，而得具化學式j 之化合物。該水解反應一般在環境壓力及所用溶劑的迴流 溫度進行。 第1A流程圖
1.5
1-6 , 如第1A流程圖所示，可藉由逆轉第1流程圖之最後二 们v驟而製備具化學式I之化合物，亦即藉由形成具化學式 1之氧代化合物，然後將具化學式丨-5之硫化物化合物經由 具化學式1-6之亞颯，而氧化成為具化學之颯。因而， 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS) A4規格（2獻297公奮）
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發明説明 係以上述之方式水解具化學式；^之化合物，而得具化學式 1-5之。達嗪_化合物’然後以上述之方式加以氧化，而得具 化學式I之化合物。亦可如第丨流程圖所示，藉由水解具化 學式l-4a之化合物，而製備具化學式〗之化合物。 第2流程圖
訂| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Het1-Z3 2-1 如第2流程圖所示，可藉由將具化學式Het〗_z3之化合 物（其中Z3為溴化物、碘化物或酸性氫）與一適宜的有機金 屬鹼反應，形成具化學式Heti_z4之化合物（其中Z4為對應於 有機金屬鹼之陽離子），而.製備具化學式〗之化合物。HetLz4 進而可與具化學式2-3之氟代磺醯基噠嗪化合物反應，而形 成具化學式2-4之磺醯基噠嗪化合物，其可水解形成具化學 式I之化合物。在Z3為酸性氫之情況下，氫之酸性夠高，藉 此藉由與一鹼（諸如但不限於：（Ci_C6)烷基鋰、二異丙基醯 胺化鋰（LDA)或苯基鋰）之反應而移除該氫。因而，具化學 式2-1之化合物（其中z3為溴化物、碘化物或具充分酸性之
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五、發明説明（40 ) 氫）與一鹼（諸如但不限於··（Cl_C6)烷基鋰、二異丙基醯胺 化鋰（LDA)或笨基鋰）反應，而製備具化學式2_2之化合物 (其中Z4為鋰）。具充分酸性之氫，係為可藉由前句所提及 之驗而自Η，Ζ3移除之-氫。該反應係於_反應惰性溶劑 (諸如一醚或一烴溶劑或該等溶劑之混合物）中進行。較佳 的溶劑包括但不限於：二乙基醚、四氫呋喃、二甘醇二甲 醚、笨、甲苯或其混合物。該反應係於介於約_78。。與約。 c之間之溫度及於環境壓力進行。具化學式2_2之一化合物 係與具化學式2-3之化合物（其中Z2係為氯代基、（Ci_cl)烷 氧基苯氧基或苄氧基及該笨氧基或苄氧基係選擇性地被1 或2個氯代基或甲|所取代），以形成具化學式2_4之化合物 C、中Z係如上所界定）。_反應係於_反應惰性溶劑（諸如 -醚或-烴溶劑或該等溶劑之混合物)中進行。較佳的溶劑 包純不限於··二乙基_、四氫吱喃、二甘醇二甲_、笨、 甲本或其混合物。該反應係於介於約_78t與約〇艽之間之 溫度及於環境壓力進行。如上述，具化學式2々化合物可 水解形成具化學式：[之化合物。 °弟〜程圖所示，可使用標準的格里納德（Grigna 反應條件，藉由具化學式2奴化合物（其中z4為漠化鎮 換化：)之反應，而製備具化學式2_4之化合物；如藉由 具化學式2]之化合物（其中z3為溴化物或硬化物）鱼鎮 應，而形成具化學式2·2之化合物，其較佳在原地與具化 式W之化合物（其中Ζ2係如上所界幻反應。該反應一般 反應h 4 (諸如—_或—烴溶劑或該等溶劑之混 1245762 五 、發明說明
物）中進行。較佳的溶劑包括但不限於：二乙基醚、四氫呋 喃、二甘醇二曱醚、苯、甲苯或其混合物。反應溫度係介 於灼1 〇 C至約40°C之間。藉由嫻熟技藝者所熟知之方法， I7 了屯成具化學式2-2之格里納德（Grignard)試劑。 第3流程圖 N=N
Het、CHR'L 3-1
•SH
N=N -S—CHR4-Het1 R1 3-2 R1 3-3
N=N \-CHR4-Het1 r1 ·、 3-4a A = SO 3-4b A = S02 Η Λ N—N 0 Ο〆 Ί 异-CHR'Het11, \ ° R1 R2
I 如第3流程圖所示，可藉由將具化學式3_丨之一化合物 與具化學式3-2之一化合物反應，接著進行進一步的改性作 用，而製備具化學式I之化合物（其中Ri、…與^^^係如上 所界定而R3為CHR^Het1)。因而，具化學式3β1之一化合物 (其中L係一離去基諸如氯代基、溴代基、碘代基、甲磺醯 基氧、苯磺醯基氧及其中.該苯磺醯基氧之苯基係選擇性地 被1個硝基、氯代基、溴代基或甲基所取代），係與具化學 式3-2之一化合物（其中ζ2係如上所界定），以形成具化學式 3_3之一化合物。該反應係於一反應惰性溶劑（諸如二氯甲 烧、氯仿、二乙基_、四氫咬喃、二喔烧、乙腈或二甲基 甲醯胺）及介於室溫與約90t;之間之一溫度中進行。該反應 係於環境壓力進行。然後氧化具化學式3_3之一化合物，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公酱;
-訂丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 B7 五、發明説明（42 形成分別具化學式3-4a及/或3-4b之一亞颯或一磺醯基化合 物；其係在一反應惰性溶劑或位於乙酸中之過氧化氫中， 藉由將具化學式3-3之該化合物與一氧化劑（諸如間-氯化 過笨甲酸（MCPBA))反應。如上述第1流程圖所述，可藉由 暫停該氧化反應，而分離具化學式3-4a之亞颯。當使用間-氣化過苯曱酸（MCPBA)時，較佳的反應惰性溶劑為二氯甲 烧與氣仿。該反應一般在室溫中進行。當使用過氧化氫作 為氧化劑時，該反應係如上述者進行。因而如上述第1流程 圖所述之條件，可水解具化學式3_4b之化合物，而形成具 化學式I之化合物。 第4流程圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N=N 〇 * II
异一F + hnr6r7 --
_訂丨 1
如第4流程圖所示，可自具化學式2-3之化合物製備具 化學式I之化合物（其中R1、112與2係如上所界定而汉3為 NR R )因而，具化學式2-3之一化合物係於一反應惰性 溶劑中，與具化學SHNR6R7之一胺或一種三級胺（包括但 不限於二乙基胺或二異丙基乙基胺）反應，以形成具化學式 3-1之化合物。用於該反應之較佳的反應惰性溶劑包括但不 限於—氯甲烧、氣仿、二乙基6¾、四氫吱喃與二噪烧。 本紙張尺度適用中國iii準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1245762 五、發明説明（43 ) 該反應較佳係於約Ot與約hktc之間之—溫度進行。可_ 依此方式製備之具化學式3]的化合物水解，以形成如上述 之化學式I的化合物。 用於上述化合物之起始物質與試劑亦為即可取得者， 或可由嫻熟技藝者使用習知的有機合成方法而合成之。例 如，在此所用的多種化合物，係與自然中所存在的化合物 有關或自其所衍生，及對其具有濃厚的科學興趣與商業需 求，因此該等化合物中之多者能以商品取得，或曾報導於 頁 文獻中，或可藉由文獻中所報導之方法而輕易地自其他可 商品取得的物質製備之。 ^發明具化學式J之化合物抑制由越糖還原酶所催化 之葡萄糖轉化為山梨糖醇之生物轉化作用，及因而具有治 療糖尿病併發症（包括但不限於：糖尿病性神經系病、糖尿 病性視網膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病 性=内障、組織缺血、糖尿病性微血管病與糖尿病性大型 t管病）之用途。嫻熟技藝者即可依據嫻熟技藝者所熟知之 ‘準刀析方法（如B L Mylari等人於；Med Chem (1991年） ⑽期第108-122頁乙文）及依據第51例所述之方法，而測 定該醛糖還原酶抑制作用。 、逆向方式洛，主之離體的兔心臟（作為心肌缺血預 周節的活體外模式）中，使用酸糖還原酶同效劑而引發藥理 f臟保濩作用（如由梗塞心肌之減少所示）(Liu等人於 〜如㈣· Res.第28期第1057-1061頁（1994年）乙文）。後述 之活體外4驗顯示對於一離體的兔心臟投予一試驗化合物 A4規格（210X297公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 1245762 A7 B7 五、發明説明（44 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (亦即在此所申請專利之一化合物），亦能引發藥理性心臟 保護作用（亦即減心肌少梗塞之尺寸）。該試驗化合物的效 應’係與缺jk預調節作用及曾顯示其在離體的兔心臟引發 藥理性心臟保護作用之A1/A3腺嘌呤核苷同效劑APNEA (2·(4-胺基苯基）乙基腺嘌呤核苷）(Liu等人於Cardiovas. Res.第28期第1057-1061頁（1994年）乙文）相比較。實際的方 法係說明於後。 該等實驗所用之方法，係仔細地遵循Liu等人於
Cardiovas· Res.第 28期第 1057-1061 頁（1994年）乙文中所述 、tr— 者。以戊巴比妥鈉（30亳克/公斤，靜脈注射）麻醉雄性紐西 蘭白兔（3-4公斤）。在達到深度麻醉之後（由缺乏眼睛瞬目反 射判定），將動物插管及以一正壓換氣裝置通入1〇〇%氧 氣。進行左胸廓切開術，露出心臟，將一套結（2_〇絲（silk)) 見鬆地置於左前降冠狀動脈分支之周圍，約在距心臟尖端 距離之2/3處。將心臟自胸腔中移出，及迅速地安裝於一蘭 根逼爾夫（Langendorff)裝置上，及於8〇mmHg之恆定壓力及 3 7 C t由主動脈以非循環方式逆向灌注改良型克雷布斯 (Krebs)溶液（氯化鈉118:5mM、氯化鉀4 7mM、硫酸鎂 1.2mM、磷酸鉀L2mM、碳酸氫鈉24 8mM、氯化鈣25mM 及葡萄糖10mM)。藉由通入95%氧氣/5%二氧化碳，將灌注 液之pH值維持於7.4-7.5。藉由生理溶液之加熱容器及圍繞 灌主g與離體心臟之水套管，而嚴密地控制心臟溫度。經 由置入左心室中及藉由不銹鋼管而與一壓力傳感器連接之 膠礼氣球，而測定心跳速率與左心室壓。將心室内的氣球
1245762 五、發明説明（45) 充氣，以提供8(M00mmHg之收縮壓及小於或等於1〇mmHg 之，張壓。使用-管内流量探針而持續地監測冠狀動脈總 "丨里，及就心臟重量加以標準化。 讓心臟以30分鐘之時間達到平衡，心臟於該期間顯示 位於上述參數範圍内之穩定的左心室壓。若在料鐘的缺 血期間之前，心跳速率曾低於每分鐘18〇次，則在剩餘的實 驗期間將心、跳調整為每分鐘約次。缺血翻節作用係由 完全停止心、臟灌注作用（全面缺血）5分鐘所引發，接著進行 再灌注作用H)分鐘。再重複全面缺血/再灌注作用—次，接 著進行30分鐘的缺血。缺血係由縮緊環繞冠狀動脈分支之 套結所造成。在30分鐘的缺血之後，鬆開套結，及再度灌 注心臟120分鐘。 藉由在30分鐘的缺血期間前之3〇分鐘開始注入預定濃 的試驗化合物’及持續至12〇分鐘的再灌注作用結束為止， 而引發藥理性心臟保護作用。領受試驗化合物之心臟，並 未進行二階段的缺血預調節作用。將對照化合MPNES 囊)灌入心臟（未領受試驗化合物）達5分鐘，該灌入作用 在30分鐘的缺血期間前之.1〇分鐘結束。手術 在㈣分鐘的再灌注作用結束時，將冠狀動脈套結縮 緊，及在心臟中灌人〇.5%的螢光性硫酸鋅㈣粒懸浮液 (1]〇μΜ);其料有錢染色，除了具有發生梗塞風險的 區域（風險區域）之外。將心臟自蘭根道爾夫（Langend〇rff) 衣置移出吸乾’加以稱重，以|g羯包裹及儲存過 夜人日將、臟自大端至越狀動脈套結的上方切成2毫米 本紙張尺度適用中國國家標準（Οβ) A4規格（210X297公嫠）
•訂· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（46) 的橫向切片。於37°c，切片以1%三苯基四唑鏺化氯（TTC) 染色20分鐘。因TTC與活組織（含有具NAD依賴性之去氫酶） 反應，該染色可分辨活組織（染成紅色）與死亡組織（未染色 的梗塞組織）。使用經預先校正之影像分析儀，計算左心室 各切片之梗塞區域（未染色）與風險區域（無螢光顆粒）。為標 準化心臟之間的風險區域之缺血損傷差異，數據係以梗塞 區域相對於風險區域之比值（％IA/AAR)表示。 本务明的化合物在作為保護哺乳類動物的組織免於缺 血傷害之藥劑之活性及因此其適用性，可進一步由該等化 合物在後述活體外分析方法中之活性而證明之。該分析方 法亦提供比較本發明化合物的活性與其他已知化合物的活 性之一方式。該等比較結果有助於決定在哺乳類動物（包括 人類）中引發免於缺血傷害的保護作用之劑量水平。 可藉由測試抑制組織中的山梨糖醇或降低組織中的果 糖（因阻斷醛糖還原酶之故而抑制其自山梨糖醇之製造作 用）所需之醛糖逛原酶抑制劑的量，而測定醛糖還原酶抑制 劑在:組織中之活性。在不希望受限於任一特定理論或機 制之珂提下，據信一醛糖.還原酶抑制劑可藉由抑制醛糖還 原酶’而避免或降低缺血傷害，如下列段落與流程圖中所 述。 當送至組織之氧化血的供應受阻或減緩（缺血）時，在 缺氧組織中之細胞經由糖分解作用（其不需要氧之存在）而 自葡萄糖取得能量（ATP)。糖分解作用亦需要nad+之供 應，在缺血組織中糖分解作用可維持的時間長度，將視 1245762 A7 I 五:發明説~ '~~'—— NAD+之供應而定。因此，節約醛糖還原酶抑制劑⑽I)所 耗用之NAD+，將可增進或延長缺血組織進行糖分解作用 之能力’亦即在缺氧情況下生產能量，其進而增進或延長 懸織細胞之存活。因為對於㈣還原酶之抑制作用將^ 緩組織巾的NAD+之耗竭，祕誠㈣抑制劑將為有效 的抗缺血劑。 本發明亦有關用於治療或預防糖尿病併發症之治療方 法’其中在設計獲得治療效益之一適宜的劑量療程中，本 發明具化學式I之—化合物係作為療程的—部份而加以投 予。適宜的劑量療程、所投予的各劑量的量及化合物劑量 之間的間隔，將依所用的本發明具化學式〗之化合物、所用 的藥學配方物類型、所治療個體之特性及病況之嚴重性而 定。一般而言，在施行本發明方法之際，本發明具化學式工 之化合物的有效劑量，將介於約〇 〇1毫克/公斤/日至约5〇q 毫克/公斤/日之範圍（置於單一或分開的劑量）。本發明具化 學式I之化合物的較佳劑量範圍，約為〇1毫克/公斤/日至約 1〇〇亳克/公斤/日之範圍（置於單一或分開的劑量）。然而， 可旎需要依待治療的個體.之情況而變動該劑量。在任一情 況下，將由負責投藥之人員決定個別個體之適當劑量。 | 上所提及之用於測定酸糖還原酶抑制活性之標準分析 方法，可用於測定本發明具化學化合物在人類與其他 哺礼類動物中之劑量水平。該等分析方法提供比較本發明 具化學式I之化合物的活性與其他亦為醛糖還原酶抑制劑 之已知化合物的活性之一方式。該等比較結果有助於決定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 50
.....— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、盯| 1245762
該等劑量水平。
此後之“第二藥劑，，係妓此A 係、、先指身為NHE-1抑制劑、腺過‘ 核菩同效劑、山梨酶醇去氫酶抑制劑、選擇性血清素= 收抑制劑、3-經基·3·甲基戍二酿輔酶a還原酶抑制劑、金 管緊縮素轉變酵素抑制劑、Q塞錢二剩抗糖尿病劑、肝醋 鱗酸化酶抑制劑、血管緊縮素-Π受體拮抗劑、卜胺基丁 酸同效劑、第5型石粦酸二酿酶之化合物或藥劑，該化合土物或 樂劑之藥物河體，及該化合物、藥劑與藥物前體之藥學上 可接受的鹽類。此後若以單數形式使㈣詞，諸如“_鮮 -藥劑’則係t選自該等第二藥劑之—藥學藥劑。第二藥 劑可為具有-種以上的前述特性之—藥學藥劑。 纟發明之另-部份係有關藥學組成物，其包括本發明 具化學式I之化合物及_種第二㈣彳。該組成物此後統稱為 “組合組成物”。 4¾明亦有關用於治療或預防—哺乳類動物的糖尿病 ㈣症之治療方法，其中本發明具化學幻之-化合物與一 _第_樂劑，係作為同_藥學組成物之H而一併投 蕖或者刀開技樂。该等方法此後統稱為本發明之“組合療 法。組合療法包括將本發明具化學式I之一化合物與一種 第一樂劑係作為同一藥學組成物之一部份而一併投藥之治 療方法，及包括其中該二藥劑係分開投藥（同時或以任一順 序依序投藥）之治療方法。 、 本發明進一步提供藥學套組，其包括本發明具化學式J 之化合物及一種第二藥劑。該等套組此後統稱為本發明之 ^張尺度適用中⑵⑽Γ7Γ~- 1245762 A7 _____B7_ 五、發明説明（49 ) “套組’’。 任一選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)可作為組合組 成物之第二藥劑。“選擇性血清素再吸收抑制劑”可作為本 發明的組合組成物、組合療法與套組中之第二藥劑。嫻熟 技藝者即可依據標準分析方法，諸如第4,536,518號美國專 利與下一段落中所引述的其他美國專利所揭露者，而測定 該抑制作用。 可用於本發明中之較佳的SSRI包括：菲莫西汀 (femoxetine)，可如第3,912,743號美國專利所述者加以製 備；氟西汀（fluoxetine)，可如第4,314,081號美國專利所述 者加以製備；弗薩明（fluvoxamine)，可如第4,085,225號美 國專利所述者加以製備；嚷σ定基乙基°引σ亲（indalpine)，可 如第4,064,255號美國專利所述者加以製備；英待惡星 (indeloxazine)，可如第4,109,088號美國專利所述者加以製 備；米納西潘（milnacipran)，可如第4,478,836號美國專利 所述者加以製備；派洛西汀（paroxetine)，可如第3,912,743 號或第4,007，196號美國專利所述者加以製備；舍崔林 (sertraline)，可如第4,536,5 18號美國專利所述者加以製 備；西布曲明（sibutramine)，可如第4,929,629號美國專利 所述者加以製備；及濟梅爾丁（zimeldine)，可如第3,928,369 號美國專利所述者加以製備。氟西汀（fluoxetine)亦稱作百 憂解（Prozac®)。舍崔林（sertraline)鹽酸鹽亦稱作樂復得 (Zoloft®)，可如第4,536,5 18號美國專利所述者加以製備。 西布曲明（sibutramine)亦稱作諾美婷（Meridia®)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -52 - ----------#^ί: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— 1245762 A7 _____ B7_ 五、發明説明（5〇 ) SSRI較佳係以自約〇.〇1毫克/公斤/日至約500毫克/公 斤/曰之量（置於單一或分開的劑量）投藥，對一般個體而言 較佳每日約10毫克至300毫克，依SSRI與投藥路徑而定。 然而，可能需要依待治療的個體之情況而變動該劑量。在 任一情況下，將由負責投藥之人員決定個別個體之適當劑 量。 3_羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 可作為本發明的組合組成物、組合療法與套組中之第二藥 劑。3-羥基-3-曱基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制 劑，係指抑制3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原 酶之一藥劑。該酵素係涉及將HMG-CoA轉化為甲羥戊酸酯 之作用，其係為膽固醇生物合成作用中之一步驟。即可依 據嫻熟技藝者所熟知之標準分析方法，而測定該抑制作用。 可用於本發明中之較佳的凡士塔汀（vastatin)包括：第 4,681，893號美國專利所揭露之阿托凡士塔汀 (atorvastatin);第5,273,995號美國專利所揭露之阿托凡士 塔、汀〇1:〇1^3313衍11)#5鹽；第5,502,199號美國專利所揭露之 塞瑞凡士塔汀（cerivastatin);第738,5 10 A2號歐洲專利申請 案所揭露之戴爾凡士塔汀（dalvastatin);第363,934 A1號歐 洲專利申請案所揭露之弗英度士塔汀（fluindostatin);第 4,681，893號美國專利所揭露之（atorvastatin);第 4,739,073 號美國專利所揭露之弗凡士塔汀（fluvastatin);第4,23 1,938 號美國專利所揭露之洛凡士塔汀（lovastatin);第3,983，140 號美國專利所揭露之梅凡士塔汀（mevastatin);第4,346,227 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公I) - 53 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ— 1245762 A7 B7 五、發明説明（51 號美國專利所揭露之普拉凡士塔汀（pravastatin);第 4,444,784號美國專利所揭露之西馬凡士塔汀（simvastatin) ----------0^:! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及第4,448,784號與第4,450，171號美國專利所揭露之威羅 士塔汀（Vel〇Statin)。特佳的3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶八還 原酶抑制劑包括·阿托凡士塔汀（at〇rvastatin)與阿托凡士 塔/7鈣鹽亦稱作Liptor® ;洛凡士塔汀（i〇vastatin)亦稱作 Mevacor®,普拉凡 士塔汀（pravastatin)亦稱作 ; 及西馬凡士塔汀（simvastatin)亦稱作z〇c〇r@。 、一叮| 凡士塔汀（vastatin)較佳係以自約〇1毫克/公斤/日至約 1 〇〇〇耄克/公斤/日之量（置於單一或分開的劑量）投藥，對一 般個體而言較佳約1亳克/公斤/日至200毫克/公斤/日，依凡 士塔汀與投藥路徑而定。然而，可能需要依待治療的個體 之情況而變動該劑量。在任一情況下，將由負責投藥之人 員決定個別個體之適當劑量。 σ塞唾烧二酮抗糖尿病劑可作為本發明的組合組成物、 組合療法與套組中之第二藥劑。“噻唑烷二酮抗糖尿病劑，， 判，係*ί曰可在對於騰島素作用而言的重要組織（諸如脂肪 組織、骨骼肌及肝臟）中，·增加胰島素感受性之一藥劑。 下列專利例舉適用於本發明的組合組成物、方法與套 組中之噻唑烷二酮抗糖尿病劑：第4,34〇,6〇5號美國專利、 第4,342,771號美國專利、第4,367,234號美國專利、第 4,617,312號美國專利、第4,687,777號美國專利及第 4,703,052美國專利。較佳的噻唑烷二酮抗糖尿病劑包括： 達格利塔鐘（darglitazone)、西格利塔鐘（ciglitaz〇ne)、皮歐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1245762 A7 B7 五、發明説明（52 格利塔鐘（pioglitazone)(亦稱作Actos®)、羅西格利塔鐘 (rosiglitazone)(亦稱作 Avandia®)。 嗔唑烧二酮抗糖尿病劑較佳係以自約〇· 1毫克/公斤/曰 至約100毫克/公斤/日之量（置於單一或分開的劑量）投藥， 對一般個體而言較佳約ο」毫克/日至50毫克/日，依噻唑烷 一 _抗糖尿病劑與投藥路徑而定。然而，可能需要依待治 療的個體之情況而變動該劑量。在任一情況下，將由負責 投藥之人員決定個別個體之適當劑量。 血管緊縮素轉變酵素（ACE)抑制劑可作為本發明的組 合組成物、組合療法與套組中之第二藥劑。“血管緊縮素轉 變酵素抑制劑”一詞，係指抑制血管緊縮素轉變酵素活性之 一藥劑。ACE係涉及Α管緊縮素I轉變為血管收縮劑一灰管 緊縮素II之作用。即可依據嫻熟技藝者所知之方法，包括 下列專利案中所述之任一標準分析方法，而測定Ace抑制 劑之活性。 較佳的ACE抑制劑包括：第4,248,883號美國專利所揭 路之踅拉西普利（alaeepril);第4,41〇,520號美國專利所揭露 之班南濟普利（benazepril).;第4,046,889號與第4,105,776號 美國專利所揭露之凱托普利（catopril);第4,452,790號美國 專利所揭露之塞洛納普利（ceronapril);第4,385,05 1號美國 專利所揭露之戴拉普利丨心丨叩^丨）；第4,374,829號美國專利 所揭露之英納拉普利（enalapril);第4,337,2〇1號美國專利所 揭露之弗新諾普利（fosinopril);第4,508,727號美國專利所 揭露之伊馬達普利（imadapril);第4,555,502號美國專利所 本紙張尺度適财_家鮮（_ A4規格⑽χ297公愛） 55 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I 1245762 A7 —^___ B7__ 五、發明説明（53 ) 揭露之利新諾普利（lisinopril);第4,344,949號美國專利所 揭露之摩西普利（m〇exipril);第893,553號比利時專利所揭 露之摩維把普利（moveltopril);第4,508,729號美國專利所 揭露之培林多普利（口£]^11(1(^141);第4,344,949號美國專利所 揭露之奎納普利（quinapril);第4,587,258號美國專利所揭 露之雷米普利（ramipril);第4,470,972號美國專利所揭露之 史畢拉普利（spirapdl);第4,470,972號美國專利所揭露之泰 莫卡普利（temopcapril);及第4,933,361號美國專利所揭露 之川多拉普利（trandolapril)。 ACE抑制劑較佳係以自約〇.〇1毫克/公斤/曰至約5〇〇毫 克/公斤/曰之量（置於單一或分開的劑量）投藥，對一般個體 而言較佳每曰約10毫克至300毫克，依ACE抑制劑與投藥路 徑而定。然而，可能需要依待治療的個體之情況而變動該 劑量。在任一情況下，將由負責投藥之人員決定個別個體 之適當劑量。 任一血管緊縮素-II受體（A_II)拮抗劑可作為本發明的 組合組成物、組合療法與套組中之第二藥劑。“血管緊縮素 .11受體拮抗劑”一詞係指一藥劑，其藉由阻斷血管緊縮素 -II與發現於眾多組織（如血管平滑肌、腎上腺）中之AT】受體 之結合作用，而阻斷血管緊縮素_Π之血管收縮效應。即可 依據嫻熟技藝者所知之方法，包括下列專利案中所述之任 一標準分析方法，而測定金管緊縮素_π受體拮抗劑之活 性。 較佳的Α-ΙΙ拮抗劑包括：坎地薩坦（candesartan)，可如 關家鮮（CNS) A4 規格（210X297公釐)" ----- ^----------#^! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、町— I245762
Λ發明説明（54) 第5，196,444號美國專利所揭露者加以製備；愛普洛薩坦 (eprosartan)，可如第5,185,351號美國專利所揭露者加以製 備；爾畢薩坦（irbesartan)，可如第5,270,317號美國專利所 揭露者加以製備；洛薩坦（losartan)，可如第5,13 8,069號美 國專利所揭露者加以製備；及維爾薩坦（valsartan)，可如第 5,399,578號美國專利所揭露者加以製備。最佳的A-Π拮抗 劑為洛薩坦（losartan)、爾畢薩坦（irbesartan)與維爾薩坦 (valsartan) 〇 A-Π拮抗劑較佳係以自約〇·〇1毫克/公斤/日至500毫克/ 公斤/日之量（置於單一或分開的劑量）投藥，對一般個體而 言較佳每日約10毫克至300毫克，依A-Π拮抗劑與投藥路徑 而定。然而，可能需要依待治療的個體之情況而變動該劑 量。在任一情況下，將由負責投藥之人員決定個別個體之 適當劑量。 任一 T 胺基-丁酸（GABA)同效劑可作為本發明的組 合組成物、組合療法與套組中之第二藥劑。“ 7 -胺基-丁酸 (GABA)同效劑” 一詞係指與哺乳類動物中樞神經系統的 GABA受體結合之一藥劑。GABA係哺乳類動物中樞神經系 統中之主要的抑制性神經傳導物質。即可依據嫻熟技藝者 所知之方法，測定GABA同效劑之活性，包括Janssens de Verebeke, Ρ·等人於 Biochem. Pharmacol.第 31 期第 2257-2261 頁（1982 年）乙文、Loscher, W.於 Biochem. Pharmacol.第 31 期第 837-842 頁（1982年）乙文及/或 Philips， N.等人於 Biochem. Pharmacol.第 31 期第 2257-2261 頁（1982 57 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| -#- 本紙張尺度適用中國國家標準（™S) A4規格（210X297公爱） 1245762 A7 B7 五、發明説明（55 ) 年）乙文中所揭露之程序。 較佳的GABA同效劑包括：毒蠅簟醇，可如第3,242,190 號美國專利所揭露者加以製備；氟柳雙胺，可如第 4,094,992號美國專利所揭露者加以製備；里盧唑 (filuzole)，可如第4,370,338號美國專利所揭露者加以製 備；氯苯胺丁酸，可如第3,471，548號美國專利所揭露者加 以製備；加巴潘汀（gabapentin，Neurotin®)，可如第 4,024，175號美國專利所揭露者加以製備；維加巴特林 (vigabatrin)，可如第3,960,927號美國專利所揭露者加以製 備；丙戊酸，可如Carraz等人於Therapie. (1965年）第20期 第419頁乙文中所揭露加以製備；堤加賓（tiagabine， 0&1)忖1^1@)，可如第5,0105090號美國專利所揭露者加以製 備；拉莫特金（lamotrigine，Lamictal®) ’ 可如第 4,602,017 號美國專利所揭露者加以製備；普利加巴林（pregabalin)， 可如第6,028,214號美國專利所揭露者加以製備；苯妥因 (phenytoin，Dilantin®)，可如第 2,409,754號美國專利所揭 露者加以製備；卡巴氮平（Carbamazepine，Tegretol®)，可 如第2,948,7 18號美國專利所揭露者加以製備；及妥比那梅 (topiramate，Topomax®)，可如第 4,5 13,006號美國專利所 揭露者加以製備；及該等GABA同效劑之類似物、衍生物、 藥物前體及藥學上可接受的鹽類。 如本發明，用於本發明的組合物、藥學組成物、方法 與套組中之GABA同效劑，一般係以待治療個體每公斤體 重約4毫克至約60毫克之每曰劑量（置於單一或分開的劑量） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 58 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I I245762 A7 ---------B7_ 五、發明説明（56 ) 才又樂。然而’可能需要依待治療的個體之情況而變動該劑 量。在任一情況下，將由負責投藥之人員決定個別個體之 適當劑量。更詳細地，當作為本發明之GABA同效劑時， 晋利加巴林（pregabalin)的劑量為每日約300毫克至約uoo 毫克，而加巴潘汀（gabapentin)的劑量為每曰約3〇〇毫克至 約3600毫克。 任一肝醣磷酸化酶抑制劑（GPI)可作為本發明的組合 組成物、組合療法與套組中之第二藥劑。，，肝醣磷酸化酶抑 制劑”一詞係指降低、延緩或消弭肝醣磷酸化酶的酵素作用 之任一物質或藥劑或該物質及/或藥劑之任一組合物。嫻熟 技藝者即可依據如第5,988,463號美國專利所揭露之標準 分析方法，而測定該作用。 第5,988,463號美國專利、第WO 96/39384號PCT申請 公開案及第WO 96/39385號PCT申請公開案揭例舉適用於 本發明的組合組成物、方法與套組中之肝醣磷酸化酶抑制 劑，及提及用於製備該等肝醣磷酸化酶抑制劑之方法。 肝醣磷酸化酶抑制劑較佳係以自約〇 〇〇5毫克/公斤/日 至50毫克/公斤/日之量（置·於單一或分開的劑量）投藥，對一 般個體而言較佳每日約Ο·〗毫克至15亳克，依肝醣磷酸化酶 抑制劑與投藥路徑而定。然而，可能需要依待治療的個體 之情況而變動該劑量。在任一情況下，將由負責投藥之人 員決定個別個體之適當劑量。 任一山梨醣醇去氫酶抑制劑（SDI)可作為本發明的組 合組成物、組合療法與套組中之第二藥劑。“山梨醣醇去氫 了紙張；^適用中國國辦（CNS7^祕⑵0X297公楚) — -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .#- -#- 1245762 五、發明説明（57) 酶抑制d g係指降低、延緩或消砰山梨料去氫酶的酵 、 物貝或藥劑或物質及/或藥劑之任一組人 物。山木醣醇去氫酶催化山梨醣醇轉化為果糖之氧化作用。 山梨醣醇去氫酶抑制劑係揭露於共同讓渡的第 5,728,704遽吴國專利、第、制，·號美國 00/59510EPCTttt^P,t〇 即可藉由共同讓渡的第wo 00/59510號PCT申請公開 案中所揭露之分析方法及嫻熟技藝者所知之其他分析與方 法而疔估山梨醣醇去氫酶抑制劑之活性。 山梨醣醇去氳酶抑制劑較佳係以自約0.001亳克/公斤/ 日至100毛克/么斤/日之量（置於單一或分開的劑量）投藥， 對一般個體而言較佳每日約001毫克至10毫克，依山梨膽 醇去氫酶抑制劑與投藥路徑而定。然而，可能需要依待治 療的個體之情況而變動該劑量。在任一情況下，將由負責 才又藥之人員決定個別個體之適當劑量。 任第5型4酸二醋酶（PDE_5)抑制劑可作為本發明的 組合組成物、組合療法與套組中m “第5型填酸 二醋酶抑制劑，，-詞係指任—物f或藥劑或該物質及/或藥 劑之任-組合物，其可降低、延緩或消拜具環化鳥嗓吟核 苷單鱗酸鹽（cGMP)專-性的PDE_5之酵素作用。嫻熟技藝 者即可藉由第WO 00/24745號PCT申請公開案中所述之分 析方法，而測定該作用。 下列的專利公開案例舉適用於本發明的組合組成物、 方法與套組中之第5型碟酸二醋酶抑制劑，及提及用於製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs) A4規格（21〇><297公釐）
----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一-Τ丨 1245762 A7 ________ B7___ 五、發明説明（58 ) " ^ - 該等第5型磷酸二酯酶抑制劑之方法：第^^〇⑻^叼仏號 PCT申請公開案、第W0 94/28902號PCT申請公開案、第 0463756A1號歐洲專利申請公開案、第〇526〇〇4a丨號歐洲專 利申請公開案及第0201 188A2號歐洲專利申請公開案。較 佳的第5型磷酸二酯酶抑制劑為席丹納弗（Sildenafii”其可 如第5,250,534號美國專利所述者加以製備。席丹納弗 (Sildenafil)的擰檬酸鹽亦稱作威而鋼（Viagra@)，可如第 5,955,61 1號美國專利所述者加以製備，及係為更佳者。 PDE-5抑制劑較佳係以自約5毫克/日至5〇〇亳克/日之 量（置於單一或分開的劑量）投藥，對一般個體而言較佳約 10¾克/日至250 ¾克/日，依？1)]2_5抑制劑與投藥路徑而 疋。然而，可能需要依待治療的個體之情況而變動該劑量。 在任一情況下，將由負責投藥之人員決定個別個體之適當 劑量。 任一腺嘌呤核苷同效劑可作為本發明的組合組成物、 組合療法與套組中之第二藥劑。“腺嘌呤核苷同效劑，，一詞 係才曰任一物貝及/或藥劑，其可藉由活化腺嗓吟核苷受 體，而以藥理學方式影響缺血預調節作用之心臟保護效應。 腺嘌呤核苷同效劑在作為治療心臟組織缺血之一藥劑 之用途，係由該同效劑於習知的臨床前心臟保護分析及後 述的其他活體外與活體内分析中之活性所證實；臨床前心 臟保護分析如見Klein, H.等人於Circulation第92期第 912-917頁（1995年）乙文中所述之活體内分析；Tracey，w. R 等人於Cardiovascular Research第 33期第 410-415 頁（1997年） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 61 ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 胞轉移感染套組（5’-3’），將腺嘌呤核苷受體A1與A3表現質 體（20微克）分別轉移感染進入CH0-K1細胞或HEK 293s細 胞中，及於含有10%胎牛血清的DMEM/F12(CHO細胞之情 況）或DMEM(HEK 293s細胞之情況）培養基中生長。藉由在 含有500微克/毫升（CHO細胞之情況）或700微克/毫升（HEK 293s細胞之情況）活性新黴素（G418)之完全培養基中之選 擇作用，及藉由[125I]-ABA結合作用而篩選表現作用，而 獲得穩定的轉移感染體。 受體膜之製備作用 藉由在300xg離心5分鐘，而收集可穩定表現人類A1與 A3受體之細胞，棄置上清液，將細胞片狀沈澱物重新懸浮 於pH值為7.4之細胞缓衝液（由HEPES(10毫莫耳/公升）、氯 化鎂（5毫莫耳/公升）、PMSF(0.1毫莫耳/公升）、枯草桿菌肽 (100微克/毫升）、亮肽素（10微克/亳升）、DNAse I (100微克 /毫升）、ADA(2單位/毫升）組成）中。藉由重複進行通過21 gauge針頭之抽吸作用製備粗製的細胞膜，及藉由在 60,000xg離心10分鐘而加以收集，及儲存於-80°C的細胞緩 衝液。 化合物結合親和常數（Κ〇之估算 將受體膜重新懸浮於pH值為7.4之培養緩衝液（由 HEPES (10毫莫耳/公升）、EDTA (1毫莫耳/公升）、氯化鎂（5 毫莫耳/公升）組成）中。在含有O.lnM 125I-ABA(2200居里/ 毫莫耳）與濃度遞增的化合物（O.lnM至30μΜ)之250微升培 養緩衝液中，於室溫中進行結合反應（10-20微克膜蛋白 63 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1245762 A7 B7 五、發明説明（δΐ ) 貝）J才使用一個湯姆泰克(丁。爪加”6槽收集器，藉由 以冰冷的PBS過據通過玻璃纖維過濾器（預浸泡於〇 聚 乙烯亞胺中)’而終止反應。該過濾器於一侧―麻〇beta 液體閃爍計數ϋ中加以計數。在5μΜΙ·ΑΒΑ存在下，測定 非專一性結合作用。經由對於等式：抑制％= 100/[1+(1-1G /l〇x)D]之非線性最小二乘方回歸分析而擬合 该結合數據，而計算化合物抑制常數（Kj ;其中x=1〇g[化 合物濃度]，CdCwHog[於50%抑制作用之化合物濃度]， 及D=希爾（Hill)斜率。在本研究中所用的放射性配位基濃 度（10倍 <KD)，1(：5^。 人&_腺嗓呤核普A3受體同效劍活性之評估 藉由化合物對於經異丙基腎上腺素刺激的camp水平 之抑制作用’而評估腺嘌呤核苷A3受體同效劑之活性。經 穩定地轉移感染人類A3受體之HEK 293s細胞（如上述），以 經磷酸鹽緩衝的鹽水（PBS)(不含鈣/鎂）加以清洗，以1 .OmM EDTA/PBS加以分開。藉由在3〇〇xg離心5分鐘而收集細 胞，及棄置上清液。將細胞片狀沈澱物分散及重新懸浮於 細胞緩衝液（含有10mM HEPES、20μΜ RO-20-1724及1單位 /毫升ADA之DMEM/F12)中。然後，細胞（100,000個細胞/ 槽）在37°C再度培養1〇分鐘，添加ΙμΜ異丙基腎上腺素（含 有或不含有濃度遞增的試驗化合物（O.lnM至300ηΜ))，及 繼續培養10分鐘。藉由添加1.0 Ν氫氯酸而終止反應，然後 在2000xg離心10分鐘。移除試樣的上清液（10微升），藉由 放射性免疫分析（美國麻州波士頓之New England Nuclear 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 64 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 1245762 A7 ——— Mill 丨 »丨_ I 丨丨 五、發明説明（όΓ) '^ ^ > 公司）測定CAMP水平。基礎與對照組之經異丙基腎上腺素 職的CAMP累積作用（微微莫耳/毫升/1〇〇,〇〇〇個細胞），依 慣例分別為3與80。經由對於等式:經異丙基腎上腺素刺： ^ cAMP〇/〇=l〇〇/[l+(M〇c/1〇x)D]^ # ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 分析，而擬合數據之平滑曲線；其_x=1〇g[化合物濃度 C(IC5〇)=log[於50%抑制作用之化合物濃度]，及〇=希爾 (Hill)斜率。 可如TraCey等人所述者（Cardiovasc· Research第33期第 410-415頁(1997年)乙文)，在活體外證實本發明的化合物在 預防心臟組織因缺血而造成損傷方面之治療效果。 下列的專利公開案例舉適用於本發明的組合組成物、 方法與套組中之腺嘌呤核苷同效劑，及提及用於製備該等 腺嘌呤核苷同效劑之方法··第5,6〇4,21〇號美國專利、第 5,688,774號美國專利、第5,773,423號美國專利、j· Med.
