DE60204611T2 - Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren - Google Patents

Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren Download PDF

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    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
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Description

  • Umfeld der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neuartige Sulfonylpyridazinon-Verbindungen, die als Aldosereduktaseinhibitoren bei der Behandlung oder Prävention gewisser von Diabetes Mellitus verursachter Komplikationen nützlich sind, auf die Sulfonylpyridazinon-Verbindungen umfassenden pharmazeutischen Zubereitungen, eine Kombination der Sulfonylpyridazinon-Verbindungen zusammen mit einer zweiten pharmazeutischen Wirksubstanz umfassenden pharmazeutischen Zubereitung, auf therapeutische Verfahren, die die Verabreichung von Sulfonylpyridazinon-Verbindungen am Säuger umfassen und auf therapeutische Verfahren, die die Verabreichung von Sulfonylpyridazinon-Verbindungen in Kombination mit einer zweiten pharmazeutischen Wirksubstanz am Säuger umfassen. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Verbindungen, die bei der Herstellung der Sulfonylpyridazinon-Verbindungen dieser Erfindung als Zwischenstufen nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Enzym Aldosereduktase ist bei der Regulation der Reduktion von Aldosen wie zum Beispiel Glukose und Galaktose zu ihren entsprechenden Polyolen, wie zum Beispiel Sorbitol und Galactitol beteiligt. Sulfonylpyridazinon-Verbindungen der Formel I dieser Erfindung sind als Aldosereduktasehemmer nützlich bei der Behandlung und Prävention diabetischer Komplikationen bei Menschen und anderen Säugetieren im Zusammenhang mit erhöhten Polyolspiegeln in gewissen Geweben (z.B. Nerven, Niere, Augenlinse, Retinagewebe) betroffener Menschen und anderen Säugetieren.
  • Die französische Patentschrift Nr. 2647676 offenbart als Aldosereduktasehemmer Pyridazinonverbindungen, welche benzylsubstituierte und benzothiazolsubstituierte Seitenketten aufweisen.
  • U.S. Patent Nr. 4,251,528 offenbart als aldosereduktasehemmende Eigenschaften aufweisende Verbindungen zahlreiche aromatische carbocyclische Oxophthalazinylessigsäure-Verbindungen.
  • Das wie üblicherweise zugewiesene U.S. Patent Nr. 4,93,140 offenbart heterocyclische Oxophthalazinylessigsäure-Verbindungen.
  • Das wie üblicherweise zugewiesene U.S. Patent Nr. 4,996,204 offenbart Pyridopyridazinon-Essigsäureverbindungen als nützliche Aldosereduktasehemmer.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Aspekt dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    oder pharmazeutisch akzeptabler Salze besagter Verbindungen
    worin,
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind,
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin
    R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist und Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C3)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder
    X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7,
    n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2,
    R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und
    R7 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl mit der Massgabe, dass
    sobald X eine kovalente Bindung ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff ist, dann ist Y kein unsubstituierter Phenylring und Y ist kein Phenylring, der in 4-Position methylsubstituiert ist; und
    sobald X CHR4 ist, R4 H ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff ist, dann ist Y kein unsubstituierter Phenylring.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen umfassend eine Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    worin,
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind,
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin
    R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist und
    Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder
    X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7,
    n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2,
    R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und
    R7 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl
    und ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter Verbindung und ein pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoff, Füllstoff oder Trägerstoff.
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen umfassend eine erste Verbindung von Formel I
    Figure 00040001
    worin,
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind,
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin
    R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist
    und
    Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder
    X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7,
    n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2,
    R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und
    R7 ist unabhängig für jedes Auftreten (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter erster Verbindung und eine zweite Verbindung ausgewählt aus:
    einem Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor;
    einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor ;
    einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor;
    einem Angiotensin-Umwandlung (Converting) -Enzyme Inhibitor;
    einem thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff;
    einem Glycogen-Phosphorylase-Inhibitor;
    einem Angiotension-II-Rezeptorantagonisten;
    einem γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten
    einem Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter zweiter Verbindung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Kits umfassend:
    Eine erste Dosisform umfassend eine Verbindung der Formel I
    Figure 00060001
    oder pharmazeutisch akzeptabler Salze besagter Verbindungen
    worin,
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind,
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin
    R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist
    und
    Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder
    X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7,
    n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2,
    R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und
    R7 ist unabhängig für jedes Auftreten (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter Verbindung,
    eine zweite Dosisform umfassend eine zweite Verbindung ausgewählt aus:
    einem Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor;
    einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor ;
    einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor;
    einem Angiotensin-Umwandlung (Converting) -Enzyme Inhibitor;
    einem thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff;
    einem Glycogen-Phosphorylase-Inhibitor;
    einem Angiotension-II-Rezeptorantagonisten;
    einem γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten
    einem Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter Verbindung und einem Behältnis.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen:
    Figure 00070001
    oder pharmazeutisch akzeptabler Salze besagter Verbindungen
    worin,
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind,
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin
    R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist und
    Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder
    X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7,
    n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2,
    R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und
    R7 ist unabhängig für jedes Auftreten (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter Verbindung.
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung ist die „Verwendung" wie oben für die erste Verbindung der Formel I definiert
    Figure 00080001
    oder pharmazeutisch akzeptabler Salze besagter Verbindungen
    worin,
    R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind,
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin
    R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist und
    Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder
    X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7,
    n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2,
    R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und
    R7 ist unabhängig für jedes Auftreten (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter erster Verbindung und eine zweite Verbindung ausgewählt aus:
    einem Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor;
    einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor ;
    einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor;
    einem Angiotensin-Umwandlung (Converting) -Enzyme Inhibitor;
    einem thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff;
    einem Glycogen-Phosphorylase-Inhibitor;
    einem Angiotension-II-Rezeptorantagonisten;
    einem γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten
    einem Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter Verbindung.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung von Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung ist X eine kovalente Bindung.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung ist X CHR4 worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einem zusätzlichen bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung ist X NR3 worin R3 (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung von Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung sind R1 und R2 beide Wasserstoffe.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X eine kovalente Bindung ist, ist Y ein Phenyl- oder Naphthylring, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X eine kovalente Bindung ist, ist Y ein erster Phenyl- oder Naphthylring, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, worin Ar ein zweiter Phenyl- oder Naphthylring ist, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, vorzugsweise ausgewählt aus F und CF3 mit der Maßgabe, dass besagter erster Phenyl- oder Naphthylring mit nicht mehr als einem Ar substituiert ist.
  • In einem erheblich mehr bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X eine kovalente Bindung ist, werden die Verbindungen der Formel I vorzugsweise ausgewählt aus:
    6-(3-Trifluoromethyl-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Bromo-2-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Trifluoromethyl-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Bromo-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3-Bromo-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4'-Fluoro-biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3',5'-Bis-trifluoromethyl-biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(Biphenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4'-Trifluoro-biphenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,5-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,6-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Bromo-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphtalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    bevorzugter aus:
    6-(2-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,5-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,6-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Bromo-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphtalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    noch mehr bevorzugt aus:
    6-(2-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,5-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,6-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Bromo-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphtalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    besonders mehr bevorzugt aus:
    6-(2,3-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Bromo-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphtalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X CHR4 ist worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist, ist Y ein Phenyl- oder Naphthylring, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl.
  • In einem noch bevorzugteren Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X CHR4 ist worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist, ist Y ein Phenyl- oder Naphthylring, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl.
  • In einem besonders mehr bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X CHR4 ist worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist, werden die Verbindungen der Formel I ausgewählt aus:
    6-(4-Bromo-2-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,6-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3-Chloro-5-methyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3,4-Dimethoxy-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,5-Dimethoxy-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3,5-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3,4-Dimethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(Naphthalin-2-ylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3,5-Dichloro-2-methyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-4,6-difluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-3-methyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Bromo-2-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4-Difluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(4-Chloro-2-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3,4-Trifluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,4,6-Trifluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Fluoro-3-methyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(3-Trifluoromethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Trifluoromethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Chloro-6-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(2,3-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-(1-Phenyl-ethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on;
    6-[1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on;
    6-[1-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on;
    6-[1-(2,4-Dichloro-phenyl)-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X NR3 ist, worin R3 wie oben definiert ist, ist Y ein Phenyl- oder Naphthylring, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, welcher optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl.
  • In einem bevorzugteren Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung worin X NR3 ist, worin R3 wie oben definiert ist, wird die Verbindung der Formel I ausgewählt aus:
    6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-methylphenylamid;
    6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-isopropylphenylamid und
    6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-(3,4-dichloro-phenyl)methylamid;
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung sind X und Y zusammen CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, R1 und R2 sind beide Wasserstoff.
  • In einem bevorzugteren Ausführungsbeispiel der Verbindung aus Formel I, unter Kompositions- und Kit-Aspekten dieser Erfindung sind X und Y zusammen CH2-CH(OH)-Ar'' oder CH2-C(O)-Ar'', R1 und R2 sind beide Wasserstoff, worin Ar'' 4-Chlorophenyl ist.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel dieser Erfindung im Hinblick auf die pharmazeutische Zubereitung, den Kit und die „Verwendung der Verbindungen (I) für die Herstellung eines Arzneimittels" ist besagte Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch akzeptables Salzes besagter Verbindung in einer Menge wirksam, so dass sie das Aldosereduktase-Enzym in einem Säugetier, bevorzugt im Menschen inhibiert, die von Diabetes betroffen sind.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung worin eine Zubereitung eine erste Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter erster Verbindung und eine zweite Verbindung, ein akzeptables Salz besagter zweiter Verbindung umfasst, umfassen die Zubereitungen des weiteren einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Füllstoff oder Trägerstoff.
  • Der Ausdruck „Zubereitungsaspekte dieser Erfindung" wie hierin benutzt, bedeutet jedes und/oder alles des nun Folgenden: der Zubereitungsaspekt dieser Erfindung worin die Zubereitung eine erste Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter erster Verbindung und eine zweite Verbindung, ein akzeptables Salz besagter zweiter Verbindung umfaßt; die Kit-Aspekte dieser Erfindung und die die „Verwendung der Verbindungen (I) für die Herstellung eines Arzneimittels" – Aspekte dieser Erfindung worin das Arzneimittel eine erste Verbindung der Formel I, ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter erster Verbindung und eine zweite Verbindung, ein akzeptables Salz besagter zweiter Verbindung umfaßt.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor, vorzugsweise in einer die Sorbitoldehydrogenase inhibierenden Menge.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor, vorzugsweise in einer den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) inhibierenden Menge.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor, vorzugsweise in einer die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase inhibierenden Menge.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen Angiotensin-Umwandlung (Converting)-Enzyme Inhibitor, vorzugsweise in einer das Angiotensin-Umwandlung (Converting)-Enzyme inhibierenden Menge.
