DE60202452T2 - Pyridazinonaldose reductase inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonylpyridazinon-Verbindungen, pharmazeutische Kompositionen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen und Kompositionen zur Inhibierung von Aldose-Reduktase, zur Senkung des Sorbitolspiegels und damit zur Senkung des Fruktosespiegels, und/oder zur Behandlung oder Prävention von Komplikationen des Diabetes wie diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Cardiomyopathie, diabetischer Mikroangiopathie und diabetischer Makroangiopathie bei Säugetieren und Menschen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Kompositionen und Kits, enthaltend eine Kombination eines Aldose-Reduktase-Inhibitors (ARI) der im Weiteren aufgeführten Formel I und einen Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor, sowie Verfahren zur Verwendung solcher Kompositionen oder Kits zur Behandlung oder Prävention der obigen Komplikationen des Diabetes bei Säugetieren und Menschen. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem weitere Kombinationen der Aldose-Reduktase-Inhibitoren der Formel I, so zum Beispiel Kombinationen mit NHE-1-Inhibitoren, Adenosin-Agonisten, Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren (GPIs), selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs), γ-Amino-buttersäure-Agonisten, Wirkstoffen gegen Bluthochdruck, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren (Vastatine), Phosphodiesterase-5(PDE5)-Inhibitoren, sowie glukosesenkende Verbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Kompositionen und Kits, die solche Kombinationen enthalten, und Verfahren zur Verwendung solcher Kompositionen und Kits zur Behandlung oder Prävention der oben angeführten Komplikationen des Diabetes. Schließlich betrifft die Erfindung neue Verbindungen, die als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfonylpyridazinon-Verbindungen eingesetzt werden können.
  • STAND DER TECHNIK
  • Das Enzym Aldose-Reduktase ist an der Regulation der Reduktion von Aldosen wie Glukose und Galaktose, zu ihren entsprechenden Polyolen, wie Sorbitol und Galaktitol, beteiligt. Die erfindungsgemäßen Sulfonylpyridazinon-Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen und Prodrugs sind nützlich als Aldose-Reduktase-Inhibitoren bei der Behandlung und Prävention von Komplikationen des Diabetes bei Menschen und Säugetieren, die mit einem erhöhten Polyolspiegel in bestimmten Geweben (beispielsweise der Nerven, Nieren, Linse und Retina) betroffener Menschen und Säugetiere einhergehen.
  • Aus dem FR-Patent 2647676 sind Pyridazinon-Derivate bekannt, die substituierte Benzyl- und Benzothiazol-Seitenketten enthalten und als Aldose-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.
  • Aus dem US-Patent Nr. 4,251,528 sind verschiedene carbocyclische aromatische Oxophthalazinyl-Essigsäure-Carbocyclen bekannt, von denen angegeben wird, dass sie Aldose-Reduktase inhibierende Eigenschaften besitzen.
  • Aus dem US-Patent Nr. 4,939,140 sind heterocyclische Oxophthalazinyl-Essigsäure-Heterocyclen bekannt, die als Aldose-Reduktase-Inhibitoren geeignet sind.
  • Aus dem US-Patent Nr. 4,996,204 sind Pyridopyridazinon-Essigsäure-Verbindungen bekannt, die als Aldose-Reduktase-Inhibitoren geeignet sind.
  • Aus der WO 99/15523 sind Verbindungen der Formeln
    Figure 00030001
    bekannt, worin
    R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, COR10, CONR10R11, OR10, S(O)mR10, NR10COR11 oder NR10R11 steht, worin Rio Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Hydroxy und R11 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Hydroxy oder Acyl bedeutet, oder im Falle, dass X für NR11 steht, R1 für Carboxylalkyl stehen kann,
    R6 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Arylalkyl steht,
    R2 und R7 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkenyl, COR10, CONR10R11, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano stehen, wobei R10 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet,
    A für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl steht,
    m für 0 bis 2 und n für 1 bis 3 steht,
    Y für O, NR11 oder S steht, wobei R11 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
    X für O, NR11 oder S steht, wobei R11 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
    R4, R5, R8 und R9 unabhängig für eine der folgenden Gruppen stehen:
    Figure 00040001
    oder im Falle, dass X für NR11 steht, R4, R5, R8 und R9 auch unabhängig für HOOC-, R12OOC-, H2NCO- oder HOHNCO- stehen können, wobei R12 Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet,
    und wobei jeder vorgenannte Arylrest für sich oder als Teil einer anderen Gruppe substituiert sein kann,
    sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester.
  • Aus der US 5675023 ist ein Aldose-Reduktase-Inhibitor bekannt, der als Wirkstoffe Chromonderivate oder deren pharmakologisch annehmbare Salze der folgenden Struktur enthält:
    Figure 00050001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine Acylgruppe stehen; R3 für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, -SO-, -SO2- oder -NH- steht; R7 ein Phenyl, Aralkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe steht, wobei Verbindungen der folgenden Formel ausgeschlossen sind:
    Figure 00050002
    worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00050003
    deren Prodrugs oder pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen oder Prodrugs, worin
    A für S, SO oder SO2 steht;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
    R3 für Het1, -CHR4Het1 oder NR6R7 steht;
    R4 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht;
    R6 für (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Het2 steht;
    R7 für Het3 steht;
    Het1 für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazinopyridazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thiazolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl steht, wobei Het1 durch bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, C(OH)R12R13, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das durch bis zu drei Fluoratome substituiert sein kann, (C1-C4)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die genannten Benzyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thienyl-, Benzothiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzoxazolyl-, Pyridazinyl-, Pyridyloxy-, Pyridylsulfonyl-, Furanyl-, Phenoxy- und Thiophe noxy-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het1 substituiert sein können durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkyl, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann, und (C1-C4)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die genannten Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- und Pyrazolyl-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het1 substituiert sein können durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkyl-phenyl, das im Phenylteil durch ein Chlor- oder Bromatom, durch Methoxy, Methyl oder SO2-Phenyl substituiert sein kann, wobei das SO2-Phenyl im Phenylteil substituiert sein kann durch ein Chlor- oder Bromatom, durch Methoxy, Methyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch bis zu fünf Fluoratome, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Fluoratome;
    R12 und R13 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeuten;
    Het2 und Het3 unabhängig voneinander für Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy und Thiophenoxy stehen, wobei Het2 und Het3 gegebenenfalls jeweils unabhängig substituiert sind durch bis zu vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, C(OH)R18R19, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl, das durch bis zu drei Fluoratome substituiert sein kann, oder (C1-C4)Alko xy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann, wobei die genannten Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thienyl-, Benzothiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzoxazolyl-, Pyridazinyl-, Pyridyloxy-, Pyridylsulfonyl-, Furanyl-, Phenoxy- und Thiophenoxy-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het2 und Het3 durch bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu fünf Fluoratome substituiert ist, und (C1-C4)Alkoxy, das gegebenenfalls durch bis zu fünf Fluoratome substituiert ist; und wobei die genannten Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- und Pyrazolyl-Grupppen in ihrer Eingenschaft als Substituenten von Het2 und Het3 substituiert sein können durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu fünf Fluoratome substituiert ist, und (C1-C4)Alkoxy, das gegebenenfalls durch bis zu drei Fluoratome substituiert ist; und
    R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl stehen;
    wobei A für SO2 steht, wenn R3 die Gruppe NR6R7 bedeutet.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, hier Gruppe A genannt, umfasst Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin A für SO2 steht, R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten, R3 für Het1 steht, das gegebenenfalls durch bis zu vier Substituenten substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe A, hier Gruppe B genannt, umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für 5H-Furo-[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl steht wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl oder Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl ihrerseits jeweils unabhängig voneinander substituiert sein können durch bis zu drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe B, hier Gruppe C genannt, umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothiophen-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl oder Imidazo[1,2a]pyridin-4-yl steht, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl oder Phenyl, das unabhängig substituiert sein kann durch bis zu zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor und (C1-C6)Alkyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe C, hier Gruppe D genannt, umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für Indol-2-yl oder Indol-3-yl steht, wobei Indol-2-yl und Indol-3-yl gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor und Methyl.
  • Eine bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe D ist die Verbindung, in der Het1 für 5-Chlor-indol-2-yl steht, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe D ist die Verbindung, in der Het1 für 5-Fluor-indol-2-yl steht, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe D ist die Verbindung, in der Het1 für unsubstituiertes Indol-2-yl steht, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe D ist die Verbindung, in der Het1 für unsubstituiertes Indol-3-yl steht, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe C, hier Gruppe E genannt, umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für Benzofuran-2-yl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl, Phenyl und Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe E umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für 5-Chlor-benzofuran-2-yl, 5,7-Dichlor-benzofuran-2-yl, Benzofuran-2-yl, 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-yl, 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzofuran-2-yl, 5-Chlor-3-phenyl-benzofuran-2-yl, 3-Phenyl-benzofuran-2-yl, 3-(4-Fluor-phenyl)-benzofuran-2-yl, 5-Chlor-benzofuran-2-yl, 3-Ethyl-5-methyl-benzofuran-2-yl oder 3-Methyl-benzofuran-2-yl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe E, hier Gruppe F genannt, umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für 3-Methyl-benzofuran-2-yl steht, das gegebenenfalls durch einen zusätzlichen Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl, Phenyl und Hydroxy.