Chem. (1994年）第 37期第 636-646 頁乙文、j. Med. Chem. (1995年）第38期第 1 174-1 188頁乙文、】.]^以.（：1^111(1995 年）第38期第172(M735頁乙文。 第5,817,760號美國專利7揭露重組型人類腺嘌呤核苷 受體Al、A2a、A2b與A3，其等可藉由cDNA選殖及聚合酶 鏈反應而加以製備。重組型腺嘌呤核苷受體可用於一分析 中，以確認與評估與腺嘌呤核苷受體結合或增進該結合作 用之物體。 I 對叙個體而s ’腺°票σ令核奋同效劑較佳係以自約 0.001亳克/公斤/曰至100毫克/公斤/曰之量（置於單一或分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） ^
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訂 f 1245762 A7 _________B7 五、發明説明（64 ) 狀動脈擴張術（PTCA)、PTCI、器官移植或非心臟手術期 間，作為心肌保護藥劑。 含有NHE-1抑制劑作為一藥劑之本發明化合物之組合 物，在治療在此所詳述之哺乳類動物（包括人類）的疾病方 面之用途（諸如手術期間之心肌保護作用；對於正具有心臟 或大腦缺血現象的病患之心肌保護作用；對於經診斷羅患 冠狀動脈心臟疾病或具有罹患冠狀動脈心臟疾病風險、心 臟機能障礙或心肌擊暈的病患之心肌保護作用），係由該組 合物於習知的臨床前心臟保護分析及後述的其他活體外與 活體内分析中之活性所證實；臨床前心臟保護分析如見
Klein，H·等人於Circulation第 92期第 912-917 頁（1995年）乙 文中所述之活體内分析；Scholz，W·等人於Cardi〇vascular Research第29期第260-268頁（1995年）乙文中所述之離體心 臟分析；Yusutake，M·等人於Am. J· Physiol.第36期第 H2430-H2440頁（1996年）乙文中所述之抗心律不整分析； Koike專人於 J· Thorac. Cardiovase. Surg.第 112期第 765-775 頁（1996年）乙文中所述之NMR分析。該等分析方法亦提供 比較本發明具化學式ί之化合物的活性與其他已知化合物 的活性之一方式。該等比較結果有助於決定在哺乳類動物 (包括人類）中用於治療該等疾病之劑量水平。 下列的專利公開案例舉適用於本發明的組合組成物、 方法與套組中之ΝΗΕ-1抑制劑，及提及用於製備該等 ΝΗΕ-1抑制劑之方法：第5,698,581號美國專利、第ΕΡ 803 501 Α1號歐洲專利申請公開案、第w〇 94/26709號國際專 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210χ297公釐） -67 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I #1 1245762 A7 B7 五、發明説明（65 ) ' "" 利申請公開案PCT申請公開案及PCT/Jp97/〇465〇。 較佳的NHE-1抑制劑包括具化學式Nhe之化合物： Z 丫丫 nh2
° nh2 NHE 其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的.鹽 類，其中： 具化學式NHE的化合物中之z係與碳連接，及係為具 有二個鄰接氮之一個5員的二氮雜不飽和雙環，該環選擇性 地被至多3個取代基單取代、雙取代或三取代，該取代基係 選自R1、R2與R3 ;或 具化學式NHE的化合物中之Z係與碳連接，及係為一 個5員的二氮雜不飽和雙環，該環選擇性地被至多2個取代 基單取代或雙取代，該取代基係選自反4與R5 ; 具化學式NHE的化合物中之R1、R2、R3、…與“，係 各自獨立地為氫、羥基-(CVC4)烷基、（Cl_C4)烷基、（Ci-C4) 烷基硫代基、（CVC4)環烷基、（cvc7)環烷基（cvc4)烷基、 (c〗-c4)烷氧基、（Cl-C4)烷氧基（Ci_C4)烷基、單-N_或二 -N，N-(CrC4)烷基胺基甲醯基、Μ或Μ((^-(：4)烷基；前述的 任一（Ci-C4)烷基部份選擇性地具有1至9個氟；該（Crc4)烷 基或（C^C4)環烷基選擇性地被單取代或雙取代，該取代基 係獨立地選自：羥基、（CrC4)烷氧基、（Cl-C4)烷基硫代基、 (G-C4)烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、（q-CzO烷基、 單-N-或二-is^N^Ci-C4)烷基胺基甲醯基或單-N_或二 68 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1245762 A7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 69 1245762 A7 ______B7 五、發明説明（67 ) (CVC4)烷基硫代基、單或二-N，N-((VC4)烷基胺基或 (Cs-C7)環烷基R6、R7與R8取代基係選擇性地被單取代，該 取代基係獨立地選自：羥基、（Cl-C4)烷氧基羰基、（C3_c7) 環烷基、（CVC4)烷醯基、（c^CJ烷醯基胺基、（CVC4)烷醯 基氧、（CrC4)烷氧基羰基胺基、硫醯胺基、（Cl_c4)烷基硫 酸胺基、胺基、單-N-或二-N，N-(CVC4)烷基胺基、胺基曱 ϋ基、單_n-或二-i^isHcvcd烷基胺基甲醯基、氰基、硫 代基、硝基、（C^Cd烷基硫代基、（c^Cd烷基亞磺醯基、 (Ci-CJ烷基磺醯基、單或二-I^N-CCi-Czr)烷基胺基磺醯 基；或選擇性地被1至7個氟取代； 特佳的NHE-1抑制劑包括： [1-(8-溴喳琳-5-基）-5-環丙基-1//-吡唑-4-羰基]胍； [1-(6-氣喹啉-5-基）-5-環丙基-1//-吡唑-4-羰基]胍； [1-(吲唑-7-基）-5-環丙基-1/7-吡唑-4-羰基]胍； [1-(苯並咪唑-5-基）-5-環丙基-1//-咣唑-4-羰基]胍； [1-(1·異喹琳)-5-環丙基-1/7-吡唑-4-羰基]胍； [5-環丙基-1-(4-喳啉比唑-4-羰基]胍； [5-環丙基-1-(喹啉-5-基比唑-4-羰基]胍； [1-(吲唑-6-基）-5-乙基-I//-。比唑-4-羰基]脈； [1-(吲唑-5-基）_5_乙基-1//-0比唑-4-羰基]胍； Π-(苯並咪唑-5-基）-5-乙基-1//-吡唑-4-羰基]胍； Π_(1·甲基苯並咪唑-6-基）-5-乙基-1丹-处唑-4-羰基] 胍; [1-(5-σ奎琳酿基）_5-正-丙基-1//-17比峻-4 -魏基]脈； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -70 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、訂— 1245762 A7 B7 五、發明説明（68 ) [1-(5-喹啉醯基）-5-異丙基-li/-吡唑-4-羰基]胍； [5-乙基-1-(6-喹啉醯基比唑-4-羰基]胍； [1-(2-甲基苯並咪唑-5-基）-5-乙基-17/-。比唑-4-羰基] 胍； [1-(1，4-苯並-二噁烷-6-基）-5-乙基-1//-吡唑-4-羰基] 胍； [1-(苯並三唑-5-基）-5-乙基-I//-。比唑-4-羰基]胍； [1-(3-氯吲唑-5-基）-5-乙基-1//-吡唑-4-羰基]胍； [1 - (5 -17奎ϋ林酿基）-5 - 丁基-1 σ比。坐-4-被基]脈， [5 -丙基-1 - (6 -σ奎ϋ林酿基）-1 °比σ坐-4 -被基]脈， [5 -異丙基-1 - (6 - °奎σ林酿基）-1 ^比°坐-4 - >炭基]脈， [1-(2 -氣-4-甲基石黃S篮基苯基）-5-壞丙基-1 °比σ坐-4-域 基]胍； [1-(2 -氣苯基）-5 ·壞丙基-1 ^比°坐-4 - _炭基]脈， [1-(2·三氟甲基·4_氟苯基）-5-環丙基-1//^比唑-4-羰基] 胍； [1 · (2 - >臭苯基）-5 -壞丙基-1 //- °比。坐-4 -被基]脈， [1-(2-氟苯基）-5-環丙基-I//-。比唑-4-羰基]胍； [1-(2·氣-5-甲氧基苯基）-5-¾丙基-1 0比σ坐-4 -被基] 胍； [1-(2-氯-4-甲基胺基磺醯基苯基）-5-環丙基-17/^比唑 -4 -幾基]脈， [1-(2,5-二氣本基）-5-壞丙基-1 。比σ圭-4-援基]脈， [1 - (2，3 -二氣苯基）-5 -壞丙基-1 α比嗤-4 -援基]脈， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 71 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可丨 1245762 A7 ____B7____ 五、發明説明（69 ) [1-(2-氯-5-胺基羰基苯基）-5-環丙基比唑-4-羰基] 胍； [1-(2-氯-5_胺基磺醯基苯基）-5-環丙基比唑-4-羰 基]胍； [1-(2 -氣-6-二鼠甲基苯基）-5-¾丙基-1 //- 口比嗤-4 -獄基] 胍； Π-(2-氯-5-甲基磺醯基苯基）_5_環丙基比唑_4-羰 基]胍； [1 -(2-氣-5- 一曱基胺基石夤酿基苯基）-5-環丙基-1//- 口比 唑-4-羰基]胍； [1-(2-二氟曱基-4-氣苯基）-5-環丙基·比σ坐_4_魏基] 胍； [1-(2-氯苯基）-5-甲基比ϋ坐_4·魏基]脈； [5 -甲基-1-(2-二鼠甲基苯基比唾幾基]脈； [5-乙基-1-苯基-1//-。比唑_4-羰基]脈； [5-環丙基-1-(2-三氟甲基苯基比唑|幾基]脈’· [5-環丙基-1-苯基比嗤-4-幾基]脈； [5-環丙基小(2,6-二氯苯基）_；[/^比唑_心羰基]脈； 或其藥學上可接受的一鹽類。 可依據第PCT/IB99/00206號國際專利申請案所說明之 方法，製備前二段落中所揭露之特佳的NPjLi抑制峭。 對一般個體而言，NHE-1抑制劑較佳係以自約2〇〇1毫 克/公斤/日至100亳克/公斤/日之量（置單— 旦 早或分開的劑 置）扠樂，依NHE-1抑制劑與投藥路徑而定。 而，可能需 ί紙張尺度_巾___ (⑽機# (繼297公楚} - ·^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可丨 1245762 學 性 A7 B7 五、發明説明（7〇 要依待治療的個體之情況而變動該劑量。特佳的劑量係含 有、、句0·01至50氅克/日之NHE-1抑制劑。在任一情況下，將 由負責投藥之人員決定個別個體之適當劑量。 如用於此之“有效量，，一詞，係指本發明的一或多種化 合物能抑制或預防此述之糖尿病併發症及/或心臟组織缺 血之一量。‘‘抑制，，一詞係指阻止、治療、減輕、改善、中 止、限制、減緩或逆轉該惡化情況，或在具有羅患該等併 毛症風險的病患中減低糖尿病併發症的嚴重性。有鑑於 此，该等方法視情況而定地包括醫藥治療性（急性）及/或防 止性（預防性）投藥。化合物的投藥量及時點，當然依所治 療個體、病況的嚴重性、投藥方式及開處方醫師的判斷而 疋口此，鑑於病患與病患間之差異性，上述劑量僅為準 7 ’醫㈣調整藥物劑量以達到該醫師認為適合該病患之 治療程度。在考量所欲的治療程度之際，醫師必須在多種 因素（諸如病患年齡、是否事先患有疾病以及是否患有其他 疾病）之間取得平衡。 本發明之一部份係有關用於治療或預防糖尿病併發症 ^治療方法，其中本發明具化學化合物與一種第二藥 刮係以作為同—藥學組成物之_部份而_起投藥；及係有 關其中該二藥劑係分開投藥之方法；適當的劑量療程、所 投予的各劑量之量及活性劑劑量之間的間隔，再度地將依 本發明具化學式！之化合物與所用的第二藥劑、所用的藥 組成物類型、所治療個體之特性及一或多種病況之嚴重 而定。 本紙張尺度^(21GX297公釐)_ 73
—— …：费！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂| !245762
、發明說明 可、、、二由將一化合物或組成物輸送至所欲的組織（如神 經、腎臟、眼球晶體、視網膜及/或心臟組織）之任一方法， 而進行本發明的化合物與藥學組成物之投藥。該等方法包 括口服路徑、非經腸路徑、十二指腸内路徑等，及能以單 一（如一天一次）或多重劑量投藥，或經由持續注射而投藥。 本發明的藥學組成物可藉由多種習知的投藥路徑，而 杈藥至需要治療之一個體，該等路徑包括··口服、局部、 非、、、二腸（如靜脈内）、直腸、皮下或骨髓内。此外，本發明 的藥學組成物能以鼻内方式投藥，作為一栓劑或使用一“快 速”配方物（亦即讓該藥物不需要水即能溶於口中）。 本發明的化合物能以單一或多重劑量而單獨投藥，或 與藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑組合投藥。適宜的 藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑，包括 劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。藉由將树= 化=物與藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑混合而形成 的藥學組成物’即可以多種劑型（諸如錠劑、粉末、糖旋、 糖漿、可注射溶液等）投藥。若為所欲者，該等藥學組成物 可含有其他成份，諸如調味劑、黏合劑、賦型劑等。因此， 就口服投藥之目的而言，可使用含有各種賊形劑（諸如摔樣 酸納、碳_及/或鱗酸約）以及各種崩解谢（諸如;殿粉、褐 藻酸及/或特定的複合石夕酸鹽）以及黏合劑（諸如聚乙婦基啡 洛炫酮、餘、日韓及/或阿拉輯）之㈣卜此外，獨 劍（諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石）通常適用於事 用途。類似類型的固態組成物’亦可作為軟式與硬式填充 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS) A4規格（210X297公着） 滑 錠
、一t— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 -----B7 五、發明説明（72 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 明膠膠囊中之填料。就該方面而言之較佳物質包括乳糖以 及高分子量聚乙二醇。當口服投藥作用需要含水懸浮液或 酏劑時，該活性藥劑可與各種的增甜劑、調味劑、著色物 貝或染料、乳化劑或懸浮劑（若為所欲者）以及稀釋劑（諸如 水、乙醇、丙一醇、甘油及/或其組合物）混合。 就非經腸投藥作用而言，可使用本發明化合物位於芝 麻油或花生油、含水丙二醇中之溶液，或使用無菌水溶液。 若需要，可適宜地緩衝該水溶液，及首先以足量的鹽水或 葡萄糖使液態稀釋劑成為等滲壓性。該等特定的水溶液係 肖別適用於靜脈内、肌内、皮下及腹膜内投藥。就此方面 而言，所用的無菌含水基質，即可藉由嫻熟技藝者所知之 標準技術而製得。 一般而言，本發明的藥學組成物係以口服或非經腸（如 靜脈内、肌内、皮下及骨髓内）方式投藥。亦可採用局部投 藥’例如當病患患有胃腸病症時，或當負責醫師認為該藥 物最佳施用於一組織或器官表面之情況。 就頰投藥作用而言，本發明化合物能以習知方式所配 製之錠劑或糖錠形式投藥.。 就鼻内投藥或藉由吸入作用之投藥作用而言，本發明 的化合物係以來自由病患壓擠或泵送的一幫浦噴霧容器中 之一溶液或懸服液形式而便利地輸送，或為來自使用一適 I 宜推進劑（如二氯二氟甲烧、三氯氟甲垸、二氯四氣乙炫、 二氧化碳或其他適宜氣體）之一加壓容器或一噴霧琴之氣 霧唷霧劑形式。在加壓氣霧劑之情況下，可藉由提供一閥 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公贊) ^ - 1245762 A7 -- B7 —— 以輸送經計量之一量，而測定劑量單位。該加壓容器或噴 霧為’可含有本發明化合物之一溶液或懸浮液。可配製用 於一吸氣器或吹入器中之膠囊或藥夾（如自明膠所製備 者），以包含本發明化合物與一適宜的粉末基質（諸如乳糖 或澱粉）之一粉末混合物。 就透皮（如局部）投藥而言，製備稀釋的無菌水溶液或 部份水溶液（濃度通常為0.1%至5%)，其他方面則與上述的 非經腸溶液類似。 用於製備具有一特定量的活性成份之各種藥學組成物 之方法，係為嫻熟技藝者所知或可自本揭露内容所瞭解 者。例如，製備藥學組成物之方法請見雷明頓製藥學 (Remington’s Pharmaceutical Sciences)乙書第 19版（美國賓 州伊斯頓（Easton)之Mack出版公司於1995年出版）。 本發明之一部份係有關組合組成物，其中該組成物含 有一量之本發明具化學式；[的化合物與一種第二藥劑，各成 份之量可獨立地為組成物總量之〇 〇〇〇1%至95%，當然前提 在於總量不超過100%。在任一情況下，所投予的組成物或 配方物中所含有如本發明.組成物之各組份之一量，係能有 效地治療所治療病患的疾病/併發症。 因本發明之一部份係有關使用具有可分開投藥的活性 成份之一組合物，以治療此述之疾病/併發症，故本發明亦 有關將分開的藥學組成物結合成套組之形式。