  • In einem zusätzlichen bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen Glycogenphosphorylase-Inhibitor vorzugsweise in einer die Glycogenphosphorylase inhibierenden Menge.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung ein Thiazolidindion-Antidiabetikum, vorzugsweise in einer die Insulinsensivität erhöhenden Menge.
  • In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, vorzugsweise in einer den Angiotensin II – Rezeptor inhibierenden Menge.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen γ-Aminobuttersäure (GABA) Agonisten, vorzugsweise in einer den γ-Aminobuttersäure-Rezeptor bindenden Menge.
  • In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel unter dem Zubereitungsaspekt dieser Erfindung umfaßt die zweite Verbindung einen Phosphodiesterase Typ 5-Inhibitor, vorzugsweise in einer die Phosphodiesterase Typ 5 hemmenden Menge.
  • Ein zusätzlicher Aspekt dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel XI
    Figure 00160001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind und Z O-(C1-C6)Alkyl, O-Ar' oder O-CH2-Ar' ist, worin Ar' ein Phenylring ist, welcher optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogen, einem (C1-C3)Alkyl und einem O-(C1-C3)Alkyl.
  • In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel unter Aspekten der Verbindung von Formel XI dieser Erfindung ist Ar' ein Phenylring, welcher optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cl, Br und Methyl und mehr bevorzugt ist Ar' ein Phenylring welcher mit Cl, Br oder Methyl mono- oder di-substituiert ist.
  • Unter anderen bevorzugten Aspekten der Verbindung von Formel XI dieser Erfindung sind R1 und R2 beide Wasserstoff und Z ist Methoxy oder Benzyloxy.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind Methoden zur Herstellung einer Verbindung von Formel XII umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit HN(R3)-Y wie oben beschrieben, um eine Verbindung der Formel XII zu bilden
    Figure 00170001
    worin
    Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7, n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2, R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und R7 ist unabhängig für jedes Auftreten (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl; R1 und R2 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl und R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 vorzugsweise (C1-C3)Alkyl.
  • Ein anderer Aspekt dieser Erfindung sind Methoden zur Herstellung einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00180001
    umfassend die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XII hergestellt mittels einer Methode dieser Erfindung mit Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, um eine Verbindung der Formel XIII zu bilden,
    worin Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 worin
    Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7, n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2, R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und R7 ist unabhängig für jedes Auftreten (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl; R1 und R2 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl und R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 vorzugsweise (C1-C3)Alkyl.
  • Die Ausdrucksweisen „Verbindung(en) von Formel I" und „Verbindung(en) dieser Erfindung, wie hierin gebraucht, bedeutet eine Verbindung oder Verbindungen von Formel I, und pharmazeutisch akzeptabler Salze besagter Verbindungen. Der Ausdruck „Verbindung(en)", sofern sich die Verbindungen auf Formel I beziehen, enthält auch pharmazeutisch akzeptable Salze besagter Verbindungen.
  • Der Ausdruck „(C1-Ct)Alkyl" wie hierin gebraucht, worin der Index t eine ganze Zahl größer als 1 anzeigt, bedeutet eine gesättigte mono-valente Bindung oder ein verbrücktes aliphatisches Kohlenstoffradikal, das ein bis t Kohlenstoffatome besitzt.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" umfasst, wie hierin gebraucht, in Relation zu Verbindungen von Formel I dieser Erfindung, pharmazeutisch akzeptable kationische Salze. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable kationische Salze" ist dafür vorgesehen solche Salze zu definieren, jedoch nicht darauf beschränkt, wie zum Beispiel Salze wie Alkalimetallsalze (z.B., Natrium, Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie zum Beispiel Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenylethylamin), Ethanolamin, Diethylamin, Piperazin, Triethanolamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1-3-propanol) und Procain.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen von Formel I dieser Erfindung können rasch durch Reaktion der freien Säure besagter Verbindungen mit üblicherweise einem Äquivalent einer geeigneten Base in einem Co-Solvens hergestellt werden. Bevorzugte Co-Solventien schließen Diethylether, Diglyme und Aceton ein. Bevorzugte Basen schließen ein: Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und Triethanolamin. Das Salz wird durch Aufkonzentrieren zur Trockne oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In vielen Fällen können die Salze dadurch hergestellt werden, indem eine Lösung der Säure mit einer Lösung eines verschiednen Kationsalzes (z.B. Natrium- oder Kaliumethylhexonat, Magnesiumoleat) vermengt und ein Co-Solvens wie oben beschrieben verwendet wird oder es kann auf andere Weise durch Aufkonzentration isoliert werden.
  • Der Ausdruck „substituiert" sofern gebraucht, um einen Phenyl- oder Naphthylring zu beschreiben, bezieht sich auf den Ersatz eines Wasserstoffatoms des Phenyl- oder Naphthylringes mit einem anderen Atom oder einer Gruppe von Atomen. Zum Beispiel bedeutet der Ausdruck „mono-substituiert", dass nur ein Wasserstoffatom des Phenyl- oder Naphthylringes substituiert worden ist. Der Ausdruck „di-substituiert" bedeutet, dass zwei der Wasserstoffatome des Phenyl- oder Naphthylringes substituiert worden sind.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass die Verbindungen dieser Erfindung in mehreren tautomeren Formen vorkommen können. Alle diese tautomeren Formen werden als Teil dieser Erfindung betrachtet. So sind zum Beispiel alle tautomeren Formen des Carbonylteils der Verbindungen von Formel I in dieser Erfindung eingeschlossen. Ebenso sind beispielsweise alle Keto-Enol-Formen der Verbindungen von Formel I in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass die Verbindungen dieser Erfindung in mehreren diastereomeren und enantiomeren Formen vorkommen können. Alle diastereomeren und enantiomeren Formen sowie racemische Mischungen hiervon sind in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Fachleute werden ferner erkennen, dass die Verbindungen von Formel I in kristalliner Form vorkommen können und zwar als Hydrate worin Wassermoleküle in die Kristallstruktur hiervon eingeschlossen sind und als Solvate worin Solvensmoleküle hierin eingeschlossen sind. Alle solche Hydrat- und Solvatformen werden als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • Diese Erfindung umschließt auch isotopenmarkierte Verbindungen, die identisch zu denjenigen in Formel I beschriebenen sind, abgesehen von der Tatsache, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, das eine Atommasse oder Massenzahl aufweist, die von der Atommasse oder Massenzahl abweicht, die üblicherweise natürlich vorkommt. Beispiele der Isotopen, die in die Verbindungen der Erfindung eingebaut werden können, umschliessen Wasserstoff-, Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Fluor- und Chlorisotope, wie zum Beispiel 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 32S, 18F und entsprechend 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze besagter Verbindungen, die die zuvor erwähnten Isotope und/oder andere Isotope oder andere Atome enthalten, sind Gegenstand dieser Erfindung. Gewisse isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie zum Beispiel jene, die radioaktiv markierte Isoptopen enthalten wie 3H und 14C sind nützlich bei Verteilungsuntersuchungen von Wirkstoff- und/oder Substratproben im Gewebe. Tritium-, das heißt, 3H- und Kohlenstoff-l4-, das heißt, 14C-Isotope sind aufgrund ihrer Herstellungsweise und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Des Weiteren kann die Substitution mit schwereren Isotopen, wie zum Beispiel Deuterium, das heißt 2H, gewisse therapeutische Vorteile mit sich bringen, resultierend aus der größeren metabolischen Stabilität, zum Beispiel in Form einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder in Form geringerer Dosierungsanforderungen und werden folglich in einigen Fällen bevorzugt. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs hiervon können im allgemeinen durch Ausführung der in den nachfolgenden Reaktionsschemata und/oder in den nachstehenden Beispielen offenbarten Methoden hergestellt werden und zwar durch Substitution eines leicht verfügbaren isotopenmarkierten Reagens anstelle eines nichtisotopenmarkierten Reagens.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung mittels der in der Chemie bekannten Methoden hergestellt werden, insbesondere im Lichte der hier enthaltenen Darstellung. Gewisse Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung werden in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt. Andere Methoden sind im experimentellen Teil beschrieben. Einige der Ausgangsverbindungen für die in den Reaktionsschemata und Beispielen beschriebenen Reaktionen werden wie hier abgebildet, hergestellt. Alle übrigen Ausgangsverbindungen können von den im Handel üblichen Quellen erhalten werden, wie zum Beispiel bei der Sigma-Aldrich Corporation in St. Louis, MO.
  • Wie in Reaktionsschema 1 abgebildet ist, können die Verbindungen dieser Erfindung durch Reaktion von Dichloro-pyridazin-Verbindungen der Formel II oder von Chloropyridazinon-Verbindungen der Formel III mit Alkali oder Alkalimetallsalzen von Y-X-SO2H, zum Beispiel Y-X-SO2Na von Formel IV hergestellt werden, worin R1, R2, X und Y wie hierin definiert sind. Die Reaktion kann in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und Wasser mischbaren Solventien wie zum Beispiel Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt werden. Üblicherweise wird die Reaktion bei Umgebungsdruck und bei Temperaturen zwischen ungefähr 80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Solvens ausgeführt.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00210001
  • Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Übereinstimmung mit den Stufen von Reaktionsschema 2 hergestellt werden. In Stufe 1 von Reaktionsschema 2 lässt man eine Verbindung der Formel V, worin R1, R2, X und Y wie hierin definiert sind und Z Cl, O-(C1- C6)Alkyl, O-Ph, O-CH2-Ph ist, worin Ph Phenyl ist, optional mono- oder di-substituiert mit Chlor, Brom oder Methyl, mit einer Thiolverbindung der Formel VI reagieren, um die Formel VII -Sulvenylverbindung zu erhalten.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00220001
  • Bei einer Verfahrensweise von Stufe 1 in Reaktionsschema 2 lässt man eine Verbindung der Formel V mit dem Alkalisalz des Formel VI-Thiols reagieren. Das Alkalimetallsalz wird durch Reaktion des Formel VI-Thiols mit einem Alkalimetall-(C1-C6)Alkoxid in (C1-C6)Alkyl-OH hergestellt. Vorzugsweise sollten das (C1-C6)Alkoxid und das (C1-C6)Alkyl-OH dem Z der Formel V-Verbindung entsprechen. Zum Beispiel, sofern Z OMe ist, ist das bevorzugte Alkoxid ein Alkalimetall-methoxid, vorzugsweise Natriummethoxid und das bevorzugte (C1-C6)Alkyl-OH ist Methanol. Kalium-t-butoxid kann in jeder Kombination von Alkanol und Z benutzt werden. Bevorzugte Metalloxide sind Natriummethoxid und Natriumethoxid. Der Alkoholüberschuß aus der Reaktion, die das Alkalimetallsalz der Formel VI-Thiolverbindung bildet, wird abgedampft und das resultierende Alkalimetallsalz wird über Nacht in einem aromatischen Kohlenwasserstoffsolvens, vorzugsweise in Toluol, zusammen mit der Formel V-Verbindung unter Rückfluß gekocht, um die Formel VI-Verbindung zu bilden.