  • Eine bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe F ist die Verbindung, worin der zusätzliche Substituent 5-Chlor darstellt, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug Besonders bevorzugt ist das Kaliumsalz dieser Verbindung.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe F ist die Verbindung, worin der zusätzliche Substituent 5-Fluor darstellt, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe F ist die Verbindung, worin der zusätzliche Substituent 5-Trifluormethyl darstellt, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb der Gruppe C, hier Gruppe G genannt, umfasst Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin Het1 für Benzothien-2-yl steht, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Methyl und Chlor.
  • Eine bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe G ist die Verbindung, worin Het1 Benzothien-2-yl bedeutet, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung innerhalb der Gruppe G ist die Verbindung, worin Het1 5-Chlor-3-methylbenzothien-2-yl bedeutet, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, in denen A für SO2 und R3 für CHR4Het1 steht, wobei Het1 gegebenenfalls bis zu vierfach unabhängig substituiert ist durch Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, C(OH)R12R13, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyri dazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das durch bis zu drei Fluoratome substituiert sein kann, (C1-C4)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die genannten Benzyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thienyl-, Benzothiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzoxazolyl-, Pyridazinyl-, Pyridyloxy-, Pyridylsulfonyl-, Furanyl-, Phenoxy- und Thiophenoxy-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het1 substituiert sein können durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkyl, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann, und (C1-C6)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die genannten Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- und Pyrazolyl-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het1 substituiert sein können durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkyl-phenyl, das im Phenylteil durch ein Chlor- oder Bromatom, durch OMe, Me oder SO2-Phenyl substituiert sein kann, wobei SO2-Phenyl im Phenylteil substituiert sein kann durch ein Chlor- oder Bromatom, durch OMe, Me, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch bis zu fünf Fluoratome, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Fluoratome; und
    R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeuten.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin
    A für SO2 steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen;
    R3 für Het1 steht,
    Het1 für Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzofuran-3-yl, Benzothien-2-yl, Benzothien-3-yl, Imidazo[1,2a]pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Indazolyl, Tetrahydrochinolyl oder Tetrahydroindolyl steht, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unab hängig ausgewählt sind aus Chlor, Methyl, Benzyl, Methoxy, Fluor, 4-Fluorphenyl, Isopropyl, Phenyl, Trifluormethyl, Ethyl und Hydroxy.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin
    A für SO2 steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen;
    R3 für Het1 steht,
    Het1 für Indol-2-yl oder Indol-3-yl steht, die gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy und Chlor.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel I, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und Prodrugs, worin
    A für SO2 steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen;
    R3 für Het1 steht,
    Het1 für Benzofuran-2-yl steht, das gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl, Phenyl und Hydroxy.
  • Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen, die ausgewählt sind aus 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methoxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3,5-Dimethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5,7-Dichlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Fluor-3-methylbenzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(6-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)- 2H-pyridazin-3-on; 6-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Phenyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-[4-Fluorphenyl]-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 2-(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2-c]pyridin-4-on; 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(6-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methoxy-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(6-Fluor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5,6-Methylendioxy-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(7-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-phenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(N-Methyl-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Imidazol-1-sulfonyl)2H-pyridazin-3-on; 6-(Indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Chlor-indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Chlor-indazol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Methyl-indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-[4-Fluorphenyl]-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(2,3-Tetrahydroindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  • Eine bevorzugte Gruppe aus den im vorstehenden Absatz genannten Verbindungen sind 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5,7-Dichlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-Benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-[4-Fluorphenyl]-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-phenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3- on; 6-(Furano[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methyl-benzofuran-2- sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-4-sulfonyl)2H-pyridazin-3-on.
  • Eine bevorzugte Gruppe aus den im vorstehenden Absatz genannten Verbindungen sind 6-(Benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5,7-Dichlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-Benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-[4-Fluorphenyl]-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-phenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(5-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  • Eine bevorzugte Gruppe aus den im vorstehenden Absatz genannten Verbindungen sind 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Benzothiophen-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Kompositionen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug. Bevorzugt enthalten die pharmazeutischen Kompositionen zusätzlich einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Träger oder Verdünner.
  • Die Erfindung bezieht sich weiter auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I, von deren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Prodrug zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzgewebe-Ischämie bei Säugetieren und Menschen. Dabei kann das Säugetier oder der Mensch an Herzgewebe-lischämie leiden oder dem Risiko der Herzgewebsischämie ausgesetzt sein. Ein Säugetier oder Mensch, das/der einem Risiko unterliegt, ist beispielsweise ein solches/r, dem eine Operation am Herzen oder an den Herzgefäßen oder eine andere größere Operation bevorsteht oder das/der sich einer solchen Operation unterzogen hat.
  • Die Erfindung bezieht sich weiter auf die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, von deren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Prodrug zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von einer oder mehreren Komplikationen des Diabetes bei Säugetieren oder Menschen. Die durch die erfindungsgemäße Verwendung behandelten Komplikationen können beispielsweise diabetische Neuropathie, diabetische Nephropathie, diabetische Cardiomyopathie, diabetische Retinopathie, Katarakte, Fußgeschwüre, diabetische Makroangiopathie und diabetische Mikroangiopathie sein.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf isotop markierte Verbindungen, die mit denjenigen der Formeln I und II identisch sind, in denen jedoch ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massezahl ersetzt sind, die von der normalerweise in der Natur vorkommenden Atommasse oder Massezahl verschieden sind. Beispiele von Isotopen, die in erfindungsgemäße Verbindungen eingebaut werden können, sind Isotope des Wasserstoffs, Kohlenstoffs, Stickstoffs, Sauerstoffs, Phosphors, Schwefels, Fluors und Chlors, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die Erfindung umfasst auch solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II, deren Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten Verbindungen oder Prodrugs, die die vorstehenden Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten. Bestimmte isotop markierte erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise Verbindungen, die radioaktive Isotope wie 3H oder 14C enthalten, sind bei Distributionsassays von Arzneimitteln und/oder Substraten in Geweben von Vorteil. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiierte Isotope, d.h. 3H-Isotope und Kohlenstoff-14-Isotope, d.h. 14C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, durch höhere metabolische Stabilität, beispielsweise höhere Halbwertszeit in vivo, oder geringere Mindesdosen, bestimmte Vorteile bei der Therapie haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotop markierte Verbindungen der Formeln I und II und deren Prodrugs können im Allgemeinen durch die in den Schemata und/oder den im Folgenden angeführten Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei ein nicht isotop markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches isotop markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Der Begriff "Reduzierung" beinhaltet die teilweise Prävention oder ein Grad an Prävention, der zwar höher ist als derjenige, der bei Nicht-Einnahme einer Verbindung oder bei Einnahme eines Placebos erreicht würde, der aber weniger als 100% einer im Wesentlichen vollständigen Prävention beträgt.
  • Der Begriff "Behandlung" oder "Behandeln" bezieht sich im Rahmen der vorliegenden Beschreibung auf die präventive (z.B. prophylaktische) wie auch auf die palliative Behandlung.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich auf Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Streckmittel und/oder Salze, die mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und dem aufnehmenden Organismus nicht schadet.
  • Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf eine Verbindung, die ein Vorläufer des Wirkstoffes ist und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in vivo durch chemische oder physiologische Prozesse freisetzt (z.B. wird ein Prodrug nach Erreichen des physiologischen pH's oder aufgrund der Wirkung eines Enzyms in die gewünschte Wirkstoffform überführt).
  • Unter "Alkylen" ist ein gesättigter (geradkettiger oder verzweigter) Kohlenwasserstoff zu verstehen, in dem das Wasserstoffatom von beiden terminalen Kohlenstoffatomen entfernt ist. Beispiele solcher Gruppen (unter der Annahme, dass die beabsichtigte Länge dem konkreten Beispiel entspricht) sind Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und Heptylen.
  • Unter "Sulfenyl" ist S zu verstehen, unter "Sulfinyl" ist SO zu verstehen, und unter "Sulfonyl" ist SO2 zu verstehen.
  • Unter "Halogen" ist Chlor, Brom, Jod oder Fluor zu verstehen.