該套組包括 二個分開的藥學組成物··具化學式；[之化合物、其藥物前體 或該化合物或藥物前體之藥學上可接受的鹽類，以及上述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） 76 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1245762 五、發明説明（74 之種第一藥別。该套組包括用以容納該分開的藥學組成 物之-合為，諸如-分開的瓶或一分開的猪材包裝。咳套 組典型地包括個別組份的投藥說明。當個別組份較佳以不 同的劑型（如口服與非經腸劑型）投藥，以不同的劑量時間 間隔投藥，或當開藥醫師意欲調整該組合物的個別組份之 情況下，該套組形式係特別有利的。 包 或 該套組之-實例係為所謂的泡殼包裝。泡殼包裝^ 衣業界所沾知者，及被廣泛地用於包裝藥學單位劑型（截 劑、膠囊等)。泡殼包裝一般包括一剛性較高的材料薄層 其上由較佳為透明塑膠材料之—薄片所覆蓋。在包裝過曰 I，在塑膠缚片中形成凹槽。該凹槽具有待包裝的旋劑 膠襄之尺寸與形狀。接著，將键劑或膠囊置於凹槽中，秀 後在與凹槽的形成方向相反之薄片表面上，以一剛性較;; 的材料薄層密封該塑膠薄片。結果，鍵劑或膠囊被密封: 该塑膠薄片與該薄層之間之凹槽中。該薄層所具有的强 度，係當以人工方式在凹槽上施用麼力時，可在該薄層之 Γ槽處形成一開口 ’使得以自該泡殼包裝中取出錠·膠 暴。然後自該開口取出錠劑或膠囊。 套組上提供一助記裝置可為有利的’如位於旋劍或 私囊旁之數字形式’藉此騎字係對應於應㈣所指 劑或膠囊之療程日數。該助記裝置之另 疋 =日程表，如“第-週:星期一、星期二二 了週.星期_、星期二、…，，等。其他的助記裝置之實例 系即可明瞭者。“每日劑量，，可為在任_天須服用之單 1245762 A7 B7 五、發明説明（75 ) 劑或膠囊，或為數個藥丸或膠囊。同時，本發明具化學式I 的化合物之每日劑量可包括一錠劑或膠囊，而第二藥劑之 每曰劑量可包括數個錠劑或膠囊，反之亦然。助記裝置應 能反映此節。 在本發明之另一特定具體例中，提供一給藥器，其設 計係一次一個地供給每日劑量，以按規劃地服用。該給藥 器較佳配備有助記裝置，藉此進一步促進遵循該療法。該 助記裝置之一實例，係一機械計數器，其可顯示已給藥之 每曰劑量數目。該助記裝置之另一實例，係一個由電池驅 動的微晶片記憶體，其附有一液晶顯示裝置或一音響提醒 訊號，例如讀出上次服用每曰劑量之曰期及/或提醒一個體 何時服用下一劑量。 上所引述的期刊文章與科學文獻、專利案與專利申請 公開案，係在此完整地併入本案以為參考資料。 整體實驗程序 溶點係於湯瑪士 -胡佛（Thomas-Hoover)毛細管熔點裝 置上測定。低解析度質量光譜係於熱噴霧（TS)條件下在一 Fisons(現今為Micromass)Trio 1000質量光譜儀（美國麻州 比佛利（Beverly)之Micromass公司）上測得；或在化學離子 化（CI)條件下在一Hewlett Packard 5989A粒子束質量光譜 儀（美國加州柏拉阿圖（Palo Alto)之Hewlett Packard公司）上 測得；或在大氣壓力化學離子化（APCI)條件下在一 Fisons(現今為Micromass)Platform II光譜儀上測得。 第1例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公董） 78 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _、^τ— 1245762 A7 ________B7_ 五、發明説明（76 ) 噠嘻-3-酮 第八步驟·· 基-6-(吲嘌-2-次磺醯基V噠啳 在窥基吲嘌（6.7亳莫耳，1.0克）於丙酮（20毫升）中之一 命液中’添加2-氯_6-曱氧基_達嗓（144毫莫耳，152克）與碳 酉欠钟（70亳莫耳，〇·98克），該反應混合物進行迴流2小時。 移除過量的丙酮，將殘餘物分溶於氯仿（20毫升）與水（20毫 升）之間。收集氣仿層，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發而得 一殘餘物，其藉由矽膠層析法（洗提液為4 : 1之己烷：乙酸 乙酷）加以純化，而得所欲的產物3_甲氧基_6·(吲嘌_2_次磺 醯基）·嚏嗪（31%，534毫克）。 第Β步驟：g氧基_6彳吲嘌_2_磺醯基噠啳 在3-甲氧基-6十弓卜果-2-次石黃醯基）-璉嘻（1.9毫莫耳，488 耄克）於氯仿（20毫升）中之一溶液中，添加間-氯化過苯甲酸 (MCPBA，4.1毫莫耳，1.0克），該反應混合物於室溫中攪 掉過仗。過濾該反應混合物，濾、液以飽和的碳酸氫鈉溶液 (2〇笔升）與水（20毫升）加以清洗。收集氯仿層，加以過濾、 乾燥’將濾液蒸發而得一殘餘物，其藉由矽膠層析法（洗提 液為3 : 1之己烷：乙酸乙酯）加以純化，而得所欲的產物3_ 甲氧基-6十引嘌-2·磺醯基）·噠嗪（33%，180毫克）。 第C步驟：6-(吲嘌-2-磺醯某噠嗪-3-酮 將3-甲氧基-6-(吲嘌-2-磺醯基）-噠嗪（0.58毫莫耳，290 宅克）、濃氫氯酸（0.5亳升）與二噁烷（3亳升）之一混合物， 於100°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。在殘 餘物中添加水（10亳升），收集所產生的固體物6_(吲嘌_2-磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 79 ——?! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I 1245762 五、發明説明（77) 醯基）-2H-噠嗪-3-嗣及加以乾焊 ^古土、 年乙免（83/〇，133¾克）；溶點248 °C-249°C。 第2例 第A步驟：苯並呋喃 在5、氯冬甲基-苯並咬喃（如J· Chem· Soc. (1965年）第 744-777頁[文所述者加以製備，〇〇9毫莫耳，369毫克）於 四氫呋喃（THF，160亳升）中之冷卻至々的一溶液中，以 15分鐘的時間逐滴添加正·丁基鐘（於己烧中之2··溶液， 〇_〇9毫莫耳，33毫升）。添加硫粉（〇〇9亳莫耳，27克），攪 拌該反應混合物10分鐘。讓該反應混合物回溫至室溫，然 後以乙醚（200亳升）與水（500亳升）加以驟冷。添加足量的 10%氫氯酸，以將pH值調整為7。收集乙醚層，加以乾燥、 過濾，將濾液瘵發至乾，而得一淡黃色固體物5_氣_2_巯基 -3-甲基-苯並吱喃（90%，15 · 1克）。 第B步驟：6-(5-氣-3-甲基茉並吱喃-2·次石蔷醯基）—噠嗔 在5-氯-2-巯基-3-甲基-苯並呋喃（1〇毫莫耳，198克）與 3-氯-6-甲氧基噠嗪（1〇毫莫耳，1.44克）於二甲基甲醯胺 (DMF ’ 10¾升）中之一溶液中，添加石炭酸钾（2〇毫莫耳，2.76 克），該反應混合物於室溫中攪拌3小時。該反應混合物以 水（200毫升）驟冷，收集沈澱的黃色固體物，其藉由矽膠層 析法（洗液為9 · 1之己焼^ ·乙酸乙S旨）加以純化，而得6 - (5 _ 氣-3-甲基-苯並呋喃-2-次磺醯基）-噠嗪（93%，2.87克）；熔 點 131〇C -134〇C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 80 …-…夢----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1245762 A7 B7 五、發明説明（78 第C步驟：6_(5-氣-3-甲基-笨並吱喃-2-次石夤酿基）-2旦：達13秦 -3-酉同 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將6-(5 -氣-3-曱基-笨並吹喃-2 -次石黃酿基）_達σ秦（1.6¾ 莫耳，500亳克）、濃氫氣酸（1毫升）與二嚼烧（5毫升）之一混 合物，於100°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。 在殘餘物中添加水（10毫升），收集所產生的白色沈澱物， 及自乙醇中結晶而得6-(5-氣-3-甲基-苯並咬喃-2-次磺酸 基）-2H-建嗪-3-酮（73%，113毫克）；溶點高於24〇°C。 •訂| 第D步驟：6-(5-氯-g-甲基-笨並吱喃-2-磺酶某）—211-違嗓-3-酮 在6-(5-氯-3 -甲基-苯並吱喃-2-次續醯基>2Η-σ達嗪-3-酮與乙酸（30毫升）之一混合物中，添加過乙酸（33毫莫耳， 7·8亳升）。將反應混合物攪拌過夜，收集所產生的白色沈 殿物，及以水加以清洗。將固體物風乾，及自甲醇中結晶 而得6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）_2η_噠嗪_3_酮 (37%，1.81 克）；熔點 247°C-248°C。 第3例 K 5 -氣-3 -甲基-本並吹喃-2 -石蕾酿基）-2 Η -嗟p秦-3 -酉同 第Α步驟：並呋喃-2-碏醯某y 噠嗪 在5-氯-2-甲基-苯並呋喃（如j· Chem· s〇c. (1965年）第 744-777頁乙文所述者加以製備，192亳莫耳，369毫克）於 四氫呋喃（6毫升）中之冷卻至-78勺的_溶液中，以15分鐘 的時間逐滴添加正·丁基鋰（於己烷中之2·5Μ溶液，12亳莫 耳，0.48¾升）。添加2-氟磺醯基_4_甲氧基_噠嗪（192亳莫
1245762 五、發明説明（79) 耳，320毫克），及攪拌30分鐘。讓該反應混合物回溫至室 /JHL ’然後以乙酸乙酯（20毫升）與水（1 〇毫升）加以驟冷。收集 有機部份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一粗 製產物，其藉由矽膠層析法（洗提液為3 : 2之己烷：乙酸乙 酯）加以純化，而得所欲的產物弘甲氧基-6_(5_氯·3_甲基_ 苯並呋喃-2-磺醯基）_噠嗪（22%，166毫克）。 第时驟·· 夫喃磺醯基嗑-3-酮 將3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃_2_磺醯基）_噠嗪 (0.5宅莫耳，162亳克）、濃氫氣酸（1亳升）與二噁烷（5亳升） 之一混合物，於l〇〇°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸 發至乾。在殘餘物中添加水（1〇毫升）。收集所產生的黃色 沈澱物，及自乙醇中結晶而得6_(3_甲基_苯並呋喃_2_磺醯 基）-2H-噠嗪-3-酮（73%，113 毫克）；熔點 247。(：-248。(：。 第4例 氯-3-甲基-盖基醯基）_2H_噠嗪_3_酮 第A步驟·· 甲基-茉並呋喃-2-碏醯甚 噠嗪 在5-氣-2-甲基-苯並呋喃（如L Chem s〇c· (^⑺年）第 744_777頁乙文所述者加以製備，丨·92毫莫耳，Mg毫克）於 四氯吹喃（3〇毫升）中之冷卻至-50〇C與-35〇C之間的一溶液 中以15刀麵的日守間逐滴添加正-丁基鋰（於己烷中之2.5M /今液’ 33笔莫耳’ 13.2亳升）。將其轉移至冷式加套的添加 漏斗中，及以10分鐘的時間逐滴添加至3_氣石黃酿基_6甲氧 基噠嘻(30毫莫耳’ 5.76克）於四氫吹喃（3〇毫升）中之一溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格 (210X297公釐） 1245762 五、發明説明（8〇 ) 中。讓該反應混合物回溫至室溫，移除過量的溶劑，㈣ 物以水（500¾升）加以驟冷。過濾顆粒狀固體物，及風乾而 按3-甲氧基-6-(5-氣-3-甲基-笨並呋喃_2-磺醯基噠嗪 (75%，7.62克）。 ^ 郎步驟：並呋喃-2-碏 將3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃_2_磺醯基）_噠嗪 (22.2笔莫耳，7.5克）、濃氫氯酸（5亳升）與二噁燒（5〇毫升） 之一混合物，於l〇〇°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸 發至乾。在殘餘物中添加水（2〇毫升）。收集所產生的沈澱 物’及自乙醇中結晶而得所欲的產物：6_(5_氯-3-甲基··苯 並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮（89%，6.42克）。 第5例 並吱喃-2-確醯基）-2H-嚏嘻-3-酮 以類似於第3例方法之一方式，自苯並呋喃製得第5例 之標題化合物（10%);熔點2i〇°c_2irc。 第6例 氧基-苯並呋喃-2-碏醯基）-2H-噠嗪-3-酮 以類似於第3例方法之一方式，自5-甲氧基-苯並呔喃 製得第6例之標題化合物（28%);熔點222°C-223°C。 第7复 二甲基笨並呋喃-2_碏醯基）-2H-噠嗪-3-酮 以類似於第3例方法之一方式，自3,5-二甲基-苯並吹"南 製得第7例之標題化合物（68%);熔點246°C-247°C。 本紙張尺度適财_家鮮（CNS) A4規格（210X297公釐） 83 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1245762 A7 -_______B7 _ 五、發明説明（81 ) 二氣-苯並唤咗-2-續gf基）-2H-遽嘻-3-酮 以類似於第3例方法之一方式，自5,7-二氣-苯並呋喃製 得第8例之標題化合物；熔點240°C-245°C。 氯-苯並」夫喃-2-碏醯篡V2H-噠嗪-3-酮 以類似於第5例方法之一方式，自5-氯·苯並咬喃製得 第9例之標題化合物（68〇/。）；熔點246°C-247°C。 复1〇例 氯-3-甲基-笨並呋喃-2_磺醯基）-2H-噠嗪·3-酮 以類似於第5例方法之一方式，自4-氣-3-甲基-苯並呋 喃製得第10例之標題化合物（25%，熔點232。〇233。〇。 羞J 1例 甲基-苯並呋喃·2_石蔷Si基V2H-噠嗪-3·酮 第A步驟：1：甲氧基-6-(3-甲基-笨並吱喃-2_石蔷醯基遽口秦 將2-溴-3-甲基-苯並吱喃（Helv. Chim· Acta· (1948年） 第31期第78頁乙文）（ι·34毫莫耳，2 83毫克）於四氫吱喃（5毫 升）中之一溶液冷卻至_78°C，及逐滴添加正·丁基鋰（於己烷 中之2.5M溶液，1.47亳莫耳，0.6毫升）。攪拌該反應混合 物3 0刀|里，及添加2 -氟石黃酿基_ 4 -甲氧基_建嘻（1 · 3 4亳莫 耳，257亳克）。讓該反應混合物於過夜期間回溫至室溫， 及以乙酸乙酯（20亳升）與水（1〇毫升）稀釋之。收集有機部 份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一褐色油^ 曱氧基6-(3-甲基-本並吹喃-2-石黃g篮基）_建σ秦（52%，212其 克）。 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂— 84 1245762 A7 ~~~~~~ --— Β7__ 五、發明説明（82 ) 第6步驟· 喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述產物（〇·73亳莫耳，212毫克）、濃氫氯酸（2亳升） 與一噁烷（3笔升）之一混合物，於1〇(rc加熱2小時。將反應 混合物冷卻及蒸發至乾，而得一粗製產物，其藉由矽膠層 析法（洗提液為1 : 1之己烷：乙酸乙酯）加以純化，而得6·(3_ 甲基-笨並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3·•酮（31%，65毫克）； 溶點 182°C ·183Χ：。 第12例 夫喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗪·3·酮 第八步驟·· 〇L^a , a -三氟-鄰-碰-斜-甲酪 在α，α，α-三氟-對-曱酚（83.3毫莫耳，13.5克）於四氫 吱喃（90亳升）與水（9〇亳升）中之一溶液中，添加碘（91.6毫 莫耳，23.2克）與碳酸氫鈉（916毫莫耳，7.7克）之一混合物， 讓該反應混合物於室溫中靜置過夜。添加足量的硫脲（5〇/〇 溶液）以移除過量的碘，其係由反應顏色自深紫色轉為褐色 所顯示。以乙醚（3 xl 00毫升）萃取該反應混合物，將萃取物 加以乾燥、過濾，將濾液濃縮而得一褐色油。將該油蒸餾（於 44mmHg沸點為i〇5°C )而得α，α，α _三氟-鄰-埃-對-甲盼 (4.1克，純度75%，接有起始物質a，α -二氣-對-甲紛）。 第Β步驟： 在上述純度為75%的j-三氣-鄰-織-對-甲S分（4.1 克，17毫莫耳）、碳酸鉀（7.7克）與二曱基甲醯胺（120毫升） 之一混合物中，添加烯丙基溴（6.8克）。在3小時之後，將反 應混合物倒入水（100毫升）中，及以乙醚（2x100毫升）萃取 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -85 - 1245762 A7 _______ B7 五、發明説明（83 ) 之。收集乙醚層，加以乾燥、過濾，將濾液濃縮而得一褐 色油。將該油蒸餾（於2〇mmHg沸點為95-1〇〇。〇而得烯丙基 化合物之一混合物（3 : 1)。 第C步驟：甲基苯並呋喃 在上述烯丙基化合物（3·9克，8·83亳莫耳的所欲異構 物）石厌酉夂_(22.1耄莫耳，2.3克）、甲酸鈉（8_83毫莫耳，〇·81 克）、氯化正-丁基銨（9,72毫莫耳，2.7克）與二曱基甲醯胺（15 笔升）之一混合物中，添加二乙酸鈀（〇44亳莫耳，〇」克）。 