  • Bei einer anderen Verfahrensweise von Stufe 1 in Reaktionsschema 2 können die Verbindungen von Formel VII durch Reaktion der Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI in N,N-Dimethylformamid (DMF) hergestellt werden, welches Natrium- oder Kaliumkarbonat enthält. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur von ungefähr zwischen 60°C und ungefähr 120°C ausgeführt.
  • Bei einer weiteren Verfahrensweise von Stufe 1 in Reaktionsschema 2 läßt man Verbindungen der Formel V, worin Z O-(C1-C6)Alkyl ist, mit Verbindungen der Formel VI entweder in einem polaren, nichtwässrigen Solvens (z.B. Acetonitril) oder in einem etherischen Solvens (z.B. Diglyme, Tetrahydrofuran oder DMF) reagieren, welches Alkali- oder Erdalkalimetallhydride enthält, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid. Ein bevorzugtes Solvens ist DMF.
  • Verbindungen von Formel V in Reaktionsschema 2, worin Z O-(C1-C6)Alkyl, O-Ph, O-CH2-Ph ist, worin Ph optional mit Chlor, Brom oder Methyl mono- oder di-substituiert ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel II
    Figure 00230001
    mit des Natriumsalzen von HO-(C1-C6)Alkyl, HO-Ph, HO-CH2-Ph hergestellt werden. Die Natriumsalze können durch Reaktion von HO-(C1-C6)Alkyl, HO-Ph, HO-CH2-Ph, so wie anwendbar, mit metallischem Natrium bei einer Temperatur von 0°C bis ungefähr 50°C hergestellt werden. Die Oxide können ebenso durch Reaktion von HO-(C1-C6)Alkyl, HO-Ph, HO-CH2-Ph mit Natriumhydrid, optional in Gegenwart eines inerten Solvens, vorzugsweise Benzol, Toluol, THF oder Ether Temperatur von 0°C bis ungefähr 50°C hergestellt werden.
  • Bei Stufe 2 in Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel VII oxidiert, um die Sulfonylverbindung der Formel VII zu bilden. Die Formel VII – Verbindungen können mit 30% Wasserstoffperoxid in einem Chlorkohlenstoff-Solvens (z.B. Dichlormethan) oxidiert werden, optional in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure oder einer Persäure, wie zum Beispiel m-Chlorperbezoesäure (MCPBA). Vorzugsweise wird die Reaktion bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 40°C durchgeführt und ist in etwa drei bis etwa vier Stunden vollständig abgeschlossen. Um Überoxidation der Stickstoffatome zu N-Oxiden zu vermeiden, sollte die Reaktion sorgfältig kontrolliert werden, Gebildete N-Oxide können in die reduzierte Pyridazinverbindung umgewandelt werden und zwar durch Reaktion mit Triethylphosphit, Natriumsulfit oder Kaliumsulfit, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa vier Stunden.
  • Um die Verbindung der Formel I zu erhalten, werden die Formel VIII – Verbindungen von Stufe 3 des Reaktionsschemas 2 mit einer Mineralsäure hydrolisiert, zum Beispiel mit konzentrierter Salzsäure, alleine oder in einem etherischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dioxan. Die Reaktion in Stufe 3 wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck und bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Solvens ausgeführt.
  • Reaktionsschema 3 liefert noch ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I. In Reaktionsschema 3 wird eine Chloropyridazinon-Verbindung der Formel III mit einer Thiolverbindung der Formel VI reagieren lassen, um eine Sulfinylpyridazinon-Verbindung der Formel IX zu bilden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali- oder Alkalimetalloxides, zum Beispiel Kaliumtertiärbutoxid, in einem reaktionsinerten polaren Solvens wie zum Beispiel DMF oder Acetonitril bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C durchgeführt. Die resultierende Verbindung der Formel I wird mit Wasserstoffperoxid oxidiert, optional in Gegenwart von Essigsäure oder einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in einem Chlorkohlenstoff-Solvens, wie zum Beispiel Dichlormethan, um die Verbindung der Formel I zu bilden.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00240001
  • Verbindungen von Formel I worin X CHR4 ist, worin R4 Wasserstoff oder Methyl ist, können gemäß Reaktionsschema 4 hergestellt werden. In Stufe 1 von Reaktionsschema 4 lässt man eine Verbindung der Formel X, worin Z Cl, O-(C1-C6)Alkyl, O-Ph1, O-CH2-Ph1 ist, worin Ph1 Phenyl ist, optional mono- oder di-substituiert mit Chlor, Brom oder Methyl, mit Y-X-L, worin L eine Abgangsgruppe ist, vorzugsweise Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 oder OSO2Ph2, worin Ph2 ein Phenyl ist, optional monosubstituiert mit Br, Cl, oder OCH3 in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid, reagieren, um eine Verbindung der Formel VII zu bilden. Sofern die Base Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat ist, ist Aceton das zur Reaktion verwendete Solvens. Falls die Base Natriumhydrid ist, wird jedoch DMF oder Acetonitril als Reaktionslösungsmittel verwendet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur von zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 100°C durchgeführt. Die Stufen 2 und 3 sind analog der Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 2 und werden in derselben Art und Weise wie dort ausgeführt.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00250001
  • Verbindungen der Formel I worin X und Y gemeinsam CH2C(O)Ar bilden, können gemäß Reaktionsschema 4 in Stufe 1 durch Reaktion von Verbindungen der Formel X mit LCH2C(O)Ar hergestellt werden, um Verbindungen der Formel VII zu bilden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise mit Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat, und in einem reaktionsinerten Solvens wie zum Beispiel Dimethylformamid ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C. Die Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 4 werden in analoger Weise zu den Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 2 durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen -CH2CH(OH)Ar bilden, können durch Reaktion der Verbindungen von Formel I, worin X und Y zusammen -CH2CH(OH)Ar bilden, mit Natriumbohrhydrid in alkoholischen Solventien wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C und bei Umgebungsdruck ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin X NR3 ist, worin R3 (C1-C3)Alkyl (Formel XIII-Verbindungen) ist, können gemäß Reaktionsschema 5 hergestellt werden. In Stufe 1 von Reaktionsschema 5 lässt man eine Verbindung der Formel V, worin Z Cl, -O-(C1-C3)Alkyl, O-Ph, O-CH2-Ph ist, worin Ph Phenyl ist, optional mono- oder di-substituiert mit Chlor, Brom oder Methyl, mit Thioharnstoff in Keton-Solventien reagieren, vorzugsweise in Aceton, Ethlymethylketon oder Isobutylketon, um eine Verbindung der Formel X zu erhalten. Die Stufe 1 wird bei Umgebungsdruck und bei Rückflusstemperatur des Solvens ausgeführt. Verbindungen der Formel V können, wie oben für Reaktionsschema 2 beschrieben, hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00270001
  • In Stufe 2 von Reaktionsschema 5 wird eine Verbindung der Formel XI gemäß der in J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 429–436 offengelegten Methode hergestellt. Verbindungen der Formel XI sind bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte besonders nützlich.
  • In Stufe 3 von Reaktionsschema 5 wird eine Formel XII-Verbindung durch Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit einem Überschuß an HN(R3)-Y optional in einer für eine organische Reaktion inerten Base hergestellt, vorzugsweise einem Trialkylamin ausgewählt aus Trimethylamin, Triethylamin und Dimethylisopropylamin, mehr bevorzugt in Triethylamin. Optional kann die Reaktion in einem inerten Solvens durchgeführt werden wie zum Beispiel in Ether, Halogenkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoffsolvens, vorzugsweise ausgewählt aus Diethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol und Toluol. Die Reaktion in Stufe 3 wird vorzugsweise bei einer Temperatur in etwa der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • In Stufe 4 von Reaktionsschema 5 kann eine Verbindung der Formel XIII durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel XII mit einer Mineralsäure, wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure, entweder alleine oder mit einem anderen Solvens (z.B. Dioxan) hergestellt werden. Die Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I worin X eine kovalente Bindung ist und Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, kann durch Reaktion von Verbindungen der Formel I, worin Y Phenyl oder Naphthyl ist, das mit C1-C6-Alkoxy substituiert ist, mit Dealkylierungsreagenzien wie zum Beispiel AlCl3, AlBr3 oder BF3 hergestellt werden. Sofern AlCl3, oder AlBr3 die Dealkylierungsmittel sind, wird die Reaktion vorzugsweise ohne jegliches Solvens durchgeführt. Sofern das Dealkylierungsmittel BF3 ist, wird vorzugsweise ein Halogenkohlenwasserstoffsolvens, vorzugsweise Methylenchlorid oder Ethylenchlorid verwendet. Die Reaktion wird bei Umgebungsdruck und bei Temperaturen von etwa –60°C bis etwa 80°C ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel I worin X eine kovalente Bindung ist und Y Phenyl oder Naphthyl ist, das optional mit einem substituierten Phenyl- oder Naphthylring substituiert ist, können durch zunächst einer Reaktion von Verbindungen der Formel VIII, worin X eine kovalente Bindung ist, Z O-(C1-C6)Alkyl ist, Y Phenyl oder Naphthyl ist, welches einen Brom- oder Jodsubstituenten trägt, mit einer entsprechend phenyl- oder naphthylsubstituierten Borsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie zum Beispiel Pd[P(Ph)3]4 und in Gegenwart von entweder Kaliumkarbonat oder von Natriumkarbonat hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise in Toluol oder in einem C1-C6-Alkohol, vorzugsweise Ethanol bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittels ausgeführt. Das Produkt der ersten Stufe wird mit einer Mineralsäure hydrolisiert und zwar vorzugsweise mit Salzsäure, alleine oder mit einem etherischen Solvens, vorzugsweise Dioxan, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Y ein Phenyl oder Naphthyl ist, das optional mit einem substituierten Phenyl- oder Naphthylring substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Verbindung inhibiert die biologische Umwandlung von Glukose zu Sorbitol, die durch das Enzym Aldosereduktase katalysiert wird und hat somit einen Nutzen bei der Behandlung diabetischer Komplikationen solche Komplikationen umschließend, jedoch nicht hierauf beschränkt, wie diabetische Neuropathie, diabetische Nephropathie, diabetische Kardiomyopathie, diabetische Retinopathie, diabetische Augenlinsentrübung und Gewebeischämie. Solcherlei Reduktaseinhibition wird vom Fachmann entsprechend der dem Fachmann bekannten Untersuchungsmethoden leicht bestimmt (z.B. L. Mylari, et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108–122) und entsprechend dem Protokoll wie im Kapitel „Allgemeine Experimentelle Methoden" beschrieben.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf therapeutische Methoden zur Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen in Säugern, worin eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung als Teil einer geeigneten therapeutischen Dosis verabreicht wird, die darauf ausgelegt ist, den therapeutischen Nutzen zu erzielen. Die geeignete therapeutische Dosis, die Höhe jeder verabreichten Dosis und die Zeiträume zwischen den Dosierungen ist abhängig von der eingesetzten Verbindung der Formel I dieser Erfindung, dem Typ der verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen, den charakteristischen Eigenschaften des behandelten Individuums und der Schwere der Krankheitszustände. Bei der Ausführung der Methoden dieser Erfindung ist im Allgemeinen eine wirksame Dosis bezüglich der Verbindungen von Formel I dieser Erfindung im Bereich von etwa 0,1 mg/Kg/Tag bis etwa 500 mg/Kg/Tag als Einzel- oder abgeteilte Dosis. Dennoch wird eine gewisse Variation bezüglich der Dosis erforderlich werden, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Die zur Bestimmung der die Aldosereduktase inhibierenden Aktivität verwendeten Standard-Untersuchungsmethoden können zur Bestimmung der Dosishöhen der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung bei Menschen und anderen Säugern verwendet werden. Solcherlei Untersuchungen liefern ein Mittel, die Aktivitäten der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und anderer Verbindungen, die Aldosereduktase-Inhibitoren sind, zu vergleichen. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind für die Bestimmung der Dosishöhe wertvoll.