  • Unter "Alkyl" ist ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff oder ein verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoff zu verstehen. Beispiele solcher Alkylgruppen (unter der Annahme, dass die beabsichtigte Länge dem konkreten Beispiel entspricht) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Oktyl.
  • Unter "Alkoxy" ist ein geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl zu verstehen, dass über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele solcher Alkoxy-Gruppen (unter der Annahme, dass die beabsichtigte Länge dem konkreten Beispiel entspricht) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tert.-Pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy und Octoxy.
  • Unter "Aryl" ist ein kohlenstoffhaltiger aromatischer Ring zu verstehen. Beispiele solcher Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass wenn eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe durch verschiedene Ringatome an ein konkretes Substrat gebunden oder sonstwie mit diesem verbunden sein kann, ohne dass ein bestimmte Bindungsstelle angegeben ist, so sind alle möglichen Bindungsstellen umfasst, sei es über ein Kohlenstoffatom oder beispielsweise ein trivalentes Stickstoffatom. So steht der Begriff "Pyridyl" für 2-, 3- oder 4-Pyridyl, der Begriff "Thienyl" bedeutet 2- oder 3-Thienyl usw.
  • Der Begriff ""pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst sowohl pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze wie auch pharmazeutisch annehmbare kationische Salze, wo dies möglich ist. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" beinhaltet beispielsweise Salze mit Alkalimetallen (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallen (z.B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxy-methyl-1,3-propandiol) und Procain. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" umfasst beispielsweise das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat-(Mesylat) und p-Toluolsulfonat-(Tosylat)-Salz. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz.
  • Pharmazeutisch annehmbare kationische Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen in Form der freien Säure mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Co-Lösungsmittel. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethylat, Natriumhydrid, Kaliummethylat, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In vielen Fällen werden die Salze vorzugsweise durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) und Verwendung eines Lösungsmittels (z.B. Ethylacetat) erhalten, aus dem das gewünschte cationische-Salz ausfällt, oder aus dem es auf andere Weise, durch Einengen und/oder Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels, isoliert werden kann. Die Salze können weiter gereinigt werden durch Kristallisation aus (C1-C6)-alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder aus ketonischen Lösungsmitteln wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einfache Weise erhalten werden durch Umsetzung der freien Base der entsprechenden Verbindungen mit einer geeigneten Säure. Wenn das Salz ein Salz mit einer monobasischen Säure (beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat oder das Acetat), die Wasserstoffform einer dibasischen Säure (z.B. das Hydrogensulfat, Succinat) oder die Dihydrogenform einer tribasischen Säure (z.B. Dihydrogenphosphat, Citrat) darstellt, wird wenigstens ein Moläquivalent, üblicherweise ein molarer Überschuss der Saure eingesetzt. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, Hemisuccinat, Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werden, wird gewöhnlich das entsprechende genaue chemische Äquivalent der Säure eingesetzt werden. Die freie Base und die Säure werden üblicherweise in einem Co-Lösungsmittel vereinigt, aus dem das gewünschte Salz ausfällt oder sonstwie durch Einengen und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels, isoliert wird. Die Salze können weiter gereinigt werden durch Kristallisation aus (C1-C6)-alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, oder aus ketonischen Lösungsmitteln wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon.
  • Die erfindungsgemäßen Prodrugs können erhalten werden durch Substituieren einer Verbindung der Formel I in der Stellung des Pyridazin-3-on-Rings, wie nachstehend dargestellt:
    Figure 00200001
    worin Pr für (C1-C6)-Alkyl oder Benzyl steht. Diese Prodrugs können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel Pr-X, worin Pr die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X für Brom, Chlor oder Jod steht, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder n-Butyllithium, in einem in bezug auf diese Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ether. Die Reaktion wird üblicherweise bei Temperaturen von ca. 0°C bis ca. Raumtemperatur durchgeführt, falls als Base Natriumhydrid eingesetzt wird. Bei Verwendung von n-Butyllithium oder einer ähnlichen Base wird die Reaktion generell bei Temperaturen von ca. –60°C bis ca. 0°C durchgeführt. Der Fachmann wird auf einfache Weise weitere Verfahren zur Herstellung solcher Prodrugs finden.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung beziehen sich die Begriffe "in bezug auf diese Reaktion inertes Lösungsmittel" und "inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch, das mit den Ausgangsverbindungen, den Reagenzien, den Zwischenverbindungen und erhaltenen Verbindungen nicht in einer Weise interagiert, die die Ausbeute an Titelverbindung negativ beeinflusst.
  • Der Chemiker wird erkennen, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Atome enthalten, die in bestimmter stereochemischer oder geometrischer Konfiguration angeordnet sind und Stereoisomeren und Konfigurationsisomeren bilden. Die Erfindung umfasst alle solche Isomeren und deren Mischungen. Die Verbindungen der Formel I können chiral sein. In solchen Fällen ist das Isomer bevorzugt, in dem R1 die R-Konfiguration besitzt. Die Erfindung umfasst weiterhin Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
  • Der Chemiker wird auch erkennen, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I in tautomerer Form vorliegen können, d.h. dass zwischen zwei Isomeren ein Gleichgewicht besteht. Ein gängiges Beispiel von Tautomerie ist die Keto-Enol-Tautomerie, d.h.
  • Figure 00210001
  • Beispiele von Verbindungen, die als Tautomere vorliegen können, sind Hydroxypyridine, Hydroxypyrimidine und Hydroxychinoline. Insbesondere ist dem Fachmann klar, dass die Pyridazinone gemäß der vorliegenden Erfindung als zwei getrennte Tautomere vorliegen können, z.B.
  • Figure 00210002
  • Der Durchschnittsfachmann wird weitere Beispiele finden. Die Erfindung umfasst alle solchen Tautomere und deren Mischungen.
  • DMF steht für N,N-Dimethylformamid. DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. THF steht für Tetrahydrofuran.
  • Wo immer die Struktur eines cyclischen Restes mit einer Bindung gezeigt ist, die von außerhalb des Rings bis in den Ring hinein verläuft, so ist es dem Fachmann klar, dass die Bindung an jedem Ringatom vorhanden sein kann, das eine freie Bindungsstelle besitzt. Wenn der cyclische Rest bicyclisch oder tricyclisch ist, kann die Bindung an jedem beliebigen Atom jedes beliebigen Rings vorhanden sein, das eine freie Bindungsstelle besitzt. So steht beispielsweise
    Figure 00220001
    für einen oder alle der folgenden Reste:
  • Figure 00220002
  • Weitere Merkmale und Vorteile gehen aus der Beschreibung und den Ansprüchen, welche die Erfindung verdeutlichen, hervor.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch Verfahren erhalten werden, die u.a. analog zu in der Chemie bekannten Verfahren sind, insbesondere unter Berücksichtigung der vorliegenden Beschreibung. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen weitere Merkmale der Erfindung dar und werden durch die im Folgenden angeführten Reaktionsschemata verdeutlicht. Andere Verfahren sind im experimentellen Teil beschrieben.