將反應混合物加熱至8<rc，及維持於該温度過夜。將反應 混合物冷卻至室溫，加以過濾，將濾液過濾及蒸發而得一 粗製產物，其藉由矽膠層析法（洗提液為己烷）加以純化， 而得然色由形式之3 -甲基-5-三氟甲基苯並吱喃（44%，78〇 毫克）。 第15步驟：氟甲基甲羞-笨並呋嚙·2-石甚 酸基）-健口秦 在3甲基-5-二氟甲基苯並咬喃（3.82毫莫耳，765毫克） 於四氫呋喃（10毫升）中之冷卻至_78t：之一溶液中，逐滴添 加正-丁基鋰（於己烷中之2.5M溶液，4.2亳莫耳，L7毫升）。 添加2-氟磺醯基_心甲氧基-噠嗪（3 82毫莫耳，734亳克"及 攪拌30分鐘。讓該反應混合物於過夜期間回溫至室溫，然 後以乙酸乙酯（20毫升）與水（1〇毫升）加以驟冷。收集有機部 份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一粗製產物， 其藉由矽膠層析法（洗提液為3 :丨之己烷··乙酸乙酯）加以 純化，而得所欲的產物：3-甲氧基-6-(5_三氟甲基_3_甲基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂丨 86 1245762 A7 ___ B7_ 五、發明説明（84 ) 苯並呋喃-2-磺醯基）-噠嗪（35%，501毫克）。 第E步驟：6-(5-三氟曱基-3-甲1-笨並呋喃-2·磺醯基V2H- °達口秦-3-酮 將3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-曱基-笨並呋喃-2-磺醯 基）-噠嗪（1.34毫莫耳，500毫克）、濃氫氯酸（2毫升）與二噁 烷（4毫升）之一混合物，於100°C加熱2小時。將反應混合物 冷卻及蒸發至乾。在殘餘物中添加水（1 〇毫升）。收集所產 生的白色固體物，及風乾而得所欲的產物：6-(5-三氟甲基 -3-甲基-苯並吱喃-2-石黃醯基）-2H-璉口秦-3-酮（56%，270毫 克）；熔點244°C-245°C。 第13例 6-(5-氣-3-異丙基-苯並吱喃-2-錯醯基）-2H-噠嗪-3-酮 第A步驟：^甲氧基-6·(5_氣-3_異丙某-笨並呋喃_2_磺醯 基）-噠嘻 在5 -氯-3-異丙基-苯並cr夫喃（其係如j. Am. Chem. Soc. (1950年）第72期第53 08頁乙文所述者加以製備，3.67亳莫 耳，715毫克）於四氫吱喃（1〇亳升）中之一冷卻至—78。〇的溶 液中，逐滴添加正-丁基鋰（於己烷中之2·5Μ溶液，4.04亳 莫耳，1·62亳升）。添加2-氟磺醯基甲氧基_健嗪（3.67亳 莫耳，706毫克），及攪拌該反應混合物3〇分鐘。讓該反應 此合物於過夜期間回溫至室溫，及以乙酸乙酯毫升）與 水（10毫升）加以驟冷。收集有機部份，加以乾燥、過濾， 將濾液瘵發至乾，而得一粗製產物，其藉由矽膠層析法（洗 k液為4 · 1之己烧·乙酸乙酯）加以純化，而得所欲的產物： 87 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1245762 A7 — —____B7 _ 五、發明説明（85 ) 3-甲氧基-6-(5 -氯-3-異丙基-苯並吹喃-2-磺醯基）_嚏嗪 (21%，283 毫克）。 弟B步驟· 6-(5 -氣-3-異月基-苯並吹喃-2·石黃酿某）-2H -缝嘻 將上述產物（0.77毫莫耳，283毫克）、濃氫氯酸（1.5亳 升）與二噁烷（3毫升）之一混合物，於100°C加熱2小時。將 反應混合物冷卻及蒸發至乾，以水（10亳升）研製乾燥的殘 餘物，及過濾而得所欲的產物：6-(5-氯-3-異丙基-苯並吱 喃-2-績醯基）-2H-璉唤-3-酮（79%，21 5毫克）；溶點21 rc -212 °C。 [14例 ϋ5-氟-3-甲基-茉並呋喃-2-磺醯基V2H-嘧嗓_3_酮 第Α步驟：(2-乙醯基-4-氟-笨氡基乙酸 在5-氟-2-羥基-乙醯苯（33.1亳莫耳，^丨克）於水（6〇毫 升）中之含有氫氧化鈉（165.4毫莫耳，6.6克）之一懸浮液 中，添加氯乙酸（99·3毫莫耳，9.4毫升），該反應混合物進 行迴k 3 · 5小日寸。將该反應混合物冷卻至室溫，倒入-分離 漏斗中，棄置該漏斗底部.之油狀液體。收集頂部水層，冷 卻至0 C ’及以濃氫氣酸加以酸化。收集白色沈殿物，及加 以風乾。该乾餘固體物自甲本中結晶，而得（2 __乙酸基_ 4 _ 氟-苯氧基）-乙酸（57%，4.3克）。 第B步驟：5-氟-3-甲基-笨並呋喃 在弟14例弟A步驟的標題化合物（3.24毫莫耳，16克） 於乙酸酐（70毫升）中之一溶液中，添加無水乙酸鈉（139.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） 88 …：:f…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1丨 1245762 A7 B7 五、發明説明（86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳，11.4克），及於110°C加熱3小時。在冷卻之後，將 該反應混合物倒入水（1 〇〇亳升）中，及攪拌1小時。以乙醚 (2x100毫升）萃取水溶液’以氫氧化鉀水溶液（2x20毫升）及 水（2x20毫升）加以清洗。收集經清洗的乙醚層，加以乾燥、 過濾，將濾液蒸發而得一褐色殘餘物，其藉由矽膠層析法 (洗提液為己烷）加以純化，而得所欲的產物5-氟-3 -甲基-苯 並呋喃（59%，1.77克）。 第C步驟：3-甲氧j-6-(5-氟-3-曱某-笑並呋喃-2_石夤醯基）_ 璉嗔 •、可| 在5-氟-3-甲基苯並呋喃（11亳莫耳，165克）於四氫呋 喃（20毫升）中之一冷卻至-78°C的溶液中，逐滴添加正-丁基 鋰（於己烷中之2.5M溶液，11亳莫耳，4·83毫升）。添加3_ 氟石黃酸基-6-甲氧基-噠嘻（11亳莫耳，2·ιι克），及攪拌3〇分 鐘。讓该反應混合物於過夜期間回溫至室溫，及以乙酸乙 酯（40毫升）與水（1 〇毫升）加以驟冷。收集有機部份，加以乾 燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一粗製產物，其藉由石夕 膠層析法（洗提液為4 · 1之己烧：乙酸乙酯）加以純化，而 得所欲的產物·· 3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯並呋喃_2_磺醯 基）_噠嗪(22%，781毫克）。 第D步驟· ^(5·氟甲基-苯並呋喃基)_2H-噠啳-3-酿 在3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯並呋喃磺醯基噠嗪 (2.4毫莫耳，775毫克）、濃氫氣酸（1.5亳升）與二噁烷㈠亳升） 之一混合物，於100t加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸 發至乾。以水（10亳升）研製乾燥的殘餘物，及過濾而得所
1245762 A7 B7 莫 78 五、發明説明（87 浴人的產物· 6-(5-氟-3 -甲基-苯並吱喃續酿基）_2h_嚏嗪3 酮（84%，620毫克）；炫點 232°C-233°C。 第15例 _2_磺醯基 以類似於第14例方法之一方式，自4_氣_2_羥基乙醯笨 製得第15例之標題化合物。熔點高於24〇t。 m 第16例 羥基·苯1生喃續醯基）-2H-噠啳 第A步驟：3_甲-1基！^1〇^輕基-苯並呋喃-2-磺醯 在異丙基胺（12亳莫耳，h7毫升）於四氫呋喃（5毫升）中 之一冷卻至-78°C的溶液中，逐滴添加正_丁基鋰（12亳 耳，4.7亳升）。在10分鐘之後，添加弘香豆冉酮（1〇亳莫耳 1.92克）於四氫呋喃（10亳升）中之一溶液。溫度維持於_ °C，及攪拌10分鐘。添加3-氟磺醯基-6-甲氧基-噠嗪。以 小時之期間讓該反應混合物間回溫至室溫，以氣化銨（1克） 加以驟冷，及以乙酸乙酯（2x25毫升）萃取之。以水清洗該 乙酸乙酉旨萃取物，收集有機層，加以乾燥、過濾，將遽液 蒸發而得一殘餘物。該殘餘物藉由矽膠層析法（洗提液為 9 · 1之己烷：乙酸乙酯）加以純化，而得甲氧基_6气弘羥 基·苯並呋喃-2-磺醯基）-噠嘻（pi%，622毫克）。 第6步驟：ϋ3-羥基夫喃-2-磺醯某上^噠嗪—3-酮 將3-甲氧基-6-(3-羥基-苯並呋喃_2_磺醯基噠嗪（2.7 毫莫耳，820毫克）、濃氫氯酸（2毫升）與二噁烷（1〇毫升）之 一混合物，於l〇〇t：加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂—
1245762 A7 五、發明説明（88 ) 至乾。以乙酸乙酯（2x20毫升）萃取乾燥的殘餘物。將萃取 物加以乾燥、過濾，將濾液蒸發而得一殘餘物，其藉由矽 膠層析法（洗提液為3 : 1之乙酸乙酯：正-己烷）加以純化， 而得所欲的產物：6-(3-羥基-笨並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪 _3’（35% ’ 284亳克）；熔點 186。〇 ]89ac。 星17例 呋喃碏醯某）_2Η·噠嗪酮 以類似於第16例方法之一方式，以5_氣香豆冉酮取 代3-香豆冉酮而製得第17例之標題化合物（22%);熔點高於 240。。。 星j8例二3_甲基jJL並噻吩-2-磺醯基V2H-噠嗪-3-M 第八步驟：氯-3-甲某-笨並噗哈-2-石备a氣其、_ 在5-氯-3_甲基-苯並噻吩（1 91毫莫耳，348毫克，其係 如J· Chem· S〇c. (1965年）第774-777頁乙文所述者加以製備） 於四氫吱喃（6亳升）中之一冷卻至-78。〇的溶液中，以15分 鐘的時間逐滴添加正_丁基鋰（於己烷中之2·5Μ溶液，2. ι 莫耳，〇·84毫升）。添加2_氟磺醯基_4_甲氧基-噠嗪（1·91 莫耳，366毫克），及攪拌3〇分鐘。讓該反應混合物於過夜 期間回溫至室溫，及以乙酸乙酯（2〇亳升）與水（1〇毫升）加 驟冷。收集有機部份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾 而得一粗製產物，其藉由矽膠層析法（洗提液為4 : i之 烷：乙酸乙酯）加以純化，而得所欲的產物：3_甲氧基_6_(5_ 毫 毫 以 己 -------------------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、訂| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公酱） 1245762 A7 五、發明説明（89 ) 氯-3-甲基-苯並噻吩磺醯基>噠嗪（29〇/〇，197毫克）。 第B步驟：基-笨並噻吩-2-磺醯某）-2H-噠啳-3-酮 將3-曱氧基-6-(5-氣_3_曱基-苯並噻吩_2_磺醯基）_噠嗪 (0.55愛莫耳，197亳克）、濃氫氯酸（1毫升）與二噁烷（3毫升） 之一混合物’於l〇(TC加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸 發至乾。在殘餘物中添加水（1〇毫升），及收集所產生的黃 色沈殿物6-(5-氯-3-甲基-苯並噻吩_2-磺醯基）_2H_噠嗪_3_ 酮（29%，55 亳克）；熔點 258°C-259°C。 119例 ϋΙιΧΑ-苯並畫H磺醯基）·2Η_噠嗪·3_酮 以類似於第18例方法之一方式，自5_甲基-苯並噻製得 第19例之標題化合物（熔點24〇它_242。〇。 噠嗪-3-酮 以類似於第18例方法之一方式，自苯並噻吩製得第2〇 例之標題化合物；熔點2〇9。〇210。(：。 弟21例 磺醯基）_2Η·噠嗪-3-酮 以類似於第3例方法之一方式，自3-苯基-苯並呋喃製 知第21例之標題化合物（65〇/〇)。熔點高於220°C。 呋喃-2-甲某磺醯基）-2Η-噠嗪-3i 以類似於第3例方法之一方式，自4-氟苯基-笨並呋喃 製知第22例之標題化合物。熔點高於240°C。 本紙張尺度翻中關家標準（⑽）Μ規格⑵〇X297公楚） 92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、可| 1245762 A7 ___B7 五、發明説明（9〇 ) 第23例 6-(°基」分基[_2,3b[比咬-2-確g篮某）_2H-p達嗔·3-酮 第Α步驟：寨吩並f2,3bl吡咭-2-磺醯基V噠兔 在噻吩並[2,3bp比啶（2.22毫莫耳，300毫克，其係如第 WO 005910號國際專利申請公開案所述者加以製備）於四 氫呋喃（6毫升）中之一冷卻至_78t溶液中，以15分鐘的時 間逐滴添加正-丁基鋰（於己烧中之2·5m溶液，2.44亳莫 耳，0.97¾升）。添加2-氟礦醯基-4-甲氧基-達嗪（2.22亳莫 耳，426¾克）’及攪拌30分鐘。讓該反應混合物於過夜期 間回溫至室溫，及以乙酸乙酯（20毫升）與水（10亳升）加以驟 冷。收集有機部份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾， 而得一粗製產物，其藉由矽膠層析法（洗提液為乙酸乙酯） 加以純化，而得所欲的產物：3-甲氧基-6-(噻吩並[2,3b]吡 啶-2-橫醯基）-噠嗪（29%，197毫克）。 第B步驟：噻吩並l~2,3bl吡啶-2_碏醯某）-2H-噠嗔-3-酮 將3 -甲氧基-6-(噻吩並[2,3bp比啶-2-續醯基）-噠嘻（未 經進一步純化，0.54亳莫耳，166毫克）、濃氫氣酸（1亳升） 與二噁烧（3毫升）之一混合物，於1 〇〇它加熱2小時。將反應 混合物冷卻及蒸發至乾。在殘餘物中添加水（丨〇毫升），及 添加足量的固態碳酸氫鈉，以將pH值調整為6。然後以氯 仿加（2x20亳升）以萃取，收集氯仿層，加以乾燥、過濾， 將濾液蒸發而得一殘餘物，其藉由矽膠層析法（洗提液為 9 : 1之乙酸乙酯··甲醇）加以純化，而得6_(嗟吩並[2,3bp比 °定-2-績醯基）·2Η-°^σ秦-3-酮（29%，30毫克）；熔點 225°C -230 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公營） .93
、可I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245762 A7 B7 五、發明説明（9l ) 第23a例 6_(呋喃f2,3bl吡啶-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮 以類似於第23例方法之一方式，自呋喃[2,3b]吡啶製得 第23a例之標題化合物。 第24例 2-(6-氣代-1,6-二氫達嘻-3-墙醢基）-5H-吱喃並 -4-酮 第A步驟：3-曱氧基-6-(噻吩並r2,3bl吡啶-4-氯-2-碏酿^^ 噠嗪 以類似於第23例方法之一方式，自4-氯喧吩並[2，3b J 吡啶（如第WO 005910號國際專利申請公開案所述者加以 製備）製得第24例第A步驟之標題化合物。 弟B步驟· 2-(6 -氧代-1，6 -二氫^達口秦-3-石黃酿基夫咕祐 『3,2_〇>比唆-4-酮 將3-甲氧基-6-(噻吩並[2,3bp比啶-4-氯-2-磺醯基）_噠 嗪（0.51毫莫耳，157毫克）、濃氫氯酸（5毫升）與二噁烷（3毫 升）之一混合物，於l〇〇°C力σ熱過夜。將反應混合物冷卻及 蒸發至乾。在殘餘物中添加水（10毫升），收集沈澱固體物 而知· 53宅克之第24例的標題化合物（35%);溶點高於275〇C。 第25例 ό-(5-氣-3-乙基-本並吹喃· 2 -石黃酿基）-2 Η - °達p秦-3 -西同 弟A步驟：4-氣-2-埃苯盼 在4-氯-苯酚於四氫呋喃（90毫升）與水（75亳升）中之一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 94 ……----------磬… (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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發明説明 ’谷液中，添加礙碎的埃（78.7亳莫耳，20克）與破酸氫納（78.7 毛莫耳，6_6克）之一混合物。該反應混合物於室溫中攪拌 …：…-P… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 過仗，然後以足量的5 %硫代硫酸鈉溶液加以驟冷，以將反 應混合物的顏色自深紫色轉為淡黃色，及以乙醚（2><2〇〇毫 升）卒取之。收集乙醚層，以水加以清洗，將經清洗的乙醚 層加以乾燥、過濾，將濾液濃縮而得一粗製產物，其藉由 瘵餾作用加純化，而得4-氯-2-碘苯酚（7%，1.3克）；熔點79 °C -82°C。 第B步驟：硬代0-丁埤其芣岭 、可| 在位於四氫呋喃（40毫升）中之4-氣-2-碘苯酚（5.11亳莫 耳’ 1.3克）、碳酸鉀（10亳莫耳，^克）之一混合物中，添 加丁烯基廣（1〇·2毫莫耳，U克），該反應混合物於室溫中 攪拌1小時。反應混合物以水（100毫升）加以驟冷，及以乙 酸乙酯（2x50毫升）萃取之。收集乙酸乙酯層，加以乾燥、 過濾，將濾液濃縮而4_氯碘代〇_丁烯基苯酚（94%，15 克）。 第❻驟·· 苯並呋喃 在4-氯-2-碘代〇_丁烯基苯酚（1·5克，4·86毫莫耳）、碳 酉文鉀（12.2¾莫耳，13克）、甲酸鈉（4 86毫莫耳，33〇毫克）、 氣化正-丁基銨（5·34亳莫耳，15克）與二甲基甲醯胺（1〇亳升） 之一混合物中’添加二乙酸鈀（0·24毫莫耳，55毫克）。