  • Der Ausdruck „zweite Wirkstoffe" wie hier nachfolgend genannt, bezieht sich kollektiv auf pharmazeutische Verbindungen oder Wirkstoffe, welche Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren, selektive Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitoren, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitoren, Angiotensin-Umwandlung (Converting) -Enzyme Inhibitoren, thiazolidindion-antidiabetische Wirkstoffe, Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren, Angiotension-II-Rezeptorantagonisten, γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten, Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitoren oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz einer solchen Verbindung oder Wirkstoffes sind.
  • Der Gebrauch des Ausdrucks im Singular, nämlich „ein zweiter Wirkstoff", wie hier nachfolgend genannt, bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der aus den besagten zweiten Wirkstoffen ausgewählt ist. Ein zweiter Wirkstoff kann ein pharmazeutischer Wirkstoff sein, der mehr als eine der vorgenannten Eigenschaften aufweist.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung und einen zweiten Wirkstoff umfassen. Solche Zubereitungen werden hierin nachfolgend kollektiv als Kombinationszubereitungen bezeichnet.
  • Eine Verbindung von Formel I dieser Erfindung und ein zweiter Wirkstoff können zusammen als Teil derselben pharmazeutischen Zubereitung oder separat verabreicht werden. Solche werden hier nachfolgend kollektiv als „Kombinationstherapien" dieser Erfindung bezeichnet. Kombinationstherapien umschließen therapeutische Methoden, worin eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung und ein zweiter Wirkstoff zusammen als Teil derselben pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden und auf Methoden, worin diese beiden Wirkstoffe separat, entweder gleichzeitig oder sequenziell in jeglicher Rangfolge verabreicht werden.
  • Diese Erfindung liefert ferner pharmazeutische Kits, die eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung und einen zweiter Wirkstoff umfassen. Solche Kits werden hier nachfolgend als die „Kits" dieser Erfindung bezeichnet.
  • Ein jeder selektiver Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor (SSRI) kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck selektiver Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor bezieht sich auf einen Wirkstoff, der Wiederaufnahme (Reuptake) von Serotonin durch afferente Neuronen inhibiert. Eine solche Inhibierung kann vom Fachmann gemäß von Standardprüfmethoden leicht bestimmt werden, so wie diese im U.S.-Patent 4,536,518 und anderen U.S.-Patenten offengelegt sind, wie im nächsten Absatz zitiert.
  • Bevorzugte selektive Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitoren, die im Zusammenhang mit diesem Patent benutzt werden können, umschliessen Femoxetine, welches wie in United States Patent Nr. 3,912,743 beschrieben, hergestellt werden kann; Fluoxetin, welches wie in United States Patent Nr. 4,314,081 beschrieben, hergestellt werden kann, Fluvoxamin, welches wie in United States Patent Nr. 4,085,225 beschrieben, hergestellt werden kann, Indalpin, welches wie in United States Patent Nr. 4,064,255 beschrieben, hergestellt werden kann, Indeloxazin, welches wie in United States Patent Nr. 4,109,088 beschrieben, hergestellt werden kann, Milnacipran, welches wie in United States Patent Nr. 4,478,836 beschrieben, hergestellt werden kann, Paroxetin, welches wie in United States Patent Nr. 3,912,743 oder United States Patent Nr. 4,007,196 beschrieben, hergestellt werden kann, Sertralin, welches wie in United States Patent Nr. 4,536,518 beschrieben, hergestellt werden kann, Sibutramin, welches wie in United States Patent Nr. 4,929,629 beschrieben, hergestellt werden kann, Zimeldine, welches wie in United States Patent Nr. 3,928,369 beschrieben, hergestellt werden kann. Fluoxetin ist auch als Prozac® bekannt. Sertralinhydrochlorid ist auch als Zoloft® bekannt. Sibutramin ist auch als Meridia® bekannt. Die Offenlegungen hiervon sind hiermit durch Zitat inkorporiert.
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen in einem Bereich von etwa 0,01 mg/Kg/Tag bis etwa 500 mg/Kg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 300 mg pro Tag pro Durchschnittsindividuum, abhängig vom selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand der behandelten Individuen. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktaseinhibitor kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktaseinhibitor bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase inhibiert. Dieses Enzym spielt bei der Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat eine Rolle, das einer der Stufen in der Cholesterol-Biosynthese darstellt. Eine solche Inhibierung kann gemäß der dem Fachmann gut bekannten Standardprüfmethoden leicht bestimmt werden.
  • Bevorzugte 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase-Inhibitoren, die im Zusammenhang mit diesem Patent benutzt werden können, umschliessen Atorvastatin, welches in United States Patent Nr. 4,681,893 offengelegt ist, Atorvastatin Calcium, offengelegt in U.S. Patent Nr. 5,273,995, Cerivastatin, offengelegt in U.S. 5,502,199, Dalvastatin, offengelegt in der Europäischen Patentschrift Nr. 738,510 A2, Fluindostatin, offengelegt in der Europäischen Patentschrift Nr. 363,934 A1, Fluvastatin, offengelegt in U.S. 4,739,073, Lovastatin, offengelegt in U.S. 4,231,938, Mevastatin, offengelegt in U.S. 3,983,140, Pravastatin, offengelegt in U.S. 4,346,227, Simvastatin, offengelegt in U.S. 4,444,784 und Velostatin, offengelegt in U.S. 4,448,784 und in U.S. 4,450,171, von denen hier alle durch Zitat inkorporiert sind. Besonders bevorzugte 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase-Inhibitoren umschliessen Atorvastatin, Atorvastatin Calcium, auch als Lipitor® bekannt, Lovastatin, auch als Mevacor® bekannt, Pravastatin, auch als Pravachol® bekannt und Simvastatin, auch als Zocor® bekannt.
  • 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase-Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,1 mg/Kg bis etwa 1000 mg/Kg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 1 mg/Kg/Tag bis etwa 200 mg/Kg/Tag pro Durchschnittsindividuum, abhängig vom 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktaseinhibitor und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder thiazolidindion-antidiabetischer Wirkstoff kann als zweiter Wirkstoff in den Konbinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck thiazolidindion-antidiabetischer Wirkstoff bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der die Insulinsensibilität in den für die Wirkung des Insulins wichtigen Gewebe steigert, wie zum Beispiel in adipösem Gewebe, im skelettartigen Muskel und in der Leber.
  • Die nachfolgenden Patente zeigen beispielhaft thiazolidindion-antidiabetische Wirkstoffe, die in Kombinationszubereitungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung verwendet werden können: U.S. Patent Nr. 4,340,605, U.S. Patent Nr. 4,342,771, U.S. Patent Nr. 4,367,234, U.S. Patent Nr. 4,617,312, U.S. Patent Nr. 4,687,777 und U.S. Patent Nr. 4,703,052. Bevorzugte thiazolidindion-antidiabetische Wirkstoffe umschliessen Pioglitazon, auch bekannt als Actos® und Rosiglitazon, auch bekannt als Avandia®.
  • Thiazolidindion-antidiabetische Wirkstoffe werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,1 mg/Tag bis etwa 100 mg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 0,1 mg/Kg/Tag bis etwa 50 mg/Tag pro Durchschnittsindividuum, abhängig vom thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder Angiotensin-Umwandlung (Converting) Enzym (ACE)-Inhibitor kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Angiotensin-Umwandlung (Converting) Enzym-Inhibitor bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der die Aktivität des Angiotensin-Umwandlung (Converting) Enzyms inhibiert. Das Angiotensin-Umwandlung (Converting) Enzym spielt eine Rolle bei der Umwandlung von Angiotensin I zu dem Vasoconstriktor Angiotensin II. Die Aktivität des Angiotensin-Umwandlung (Converting) Enzyms kann leicht durch die dem Fachmann gut bekannten Methoden bestimmt werden, einschließlich einer jeden Standardmethode, die in der nachfolgend aufgeführten Patentliste beschriebenen ist.
  • Bevorzugte Angiotensin-Umwandlung (Converting) Enzym-Inhibitoren umschliessen: Alacepril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,248,883, Benazepril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,410,520, Captopril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,046,889 und 4,105,776, Ceronapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,452,790, Delapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,385,051, Enalapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,374,829, Fosinopril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,337,201, Imadapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,508,727, Lisinopril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,555,502, Moexipril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,344,949, Moveltopril, offengelegt im belgischen Patent Nr. 893,553, Perindopril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,508,729, Quinapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,344,949, Ramipril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,587,258, Spirapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,470,972, Temocapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,699,905 und Trandolapril, offengelegt in U.S. Patent Nr. 4,933,361. Die Offenlegungen von all diesen Patenten sind hiermit durch Zitat inkorporiert.
  • Angiotensin-Umwandlung (Converting)-Enzym-Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,01 mg/Kg/Tag bis etwa 500 mg/Kg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 300 mg pro Durchschnittsindividuum, abhängig vom thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder Angiotensin-II-Rezeptor-(A-II)-Antagonist kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der die vasokonstriktorischen Effekte von Angiotensin-II blockiert, indem er die Bindung des Angiotensin II zum AT1-Rezeptor blockiert, was in vielen Geweben gefunden wurde (z.B. glattes Muskelgewebe, Nebenniere). Die Aktivität des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kann mittels der dem Fachmann bekannten Verfahren einschließlich einer jeden der Standardprüfmethoden, die in den unten aufgelisteten Patenten beschrieben sind, leicht bestimmt werden.