  • Schema 1
    Figure 00230001
  • Gemäß Schema 1 können Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R3 für Het1 steht, aus dem entsprechenden Pyridazin der Formel 1-2 und einem heterocyclischen Thiol der Formel 1-1 hergestellt werden. Ein Thiol der Formel 1-1, worin R3 der Verbindung der Formel I für Het1 steht, wird mit einer Base wie z.B. einem Alkalimetall-(C1-C6)-alkoholat in einem (C1-C6)-Alkanol umgesetzt, wodurch das Alkalimetallsalz des Thiols erhalten wird. Bevorzugte Alkalimetall-(C1-C6)-alkoholate sind zum Beispiel Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-t-butylat. Nach Abdampfen des überschüssigen Lösungsmittels wird das erhaltene Alkalimetallsalz des Thiols mit einer Verbindung der Formel 1-2, in der Z1 und Z2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, (C1-C6)Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy, wobei das Benzyloxy oder Phenyloxy durch ein oder zwei Chloratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem, beispielsweise Toluol, Benzol oder Xylol, zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, und man erhält eine Verbindung der Formel 1-3. Gewöhnlich wird die Reaktion unter Umgebungsdruck und bei der Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 1-3 können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 1-2, in denen R1, R2, Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel 1-1 in einem in dieser Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem polaren, nicht wässrigen, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid oder ein Alkali- oder Erdalkali-(C1-C4)alkoholat enthaltenden Lösungsmittel erhalten werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril und ätherische Lösungsmittel wie Diglyme, Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylformamid (DMF). Ein bevorzugtes Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid ist beispielsweise Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Alkali- und Erdalkalimetall-(C1-C4)alkoholat ist beispielsweise Kalium-t-butylat. Das bevorzugte Metallhydrid ist Natriumhydrid. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF. Die Verbindungen der Formel 1-3 können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1-1 mit einer Verbindung der Formel 1-2, in der die Variabeln die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem in dieser Reaktion inerten Lösungsmittel wie DMF, THF, Diglyme oder Dioxan, das Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat enthält. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei Umgebungsdruck und bei Temperaturen zwischen ca. 60°C und ca. 120°C durchgeführt. Eine Verbindung der Formel 1-3 kann oxidiert werden unter Erhalt eines Sulfoxids oder einer Sulfonylverbindung der Formel 1-4a und/oder 1-4b. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren ist die Oxidierung einer Verbindung der Formel 1-3 mit 30% WasserstofFp:eroxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure. Ein weiteres bevorzugtes Oxidationsverfahren beinhaltet den Einsatz einer Persaure in der entsprechenden organischen Säure als Lösungsmittel. Weiterhin besteht ein bevorzugtes Verfahren in der Oxidation einer Verbindung der Formel 1-3 mit einer Persäure, beispielsweise meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), in einer Halogenkohlenwasserstoffverbindung als Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylenchlorid. In jedem Fall wird die Reaktion bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur zwischen ca. 20°C und ca. –40°C durchgeführt, wobei die Reaktion genau kontrolliert wird, um die Bildung von N-Oxiden durch Überoxidation am Stickstoffatom zu vermeiden. Die Oxidationsreaktion ist normalerweise nach drei bis sechs Stunden abgeschlossen und läuft über das Sulfoxid der Formel 1-4a; sie kann gelegentlich aber auch vor Ablauf von drei Stunden abgeschlossen sein, was durch den Fachmann festgestellt werden kann. Wenn die Reaktion bei ca. 20°C bis ca. 30°C durchgeführt und nach ein bis drei Stunden beendet wird, kann durch dem Fachmann bekannte Trennverfahren Sulfoxid der Formel 1-4a isoliert werden. Das erhaltene Sulfon der Formel 1-4b kann dann mit einer anorganischen Säure wie z.B. konzentrierter Salzsäure ohne Lösungsmittel oder in einem in dieser Reaktion inerten Lösungsmittel wie beispielsweise einem ätherischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert werden. Die Hydrolysereaktion wird im Allgemeinen bei Umgebungsdruck und bei der Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Schema 1A
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Gemäß Schema 1A können Verbindungen der Formel I auch durch Umkehrung der Reihenfolge der letzten beiden Stufen des Schemas 1 erhalten werden, d.h. durch Bildung der Oxoverbindung der Formel I vor der Oxidation des Sulfids der Formel 1-5 zum Sulfon der Formel I über das Sulfoxid der Formel 1-6. Das bedeutet, dass eine Verbindung der Formel 1-3 in der oben beschriebenen Weise zu einer Pyridazinonverbindung der Formel 1-5 hydrolysiert wird, die dann in der oben beschriebenen Weise zu einer Verbindung der Formel I oxidiert wird. Verbindungen der Formel 1-6 können auch durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel 1-4a – wie in Schema 1 beschrieben – erhalten werden.
  • Schema 2
    Figure 00260002
  • Gemäß Schema 2 können Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Het1-Z3, worin Z3 für Bromid, Iodid öder sauren Wasserstoff steht, mit einer geeigneten metallorganischen Base unter Erhalt von Verbindungen der Formel Het1-Z4, worin Z4 für das der organometallischen Base entsprechende Kation steht. Die Verbindung Het1-Z4 ihrerseits kann mit einer Fluorsulfonyl-pyridazin-Verbindung der Formel 2-3 zu einem Sulfonylpyridazin der Formel 2-4 umgesetzt werden, das unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydrolysiert werden kann. Falls Z3 für einen Wasserstoff steht, wird der Wasserstoff sauer genug sein, um durch Reaktion mit einer Base wie beispielsweise (C1-C6)-Alkyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Phenyllithium entfernt zu werden. So wird eine Verbindung der Formel 2-1, in der Z3 für Bromid, Iodid oder ausreichend sauren Wasserstoff steht, mit einer Base wie beispielsweise (C1-C6)-Alkyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Phenyllithium umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 2-2 zu erhalten, in der Z4 Lithium bedeutet. Ein ausreichend saurer Wasserstoff ist ein Wasserstoffatom, das mit Hilfe der im vorstehenden Satz genannten Basen aus Het1-Z3 entfernt werden kann. Die Reaktion wird in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether oder einem Kohlenwasserstoff oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol und Toluol oder deren Mischungen. Die Reaktion wird bei Temperaturen von ca. –78°C bis ca. 0°C und bei Umgebungsdruck durchgeführt. Eine Verbindung der Formel 2-2 wird mit einer Verbindung der Formel 2-3, in der Z2 für Chlor, (C1-C6)Alkoxy, Phenyloxy oder Benzyloxy steht, wobei das Phenyloxy oder Benzyloxy durch ein oder zwei Chloratome oder Methylgruppen substituiert sein kann, unter Erhalt von Verbindungen der Formel 2-4, in der Z2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem in dieser Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem Ether oder einem Kohlenwasserstoff oder einer Mischung solcher Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol und Toluol und deren Mischungen. Die Reaktion wird bei Temperaturen von ca. –78°C bis ca. 0°C und bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 2-4 werden wie oben beschrieben zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert.
  • Ebenfalls gemäß Schema 2 können Verbindungen der Formel 2-4 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2-2, in der Z4 für MgBr oder MgI steht, unter standardmäßigen Grignard-Reaktionsbedingungen erhalten werden, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel 2-1, worin Z3 für Bromid oder Iodid steht, mit Magnesium unter Bildung der Verbindung der Formel 2-2, die bevorzugt in situ mit einer Verbindung der Formel 2-3, in der Z2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird. Im Allgemeinen wird die Reaktion in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem Ether oder einem Kohlenwasserstoff oder einer Mischung solcher Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Benzol und Toluol oder deren Mischungen. Die Temperatur liegt zwischen ca. –10°C und ca. 40°C. Die Bildung des Grignard-Reagens der Formel 2-2 ist mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren möglich.
  • Schema 3
    Figure 00280001
  • Gemäß Schema 3 können Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, Z2 und Het1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R3 für CHR4-Het1 steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 3-1 mit einer Verbindung der Formel 3-2 und anschließende Modifikation erhalten werden. So wird eine Verbindung der Formel 3-1, in der L eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy darstellt, wobei der Phenylteil der Phenylsulfonyloxy-Gruppe durch ein Stickstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe substituiert sein kann, mit einer Verbindung der Formel 3-2, in der Z2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, zu einer Verbindung der Formel 3-3 umgesetzt werden. Die Reaktion wird in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 90°C und bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Verbindung der Formel 3-3 wird anschließend zu einer Sulfoxid- oder Sulfonylverbindung der Formel 3-4a und/oder 3-4b oxidiert, indem man die genannte Verbindung der Formel 3-3 mit einem Oxidationsmittel wie beispielsweise meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel oder Wasserstoffperoxid in Essigsäure umsetzt. Das Sulfoxid der Formel 3-4a kann nach Beenden der Oxidationsreaktion wie bezüglich Schema 1 beschrieben isoliert werden. Bei Verwendung von MCPBA sind bevorzugte inerte Lösungsmittel beispielsweise Methylenchlorid und Chloroform. Üblicherweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Bei Verwendung von WasserstofFp:eroxid als Oxidationsmittel wird die Reaktion wie oben beschrieben durchgeführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 3-4b können gemäß den im Zusammenhang mit Schema 1 genannten Bedingungen zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
  • Schema 4
    Figure 00300001
  • Gemäß Schema 4 können Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2 und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R3 für -NR6R7 steht, aus Verbindungen der Formel 2-3 erhalten werden. Dabei wird eine Verbindung der Formel 2-3 mit einem Amin der Formel HNR6R7, worin R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Überschusses an HNR6R7 oder eines tertiären Amins wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel 3-1 umgesetzt. Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind für diese Reaktion beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktion wird bevorzugt bei ca. 0°C bis ca. 100°C durchgeführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 3-1 können auf die oben beschriebene Weise zu Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien für die oben beschriebenen Verbindungen sind leicht erhältlich oder können durch einen Fachmann auf einfache Weise unter Verwendung bekannter Verfahren der organischen Synthese hergestellt werden. So kommen beispielsweise viele der hier verwendeten Verbindungen in der Natur vor oder sind von in der Natur vorkommenden Verbindungen abgeleitet, an denen ein großes wissenschaftliches Interesse und ein großer wirtschaftlicher Bedarf besteht und von denen daher viele im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben sind oder die aus anderen allgemein erhältlichen Substanzen durch in der Literatur beschriebene Verfahren leicht herstellbar sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I inhibieren den Umsatz von Glucose zu Sorbit, der durch das Enzym Aldose-Reduktase katalysiert wird, und sind somit zur Behandlung von Komplikationen des Diabetes wie beispielsweise diabetischer Neuropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Kardiomyopathie, diabetischen Katarakten, Gewebeischämie, diabetischer Makroangiopathie und diabetischer Mikroangiopathie von Nutzen. Eine solche Aldose-Reduktase-Inhibierung kann durch den Fachmann mit Hilfe bekannter standardmäßiger Assays (vgl. z.B. B. L. Mylari et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108–122) und nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Protokoll leicht festgestellt werden.