反應 混合物於sot力，，及維持於該溫度過夜 。將反應混合物 々部至至酿，過濾該混合物。將濾液過濾及蒸發而得一粗 衣產物，其藉由石夕膠層析法（洗提液為己烧）加以純化，而 本紙張尺度適财關家 1245762 A7 — ---ϋ_ 五、發明説明（93 ) 得無色由形式之5-氯-3-乙基·苯並呋喃（60%，530毫克）。 第D步驟：UA基-6-(5-氣-3-乙基-茉並呋喃-2-磺醯基 在5-氯-3-乙基-苯並呋喃（2.88毫莫耳，520毫克）於四氫 吹喃（8亳升）中之冷卻至_78。〇之一溶液中，以15分鐘的時 間逐滴添加正-丁基鋰（於己烷中之2·5Μ溶液，3.2毫莫耳， 13¾升）。添加2-氟磺醯基-4-甲氧基-噠嗪（2.88亳莫耳，553 宅克）’及檟;拌該反應混合物3 0分鐘。讓該反應混合物於過 仪期間回溫至室溫，然後以乙酸乙酯（2〇毫升）與水（丨〇毫升） 加以驟冷。收集有機部份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發 至乾，而得一粗製產物，其藉由矽膠層析法（洗提液為4 ·· i 之己烷：乙酸乙酯）加以純化，而得所欲的產物：3-甲氧基 -6-(5-氯-3-乙基-苯並呋喃-2·磺醯基）-噠嗪（35%，352毫克）。 弟E步驟· 6-(5-氯-3 -乙基-苯並咬喃-2-石黃醯基)-2H-達嘻-3-酮 將3 -甲氧基-6-(5 -氯-3-乙基-苯並吱喃-2-石黃醯基）-σ達嗔 (未經進一步純化，1.04毫莫耳，352毫克）、濃氫氯酸（1.5 亳升）與二噁烷（3毫升）之一混合物，於10(rC加熱2小時。 將反應混合物冷卻及蒸發至乾。在殘餘物中添加水（1 〇毫 升）。收集所產生的固體物6-(5-氯-3-乙基-苯並呋喃-2-磺醯 基）-2Η·噠嗪-3-酮（46%，155 毫克）；熔點 209°C-210°C。 第26例 6-(咪唑並丨i，2al咣啶-3-磺醯基V2H-噠嗪-3-酮 第A步驟：6-(咪唑並丨l,2al呲啶-3-磺醯某V3-甲氣基-噠嗪 在[1,2a]咪唑並吡啶（5毫莫耳，590毫克）於四氫呋喃（10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 96 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 五、發明説明（94) 毫升）中之—冷卻至_就的溶液中，以15分鐘的時間逐滴 添加正-丁基鋰（於己烷中之2·5Μ溶液，5毫莫耳，2毫升）。 添加3_氟績醯基-6-甲氧基嗔嗔（5毫莫耳，_毫克），將反 應混合物攪拌30分鐘。讓該反應混合物於過夜期間回溫至 室溫，及以乙酸乙醋（20毫升）與水（1〇毫升）加以驟冷。收集 有機部份，加以乾燥、過濾、，將濾液蒸發至乾，而得一： 製產物，其藉由㈣層析法（洗提液為乙酸乙S旨）加以純 化，而得所欲的產物：6十米唑並[丨,2啦唆_3_續酿基）冬 甲氧基-噠嗪（8°/。，121毫克）。 第6步驟：嗪-3-酮 將6-(米 < 並[i，2a] 口比π定-3-石黃酿基）·3_甲氣美s拿表 ―耳，_克)、濃氯氣酸(0.5毫升):= 耄升）之一混合物，於loot；加熱2小時。將反應混合物冷卻 及洛發至乾。在殘餘物中添加水（10毫升），將？11值調整為 7，收集所產生的固體物6_(咪唑並n，2a]吡啶_3_磺醯 基>2Η-噠嗪-3-酮(72%，67毫克）；熔點高於24〇。〇。 盖27例 泛十引13亲-2-續酿基）·2Η-°達嘻-3-西同 第八步驟·· 基吲嘌-2-磺醯基）_噠兔 在N-苯基磺醯基吲嘌（2_88亳莫耳，52〇亳克）於四氫呋 喃（8笔升）中之一冷卻至_78t：的溶液中，以15分鐘的時間 逐滴添加特-丁基鋰（於己烷中之2.5M溶液，6.5亳莫耳，4.3 毫升）。添加2-氟磺醯基甲氧基_噠嗪（5·2亳莫耳，1〇 克）’及授拌3 0分鐘。讓該反應混合物於過夜期間回溫至室 1245762 A7 ~—_______B7_ 五、發明説明（95 ) 溫’及以乙酸乙酯（2〇毫升）與水（10毫升）加以驟冷。收集有 機部份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一粗製 產物’其藉由矽膠層析法（洗提液為7:丨之己烷：乙酸乙酯） 加以純化，而得所欲的產物：3-甲氧基苯基磺醯基吲 嘌-2-磺醯基）-噠嗪（39%，867毫克）。 第B步驟：U I基-6-(吲^-2-績醯基V噠嘻 在3_甲氧基-6-(N-苯基石黃醯基吲深-2-石黃醯基）·噠口秦 (1.86亳莫耳，850毫克）之一溶液中，添加溶於甲醇（8亳升） 中之鈉金屬（18.6毫莫耳，428毫克）溶液，及攪拌該反應1〇 分鐘。該反應混合物以水（10毫升）與氣仿（25毫升）加以驟 冷。收集氯仿層，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發而得2_甲 氧基-6-(吲嘌-2-磺醯基）_噠嗪（82%，440毫克）。 第C步驟：心（吲嘌-2-磺醯基V2H-噠嗪-3-酮 將2-甲氧基-6-(吲嘌-2-磺醯基）_噠嗪（1.03毫莫耳，300 毫克）、濃氫氯酸（1毫升）與二噁烷（6毫升）之一混合物，於 l〇〇°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。在殘餘 物中添加水（1〇亳升），以甲醇（2亳升）研製所產生的固體 物，而得6-(吲嘌-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮（37%，106毫克）； 熔點 248°C -249°C。
K2ML 吲嘌-2-碏醯某）-2H-噠嗪_3_酮 以類似於第27例方法之一方式，自6-氯-N-對-曱笨基 石黃酿基吲嘌製得第28例之標題化合物（95%);熔點高於250 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇χ297公釐） -98 - ---------%…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，、可I 1245762 A7 __________B7__ 五、發明説明（96 ) 第29例 磺醯基噠嗪-3-酮 以類似於第27例方法之一方式，自5-甲氧基，_對_甲 笨基續酿基吲嘌製得第29例之標題化合物（63%);熔點高於 250。。。 第30例 (5___&-°引嘴-2-碍酿基）-2Η-α達p秦-3-嗣 以類似於第27例方法之一方式，自5-氯-Ν-對-甲苯基 石夤酿基吲嘌製得第30例之標題化合物（64%).;熔點高於25〇 °C。 第31例 磺醯某）-2H-噠嗪-3-酮 以類似於第27例方法之一方式，自6-氟-N-對-甲苯基 石黃酸基吲嘌製得第31例之標題化合物（90%);熔點高於25〇 V。 第32例 撑二氣-吲嘌-2-碏醯基）-2H-噠嗪-3-酮 以類似於第27例方法.之一方式，自5,6·甲撐二氧_义對_ 甲苯基磺醯基吲嘌製得第32例之標題化合物（67%)。 第33例 氯-吲嘌-2-碏醯某V2H-噠嗪-3-酮 以類似於第27例方法之一方式，自5,7-二氣-Ν-對-甲苯 基磺醯基吲嘌製得第33例之標題化合物（80%);熔點高於 250°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（) A4規格（21〇X297公爱） -99 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ— 1245762 A7 ________ B7_ 五、發明説明（97 ) 134例 磺醯基）-2H-噠啳-3-酮 以類似於第27例方法之一方式，自7-氣-N-對-曱笨基 石黃酿基"引嘌製得第34例之標題化合物（76%);熔點248-250 V。 呈35例 磺醯某V2H-噠嗪-3-酮 以類似於第27例方法之一方式，自5-氯-3-笨基-苯並呋 喃製得第35例之標題化合物。熔點高於24(TC。 豈3 6例 磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮 第A步驟· j__-甲氧基-6-(3-氣-σ弓卜亲-2-次石黃醯基〇基 將3-曱氧基-6-(吲嘌-2-次磺醯基）-噠嗪（2.92毫莫耳， 750毫克）、N-琥珀醯亞胺（2.92毫莫耳，390毫克）與甲醇（15 毫升）之一混合物，於室溫中攪拌過夜。除去過量的甲醇， 殘餘物以乙酸乙酯（3 X1 〇毫升）加以萃取。收集乙酸乙酯萃 取物，加以乾燥、過濾及蒸發至乾，而得一殘餘物，其藉 由矽膠層析法（洗提液為19 : 5之己烷：乙酸乙酯）加以純 化，而得3-甲氧基-6-(3-氯-吲深-2-次磺醯基）-噠嗪（40%， 338毫克）。 第B步驟：3-甲_14^(3-氯-吲嘌-2-磺醯基）-噠嗪 將3-甲氧基-6-(3-氯_。弓丨嘌-2-次磺醯基）-噠嘻（0.72亳莫 耳，210毫克）、間-氣化過苯甲酸（1.58亳莫耳，385亳克）與 氯仿（20毫升）之一混合物，於室溫中攪拌過夜。以氯仿（2〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -100 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 1245762 A7 —_______ B7 五、發明説明（98 ) 笔升）稀釋垓反應混合物，收集氯仿層，及以2n氫氧化鈉清 洗（2/5¾升）之。收集經清洗的氣仿層，加以乾燥、過瀘， 將濾液蒸發至乾，該殘餘物藉由矽膠層析法（洗提液為氯仿） 加以純化，而得3-甲氧基-6-(3-氣、丨嘌_2-磺醯基）-噠嗪。 第❻驟·· 基）-2H-噠嗪-3-酮 將3-曱氧基-6-(3-氯-吲嘌_2_磺醯基）-噠嗪（〇·34毫莫 耳，110¾克）、濃氫氯酸（1亳升）與二噁烷（3亳升）之一混合 物，於100 C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。 以水（ίο毫升）研製乾燥的殘餘物，及過濾而得6_(3-氣_0引嘌 -2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮（99%，1〇8毫克）；熔點250°C。 第37例 磺醯某V2H-畴嗪酮 第A步驟：U·氧基-6-(N-苄基吲嘌-5-磺醯某V2H-碡裱 在N-苄基-5-溴吲嘌（3.5毫莫耳，1·〇克）於四氫呋喃 笔升）中之一冷卻至-78°C的溶液中，逐滴添加仲_丁基鋰（於 己烷中之1.3M溶液，5.25莫耳，4毫升）。在15分鐘之後， 添加2-氟磺醯基曱氧基-噠嗪（4.2毫莫耳，808毫克），將 反應混合物攪拌30分鐘。.讓該反應混合物於過夜期間回溫 至至/里，及以乙酸乙酯（2〇毫升）與水（1 〇亳升）加以驟冷。收 集有機部份，加以乾燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一 粗製產物，其藉由矽膠層析法（洗提液為7 : 1之己烷：乙酸 乙酯）加以純化，而得所欲的產物：3-甲氧基苄基吲 嘌-5-磺醯基）-2H-噠嗪（19%，258毫克）。 第6步驟：UN-苄基吲嘌-5-確醯基）-2Η·噠喼|肺) 101 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ297公董） 1245762 A7 ~~ 1 1 - B7 五、發明説明（99 ) 將3-甲氧基-6-(NL引嘴-5_石黃酿基）_2H_達口秦（〇·64 宅莫耳’ 245毫克）、濃氫氯酸(〇·5毫升）與二。惡烧(3毫升）之 -混合物’於1()代加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發 至乾。在殘餘物中添加水〇〇毫升），收集所產生的固體物 6 (Ν苄基弓丨嘌-5-磺醯基）_2Η-噠嗪_3_g同（55〇/〇，1〇2毫克）。 13 8例 醯基）-2H> 噠嗪-3-酮 第A步驟：魏基醛 在5-氯-3-甲基-苯並呋喃（6〇亳莫耳，[克）於四氫呋喃 (8¾升）中之一冷卻至的溶液中，以15分鐘的時間逐 滴添加正-丁基鋰（於己烷中之2·5Μ溶液，66毫莫耳，2·6 亳升）。添加二甲基甲醯胺（12亳莫耳，〇.6克），及攪拌W、 打。讓该反應混合物於過夜期間回溫至室溫，及以乙酸乙 酉曰（20毛升）與水（1 〇毫升）加以驟冷。收集有機部份，加以乾 燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得5-氣-3_甲基_苯並呋喃_2_ 羧基醛（96%，1.12克），其未經進一步純化作用即繼續進行 反應。 第Β步驟·· 5-氯-3-甲基-苯.並呋喃 在5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-羧基醛（5.55毫莫耳，ι.〇8 克）於乙醇（25亳升）中之一溶液中，分次添加氫溴化鈉（166 宅莫耳，630毫克）。在1小時之後，蒸發除去乙醇，將殘餘 物分溶於氯仿與水之間。收集氯仿層，加以過濾、乾燥及 瘵發至乾，而得5-氯-3-甲基-苯並呋喃2-甲醇（88〇/〇，965亳 克）；熔點 112t-113°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公 102 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| 1245762 A7 ______B7_ 五、發明説明（100) 第c步驟：2-溴甲基-5-氯-3-曱基-笨並呋f 將5-氯-3-甲基•苯並吱喃2-甲醇（18.3毫莫耳，3.6克）於 乙醚（200毫升）中之一溶液，冷卻至〇它。逐滴添加三溴化 亞磷（29.3毫莫耳，7.9克），然後添加二曱基甲醯胺（2毫升）。 讓5玄反應混合物以3小時的時間回溫至室溫，及以冰水（1 〇 〇 耄升）驟冷該反應。收集乙ϋ層，加以乾燥、過濾、，及蒸發 δ亥濾、液而付一育色固體物：2 - >臭甲基-5 -氯-3 -甲基-苯並吱 喃（88%，4.2克）；熔點 81。〇82。(：。 第D步驟· 3_甲乳基-6-(3-甲基-苯並吹喃-2-甲基次確醯基）_ 噠嘻 在氫化鈉於二甲基甲醯胺（5毫升）中之冷卻至之一 懸浮液中，逐滴添加2-基-5-甲氧基噠嗪（4.33毫莫耳，750 毫克）於二曱基甲醯胺（5毫升）中之一溶液。1〇分鐘之後， 在該反應混合物中添加2-溴甲基-5-氯-3-甲基-苯並呋喃 (2.9¾莫耳’ 750¾克）於二甲基甲醯胺（5毫升）中之一溶 液。2小時之後’以水（100毫升)驟冷該反應混合物，及以 乙酸乙酯（2x 10亳升）萃取之。收集乙酸乙酯層，加以乾燥、 過濾’及蒸發該濾液而得 < 黃色固體物3_甲氧基-6-(3-甲基 -苯並呋喃-2-甲基次磺醯基）-噠嗪（97%，906毫克）。 第]£步驟：基呋喃-2-甲基磺醯某 噠嘻 將3-甲氧基-6-(3-甲基-苯並呋喃-2-甲基次磺醯基）-噠 嗪（2.5亳莫耳，8〇〇亳克）、間-氣化過苯甲酸（75%，7.5毫莫 耳’ 17克）與氯仿（20毫升）之一混合物，於室溫中攪拌過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公楚） —1〇3 - (請先閲讀背.面之注意事項再填寫本頁)
1245762 A7 ---------B7^____ 五、發明説明（ιοί) 夜。過濾戎反應混合物，濾液以水（50毫升）、飽和的碳酸 氫鈉洛液（10¾升）加以清洗n氯仿層，加以乾燥、過 濾及蒸發至乾，而得3-甲氧基-6-(3_甲基_苯並呋喃_2_甲基 磺醯基）-噠嗪（96%，850亳克）。 第17步驟· 甲基磺醯基V2H-噠嗪_3·•酮 將3_甲氧基-6-(3-甲基-苯並呋喃_2_甲基磺醯基）_噠嗪 (2.4宅莫耳，850毫克）、濃氫氯酸（15毫升）與二噁烷（3毫升) 之一混合物，於100°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸 發至乾。在殘餘物中添加水（1〇亳升），收集所產生的固體 物，及以熱的異丙基醚加以研製（55%，1〇2毫克）。收集沈 澱的白色固體6-(3-甲基_苯並呋喃_2_甲基磺醯基）_2H_噠嗪 -3-酮（41%，336亳克）；溶點24〇。〇241。(：。 第39例 6-(吲嘌-3-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮 第A步驟：甲氧基-6-(N-磺醯基1基-巧丨嘌_3-磺醯基噠嗪 在3-碘-N-磺醯基苯基-α引嘌（15毫莫耳，575亳克，其 係如Tetrahedron Letters (1998年）第6849頁乙文所述者加以 製備）於四氫呋喃（10毫升）中之一冰冷溶液中，添加溴化乙 基鎂（於四氫呋喃中之1M溶液，1.8亳莫耳，1.8毫升），讓 反應混合物以3 0分鐘的時間回溫至室溫。添加3 _氣石黃酿基 -6-甲氧基噠嗪（2.25毫莫耳，192亳克），該反應混合物於室 溫中攪拌過夜。該反應混合物以水（10毫升）加以驟冷，及 以乙酸乙酯（2x 10毫升）萃取之。將乙酸乙酯萃取物乾燥、 過濾，將濾液蒸發而得一濃稠液體，其藉由矽膠層析法（洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 104 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ϊ245762 A7 ---_ B7 _ 五、發明説明（102) 提液為3 : 1之己烷：乙酸乙酯）加以純化，而得3-甲氧基 -6-(N-磺醯基苯基』引嘌-3-磺醯基卜噠嗪(22%，142毫克）。 第B步驟：3-甲氧基-6-(吲嘌-3-磺醯基）-噠嗪 在3 -甲氧基-6-(N-橫S&基苯基-弓丨深-3-續酿基）_σ達σ秦 (〇·3亳莫耳，130亳克）於四氫呋喃（2亳升）中之一溶液中， 添加鈉金屬（3毫莫耳，70毫克）於甲醇（1毫升）中之溶液，.該 反應混合物於室溫中攪拌15分鐘。在反應混合物中添加冷 水（5亳升），及以乙酸乙酯（2x10亳升）萃取之，將萃取物乾 燥、過濾，將濾液蒸發至乾，而得一殘餘物，其藉由矽膠 層析法（洗提液為1 : 1之己烷：乙酸乙酯）加以純化，而得 3_甲氧基-6-(吲嘌-3-磺醯基）-噠嗪。 第C步驟：6十引深-3-確醯基）-2H-嚏嗔-3-酮 以類似於第1例方法之一方式，自3 -甲氧基_6-(吲嘴-3-石黃酿基）-噠嗪製得第39例之標題化合物（76%);熔點 248-250〇C。 第40例