  • Bevorzugte Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten umschließen: Candesartan, das wie in U.S. Patent Nr. 5,196,444 offengelegt, hergestellt werden kann, Eprosartan, das wie in U.S. Patent Nr. 5,185,351 offengelegt, hergestellt werden kann, Irbesartan, das wie in U.S. Patent Nr. 5,270,317 offengelegt, hergestellt werden kann, Iosartan, das wie in U.S. Patent Nr.
  • 5,138,069 offengelegt, hergestellt werden kann, Valsartan, das wie in U.S. Patent Nr. 5,399,578 offengelegt, hergestellt werden kann. Die Offenlegungen hiervon sind hiermit durch Zitat inkorporiert. Mehr bevorzugte Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind Iosartan, Irbesartan und Valsartan.
  • Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,01 mg/Kg/Tag bis etwa 500 mg/Kg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 300 mg pro Durchschnittsindividuum, abhängig vom Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonist kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonist bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der an GABA-Rezeptoren im Säugetier-Zentralnervensystem andockt. GABA ist der hauptsächliche inhibitorische Neurotransmitter des Säugetier-Zentralnervensystems. Die Aktivität des γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten kann mittels der dem Fachmann bekannten Verfahren einschließlich der in Janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257–2261 (1982), Loscher, W., Biochem. Pharmacol., 31, 837–842, (1982) und/oder Phillips, N. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257–2261 offengelegten Verfahren bestimmt werden.
  • Bevorzugte γ-Aminobuttersäure-Agonisten umschließen: Muscimol, Progabid, Riluzol, Baclofen, Gabapentin (Neurontin®), Vigabatrin, Valproinsäure, Tiagabin®, Lamotrigin (Lamictal®), Pregabalin, Phenytoin (Dilantin®), Carbamazepin (Tegretol®), Topiramat (Topamax®) und Analoga, Derivate, Prodrugs und pharmazeutisch akzeptable Salze von solchen γ-Aminobuttersäure-Agonisten.
  • Im Einklang mit dieser Erfindung werden im Allgemeinen die γ-Aminobuttersäure-Agonisten, die in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden, in Dosismengen von etwa 4 mg/Kg Körpergewicht des behandelten Individuums pro Tag bis etwa 60 mg/Kg Körpergewicht des behandelten Individuums pro Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen. Ganz besonders wird Pregabalin, sofern als γ-Aminobuttersäure-Agonist dieser Erfindung benutzt, mit etwa 300 mg bis etwa 1200 mg pro Tag dosiert, Gabapentin wird mit etwa 600 mg bis etwa 3600 mg pro Tag dosiert.
  • Ein jeder Glycogenphosphorylase-Inhibitor (GPI) kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Glycogenphosphorylase-Inhibitor bezieht sich auf jede Substanz oder Wirksubstanz oder jede Kombination von Substanzen und/oder Wirksubstanzen, die die enzymatische Wirkung der Glycogenphosphorylase reduzieren, verzögern oder eliminieren. Solche Wirkungen können vom Fachmann leicht mit den im U.S. Patent 5,988,463 beschriebenen Standarduntersuchungsmethoden bestimmt werden.
  • U.S. Patent 5,988,463, PCT Application Publication WO 96/39384 und PCT Application Publication WO 96/39385 stehen beispielhaft für Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren, die in den Kombinationszubereitungen, Methoden und Kits dieser Erfindung verwendet werden können und verweisen auf Verfahren zur Herstellung von Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren.
  • Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,005 mg/Kg/Tag bis etwa 50 mg/Kg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 0,1 mg/Kg bis etwa 15 mg/Kg pro Tag für ein Durchschnittsindividuum, abhängig vom Glycogenphosphorylase-Inhibitor und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor (SDI) kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor bezieht sich auf jede Substanz oder Wirksubstanz oder jede Kombination von Substanzen und/oder Wirksubstanzen, die die enzymatische Wirkung der Sorbitoldehydrogenase reduzieren, verzögern oder eliminieren. Sorbitoldehydrogenase wird als Katalysator der Oxidation von Sorbitol zu Fruktose erachtet.
  • Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren sind im allgemein zugewiesenen U.S. Patent Nr. 5,728,704, U.S. Patent Nr. 5,866,578 und in der PCT Application Publication WO 00/59510 offengelegt und hiermit durch Zitat inkorporiert.
  • Die Aktivität der Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren können durch Anwendung der Prüfungen und Verfahren evaluiert werden, die in der allgemein zugewiesenen PCT Application Publication WO 00/59510 offengelegt sind und durch andere dem Fachmann bekannten Prüfungen.
  • Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 0,001 mg/Kg/Tag bis etwa 100 mg/Kg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 0,01 mg/Kg bis etwa 10 mg/Kg pro Tag für ein Durchschnittsindividuum, abhängig vom Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor und der Art und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Ein jeder Phospodiesterase-Typ 5 (PDE-5)-Inhibitor kann als zweiter Wirkstoff in den Kombinationszubereitungen, den Kombinationstherapien und den Kits dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Phospodiesterase-Typ 5-Inhibitor bezieht sich auf jede Substanz oder Wirksubstanz oder jede Kombination von Substanzen und/oder Wirksubstanzen, die die enzymatische Wirkung der zyklischen guanosin-monophosphat(cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 reduziert, verzögert oder eliminiert. Solche Wirkungen können vom Fachmann leicht mit den in der PCT Application Publication WO 00/24745 beschriebenen Prüfungen bestimmt werden.
  • Die nachfolgenden Patentschriften stehen beispielhaft für Phospodiesterase-Typ 5-Inhibitoren, die in den Kombinationszubereitungen, Methoden und Kits dieser Erfindung verwendet werden können und verweisen auf Verfahren zur Herstellung dieser Phospodiesterase-Typ 5 (PDE-5)-Inhibitoren: PCT Application Publication WO 00/24745, PCT Application Publication WO 94/28902, europäische Patent Application Publication 0526004A1 und europäische Patent Application Publication 0201188A2. Ein bevorzugter Phospodiesterase-Typ 5-Inhibitor ist das auch als Viagra® bekannte Sildenafil.
  • Phospodiesterase-Typ 5-Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen im Bereich von etwa 5 mg/Tag bis etwa 500 mg/Tag in einzelnen oder abgeteilten Dosen verabreicht, vorzugsweise von etwa 10 mg/Tag bis etwa 250 mg/Tag für ein Durchschnittsindividuum, abhängig vom Phosphodiesterase Typ 5-Inhibitor und der An und Weise der Verabreichung. Dennoch wird eine gewisse Variation in der Dosierung notwendigerweise auftreten, abhängig vom Zustand des behandelten Individuums. Auf jeden Fall wird die für die Dosierung verantwortliche Person die für das jeweilige Individuum geeignete Dosis festlegen.
  • Bezüglich der Aspekte dieser Erfindung im Hinblick auf therapeutische Verfahren der Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen worin eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung und ein zweiter Wirkstoff zusammen oder als Teil derselben pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden und im Hinblick auf Verfahren worin diese zwei Wirkstoffe separat verabreicht werden, werden die geeigneten Dosierungsanweisungen, die Höhe jeder verabreichten Dosis und die Intervalle zwischen den Wirkstoffdosierungen wiederum abhängig sein von der verwendeten Verbindung der Formel I dieser Erfindung und des verwendeten zweiten Wirkstoffes, dem Typ der verwendeten pharmazeutischen Zubereitung, den Charakteristika des behandelten Individuums und der Schwere der Erkrankungszustände.
  • Die Verabreichung der Verbindungen und der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung kann auf jede Art und Weise erfolgen, die eine Verbindung oder Kombination dieser Erfindung vorzugsweise im gewünschten Gewebe liefert (z.B. Nerven, Niere, Augenlinse, Retinagewebe und/oder Herzgewebe). Diese Methoden umschließen orale Wege, parenterale, intraduodenale Wege etc. und können einzeln (z.B. einmal täglich) oder mehrfachdosiert oder mittels konstanter Infusion verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung können einem Individuum, das die Behandlung benötigt, mittels einer Vielzahl von konventionellen Wegen der Verabreichung einschließlich oral, topisch, parenteral, z.B. intravenös, subcutan oder intramedular verabreicht werden. Des Weiteren können die pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung intranasal, als Suppositorium oder als eine „Flash-Formulierung, das heißt, dass das Medikament sich im Mund ohne die Notwendigkeit des Vorhandenseins von Wasser auflöst, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder Streckmitteln in entweder Einmal- oder Mehrfachgaben verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Streckmittel umschließen inerte, feste Streckmittel und Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und zahlreiche organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die durch Kombination der Verbindungen dieser Erfindung und den pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder Streckmitteln gebildet werden, werden leichterdings in Form einer Vielzahl von Dosisformen wie zum Beispiel Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, Injektionslösungen und Ähnliches verabreicht. Falls gewünscht, können diese pharmazeutischen Zubereitungen zusätzliche Stoffe wie zum Beispiel Aromastoffe, Hilfsstoffe und Ähnliches enthalten. Somit können zum Zweck der oralen Gabe Tabletten, zahlreiche Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Natriumcitrat, Calciumkarbonat und/oder Calciumphosphat enthalten, zusammen mit zahlreichen Sprengmitteln wie zum Beispiel Stärke, Alginsäure und/oder gewisse komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, Suchrose, Gelatine und/oder Gummi Arabikum verwendet werden. Zusätzlich erweisen sich Gleitmittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum für die Tablettierung oft als hilfreich. Feste Kompositionen von ähnlichem Typus können auch als Füllstoffe in Hart- und Weichgelatinekapseln benutzt werden. Bevorzugte Materialien hierfür umschließen Laktose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Sofern zur oralen Gabe wäßrige Suspensionen oder Elixiere erwünscht sind, kann hierin die pharmazeutische Wirksubstanz mit zahlreichen Aromastoffen, farbgebenden Mitteln oder Farbstoffen und, sofern gewünscht, Emulgier- und Suspensionsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie zum Beispiel Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und/oder Kombinationen hiervon kombiniert werden.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung in Sesam- oder Erdnußöl, in wäßrigem Propylenglykol oder in sterilen wäßrigen Lösungen benutzt werden. Solcherlei wäßrige Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein und der Flüssiganteil sollte zuerst mit genügend Kochsalz oder Glukose isotonisch gemacht worden sein. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind besonders für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitonale Gabe geeignet. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, dass die verwendeten sterilen wäßrigen Medien mit Hilfe der dem Fachmann bekannten Standardverfahren alle leicht verfügbar sind.