  • Eine Herzprotektion, angezeigt durch eine Reduzierung der Infarktzone im Herzen, kann pharmakologisch durch die Anwendung von Adenosin-Rezeptor-Agonisten am isolierten, regressiv perfundierten Kaninchenherzen im in-vitro-Modell nach zuvor erzeugter Myokardischämie hervorgerufen werden (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057–1061, 1994). Der im Folgenden beschriebene in-vitro-Versuch zeigt, dass eine Testverbindung (d.h. eine beanspruchte Verbindung), am isolierten Kaninchenherzen angewendet, auch pharmakologisch eine Herzprotektion hervorrufen kann, d.h. eine verkleinerte Myokardinfarktzone. Die Wirkung der Testverbindung wird mit der vorher erzeugten Ischämie und dem A1/A3-Adenosin-Agonisten APNEA [2-(4-Aminophenyl)ethyl-adenosin], von dem bekannt ist, dass er am isolierten Kaninchenherz pharmakologisch Herzprotektion hervorruft (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057–1061, 1994), verglichen. Die genaue Methode ist unten beschrieben.
  • Das für diese Versuche verwendete Protokoll folgt eng dem von Liu et al. in Cardiovasc. Res., 28: 1057–1061, 1994, beschriebenen. Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen (3–4 kg) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert. Nach Erreichen einer tiefen Narkose (festgestellt durch die Abwesenheit des Blinzelreflexes) wird das Tier intubiert und unter Verwendung eines Druck-Beat mungsgeräts mit 100%igem Sauerstoff beatmet. Es wird eine linke Thoraktomie durchgeführt, das Herz wird freigelegt, und um einen Zweig der linken vorderen absteigenden Koronararterie wird ca. beim zweiten Drittel der Strecke bis zur Herzspitze lose eine Schlinge (2-0 Seide) gelegt. Das Herz wird aus der Brust entfernt und rasch (< 30 sec) an einen Langendorff-Apparat angeschlossen. Das Herz wird über die Aorta mit einer modifizierten Krebs-Lösung (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 24,8 mM, CaCl2 2,5 mM und Glucose 10 mM) regressiv nicht-zirkulierend bei einem konstanten Druck von 80 mm Hg und bei 37°C perfundiert. Der pH-Wert des Perfusats wird durch Durchleiten von 95% O2/5% CO2 bei 7,4–7,5 gehalten. Die Herztemperatur wird mit Hilfe von Heizvorrichtungen für die physiolgische Lösung und Wassermanschetten um die Perfusionsleitungen und das isolierte Herz genau kontrolliert. Der Herzschlag und der Druck in der linken Herzkammer werden über einen Latexballon bestimmt, der in die linke Herzkammer eingeführt wird und über eine Edelstahlleitung mit einem Druckaufnehmer verbunden ist. Der intraventrikuläre Ballon wird aufgeblasen unter Gewährleistung eines systolischen Drucks von 80–100 mm Hg und einem diastolischen Druck von ≤ 10 mm Hg. Der Gesamtkoronarfluss wird mit einer In-Line-Strömungssonde kontinuierlich überwacht und auf dem Normalwert entsprechend dem Gewicht des Herzens gehalten.
  • Zum Erreichen eines Gleichgewichts wird das Herz 30 Minuten belassen; in dieser Zeit muss das Herz stabile linksventrikuläre Drücke innerhalb der oben angegebenen Grenzen aufweisen. Wenn der Herzschlag vor der 30-minütigen Phase der Regionalischämie auf unter 180 Schläge pro Minute fällt, wird es für den Rest des Versuchs auf ca. 200 Schläge pro Minute gehalten. Durch vollständige Unterbrechung der Herzperfusion (Globalischämie) für 5 Minuten wird eine ischämische Ausgangssituation herbeigeführt, gefolgt von einer 10-minütigen Reperfusionsphase. Globalischämie und Reperfusion werden nochmals wiederholt, und anschließend wird über 30 Minuten eine Regionalischämie erzeugt. Die Regionalischämie wird durch Anziehen der Schlinge um den Zweig der Koronararterie hergestellt. Nach der 30-minütigen Regionalischämie wird die Schlinge gelockert und das Herz für weitere 120 Minuten reperfundiert.
  • Die pharmakologische Herzprotektion wird durch Infusion der Testverbindung in bestimmten Konzentrationen induziert, wobei die Infusion 30 Minuten vor der 30-minütigen Regionalischämie begonnen und bis zum Ende der 120-minütigen Reperfusionsphase fortgesetzt wird. Herzen, denen Testverbindung zugeführt wird, werden nicht den zwei Phasen der Herstellung der ischämischen Ausgangssituation unterzogen. Die Referenzverbindung, APNEA (500 nM) wird während 5 Minuten, die 10 Minuten vor der 30-minütigen Regionalischämie enden, durch die Herzen (die keine Testverbindung erhalten) perfundiert.
  • Zu Ende der 120-minütigen Reperfusionsphase wird die Schlinge um die Koronararterie angezogen, und es wird eine 0,5%-ige Suspension von fluoreszierenden Zink-Cadmium-Sulfat-Partikeln (1–10 μM) durch das Herz perfundiert; dadurch wird der ganze Myokard mit Ausnahme der Zone, die dem Risiko der Entwicklung eines Infarkts unterliegt (Risikozone), angefärbt. Das Herz wird vom Langendorff-Apparat entfernt, trocken geblottet, gewogen, in Aluminiumfolie eingewickelt und über Nacht bei –20°C gelagert. Am nächsten Tag wird das Herz vom Apex bis knapp oberhalb der Schlinge um die Koronararterie quer in 2 mm dicke Scheiben geschnitten. Die Scheiben werden mit 1% Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) in phosphatgepufferter Salzlösung 20 Minuten bei 37°C angefärbt. Da TTC mit lebendem Gewebe (das NAD-abhängige Dehydrogenasen enthält) reagiert, erfolgt die Färbung differenziert zwischen lebendem (rot gefärbtem) Gewebe und totem (ungefärbtem) Infarktgewebe. Die Infarktzone (ohne Färbung) und die Risikozone (ohne fluoreszierende Partikel) werden unter Verwendung eines voreingestellten Bildanalysegerätes für jede Scheibe des linken Ventrikels berechnet. Um die ischämische Schädigung zur Unterscheidung in den Risikozonen zwischen den Herzen zu standardisieren, werden die Werte als Verhältnis von Infarktzone (infarct area, IA) zu Risikozone (area-at-risk, AAR) (%IA/AAR) ausgedrückt.
  • Die Wirkung und somit der Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel-Wirkstoffe zum Schutz vor ischämischer Schädigung von Geweben in Säugetieren und Menschen kann weiterhin anhand der Wirkung der Verbindungen im nachfolgend beschriebenen in-vitro-Assay nachgewiesen werden. Der Assay dient auch als Mittel zum Vergleich der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen mit derjenigen bekannter Verbindungen. Die Ergebnisse dieser Vergleiche können zur Festsetzung der Dosierung bei Säugetieren und Menschen zur Erreichung eines Schutzes vor Ischämie verwandt werden.
  • Die Aktivität eines Aldose-Reduktase-Inhibitors in einem Gewebe kann durch Austesten der Menge an Aldose-Reduktase-Inhibitor, die zum Inhibieren von Sorbitol im Gewebe oder zur Senkung des Fruktosespielgels im Gewebe (durch Inhibieren ihrer Produktion aus Sorbitol nach Blockieren der Aldose-Reduktase) erforderlich ist, bestimmt werden. Ohne an irgendeine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen oder Anhänger eines bestimmten Mechanismus' sein zu wollen, so wird doch angenommen, dass ein Aldose-Reduktase-Inhibitor durch die Inhibierung der Aldose-Reduktase ischämische Schädigungen verhindert oder verringert, wie im folgenden Absatz beschrieben wird.