LiN-曱基α引嘌-2-碏酿美V2H-噠嗪 第A步驟：丨嘌-N-曱基-2-碏醯基）_3_甲氧啳 在3-甲氧基-6十引嘌-2-磺醯基）·噠嗪（〇69毫莫耳，2〇〇 笔克）於一甲基甲醯胺（5毫升）中之一冷卻至-3()。〇的溶液 中，以15分鐘的時間逐滴添加正-丁基鋰（於己烷中之25Μ 溶液，0.83莫耳，〇·52毫升）。在該溶液中添加甲基碘（138 莫耳，0.1¾升），將反應混合物再攪拌1〇分鐘。該反應混 合物以水（10¾升）與乙酸乙酯（2〇亳升）加以驟冷，收集乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 105 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1245762 A7 B7 五、發明説明（1〇3) 乙酯層，加以乾燥，及蒸發而得淡黃色固體形式之6_㈠丨嘌 -N-甲基-2-磺醯基）小甲氧基_噠嗪（97〇/〇，2〇3亳克 第B步驟： 將6十引嘌-Ν-甲基-2-磺醯基）-3_甲氧基-噠嗪（6 6亳莫 耳，303毫克）、濃氫氯酸（0.5毫升）與二噁烷（5毫升）之一混 合物，於100°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。 在殘餘物中添加水（10毫升），收集所產生的固體物得卜(N_ 甲基σ弓卜果-2-石黃醯基）-2Η-σ達嘻-3-g同（87%，166毫克）；炫點 233〇C-235〇C 〇 第41例 6-(咣咯-1 -磺醯某V2H-噠嗪-3 -酮 第A步驟：3-甲氧基-6-(咐^各-1-石蕾驗某）·噠口秦 在氫化鈉（1.86毫莫耳，74亳克）於二甲基甲醯胺（1毫升） 中之冰冷的懸浮液中，添加吡咯（1.86毫莫耳，125毫克）於 二甲基甲醯胺（2亳升）中之一溶液。添加3-氟磺醯基_6_甲氧 基-噠嗓（1.55毫莫耳，298毫克），將反應混合物於室溫中攪 拌過夜。讓該反應混合物以水（2〇毫升）與乙酸乙酯（20毫升） 加以驟冷。收集乙酸乙酯層，加以乾燥、過濾，及蒸發而 得一殘餘物。該殘餘物藉由矽膠層析法（洗提液為9: 1之己 烷··乙酸乙酯）加以純化，而得3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺醯基)· 噠嗪（30%，112毫克）。 第B步驟：6-(吡咯-1-磺醯某）-2H-噠嗪-3-酮_ 將3-甲氧基·6十比略-1-石黃醯基）_璉口秦（0.46毫莫耳，112 毫克）、濃氫氯酸（1毫升）與二噁烷（3毫升）之一混合物，於 106 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1245762 A7 B7 五、發明説明（1〇4) 100 C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。在殘餘 物中添加水（10毫升），收集所產生的固體物而得心^比咯―卜 磺醯基）-2Η·噠嗪_3_酮（69%，73毫克）；熔點丨扣它巧化它。 第42例 噠嗪-3-酮 以類似於第41例方法之一方式， 標題化合物（73%);熔點55。〇-6〇。〇。 第43例 6-(^卜荣士磺醯基達嘻_3-酮 以類似於第41例方法之一方式，自吲嘌製得第43例之 標題化合物（87%);熔點i69°C-17〇°c。 第44例 羞）_2Η·噠嘻-3-酮 以類似於第41例方法之一方式，自弘氯引嘌製得第44 例之標題化合物（73%);熔點高於220°C。 第45例 6—-(3:·基卜坐-1-石夤酸基）_2h_#嘻-3-酮 以類似於第4 1例方法之一方式，自3-氯引tr坐製得第 例之標題化合物（32%);熔點高於238°C-239〇C。多46例 噠嗪-3-酮 以類似於第41例方法之一方式，自3_甲基引嘌製得 46例之標題化合物（32%);熔點高於220°C。 呈47例 咪唑製得第42例之 45 第 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公爱） 107 1245762 A7 B7 五、發明説明（ι〇5) 乡-(四氮p奎琳-1 -石簧酿基）-2 Η -達。秦-3 -醜 第Α步驟：3-甲氧基-6-1 四氫噠啳 將3-氟磺醯基-6-甲氧基噠嗪（2毫莫耳，384亳克）與四 氫喹啉（4毫莫耳，532毫克）之一混合物，於14〇t加熱'二小 時。將反應混合物冷卻，以乙酸乙酯（2〇亳升）加以萃取， 將乙酸乙酯萃取物乾燥、過濾及蒸發而得3-甲氧基（四氫 喹啉-1-磺醯基）-噠嗪（73%，451毫克）。 第B步驟：6-(四氫^奎琳-1-確酿基）_2士_嗪_3··酮 將3 -甲氧基-6-(四氫。奎琳-1-石黃酿基）達嗓（丨丨4毫莫 耳’ 112毫克）、濃氫氯酸（2亳升）與二噁烷（5亳升）之一混合 物，於100°C加熱2小時。將反應混合物冷卻及蒸發至乾。 在殘餘物中添加水（10毫升），及以乙酸乙酯萃取之。以水 清洗乙酸乙酯萃取物，加以收集、乾燥、過濾、，將濾液蒸 發而得一殘餘物，其自乙醚中結晶而得6-(四氫嗜#-1-石黃醯 基）-2H-噠嗪-3-酮（33%，11毫克）；熔點200°C。 第48例 6-(2,3-四氫-吲嘌-1-磺醯基）_211-噠嗪-3_酮 以類似於第47例方法.之一方式，自2,3-四氫弓丨嘌製得 第48例之標題化合物（44%);熔點高於220°C。 第49例 6-(5-氯-3-甲基•茉並呋喃-2-亞碏醯某 將6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-次磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮（如第2例第B步驟之方法製備）(5.〇克，17.0¾莫耳）、過 乙酸（1.9克，25.0亳莫耳）與乙酸（20毫升）之一混合物’於室 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公贊） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| 108 1245762 A7 B7 五、發明説明（106) 溫中攪拌2小時。反應混合物以冰冷的水（30毫升）加以驟 冷，及過濾沈澱的固體物。以水（2x10毫升）清洗該固態殘 餘物，然後風乾而得第49例之標題化合物（3.55克，73%); 熔點 234°C-236°C。 第50例 6-(5-氯-3-曱基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗪-3-酮，鈉鹽 在6-(5 -氣-3-甲基-苯並吹喃-2 -續酿基）-2 Η -σ達嘻-3 -嗣 (2毫莫耳，696毫克）於丙酮（200毫升）中之一溶液中，添加 粉末狀氫氧化鈉（2毫莫耳，80毫克）。在該澄清溶液中形成 一沈澱物之後，濾出該固體物，而得第50例之標題化合物 (90%，628毫克）；熔點高於260°C。 第51例 用於測定醛糖還原酶抑制作用之方法 藉由將製備試驗化合物（TC)溶於20微升的20%二甲基 亞颯（DMSO)，及以100mM磷酸鉀緩衝液（pH值7.0)稀釋至 不同的試驗化合物濃度（典型地自5mM至ΙμΜ)，而製備試 驗化合物溶液。“零試驗化合物”溶液，則僅由20微升的 DMSO(無試驗化合物）製備之。 用於測定醛糖還原酶活性之分析方法，係於一個96槽 的平皿進行。在起始反應之前，將含有125 μΜ NADPH、 12.5 ηΜ人類重組型醛糖還原酶（Wako化學公司， #547-00581)及25微升的試驗化合物溶液之200微升100mM 磷酸鉀緩衝液（pH值7.0)，於24°C進行10分鐘的預培養。藉 由添加25微升的20mM D-甘油酸（聖路易（St. Louis)之 109 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 1245762 A7
____B7_ 五、發明説明（滞）
Sigma公司）而起始反應。在一 340 ATTC平皿讀數器（澳洲之 SLT Lab Instruments公司）中，於24°C監測OD340之減少速率 達15分知。以相較於不含試驗化合物的試樣之nadph氧化 速率之減少百分比，而測量試驗化合物的抑制作用。 第1製備作用 3-氟石黃蕴基-6-甲氣基唾嗔 第A步驟：3-巯基-6-曱氲某^ 將3-氯-6-甲氧基噠嗪（0·69莫耳，1〇〇克）、硫脲（138莫 耳，1〇5克）與乙基甲基酮（1.8升）之一混合物，進行迴流3 小時。將反應冷卻，將上清液倒入水中，及以丨“氫氧化鈉 (4x100毫升）萃取之。以乙酸乙酯（2χ5〇毫升）清洗該氫氧化 鈉溶液，以足量的濃氫氯酸將含水的萃取物酸化，以將ρΗ 值降至5,收集所產生的黃色固體物，及風乾而得3_巯基_心 甲氧基噠嗪（24%，23克）；熔點i98°C -200t：。 第B步驟：3_氟石蕾醯基-6-甲氣某續嘻 將3-巯基-6-甲氧基噠嗪（50毫莫耳，71克）、甲醇（1〇〇 宅升）、水（100亳升）與氟化氫鉀（5〇〇毫莫耳，39克）之一混 a物冷卻至-1 〇 C及攪拌3 0分鐘。在反應混合物中通入氣 氣’其通入速率係確保該反應混合物之溫度不高過_丨〇。〇。 將育白色的反應混合物倒入冰冷的水（5()毫升）中。過濾白 色固體物，及乾燥而得3-氟磺醯基曱氧基噠嗪（74%，7.1 克）；熔點 87°C-88°C。 第2製備作用 3-千氧基-6-氟場醯基-嗟p秦 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1245762 A7 _______B7_ 五、發明説明（應） 第A步驟：苄氧某-6-氣-噠口秦 在苄醇（75亳升）中添加鈉金屬（no毫莫耳，3.1克），及 溫和地加溫至50°C達30分鐘，直至所有的鈉金屬溶解為 止。添加3,6-二氯噠嗪（135毫莫耳）於苄醇（75亳升）中之一 溶液。該反應於1〇〇。(：加熱24小時。蒸發除去過量的苄醇， 殘餘物以乙酸乙醋（3 X 1 〇〇毫升）萃取之。以水清洗該乙酸乙 酯卒取物。收集乙酸乙酯層，加以乾燥、過濾，將濾液蒸 發而得3-苄氧基-6-氣-噠嗪（90%，26.7克）；熔點77。(：-78。(：。 第B步驟：3-苄氧基-6-魏某-噠。秦 將3-苄氧基-6·氯-噠嗪（18.2毫莫耳，4克）、硫脲（36.3 宅莫耳，2.8克）與乙基甲基g同（7 5毫升）之一混合物，進行迴 流過夜。蒸發除去過量的乙基甲基酮，殘餘物以2M氫氧化 鈉（25亳升）萃取之，及以乙酸乙酯（2χ3〇毫升）清洗該氫氧化 納溶液。收集水層，添加足量的濃氫氯酸以將pH值降至5， 及以乙酸乙酯（2x30毫升）萃取之。收集乙酸乙酯萃取物， 加以乾燥、過濾，將濾液蒸發而得3_苄氧基-6_巯基-噠嘻 (15%，605 毫克）；熔點 155°C -157°C。 第C步驟：3-苄氧基-6-氟磺醯基-噠啳 將3-苄氧基-6-巯基-噠嗪（2·34亳莫耳，510毫克）、甲醇 宅升）、水（10毫升）與氟化氫卸（23.4毫莫耳，1.83克）之 一混合物，冷卻至_1(TC及攪拌30分鐘。在反應混合物中通 入氯氣’其通入速率係確保該反應混合物之溫度不高過_ 1 〇 C。將黃白色的反應混合物倒入冰冷的水（5 〇毫升）中，過 濾所產生的白色固體物，及乾燥而得3-苄氧基-6-氟石黃驢基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -111 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1245762 A7 "^---—--B7 五、發明說明（^09) " ~~- -噠嗪（89%，560 亳克）；熔點 85χ>86Ό。 藉由遵# Tetrahedron Letters 1988 年）第 29 期第 4687-4690頁乙文所述之方法，而製備第3製備作用之標題 化合物。 生-默1表某-策# 口奏喃 在3-香豆冉_(1〇亳莫耳，134克）於乙醚（2〇毫升）中之 一冰冷溶液中，添加溴化4-氟_苯基鎂（於乙醚中之21^溶 液，20¾莫耳，2〇亳升），攪拌該反應3·5小時。該反應以 水（10¾升）加以驟冷，以足量的10%氫氣酸將1)11值調整為 7,及以乙醚（3xlO毫升）萃取之。收集乙醚萃取物，加以乾 燥、過濾，及蒸發至乾。藉由矽膠層析法（洗提液為己烷） 純化殘餘物，而得ζμ氟笨基_苯並呋喃。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公楚） 112 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

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公告本 、申請寻利範圍 第91106386號專利申請案申請專利範圍修正本2〇〇5年8月 1· 一種具化學式I之化合物： Η
其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上可接受的 一鹽類，其中： Α為 S、SO 或 S02 ; R1與R2各獨立地為氫或甲基； R3 為 Het1、-CHVHet1 或 NR6R7 ; R4為氫或（Q-C3)烷基； R6為（CVC6)烷基、芳基或Het2 ; R7 為 Het3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印t Het為咕啶基、嘧啶基、吡嗉基、噠嗉基、喳琳基、 異喳啉基、喳唑啉基、喳噁啉基、酞嗉基、噌啉基、萘 啶基、蝶啶基、吡嗉並吡嗉基、吡嗉並噠嗉基、嘧啶並 噠嗉基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並嘧啶基、吡啶並吡嗉基、 比σ疋並達嗔基、U比嘻基、吱喃基、σ塞吩基、味σ坐基、嗔 σ坐基、嘴。坐基、Ρ比嗤基、異。惡σ坐基、異σ塞哇基、三哇基、 噁一唑基、嘴二唑基、四唑基、吲哚基、苯並呋喃基、 苯並噻吩基 '苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、 吲唑基、苯並異噁唑基、苯並異σ塞唑基、吡咯並吡啶基、 呋喃並呲啶基、噻吩並吡啶基、咪唑並吡啶基、噁唑並 用中玉（CNS)rV;規格297公犮） 1245762 六 _____ I---—-- 經濟部智慧財產局員工消賣合作社Q $ B3 C8 D8 ______ 申請專利範圍 σ比σ定基、嘆°坐並°比σ定基、°比°坐並°比σ定基、異嚼σ坐並。比σ定 基、異嘆峻並°比σ定基、处σ各並p密咬基、吱喃並喊咬基、 噻吩並嘧啶基、咪唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並 嘧咬基、°比σ坐並嘧σ定基、異噁唑並嘴σ定基、異°塞唑並嘧 啶基、ϋ比咯並σ比嗉基、呋喃並9比啳基、σ塞吩並。比嗉基、 咪嗤並啦σ秦基、嗔σ坐並吼σ秦基、嗔唾並°比σ秦基、啦σ坐並 吡啳基、異噁唑並吡嗪基、異噻唑並吡嗉基、吡咯並噠 ϋ秦基、σ夫喃並°達σ秦基、°塞吩並°達ϋ秦基、味峻並°達σ秦基、 鳴σ坐並°達σ秦基、噻17坐並璉17秦基、σ比唾並璉σ秦基、異。惡。坐 並噠嗪基或異噻唑並噠嗉基；Het1選擇性地被至多共4個 取代基所取代，各取代基係獨立地選自：鹵代基、甲醯 基、（CKC6)烧氧基魏基、（CKC6)亞烧基氧幾基、（cKC4) 烷氧基-(Ci-Q)烷基、C(OH)R]2R13、（CKC4)烷基羰基醯胺 基、（C^C7)環烷基羰基醯胺基、苯基羰基醯胺基、节基、 苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯並咪唑基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四 唑基、噻吩基、苯並σ塞唑基、吼咯基、ϋ比唑基、唆琳基、 異喳啉基、苯並噁唑基、噠嗉基、吡啶氧基、吡啶基石黃 醯基、呋喃基、苯氧基、苯硫氧基、（cKc4)烷基次磺醯 基、（crC4)烧基續醮基、（cvc：7)環烧基、選擇性地被至 多3個氟代基所取代之（C〗-C6)燒基或選擇性地被至多5個 氟代基所取代之（C「C4)烷氧基；在Het1的取代基定義中之 該苄基、苯基、萘基、咪唑基、呲啶基、三唑基、苯並 咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二 本紙張K度迷汚〒舀§ 規格（2iQ X 297公.