  • Im Allgemeinen wird eine Zubereitung dieser Erfindung oral oder parenteral verabreicht (z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedular). Die topische Gabe kann ebenfalls angezeigt sein, zum Beispiel dann, wenn der Patient an einer gastrointestinalen Störung leidet oder immer dann, wenn das Medikament am besten auf der Oberfläche eines Organgewebes angewendet wird, so wie es der begleitende Arzt festlegte.
  • Die buccale Verabreichung einer Zubereitung dieser Erfindung mag in Form von Tabletten oder Pastillen erfolgen, die auf konventionelle Art und Weise formuliert werden.
  • Für die intranasale Gabe oder die Verabreichung mittels Inhalation werden die Verbindungen der Erfindung praktischerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einer Pumpsprayflasche zur Verfügung gestellt, die vom Patienten zusammengedrückt oder gepumpt wird oder als Sprühnebel, der aus einem unter Druck stehenden Behälter oder Zerstäuber stammt, unter Ausnutzung eines geeigneten Treibmittels, zum Beispiel Dichlorodifluormethan, Trichlorofluormethan, Dichlorotetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem geeigneten Gas. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit durch eine abgemessene Menge aus einem Ventil geliefert werden. Der unter Druck stehende Behälter oder der Zerstäuber kann eine Lösung oder eine Suspension einer Verbindung dieser Erfindung enthalten. Kapseln und Hülsen (zum Beispiel aus Gelatine hergestellt), die zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator bestimmt sind, können aus einer Pulvermischung formuliert werden, die eine Verbindung oder Verbindungen der Erfindung und einen geeigneten Pulvergrundstoff wie zum Beispiel Laktose oder Stärke enthält.
  • Zum Zwecke der transdermalen Verabreichung (z.B. topisch) werden sterile, verdünnte wäßrige oder teilweise wäßrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1% bis 5%), ansonsten ähnlich der obenstehenden parenteralen Lösungen hergestellt.
  • Die Methoden zur Herstellung zahlreicher pharmazeutischer Zubereitungen mit einem gewissen Anteil eines Wirkstoffes sind bekannt oder sie wird im Lichte dieser Offenlegung für die Fachleute deutlich. Siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995) für Beispiele von Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.
  • Zu den Aspekten dieser Erfindung, im Hinblick auf die Kombinationszubereitungen, worin die Zubereitungen einen Anteil von beiden enthalten, einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung, einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter Verbindung und einem zweiten Wirkstoff, gehört, dass der Anteil eines jeden solchen Wirkstoffes unabhängig 0,0001%–95% des Gesamtanteils der Zubereitung sein kann, natürlich vorausgesetzt, dass der Gesamtgehalt 100% nicht übersteigt. In jedem Fall enthält die Zubereitung oder die Formulierung, die verabreicht wird, eine solche Menge jeder Verbindung in der Zubereitung entsprechend der Erfindung, die für die Behandlung der Erkrankung/des Zustandes des behandelten Individuums wirksam ist.
  • Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt besitzt, der sich auf die Behandlung der hier beschriebenen Erkrankungen/Zustände mit einer Kombination von Wirkstoffen bezieht, die separat verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf die Kombination separater pharmazeutischer Zubereitung in Kit-Form. Das Kit umschließt zwei getrennte pharmazeutische Zubereitungen: eine erste pharmazeutische Zubereitung, umschließend eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung, einem pharmazeutisch akzeptablen Salz einer solchen Verbindung und eine zweiten pharmazeutischen Zubereitung umschließend einen Wirkstoff ausgewählt aus einem Sorbitoldehydrogenase-Inhibitor, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor, einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktaseinhibitor, einem Angiotensin-Umwandlung (Converting)-Enzyme-Inhibitor; einem thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff, einem Glycogenphosphorylase-Inhibitor, einem Angiotension-II-Rezeptorantagonisten, einem γ-Aminobuttersäure-Agonisten oder einem Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor, einem Prodrug hiervon oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter zweiter Verbindung.
  • Das Kit umschließt einen Behälter zur Aufbewahrung der separaten Kompositionen, wie zum Beispiel eine abgeteilte Flasche oder eine abgeteilte Folienpackung: Üblicherweise umschließt der Kit Anweisungen bezüglich der Verabreichung der separaten Komponenten. Die Kit-Form ist speziell von Vorteil, falls die einzelnen Komponenten vorzugsweise in verschiedenen Dosisformen verabreicht werden (z.B. oral und parenteral), in verschiedenen Dosisintervallen verabreicht werden oder falls die Titration der einzelnen Komponenten der Kombination vom verschreibenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel für einen solchen Kit ist das sogenannte Blisterpack. Blisterpacks sind in der Verpackungsindustrie wohlbekannt und sind in der Verpackung pharmazeutischer Dosisformen (Tabletten, Kapseln und Ähnliches) weit verbreitet. Blisterpacks bestehen im Allgemeinen aus einem Blatt relativ steifen Materials, das mit einer Folie aus vorzugsweise transparentem Plastikmaterial überzogen ist. Während des Verpackungsvorganges werden Einbuchtungen in der Plastikfolie geformt. Die Einbuchtungen haben die Größe und die Form der einzupackenden Tabletten oder Kapseln. Zunächst werden die Tabletten oder Kapseln in die Einbuchtungen eingelegt und das Blatt des relativ steifen Materials wird mit der Plastikfolie verschweißt und zwar mit der Frontseite der Folie in Gegenrichtung der geformten Einbuchtungen. Als Ergebnis hiervon werden die Tabletten oder Kapseln in den Einbuchtungen zwischen der Plastikfolie und dem Blatt eingesiegelt. Die Stärke des Blattes ist vorzugsweise so beschaffen, dass die Tabletten oder Kapseln aus dem Blisterpack entnommen werden können und zwar aufgrund der Ausübung manuellen Druckes auf die Einbuchtungen wobei sich im Blatt am Ort der Einbuchtung eine Öffnung bildet. Die Tablette oder Kapsel kann nun durch die besagte Öffnung entnommen werden. Es mag wünschenswert erscheinen, dem Kit eine Erinnerungshilfe beizufügen, zum Beispiel in Form von Zahlen direkt neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Behandlungstagen entsprechen, an denen die so indizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollen. Ein anderes Beispiel für solch eine Erinnerungshilfe ist ein auf dem Karton aufgedruckter Kalender, zum Beispiel, wie folgt „Erste Woche, Montag, Dienstag, ...etc. ..., Zweite Woche, Montag, Dienstag, ... etc. Andere Varianten von Erinnerungshilfen müssen einfach und klar sein. Eine „Tagesdosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Tabletten oder Kapseln sein, die an einem vorgegebenen Tag einzunehmen sind. Ebenfalls kann eine Tagesdosis einer Verbindung dieser Erfindung aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis des zweiten Wirkstoffes aus mehreren Tabletten oder Kapseln oder umgekehrt besteht.
  • In einem anderen spezifischen Ausführungsbeispiel der Erfindung wird eine Ausgabeeinheit beschrieben, die die täglichen Dosierungen eine nach der anderen in der Reihenfolge des vorgesehenen Gebrauchs liefert. Die Ausgabeeinheit ist vorzugsweise mit einer Erinnerungshilfe ausgestattet, um die Einhaltung des Behandlungsplans weiterhin zu erleichtern. Ein Beispiel für solch eine Erinnerungshilfe ist ein mechanisches Zählwerk, das die Anzahl der täglich ausgegebenen Dosierungen anzeigt. Ein anderes Beispiel für solch eine Erinnerungshilfe ist ein batteriebetriebener Mikro-Chipspeicher, der mit einer Flüssigkristallanzeige gekoppelt ist oder ein hörbares Erinnerungssignal, das zum Beispiel das Datum der zuletzt ausgegebenen Dosis ausliest und/oder daran erinnert, wann die nächste Dosis einzunehmen ist.
  • Die Artikel in den Fachzeitschriften und die wissenschaftlichen Referenzen, Patente und Patentschriften, die oben zitiert worden sind, sind hiermit durch Zitat inkorporiert.
  • Allgemeine experimentelle Methoden
  • Schmelzpunkte wurden mit einem Thomas-Hoover Kapillarschmelzpunktbestimmungsapparat durchgeführt und sind nicht korrigiert worden. 1H NMR-Spektren wurden mit einem Bruker AM-250 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts), einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) oder einem Varian Unity 400 bei etwa 23°C mit 250, 300 oder 400 MHz für Proton erhalten. Chemische Verschiebungen werden in Teilen pro Million (6) relativ zum verbleibenden Chloroform (7,26 ppm), Dimethylsulfoxid (2,49 ppm) oder Methanol (3,30 ppm) als interner Referenzstandard berichtet. Die Peakformen und Beschreibungen werden wie folgt dargestellt: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; c, complex; br, breit; app, apparent (offensichtlich). Gering aufgelöste Massenspektren wurden unter Thermospray-Bedingungen (TS) auf einem Fisons (heute Micromass) Trio 1000 Massenspektrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), unter Chemischer Ionisationsbedingungen (CI) auf einem Hewlett Packard 5989 A Partikelstrahl-Massenspektrometer (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) oder unter Atmosphärendruck-Chemischen-Ionisation (APCI) auf einem Fisons (heute Micromass) Plattform II Spektrometer erhalten.
  • Beispiel 1
  • 6-(3-Trifluoromethyl-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Mischung aus 3,6-Dichloropyridazin (4,44 g), 3-Trifluormethylphenylsulfinsäurenatriumsalz (6,93 g), Isopropanol (30 ml) und Wasser (1 ml) hergestellt und während 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und der ausgefällte Feststoff gesammelt. Um die im Titel genannte Verbindung (25%, 2,3g) zu erhalten, wurde der Feststoff in n-Propanol aufgenommen und isoliert.
  • Beispiel 2
  • 6-(2-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe 1: 3-(2-Fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Zu einer klaren Lösung von 4-Fluorothiophenol (2,56 g) in DMF (10 ml) wurde 3-Chloro-6-methoxy-pyridazin (3,18 g) hinzugefügt und bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (30 ml) versetzt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Um rohes 3-(2-Fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (85%, 4,0 g, Schmp. 58–62°C, Massenspektrum M+, 236) zu erhalten wurde die Ethylacetatphase gesammelt, mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und der organische Anteil wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt.
  • Stufe 2: 3-(2-Fluoro-phenylsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Es wurde eine Mischung von 3-(2-Fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (500 mg), m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (1,04 g) und Methylenchlorid (10 ml) hergestellt und bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylendichlorid verdünnt und mit gesättigter Bikarbonatlösung (10 ml) und danach mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die Methylendichloridphase wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie (3:1 Ethylacetat/Hexan als Eluent) gereinigt, um 3-(2-Fluoro-phenylsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin als weißen Feststoff zu isolieren (51%, 290 mg; NMR, 4,19 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (m, 4H).