  • Wenn die Versorgung eines Gewebes mit mit Sauerstoff angereichertem Blut unterbrochen oder verringert wird (Ischämie), beziehen die Zellen des sauerstoffarmen Gewebes ihre Energie (ATP) aus durch Glycolyse hergesteller Glycose (wofür kein Sauerstoff benötigt wird). Zur Glycolyse ist die Versorgung mit NAD+ erforderlich, und in ischämischem Gewebe hängt die Zeitspanne, während derer die Glycolyse aufrecht erhalten werden kann, von der Versorgung mit NAD+ ab. Daraus folgt, dass durch die Einsparung von NAD+ die Verwendung von ARIs die Fähigkeit ischämischen Gewebes zur Glycolyse, d.h. zur Produktion von Energie in Abwesenheit von Sauerstoff, fördern oder verlängern wird, was wiederum das Überleben der Zellen des Gewebes fördert und verlängert. Da die Inhibierung von AR das Aufbrauchen des NAD+ im Gewebe verzögert, stellt ein Aldose-Reduktase-Inhibitor einen effizienten antiischämischen Wirkstoff dar.
  • Die Erfindung betrifft auch therapeutische Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Komplikationen des Diabetes, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I als Teil eines Einnahmeplans, der zum Erreichen der Therapieziele zusammengestellt wurde, verabreicht wird. Der geeignete Einnahmeplan, die Quantität jeder verabreichten Dosis und die Zeitabstände zwischen den Dosen an Verbindung sind von der konkret angewendeten erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, der Art des verwendeten Präparats, den Gegebenheiten des behandelten Individuums und der Schwere des Zustands abhängig. Im Allgemeinen liegt im Rahmen der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren eine wirksame Dosis an erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Bereich von ca. 0,01 mg/kg/d bis ca. 500 mg/kg/d, in Einzeldosen oder auf mehrere Gaben verteilt. Eine bevorzugte Dosierung liegt für die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei ca. 0,1 mg/kg/d bis ca. 100 mg/kg/d, in Einzeldosen oder auf mehrere Gaben verteilt. Jedoch sind in Abhängigkeit von den Gegebenheiten des behandelten Individuums Abweichungen möglich. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird jedenfalls die für das Individuum geeignete Dosis bestimmen.
  • Die zur Ermittlung der Aldose-Reduktase-inhibierenden Wirksamkeit verwendeten Standard-Assays können, wie oben erläutert, auch zur Ermittlung der Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei Menschen oder Säugetieren verwendet werden. Solche Assays sind auch Mittel zum Vergleich der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit derjenigen bekannter Verbindungen, die Aldose-Reduktase-Inhibitoren darstellen. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zur Festsetzung der Dosierungen nützlich.
  • Der im Folgenden verwendete Begriff "Zweite Wirkstoffe" bezieht sich kollektiv auf pharmazeutische Verbindungen oder Wirkstoffe, die NHE-1-Inhibitoren, Adenosin-Agonisten, Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren, selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Angiotensin-converting Enzym, antidiabetische Wirkstoffe auf Basis von Thiazolidindion, Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, γ-Aminobuttersäure-Agonisten oder Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitoren darstellen, Prodrugs der genannten Verbindungen und Wirkstoffe sowie pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen, Wirkstoffe und Prodrugs. Im Singular verwendet bezieht sich "ein Zweiter Wirkstoff" im Folgenden auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der aus den genannten Zweiten Wirkstoffen ausgewählt ist. Ein Zweiter Wirkstoff kann auch ein pharmazeutischer Wirkstoff sein, der mehr als eine der vorstehend genannten Eigenschaften aufweist.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Kompositionen, enthaltend eine Verbindung der Formel I und einen Zweiten Wirkstoff. Solche Kompo sitionen werden im Folgenden allgemein als "Kombinations-Kompositionen bezeichnet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin therapeutische Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Komplikationen des Diabetes bei Säugetieren und Menschen, wobei eine Verbindung der Formel I und ein Zweiter Wirkstoff gemeinsam als Teil derselben pharmazeutischen Komposition oder aber getrennt verabreicht werden. Solche Verfahren werden im Folgenden allgemein als erfindungsgemäße "Kombinationstherapien" bezeichnet. Kombinationstherapien umfassen therapeutische Verfahren, bei denen eine Verbindung der Formel I und ein Zweiter Wirkstoff gemeinsam als Teil derselben pharmazeutischen Komposition verabreicht werden, und Verfahren, bei denen diese beiden Wirkstoffe getrennt, entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend, verabreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Kits, enthaltend eine Verbindung der Formel I und einen Zweiten Wirkstoff. Solche Kits werden im Folgenden als erfindungsgemäße "Kits" bezeichnet.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor bezieht sich auf einen Wirkstoff, der den Reuptake von Serotonin durch afferente Neuronen inhibiert. Eine solche Inhibierung kann durch den Fachmann mit Hilfe von Standard-Assays festgestellt werden, wie beispielsweise beschrieben in US 4,536,518 und anderen US-Patenten, die im nächsten Absatz genannt sind.
  • Bevorzugte SSRIs, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Femoxetin, das wie im US-Patent Nr. 3,912,743 beschrieben hergestellt werden kann; Fluoxetin, das wie im US-Patent Nr. 4,314,081 beschrieben hergestellt werden kann; Fluvoxamin, das wie im US-Patent Nr. 4,085,225 beschrieben hergestellt werden kann; Indalpin, das wie im US-Patent Nr. 4,064,255 beschrieben hergestellt werden kann; Indeloxazin, das wie im US-Patent Nr. 4,109,088 beschrieben hergestellt werden kann; Milnacipran, das wie im US-Patent Nr. 4,478,836 beschrieben hergestellt werden kann; Paroxetin, das wie im US-Patent Nr. 3,912,743 oder im US-Patent Nr. 4,007,196 beschrieben hergestellt werden kann; Sertralin, das wie im US-Patent Nr. 4,536,518 beschrieben hergestellt werden kann; Sibutramin, das wie im US-Patent Nr. 4,929,629 beschrieben hergestellt werden kann; und Zimeldin, das wie im US-Patent Nr. 3,928,369 beschrieben hergestellt werden kann. Fluoxetin ist auch unter dem Namen Prozac® bekannt. Sertralin-Hydrochlorid, auch unter dem Namen Zoloft® bekannt, kann wie in US 4,536,518 beschrieben hergestellt werden. Sibutramin ist auch unter dem Namen Meridia® bekannt.
  • SSRIs werden bevorzugt in Mengen von ca. 0,01 mg/kg/d bis ca. 500 mg/kg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise ca. 10 mg bis ca. 300 mg pro Tag bei einem durchschnittlichen Individuum, in Abhängigkeit vom konkreten SSRI und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • Auch können in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits alle 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitoren als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase inhibiert. Dieses Enzym ist an der Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, einer der Stufen der Biosynthese von Cholesterin, beteiligt. Eine solche Inhibierung kann durch den Fachmann mit Hilfe von ihm bekannten Standard-Assays festgestellt werden.
  • Bevorzugte Vastatine, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Atorvastatin, beschrieben in US-Patent Nr. 4,681,893, Atorvastatin Calcium, beschrieben in US-Patent Nr. 5,273,995, Cerivastatin, beschrieben in US 5,502,199 , Dalvastatin, beschrieben in der EP-Patentanmeldung 738,510 A2, Fluindostatin, beschrieben in der EP-Patentanmeldung 363,934 A1, Fluvastatin, beschrieben US 4,739,073 , Lovastatin, beschrieben in US 4,231,938 , Mevastatin, beschrieben in US 3,983,140 , Pravastatin, beschrieben in US 4,346,227 , Simvastatin, beschrieben in US 4,444,784 und Velostatin, beschrieben in US 4,448,784 und US 4,450,171 . Besonders bevorzugte 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Inhibitoren sind beispielsweise Atorvastatin, Atorvastatin Calcium, auch unter dem Namen Liptor® bekannt, Lovastatin, auch unter dem Namen Mevacor® bekannt, Pravastatin, auch unter dem Namen Pravachol® bekannt, und Simvastatin, auch als Zocor® bekannt.
  • Vastatine werden bevorzugt in Mengen von ca. 0,1 mg/kg bis ca. 1000 mg/kg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise ca. 1 mg/kg/d bis ca. 200 mg/kg/d bei einem durchschnittlichen Individuum, in Abhängigkeit vom konkreten Vastatin und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • Weiter können in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits alle antidiabetische Wirkstoffe auf Basis von Thiazolidindion als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff antidiabetischer Wirkstoff auf Basis von Thiazolidindion bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der die Sensibilität von Geweben für Insulin erhöht, was für die Wirkung des Insulins beispielsweise in adipösen Geweben, Skelettmuskeln und der Leber wichtig ist.