¾ 】14 1245762 Bo C3 D8 申請辜利範圍 嗤基、四唑基、噻吩基、苯並噻唑基、吡咯基、吡唑基、 喹啉基、異喳啉基、苯並噁唑基、噠嗉基、吡啶氧基、 吡啶基磺醯基、呋喃基、苯氧基、苯硫氧基，係選擇性 地被至多3個取代基所取代，該取代基係獨立地選自：羥 基、鹵代基、經基-((vc4)烧基、（cvQm氧基-(C]-C4) 烷基、（CVC6)烷基次磺醯基、（Ci_c6)烷基亞磺醯基、（C】-C6 烷基磺醯基、選擇性地被至多5個氟代基所取代之（CrC6) 烷基及選擇性地被至多5個氟代基所取代之（Ci_C4)烷氧 基，在Het1的取代基定義中之該咪σ坐基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基及吡唑基，係選擇性地被至多2個取代基所取 代，该取代基係獨立地選自：經基、鹵代基、（C^C4)烧 基、經基-(CKC4)燒基、（cKc4成氧基_(CrC4)院基、（Ci-C4) 烷基-苯基（在苯基部份選擇性地被i個氯、溴、OMe、Me 或s〇r苯基所取代（其中該3〇2_苯基係在苯基部份選擇性 地被1個氯、溴、〇Me、Me)所取代）、選擇性地被至多5 個I代基所取代之（C1-C4)烷基或選擇性地被至多3個氟 代基所取代之(C】-C4)烷氧基； 經濟部智慧財產局員工消f合作社' R12與獨立地為氫或（Ci_C4)烷基； Het與Het3各獨立地為咪σ坐基、咐^定基、三唾基、苯 並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻 二唾基、四哇基、噻吩基、苯並噻唑基、吡咯基、吡唑 基、喳啉基、異喳啉基、苯並噁唑基、噠啳基、吡啶氧 基、ϋ比咬基磺醜基、呋喃基、笨氧基或苯硫氧基；Het2 與Her’係各獨立地及選擇性地被至多共4個取代基所取 115 請先閱讀背面之注1|:事項^^^^本頁) (CNS)r\a 297 1245762 B8 C8 DS__ 六、申請專利範圍 請先閱讀背Is之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 代，各取代基係獨立地選自：鹵代基、甲醯基、（Ci-CO 烧氧基羰基、（CVC6)亞烷基氧羰基、（crc4)烷氧基-(CrC4) 烧基、C(OH)R18R]9、（CKC4)烷基羰基醯胺基、（(：3-(：7)環 烧基羰基醯胺基、苯基羰基醯胺基、苯基、萘基、咪唑 基、吡啶基、三唑基、笨並咪唑基、噁唑基、異噁唑基、 σ塞唾基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯並 嗔唾基、吡咯基、吡唑基、喳啉基、異喳啉基、苯並噁 唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺醯基、呋喃基、苯 氧基 '苯硫氧基、（cKc4)烷基次磺醯基、（CKC4)烷基磺 Si基、（C^C：7)環烷基、選擇性地被至多3個氟代基所取代 之（Ci-C：4)烷基或選擇性地被至多5個氟代基所取代之 (CkCO烷氧基，·在Het2與Het3的取代基定義中之該苯基、 萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯並咪唑基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻 吩基、苯並噻唑基、吡咯基、吡唑基、喳啉基、異喳啉 基、苯並噁唑基、噠嗉基、吡啶氧基、吡啶基磺醯基、 吱喃基、本氧基、苯硫氧基，係選擇性地被至多3個取代 基所取代，該取代基係獨立地選自：羥基、鹵代基、羥 基-(C]-C4)烧基、（CKC4)垸氧基-(CVQ)院基、選擇性地被 至多5個氟代基所取代之（Cl_C4)烷基及選擇性地被至多5 個氟代基所取代之(CrC4)烷氧基；在Het2與Het3的取代基 定義中之該咪唑基' 噁唑基、異噁唑基、噻唑基及吡唑 基，係選擇性地被至多2個取代基所取代，該取代基係獨 立地選自：羥基、鹵代基、經基·(ίν〔4)院基、（CVQ)烷 氏張尺a適3中g 3孓標达（CNS)M規格（2.L0 X 297公a ) 116 Bo C3 DS I245762 A、申請專利範圍 氧基-(CKC4)烷基、選擇性地被至多5個氟代基所取代之 (Ci-C4)烧基或選擇性地被至多3個氟代基所取代之（CrC4) 烷氧基；及 R18與R19各獨立地為氫或（CrQ)烷基； 前提在於當R3為NR6R7時，A則為S02 ;以及前提是 該化合物非6-(2-吡啶亞磺醯基）-3(2氫）-噠嗉酮 (6-(2-pyridmylsulfinyl)-3(2H)-pyddazinone)。 2·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中A為S02; R1與R2各為氫；r3為選擇性地被至多共4個取代基所取代 之 Het1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 3·如申請專利範圍第2項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中Het1為5H-夫南並-[3,2小比咬-4-酮-2-基、吱喃[2,31)]°比咬-2-基、σ塞吩 並[2,3b]吡啶士基、吲哚-2-基、叫丨哚各基、苯並.呋喃_2· 基、笨並σ塞吩-2-基、。米嗤並[i,2ap比咬-3-基、π比嘻小基、 咪唑基、吲唑-1-基、四氫喳啉-1-基或四氫吲哚-1-基； 其中該Het1係選擇性地被至多共2個取代基所取代，各取 代基係獨立地選自：氟代基、氣代基、溴代基、（CKC6) 烷基、（CKC6)烷氧基、三氟甲基、羥基、苄基或苯基； 該苄基與苯基中之各者係選擇性與獨立地被至多3個取 代基所取代，各取代基係獨立地選自：鹵代基、（Ci_c6) 烧基（c]-c6)烧氧基、（c〗-C6)烧基礦酿基、（crc6)烧基 亞磺醯基、（crc6)烷基次磺醯基、三氟曱基或羥美。 (210 >: 297 1245762 B8 C3 D8 六、申請專利範圍 4.如申請專利範圍第3項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中Het】為吲哚 -2-基、笨並呋喃基、苯並噻吩基、呋喃[2,3b]吡啶 基、嚷吩並[2,3b]吡啶-2-基或咪唑並[i，2a]吡啶-2-基；其 中該Het1係選擇性與獨立地被至多共2個取代基所取代， 各取代基係獨立地選自：氟代基、氯代基、溴代基、（CrC6) 烷基、（CKC6)烷氧基、三氟甲基與苯基；該苯基係選擇 性地被至多2個獨立地選自氟代基、氣代基與（C「C6)烷基 之取代基所取代。 5·如申凊專利範圍第4項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中Hetl為選擇 性地被至多2個取代基取代之苯並呋喃基，該取代基各 獨立地選自：甲基、甲氧基、氯代基、氟代基、乙基、 4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基及羥基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 6·如申请專利範圍第5項之化合物、其藥物前體或讓化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中Hetl為孓氯 笨並呋喃-2-基、5,7-二氯-苯並吱喃基、苯並呋喃 基、5-氯-3-甲基-苯並呋喃—2-基、5-氟-3-甲基-苯並呋喃-2-基、3-甲基-5-二氟甲基-苯並呋喃基、氯苯基_苯 亚吱喃-2-基、3-苯基-苯並咬喃_2-基、3-(4養苯基苯並 呋喃-2-基、5-氯-苯並呋喃基與3-乙基曱基_苯並呋 喃-2-基或3-曱基·苯並吱喃-2-基。 7·如申巧專利範圍第5項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中Hetl為選擇 本織張尺反適用〒§囹孓標逞（CNS)rV;規格（2.LQ >: 297 ) - 118 - 1245762 83 C3 DS 六、申請專利範圍 性地被至多1個附加的取代基取代之3_甲基-苯並呋喃_2_ 基，該取代基各獨立地選自··甲基、甲氧基、氯代基、 氟代基、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、異丙基、苯基及羥 基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其中該附加的 取代基為5-氯代基。 9·如申请專利範圍第5項之化合物、其藥物前體或該化合物 或該藥物前體之藥學上可接受的一鹽類，其係選自：6-(5-氣-3-曱基-苯並呋喃磺醯基噠嗉_3_酮、6气5_氟_3_ 甲基•笨並呋喃磺醯基）—2H-噠嗉-3-酮及6·(5-三氟甲基 一夂甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）_2Η-噠嗉-3-酮。 10· 一種選自下列群中之化合物： 6-(σ引嗓-2-石黃醢基）-2Η-°達嗔-3-酮； Μ5-氯-3-甲基-苯並呋喃磺醯基）_2Η_噠鳴·3_g同； 6-（笨並咬喃-2-石黃酿基）_2H-璉°秦-3-顯I ; 經濟部智慧財產局員工消f合作社印¾ 6-(5-曱氧基-苯並呋喃_2·磺醯基）_2H-噠嗪〜3_酮； 6-(3,5-二曱基-苯並呋喃磺醯基）_2H-噠嗉_3_酮； 6-(5,7-二氯-苯並呋喃磺醯基）_2H-噠嗉—3、酮； 6-(5-氯·苯並呋喃磺醯基）_2H-噠嗉_3_g同； &(3-甲基·苯並呋喃磺醯基）_2H_噠嗉; (5 一氟甲基甲基-苯並吱喃-2-石黃醯基）_2H-缝σ秦 ~ 31 同； 6-(5-氯-3-異丙基—苯並呋喃_2_石黃醯基）_2{^噠嗉 ^--------- "吧張尺垤過3〒舀卺：標迭（CNS)g堤格（2ι0χ 297公犮〉 119 1245762 B3 C3 D8 六、申請專利範圍 酮； 6-(5-氟-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗉-3-酮； 6-(6-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2H-噠嗉-3-酮； 6-(3-羥基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6-(5-氯-3-羥基-苯並呋喃-2-續醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6-(5-氯-3-甲基-苯並噻吩-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6-(5-甲基-苯並噻吩-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6-(苯並噻吩-2-磺醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6-(3 -苯基-苯並咬喃-2-續S蓋基）-2Η-σ達ϋ秦-3-酮； 6-(3-[4-氟苯基]-苯並吱喃-2-曱基績酿基）-2Η- °達σ秦 -3-酮； 6-(噻吩並[2,3b]吡啶-2-磺醯基）-2H-噠嗉-3-酮； 2-(6-氧代-l，6-二氫-噠嗪-3-磺醯基）-5l·^呋喃並[3,2-c] 咐^定-4-酮； 6-(5-氯-3-乙基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6_(咪唑並[1,2a]吡啶-3-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6-(6 -氣-^引。朶-2-石夤S藍基）-2Η-健口秦-3-嗣； 6-(5-甲氧基^引哚-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 經«部智慧財產局員工消費合作社印¾ (請先閱讀背面之注意事項本頁) 0, 6-(5 -氣-°引。朶-2-石黃__基）-211-°達σ秦-3-嗣； 6-(6-氟-u弓卜朶-2-磺醯基）-2Hl·噠嗉-3-酮； 6-(5,6-甲撐二氧-吲嗓-2-石黃醯基）-2H-噠嗉-3-酮； 6-(7 -氣-σ引嗓-2-石黃酿基）-2H -健σ秦-3 -嗣； 6-(5 -氣-3-苯基-2-續酿基）-2Η-°^σ秦-3-酉同； 6-(3 -氣-口引口果-2-石黃酿基）-2Η-^ σ秦-3- S同； ^張尺度過圬孓標达規格（210 X 297公没〉 -]20 -
Β3 C3 DS 1245762 夂、申請專利範圍 酮； 6供节基口引嗓j石黃S藍基）韻令秦n 6—(5'氯_3·甲基_苯並°夫喃j甲基伽基)·2Η、轉3 6-(吲α朶-3-磺醯基)_2仏噠嗉同； 6·(Ν-甲基吲嗓冬石黃醯基卜肌健嗔^綱； 6十比咯+磺醯基）-2H•噠嗉_3,; 6-(味唑小磺酿基）-211_噠嗔|酮； 6-(吲哚-1-磺醯基）-2H_噠嗉_3_s同； 6-(3-氯矧哚+磺醯基)·2Η_噠 M3-氯1唑-丨·磺醯基）~2H_噠备3_酮； 6-(3-曱基哚·l磺醯基）·2Η_噠啳·3__ ; 6-(四氫喳啉-1-磺醯基）-2沁噠嗉_3,; M3餐氟苯紅苯並吱喃_2、咖基)卻 、祭- :5 -酵 -(咪°坐並[l，2a]u比。定-4-石黃醯基）·2Η-。達噑λ < 衆'；及 11. 6_(2,3书氫1哚小續醯基卜瓜健嗉·3,。 眭濟部智慧財產局員工消費合作社印制我 一種藥學組成物，其包括如巾請專利範圍^項之化 物、其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上可 ^的-鹽類’及一藥學上可接受的載劑、載體或ς釋劑 •種用於治療哺乳類動物的心臟組織缺血之藥學組 物*其包括一有效量之如申請專利範圍第1項之化合物 1其樂物前體或其藥學上可接受的一鹽類。 ^重用於治療哺乳類動物的一或多種糖尿病併發症之 成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第工項之, 才勿 ° 、其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上，
1245762 | DS 、申請專利範圍 基 朶-5-磺醯基）-2H-噠嗉-3,; 6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-甲基磺醯基>2H_噠嗉 酮； 6-(吲緣-3-續酸基）-2H-噠嗉-3-g同； 6-(N-甲基。引嗓-2-石黃酿基）-2H-ni^。秦-3-酮； 6十比洛_1-石黃醯基）-2Η-噠嗪-3-酮； 6-(咪唑-1-磺醯基）-2Η-噠嗉-31同； 6-(吲嵘小磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮； 6-(3-乳-°引17朶*4-續醯基）-211-璉σ秦_3-g同； 6-(3-氣-°引σ坐-1-確醯基）-2H-嚏嗔_3-酉同； 6-(3-甲基-口引哚-1-磺醯基）-2H-噠嗉！酉同； 6-(四氫喹啉+磺醯基）-2H-噠嗉！酮； 6-(3-[4-氟笨基]-苯並呋喃磺醯基）_2H_噠嗉_3_酮 6-(味唑並[1,2a]吡啶4磺醯基）·2Η_噠嗪！酮；及 6-(2,3-四氫，嵘小績醯基）·2Η•噠嗉·3〜酮。 67<.;^部智慧財產局員工消費合作^^- 13. 11· 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化名 物、其藥物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上可招 受的-鹽類’及-藥學上可接受的载劑、载體或稀釋劑。 12· 一種用於治療哺乳類動物的心臟組織缺血之藥學組成 物，其包括一有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物、 其藥物前體或其藥學上可接受的一鹽類。 寻重用认、 取矣;治療哺乳類動物的一或多種糖尿病併發症之藥 八物成物，其包括一有效量之如申請專利範圍第1項之化 其樂物前體或該化合物或該藥物前體之藥學上可
^ Ξ (CNS)A4 (2i〇 X 29/ ]21 1245762 110「uco8 abcd 六、申請專利範圍 接受的一鹽類。 14. 一種選自下列之化合物：3-曱氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯並呋 喃-2-次磺醯基）-噠嗉；3-曱氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃 -2-石頁6迪基）-°達ϋ秦，或3-甲乳基- 6- (5 -氣-3-甲基-苯並17夫喃-2_ 亞石黃酸基）-^σ秦。 15· —種6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基）-2Η-噠嗉-3-酮之 納鹽。 請先閱讀背la之注意事項 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ T7I 不紙張尺度適汚〒达（CNS)A;規格（210>: 297公涅）
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