  • Stufe 3: 6-(2-Fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Mischung aus 3-(2-Fluoro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (200 mg) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) hergestellt und für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt (20 ml). Danach wurde genügend 40% wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, um den pH-Wert der Mischung auf 3 einzustellen und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 210 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextraktportionen wurden gesammelt und vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten, wurde das Filtrat eingeengt (45%, 80 mg), Schmp. 173–176°C; NMR, 7,06 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (m, 2H) und 11,66 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • 6-(4-Bromo-2-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe 1: 3-(4-Bromo-2-fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Es wurde eine Mischung aus 2-Fluoro-4-bromthiophenol (300 mg), 2,6-Dichloropyridazin (149 mg), Kaliumkarbonat (400 mg) und Aceton (6 ml) hergestellt und für zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde aus der Mischung abgedampft und der verbleibende Rückstand wurde in einer Lösung von Methanol (3 ml) und Natrium Metall (166 mg) gelöst. Die resultierende Lösung würde während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Verdampfung des Methanols brachte 3-(4-Bromo-2-fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin hervor, welches nicht isoliert, jedoch unmittelbar in Stufe 2 eingesetzt wurde.
  • Stufe 2: 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Das Produkt von Stufe 1 (400 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst und m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (770 mg) wurde zu der erhaltenen Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie (90% Hexan/10% Ethylacetat als Eluent) gereinigt, um die Titelkomponente (264 mg, 60%): Massenspektrum, M+, 346 zu ergeben.
  • Stufe 3: 6-(4-Bromo-2-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Mischung aus 3-(4-Bromo-2-fluoro-benzolsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (260 mg), Dioxan (5 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) hergestellt und während zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft. Um die Titelkomponente zu erhalten, wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser aufgenommen und der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und an der Luft getrocknet (90%, 225 mg), Schmp. > 220°C, NMR 7,05 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,8 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 6-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe 1: 3-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Metallisches Natrium (218 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. 3-Chlorothiophenol wurde hinzugefügt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Methanolüberschuss wurde verdampft und zum trockenen Rückstand wurde Toluol (20 ml) und 3-Chloro-6-methoxypyridazin (1,1 g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während vier Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und danach auf Wasser (30 ml) gegossen. Der pH-Wert der Lösung wurde zuerst mit 20% Kaliumhydroxid auf 10 eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase der Extraktion wurde gesammelt. Der wässrige Anteil wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und danach mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Um 3-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (M+, 253) zu erhalten, wurde der Ethylacetatextrakt eingedampft und der Rückstand mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt,
  • Stufe 2: 3-(3-Chloro-benzolsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Es wurde eine Mischung aus 3-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (529 mg), m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (760 mg) und Chloroform (20 ml) hergestellt und bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5% Natriumthiosulfat (20 ml), gefolgt von Wasser (30 ml), verdünnt. Die Chloroformphase wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der getrocknete Chloroformanteil wurde zur Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde mittels Silicagel-Chromatographie (3:1, Hexan/Ethylacetat als Eluent) gereinigt und man erhielt 3-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (29%, 173 mg), Massenspektrum, M+, 285.
  • Stufe 3: 6-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Mischung aus 3-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (148 mg), Dioxan (2 ml) und konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) hergestellt und während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphasen wurden gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um 6-(3-Chloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on als weißen Feststoff zu ergeben (38%, 61 mg), Schmp. 222–223°C: NMR, 7,11 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,86–8,04 (m, 4H), 13,86 (s, 1H).
  • Die Beispiele 4A bis 4N wurden in analoger Weise zu dem in Beispiel 4 dargestellten Verfahren aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Beispiel 5
  • 6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe 1: 6-(2,4-Dichloro-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorthiophenol (1,8 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (5 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,1 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt und danach wurde 6-Chloro-2H-pyridazin-3-on (1,31 g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde währen fünf Stunden bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt auf Wasser (20 ml) gegossen und 20% Kaliumhydroxid (5 ml) hinzugefügt. Die resultierende dunkle Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde gesammelt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt. Danach wurde die Lösung mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das mittels Silicagel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat/Hexan als Eluent) gereinigt wurde, um 6-(2,4-Dichlorophenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on zu liefern (418 mg, 15%), NMR 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
  • Stufe 2: 6-(2 4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Mischung aus 6-(2,4-Dichloro-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on (418 mg), Peressigsäure (3,2 ml) und Essigsäure (3,2 ml) hergestellt und während 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser (50 ml) gegossen. Der resultierende weiße Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, um das Titelprodukt 6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on zu ergeben (37%, 173 mg), Schmp. 202–203°C, NMR 7,15 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,88 (s, 1H)
  • Die Beispiele 5A bis 5I wurden in analoger Weise zu dem in Beispiel 5 dargestellten Verfahren aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Figure 00480001
  • Beispiel 6
  • 6-(2-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Mischung aus 6-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (100 mg) und Aluminiumtribromid (2 g) hergestellt und während zwei Stunden bei 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und Wasser (10 ml) hinzugefügt. Danach wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen (2 × 10 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Um die Titelkomponente zu ergeben, wurde der resultierende Rückstand in Isopropylether aufgenommen und der erhaltene Feststoff mittels Filtration gesammelt, (61%, 58 mg), 1HNMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
  • Beispiel 7
  • 3-(2-Chloro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin N-oxid
  • Es wurde eine Mischung aus 3-(2-Chloro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin, m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (4,0 g) und Chloroform (30 ml) hergestellt und während 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Massenspektrum eines Aliquots der Reaktionsprobe zeigte die vollständige Umwandlung zum gewünschten Sulfon-N-oxid (M+, 301) an. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, nacheinander mit Natriumsulfit (10% Lösung, 20 ml), Natriumkarbonat (10% Lösung, 20 ml) und Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Um einen rohen Feststoff zu erhalten, wurde die Chloroformphase gesammelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt,. Um die Titelkomponente zu ergeben, wurde der rohe Feststoff wurde mittels Silicagel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat/Hexan als Eluent) gereinigt (38%, 425 mg), Schmp. 148–153°C, (38%, 425 mg), NMR δ 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (m, 1H).
  • Beispiel 8
  • 3-(2-Chloro-4-fluoro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin N-oxid
  • Die Titelkomponente wurde analog entsprechend dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt, indem 3-(2-Chloro-4-fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin als Ausgangsverbindung eingesetzt wurde (60%), Schmp. 159–161°C, NMR δ 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (dd, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,49 (m, 1H).
  • Beispiel 9
  • 3-(2-Chloro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Es wurde eine Mischung aus 3-(2-Chloro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin N-oxid, das N-oxid aus Beispiel 7 (317 mg), und Triethylphosphit (3 ml) während vier Stunden bei 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde würde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Wasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt mittels Silicagel-Chromatographie (1:1 Ethylacetat/Hexan als Eluent) gereinigt. (48%, 143 mg), NMR δ 4, 19 (s, 3H), 7, 19 (d, 1H), 7, 43 (dd, 2H), 7, 58 (m, 2H), 8, 27 (d, 1H), 8,44 (dd, 2H).
  • Beispiel 10
  • 3-(2-Chloro-4-fluoro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Die Titelkomponente wurde analog entsprechend dem Verfahren von Beispiel 9 hergestellt, indem 3-(2-Chloro-4-fluoro-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin N-oxid als Ausgangsverbindung eingesetzt wurde (48%), Schmp. 84–87°C.
  • Beispiel 11
  • 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäuremethylphenylamid
  • Stufe 1: 6-Methoxy-pyridazin-3-thiol
  • Es wurde eine Mischung aus 3-Chloro-6-methoxy-pyridazin (100 g), Thioharnstoff (105 g) und Ethylmethylketon (1,81) hergestellt und während drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und die überstehende Lösung wurde auf Wasser gegossen und mit 1M Natriumhydroxid extrahiert (4 × 100 ml). Die Natriumhydroxidlösung wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen und der wäßrige Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um den pH-Wert auf 5 abzusenken. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde der resultierende gelbe Feststoff wurde gesammelt und an der Luft getrocknet (24%, 23 g), Schmp. 198–200°C.
  • Stufe 2: 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Es wurde eine Mischung aus 6-Methoxy-pyridazin-3-thiol (7,1 g), Methanol (100 ml), Wasser (100 ml) und Kaliumhydrogenfluorid (39 g) hergestellt und bei –10°C während 30 Minuten gerührt. Chlorgas wurde in der Weise in die Mischung eingespeist, dass die Temperatur –10°C nicht überstieg. Die weißlich-gelbe Reaktionsmischung wurde danach in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und der resultierende weiße Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um die Titelkomponente zu ergeben (74%, 7,1 g), Schmp. 87–88°C.
  • Stufe 3: 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonsäuremethylphenylamid
  • Es wurde eine Mischung aus 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid (1,62 mmol, 312 mg) und N-Methylanilin (24,3 mmol, 0,26 ml) hergestellt und bei 100°C während 12 Stunden erhitzt. Danach wurde die Mischung abgekühlt. Um die Titelkomponente zu isolieren, wurde der resultierende feste Rückstand mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt, (53 %, 240 mg), M+, 279.
  • Stufe 4: 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäuremethylphenylamid
  • Es wurde eine Mischung aus 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonsäuremethylphenylamid (239 mg), Dioxan (4 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) hergestellt und für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung zur Trockne eingeengt. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde der resultierende Feststoff in Wasser aufgenommen und der Feststoff gesammelt (75%, 171 mg), Schmp. 157–158°C.
  • Beispiel 12
  • 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäureisopropylphenylamid
  • Die Titelkomponente wurde analog entsprechend des Verfahrens von Beispiel 11 für 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäuremethylphenylamid hergestellt, wobei in Stufe 3 N-Isopropylanilin gegen N-Methylanilin ausgetauscht wurde (20%), Schmp. 190–191°C.
  • Beispiel 13
  • 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure(3,4-dichloro-phenyl)methylamid
  • Die Titelkomponente wurde analog entsprechend dem Verfahren von Beispiel 11 für 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäuremethylphenylamid hergestellt, wobei in Stufe 3 N-Methyl-3,4-dichloranilin gegen N-Methylanilin ausgetauscht wurde (28%), Schmp. 207–208°C.
  • Beispiel 14
  • 6-(4-Fluoro-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Mittels eines der Stufe 1 in Beispiel 2 analogen Verfahrens wurde eine Mischung aus 3-(4-Fluoro-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (250 mg) und konzentrierter Salzsäure hergestellt und während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde danach zur Trockne eingeengt. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat als Eluent) gereinigt, (65%, 152 mg), Schmp. 99–101°C.