  • In den folgenden Patenten sind antidiabetische Wirkstoffe auf Basis von Thiazolidindionen beschrieben, die in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Verfahren und Kits verwendet werden können: US-Patent Nr. 4,340,605; US-Patent Nr. 4,342,771; US-Patent Nr. 4,367,234; US-Patent Nr. 4,617,312; US-Patent Nr. 4,687,777 und US-Patent Nr. 4,703,052. Bevorzugte antidiabetische Wirkstoffe auf Basis von Thiazolidindionen sind beispielsweise Darglitazon, Ciglitazon, Pioglitaon, auch als Actos® bekannt, und Rosiglitazon, auch als Avandia® bekannt.
  • Antidiabetische Wirkstoffe auf Basis von Thiazolidindionen werden bevorzugt in Mengen von ca. 0,1 mg/d bis ca. 100 mg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise ca. 0,1 mg/d bis ca. 50 mg/d bei einem durchschnittlichen Individuum, in Abhängigkeit vom konkreten antidiabetischen Wirkstoff und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle Inhibitoren des Angiotensin-Converting Enzyms (ACE-Inhibitoren) als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff Inhibitor des Angiotensin-Converting Enzyms bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der die Aktivität des Angiotensin-Converting Enzyms inhibiert. ACE ist an der Umwandlung von Angiotensin I zum Vasokonstriktor Angiotensin II beteiligt. Die Wirkung von ACE-Inhibitoren kann leicht mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren festgestellt werden, u.a. durch die in den unten aufgeführten Patenten beschriebenen Standard-Assays.
  • Bevorzugte ACE-Inhibitoren sind beispielsweise Alacepril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,248,883; Benazepril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,410,520; Captopril, beschrieben in den US-Patenten Nr. 4,046,889 und 4,105,776; Ceronapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,452,790; Delapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,385,051; Enalapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,374,829; Fosinopril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,337,201; Imadapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,508,727; Lisinopril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,555,502; Moexipril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,344,949; Moveltopril, beschrieben im BE-Patent Nr. 893,553; Perindopril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,508,729; Quinapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,344,949; Ramipril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,587,258; Spirapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,470,972; Temocapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,699,905, und Trandolapril, beschrieben im US-Patent Nr. 4,933,361.
  • ACE-Inhibitoren werden bevorzugt in Mengen von ca. 0,01 mg/kg/d bis ca. 500 mg/kg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise ca. 10 mg bis ca. 300 mg pro Tag bei einem durchschnittlichen Individuum, in Abhängigkeit vom konkreten ACE-Inhibitor und vom Wege der Anwendung. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung veratwortliche Person in jeden Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle Angiotensin-II-Rezeptor(A-II)-Antagonisten als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II durch Blockade der Bindung des Angiotensins II an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben (beispielsweise glatten vaskulären Muskeln, Nebennieren) zu finden ist, blockiert. Die Aktivität eines A-II-Antagonisten kann leicht mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren festgestellt werden, u.a. durch die in den unten aufgeführten Patenten beschriebenen Standard-Assays.
  • Bevorzugte A-II-Antagonisten sind beispielsweise Candesartan, das wie im US-Patent Nr. 5,196,444 beschrieben hergestellt werden kann; Eprosartan, das wie im US-Patent Nr. 5,185,351 beschrieben hergestellt werden kann; Irbesartan, das wie im US-Patent Nr. 5,270,317 beschrieben hergestellt werden kann; Losartan, das wie im US-Patent Nr. 5,138,069 beschrieben hergestellt werden kann, und Valsartan, das wie im US-Patent Nr. 5,399,578 beschrieben hergestellt werden kann. Besonders bevorzugte Angiotensin-II-Inhibitoren sind Losartan, Irbesartan und Valsartan.
  • A-II-Antagonisten werden bevorzugt in Mengen von ca. 0,01 mg/kg/d bis ca. 500 mg/kg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise ca. 10 mg bis ca. 300 mg pro Tag bei einem durchschnittlichen Individuum, in Abhängigkeit vom konkreten A-II-Antagonisten und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle γ-Aminobuttersäure(GABA)-Agonisten als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff γ-Aminobuttersäure(GABA)-Agonist bezieht sich auf einen pharmazeutischen Wirkstoff, der an GABA-Rezeptoren im zentralen Nervensystem von Säugetieren und Menschen bindet GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugetieren und Menschen. Die Aktivität eines GABA-Agonisten kann leicht mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren festgestellt werden, u.a. durch die bei P. Janssens de Verebeke et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257–2261 (1982), bei W. Loscher, Biochem. Pharmacol., 31, 837–842, (1982) und/oder bei N. Phillips et al., Biochem. Pharmacol, 31, 2257–2261, beschriebenen Verfahren.
  • Bevorzugte GABA-Agonisten sind beispielsweise Muscimol, das wie in US 3,242,190 beschrieben hergestellt werden kann; Progabid, das wie in US 4,094,992 beschrieben hergestellt werden kann; Riluzol, das wie in US 4,370,338 beschrieben hergestellt werden kann; Baclofen, das wie in US 3,471,548 beschrieben hergestellt werden kann, Gabapentin (Neurontin®), das wie in US-4,024,175 beschrieben hergestellt werden, Vigabatrin, das wie in US 3,960,927 beschrieben hergestellt werden kann; Valproinsäure, die wie bei Carraz et al., Therapie, 1965, 20, 419 beschrieben hergestellt werden kann; Tiagabin (Gabitril®), das wie in US 5,010,090 beschrieben hergestellt werden kann; Lamotrigin (Lamictal®), das wie in US 4,602,017 beschrieben hergestellt werden kann; Pregabalin, das wie in US 6,028,214 beschrieben hergestellt werden kann; Phenytoin (Dilantin®), das wie in US 2,409,754 beschrieben hergestellt werden kann; Carbamazepin (Tegretol®), das wie in US 2,948,718 beschrieben hergestellt werden kann; und Topiramat (Topamax®), das wie in US 4,513,006 beschrieben hergestellt werden kann, sowie Analoge, Derivate, Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser GABA-Agonisten.
  • Im Allgemeinen wird gemäß der Erfindung der in den Kombinationen, pharmazeutischen Kompositionen, Verfahren und Kits verwendete GABA-Agonist in Mengen von ca. 4 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums pro Tag bis ca 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, in Einzeldosen oder in mehreren Gaben. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen. Insbesondere wird Pregabalin, wenn es als GABA-Agonist im Rahmen der Erfindung eingesetzt wird, mit ca. 300 mg bis ca. 1200 mg pro Tag dosiert werden; Gabapentin wird in einer Dosis von ca. 600 mg bis ca. 3600 mg pro Tag verabreicht werden.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle Glycogen-Phosphorylase-Inhibitoren (GPI) als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff Glycogen-Phosphorylase-Inhibitor bezieht sich auf jede Substanz oder jeden Wirkstoff, die/der die enzymatische Aktivität der Glycogen-Phosphorylase reduziert, verzögert oder beseitigt. Eine solche Wirkung kann durch den Fachmann leicht mit Hilfe von Standard-Assays, wie im US-Patent Nr. 5,988,463 beschrieben, festgestellt werden.
  • Im US-Patent Nr. 5,988,463, der PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/39384 und der PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/39385 sind Beispiele von GPIs beschrieben, die in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Verfahren und Kits verwendet werden können, sowie Verfahren zur Herstellung jener GPIs angegeben.
  • Die GPIs werden bevorzugt in einer Menge von ca. 0,005 mg/kg/d bis ca. 50 mg/kg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise von ca. 0,1 mg/kg bis ca. 15 mg/kg pro Tag für ein durchschnittliches Individuum, abhängig von dem konkret verwendeten GPI und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren (SDI) als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor bezieht sich auf jede Substanz oder jeden Wirkstoff, die/der die enzymatische Aktivität der Sorbitol-Dehydrogenase reduziert, verzögert oder aufgehoben. Sorbit-Dehydrogenase katalysiert die Oxidation von Sorbit zu Fruktose.
  • SDIs sind beschrieben im US-Patent Nr. 5,728,704, im US-Patent Nr. 5,866,578 und in der PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/59510.
  • Die Aktivität der SDIs kann mit Hilfe der Assays und Verfahren bestimmt werden, die in der PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 beschrieben sind, und mit Hilfe anderer dem Fachmann bekannter Assays und Verfahren.
  • Die SDIs werden bevorzugt in einer Menge von ca. 0,001 mg/kg/d bis ca. 100 mg/kg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise von ca. 0,01 mg/kg bis ca. 10 mg/kg pro Tag für ein durchschnittliches Individuum, abhängig von dem konkret verwendeten SDI und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle Typ-5-Phosphodiesterase(PDE-5)-Inhibitoren als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitor bezieht sich auf jede Substanz oder jeden Wirkstoff, oder jede Kombination von Substanzen und/oder Wirkstoffen, die/der die enzymatische Aktivität der bezüglich des cyclischen Guanosin-Monophoshats (cGMBP) spezifischen PDE-5 reduziert, verzögert oder aufhebt. Dies kann durch den Fachmann auf einfache Weise gemäß den in der PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/24745 beschriebenen Assays geschehen.