  • Beispiel 15
  • 6-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe 1: 3-(Biphenyl-4-sulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Es wurde eine Mischung aus 4-Fluorbenzol-borsäure (157 mg), 3-(4-Fluorobenzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (247 mg), Kaliumkarbonat (207 mg), Pd[P(Ph)3]4 (87 mg), Toluol (4 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (1,5 ml) hergestellt und während vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und Wasser (10 ml) hinzugefügt. Danach wurde die Mischung filtriert und das resultierende Filtrat wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen und der Ethylacetatanteil wurde gesammelt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Um die Titelsubstanz von Stufe 1 hervorzubringen, wurde das Filtrat gesammelt und zur Trockne eingeengt. NMR δ 4,17 (s, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,17 (m, 3H).
  • Stufe 2: 3-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Um die Titelkomponente zu erhalten, wurde das Produkt von Stufe 1 entsprechend der Stufe 3 in Beispiel 1 mit konzentrierter Salzsäure behandelt,. Schmp. 219–220°C.
  • Beispiel 16
  • 6-Benzyloxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Stufe 1: 3-Benzyloxy-6-chloro-pyridazin
  • Metallisches Natrium (3,1 g) wurde zu Benzylalkohol (75 ml) hinzugefügt und sanft während 30 Minuten auf 50°C erwärmt bis sich alles metallische Natrium gelöst hatte. Eine Lösung von 3,6-Dichloro-pyridazin (135 mmol) in Benzylalkohol (75 ml) wurde hinzugefügt. Man hielt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei 100°C. Der überschüssige Benzylalkohol wurde abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde die resultierende Ethylacetatphase gesammelt, getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, (90%, 26,7 g), Schmp. 77–78 °C.
  • Stufe 2: 6-Benzyloxy-pyridazin-3-thiol
  • Es wurde eine Mischung aus 3-Benzyloxy-6-chloro-pyridazin (4 g), Thioharnstoff (2,8 g) und Ethylmethylketon (75 ml) hergestellt und über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Ethylmethylketon wurde abgedampft und der resultierende Rückstand wurde mit 2M Natriumhydroxid (25 ml) extrahiert. Danach wurde die Natriumhydroxidlösung mit Ethylacetat (2 × 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde gesammelt und es wurde genügend konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, um den pH-Wert auf 5 zu bringen. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde der resultierende Ethylacetatextrakt gesammelt, getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, (15%, 605 mg), Schmp. 155–157°C.
  • Stufe 3: 6-Benzyloxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Es wurde eine Mischung aus 6-Benzyloxy-pyridazin-3-thiol (510 mg), Methanol (10 ml), Wasser (10 ml) und Kaliumhydrogenfluorid (1,83 g) hergestellt und bei –10°C während 30 Minuten gerührt. Chlorgas wurde so in die Reaktionsmischung eingeblasen, um sicherzustellen, dass die Temperatur –0°c nicht überstieg. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde die resultierende weißlich-gelbe Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. (Ausbeute 89%, 560 mg), Schmp. 85–86°C.
  • Beispiel 17
  • 6-[2-(4-Chloro-phenyl)-2-oxo-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe 1: 1-(4-Chloro-phenyl)-2-(6-methoxy-pyridazin-3-ylsulfanyl)-ethanon
  • Eine Mischung aus 2-Mercapto-6-methoxy-pyridazin (10 mmol, 1,42 g), 4-Chloro-α-bromo-acetophenon (10 mmol, 2,33 g), Kaliumkarbonat (20 mmol, 2,76 g) und Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Um die Titelkomponente von Stufe 1 hervorzubringen, wurde die Ethylacetatphase gesammelt, getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, (96%, 2,85 g), Massenspektrum, m+ 295.
  • Stufe 2: 1-(4-Chlorophenyl)-2-(6-methoxy-pyridazin-3-sulfonyl)-ethanon
  • Eine Mischung aus der Verbindung von Stufe 1 (8,5 mmol, 2,3 g), MCPBA (25 mmol, 5,8 g) und Methylenchlorid (160 ml) wurde bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine gesättigte Natriumbikarbonatlösung (400 ml) hinzugefügt und die Methylenchloridphase wurde gesammelt, getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um die Titelkomponente von Stufe 2 als weißen Feststoff zu ergeben (79%, 2,2 g), Schmp. 153–156°C.
  • Stufe 3: 6-[2-(4-Chloro-phenyl)-2-oxo-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on
  • Die Verbindung aus Stufe 3 wurde mittels Hydrolyse gemäß Stufe 3 von Beispiel 1 in die Titelkomponente überführt, (79%), Schmp. >240°C.
  • Beispiel 18
  • 6-[2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on
  • Es wurde eine Suspension von dem in Beispiel 17 hergestellten 6-[2-(4-Chlorophenyl)-2-oxo-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on (1,0 mmol, 312 mg) in Methanol (10 ml) hergestellt. Zu der Suspension wurde bei Raumtemperatur Natriumborhydrid (1,5 mmol, 55 mg) hinzugefügt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in 10% Salzsäure (5 ml) aufgenommen. Um die Titelkomponente hervorzubringen, wurde der resultierende weiße Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet, (69%, 218 mg), Schmp. 178–179°C.
  • Beispiepl 19
  • Protokoll zur Bestimmung der Aldose-Reduktase-Inhibierung
  • Es wurden Testlösungen (TC) in zahlreichen TC-Konzentrationen hergestellt und zwar durch Lösen der TC in 20 μl 20% Dimethylsulfoxid (DMSO) und Verdünnen mit 10 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, die typischer Weise von 5 mM bis 1 μM reichten. Eine „Null TC" – Lösung wurde hergestellt, die mit nur 20 μl DMSO (kein TC) begann.
  • Die Bestimmung der Aldose-Reduktase-Aktivität wurde in einer 96-Well-Plate durchgeführt. Der Startreaktion (mit Substrat) ging eine zehnminütige Vorinkubation bei 24°C mit 200 μl 100 mM Phosphatpuffer bei pH 7, der 125 μM NADPH und 12,5 human recombinante Aldose Reduktase (Walko Chemicals, Inc., #547–00581) mit 25 μl TC-Lösung enthielt, voraus. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25 μl 20 mM D-Glycerinaldehyd (Sigma, St. Louis) gestartet. Die Geschwindigkeitsabnahme in OD340 wurde während 15 Minuten bei 24°C in einem 340 ATTC Plate Reader (SLT Lab Instruments, Austria) verfolgt. Die durch TC verursachte Inhibierung wurde als Prozentsatz der Geschwindigkeitsabnahme der NADPH Oxidation im Vergleich mit einer kein TC enthaltenden Probe gemessen.

Claims (17)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00550001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter Verbindung, worin, R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind, X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4 ist, worin R3 ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl ist, welches optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 und R4 Wasserstoff oder Methyl ist und Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7 oder X und Y zusammen sind CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar, worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7, n ist unabhängig für jedes Auftreten 0, 1 oder 2, R6 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und R7 ist unabhängig für jedes Auftreten H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl mit der Massgabe, dass sobald X eine kovalente Bindung ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff ist, dann ist Y kein unsubstituierter Phenylring und Y ist kein Phenylring, der in 4-Position methylsubstituiert ist; und sobald X CHR4 ist, R4 H ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff ist, dann ist Y kein unsubstituierter Phenylring.
  2. Eine Verbindung des Anspruches 1 worin X eine kovalente Bindung ist und Y ein erster Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Ar, OH, F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, worin Ar ein zweiter Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, mit der Massgabe, dass der besagte erste Phenyl- oder Naphthylring mit nicht mehr als einem Ar substituiert ist.
  3. Eine Verbindung des Anspruches 2 worin Ar ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus F und CF3.
  4. Eine Verbindung des Anspruches 1, ausgewählt aus: 6-(2,3-Difluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2,4-Dichloro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Bromo-4-fluoro-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  5. Eine Verbindung des Anspruches 1 worin X CHR4 ist und Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus aus F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl.
  6. Eine Verbindung des Anspruches 1, ausgewählt aus: 6-(4-Bromo-2-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2,6-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(4-Chloro-2-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2,3,4-Trifluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2,4,6-Trifluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Fluoro-3-methyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Trifluoromethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2,3-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Trifluoromethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Fluoro-3-trifluoromethyl-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Chloro-6-fluoro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2-Methoxy-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(2,3-Dichloro-phenylmethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(1-Phenyl-ethansulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-[1-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on; 6-[1-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on und 6-[1-(2,4-Dichloro-phenyl)-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on.
  7. Eine Verbindung des Anspruches 1 worin X NR3 ist, Y ein Phenyl- oder Naphthylring ist, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus, Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, R3 ist ein (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR6R7, Ar ist ein Phenyl- oder Naphthylring, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl und O-(C1-C6)Alkyl, R6 ist H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl und R7 ist (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl.
  8. Eine Verbindung des Anspruches 1, ausgewählt aus: 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-methylphenylamid; 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-isopropylphenylamid und 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-(3,4-dichloro-phenyl)-methylamid.
  9. Eine Verbindung des Anspruches 1 worin R' und R2 beide Wassersoff sind und X und Y zusammen CH2-CH(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar sind.
  10. Eine Verbindung des Anspruches 9 worin X und Y zusammen CH2-CH(OH)-Ar'' oder CH2-C(O)-Ar'' sind, worin Ar'' 4-Chlorophenyl ist.
  11. Eine pharmazeutische Zubereitung umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in jedem der vorangegangen Ansprüche definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter Verbindung und ein pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoff, Füllstoff oder Trägerstoff.
  12. Eine pharmazeutische Zubereitung umfassend eine erste Verbindung der Formel (I) wie in jedem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter erster Verbindung und eine zweite Verbindung ausgewählt aus: einem Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor; einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor ; einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor; einem Angiotensin-Umwandlungs (Converting)-Enzyme Inhibitor; einem thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff; einem Glycogen-Phosphorylase-Inhibitor; einem Angiotension-II-Rezeptorantagonisten; einem γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten einem Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitor, und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter zweiter Verbindung.
  13. Ein Kit umfassend: eine erste Dosisform umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in jedem der Ansprüche 1 bis 10 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz besagter Verbindung, eine zweite Dosisform umfassend eine zweite Verbindung ausgewählt aus: einem Sorbitol-Dehydrogenasehemmer; einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme (Reuptake) Inhibitor ; einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitor; einem Angiotensin-Umwandlungs (Converting)-Enzyme Inhibitor; einem thiazolidindion-antidiabetischen Wirkstoff; einem Glycogen-Phosphorylasehemmer; einem Angiotension-II-Rezeptorantagonisten; einem γ-Aminobuttersäure (GABA)-Agonisten einem Phosphodiesterase-Typ 5-Hemmer, und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz besagter Verbindung und einem Behältnis.
  14. Eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes besagter Verbindung wie in jedem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht zur Verwendung als Arzneimittel.
  15. Eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes besagter Verbindung wie in jedem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen.
  16. Die Verwendung einer ersten Verbindung und einer zweiten Verbindung wie in Anspruch 12 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen.
  17. Eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon wie in jedem der Ansprüche 1 bis 10 beansprucht zur Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen.
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