  • Die nachstehend aufgeführten Patentpublikationen enthalten Beispiele für Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitoren, die in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits verwendet werden können, und beschreiben Verfahren zur Herstellung solcher Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitoren: PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/24745; PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 94/28902; EP-Patentanmeldung 0463756 A1; EP-Patentanmeldung 0526004 A1 und EP-Patentanmeldung 0201188 A2. Ein bevorzugter Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitor ist Sildenafil, der gemäß US-Patent Nr. 5,250,534 hergestellt werden kann. Besonders bevorzugt ist das Citratsalz von Sildenafil, auch unter dem Namen Viagra® bekannt, das auf die im US-Patent Nr. 5,955,611 beschriebene Weise hergestellt werden kann.
  • Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitoren werden bevorzugt in einer Menge von ca. 5 mg/d bis ca. 500 mg/d in Einzeldosen oder in mehreren Gaben verabreicht, vorzugsweise von ca. 10 mg bis ca. 250 mg pro Tag für ein durchschnittliches Individuum, abhängig von dem konkret verwendeten Typ-5-Phosphodiesterase-Inhibitor und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinationstherapien und Kits können alle Adenosinagonisten als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff Adenosinagonist bezieht sich auf jede Substanz oder jeden Wirkstoff, die/der die kardioprotektive Wirkung bei einer herbeigeführten Ischämie durch Aktivierung der Adenosin A-3-Rezeptoren pharmakologisch beeinflusst.
  • Der Nutzen von Adenosinagonisten als Arzneimittelwirkstoffe zur Behandlung von Herzgewebe-Ischämie wird nachgewiesen durch die Aktivität dieser Agonisten in konventionellen präklinischen Assays zur Kardioprotektion [siehe den in-vivo-Assay in H. Klein et al., Circulation 92: 912–917 (1995); den Assay am isolierten Herzen in W. R. Tracey et al., Cardiovascular Research 33: 410–415 (1997); den antiarrhythmischen Assay in M. Yasutake et al., Am. J. Physiol., 36: H2430–H2440 (1994); den NMR-Assay in Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765–775 (1996)], und durch die im Folgenden beschriebenen zusätzlichen in-vitro- und in-vivo-Assays. Solche Assays stellen auch ein Mittel des Vergleichs der Aktivität von Adenosinagonisten mit der Aktivität anderer bekannter Verbindungen dar. Die Ergebnisse solcher Vergleiche können zur Festsetzung der Dosierung bei Säugetieren, einschließlich Menschen, zur Behandlung der genannten Krankheiten nutzbringend verwendet werden.
  • Adenosin A1- und A3-Rezeptor-Assays beim Menschen
  • Material
  • Vom The Garvan Institute, Sydney, Australien, wurden in den eukaryotischen Expressionsvektor pRcCMV (Invitrogen) subklonierte humane Adenosin A1 und A3- Rezeptor cDNAs erworben. Von der American Type Tissue Culture Collection (Rockville, MD, USA) wurden Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) besorgt. Weiter wurden DMEM- und DMEM/F12-Kulturmedien und fötales Kälberserum der Fa. Gibco-BRL (Grand Island, NY, USA) bereitgestellt. Der A1/A3-Adenosin-Rezeptor-Agonist N6-(4-Amino-3-[125I]iodbenzyl)adenosin (125I-ABA) wurde durch New England Nuclear (Boston, MA, USA) hergestellt. Von Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN, USA) wurde Adenosin-Deaminase besorgt. Der Phosphodiesterase-Inhibitor RO-20-1725 stammte von Research Biochemicals International (Natick, MA, USA).
  • Expression von humanen Adenosin A1- und A3-Rezeptoren
  • Zur Gewährleistung gleichbleibender Bedingungen in den Expressionsversuchen werden Adenosin-Rezeptor A1- und A3-Expressions-Plasmide (20 μg) in CHO-K1-Zellen bzw. HEK 293s-Zellen, kultiviert in DMEM/F12 (CHO) bzw. DMEM (HEK 293s) mit 10% fötalem Kälberserum, transfeziert, wofür ein Calciumphosphat-Säugetierzellen-Transfektionskit (5 Prime–3 Prime) verwendet wird. Durch Selektion in Komplettmedium, enthaltend 500 μg/ml (CHO) bzw. 700 μg/ml (HEK 293s) aktives Neomycin (G418), wurden stabile Transfektanten erhalten, die durch Bindung an [125I]-ABA auf Expression gescreent wurden.
  • Präparieren der Rezeptormembran
  • Zellen mit einer stabilen Expression von humanen A1-Rezeptoren oder humanen A3-Rezeptoren werden durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 300 × g gewonnen. Der Überstand wird entfernt, und das Zellpellet wird in Zellpuffer resuspendiert, enthaltend (mMol pro Liter): HEPES (10), MgCl2 (5), PMSF (0,1), Bacitracin (100 μg/ml), Leupeptin (10 μg/ml), DNAse I (100 μg/ml), ADA (2 U/ml), pH 7,4. Die rohen Zellmembranen werden durch wiederholte Aspiration durch eine 21-gauge-Nadel vorbereitet, durch Zentrifugieren im Verlauf von 10 Minuten bei 60 000 × g isoliert und in Zellpuffer bei –80°C gelagert.
  • Bewertung der Bindungsaffinitätskonstanten (Ki) einer Testverbindung
  • Die Rezeptormembranen werden in Inkubationspuffer resuspendiert, der besteht aus (mMol pro Liter): HEPES (10), EDTA (1), MgCl2 (5), pH 7,4. Die Bindungsreaktionen (10–20 μg Membranprotein) werden eine Stunde lang bei Raumtemperatur in 250 μl Inkubationspuffer durchgeführt, der 0,1 nM 125I-ABA (2200 Ci/mMol) und einen steigenden Anteil an Testverbindung (0,1 nM bis 30 μM) enthält. Die Reaktion wird durch rasches Filtrieren mit eiskaltem PBS durch Glasfaserfilter (vorab eingeweicht in 0,6% Polyethylenimin) unter Verwendung eines Tomtec 96-Vertiefungen-Harvesters (Orange, CT, USA) beendet. Die Filter werden in einem Flüssigkeits-Szintillationszähler der Marke Wallac Microbeta (Gaithersberg, MD, USA) ausgezählt. In Gegenwart von 5 μM I-ABA wird die nichtspezifische Bindung bestimmt. Die Inhibitionskonstanten (Ki) der Testverbindung werden berechnet durch Anpassung der Bindungsdaten durch nichtlineare Regression nach der Methode der Mindestquadrate an die Gleichung: % der Inhibierung = 100/[1 + (10C/10X)D], wobei X = log [Konzentration der Verbindung], C (IC50) = log (Konzentration der Verbindung bei 50% Inhibierung] und D = die Hill-Steigung ist. Bei der im vorliegenden Versuch eingesetzten Konzentration an Radioliganden (10 fach < KD) ist IC50 = Ki.
  • Bewertung der Aktivität des humanen Adenosin A3-Rezeptor-Agonisten
  • Die Aktivität des Adenosin A3-Agonisten wird bewertet über die Inhibierung der Isoproterenol-stimulierten cAMP-Spiegel durch die Testverbindung. Stabil mit humanen A3-Rezeptoren (wie oben beschrieben) transfezierte HEK 293s-Zellen werden mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) (calcium- und magnesiumfrei) gewaschen und mit 1,0 mM EDTA/PBS gelöst. Die Zellen wurden durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 300 × g gewonnen, und der Überstand wird entfernt. Das Zellpellet wird in Zellpuffer (DMEM/F12 mit 10 mM HEPES, 20 μM RO-20-1724 und 1 U/ml ADA) dispergiert und resuspendiert. Nach Inkubation der Zellen (100 000 pro Vertiefung) im Verlauf von 10 Minuten bei 37°C wird 1 μM Isoproterenol, entweder mit oder ohne Testverbindung in ansteigender Konzentration (0,1 nM bis 300 nM) zugegeben, und die Inkubation wird für 10 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 1,0 N HCl beendet, und anschließend wird 10 Minuten lang bei 2000 × g zentrifugiert. Die Überstände der Proben (10 μl) werden entfernt, und die Konzentration an cAMP wird durch Radioimmunoassay (New England Nuclear, Boston, MA, USA) bestimmt. Die basale und die als Kontrolle dienende Isoproterenol-stimulierte Akkumulation von cAMP (pMol/ml/100 000 Zellen) betragen üblicherweise 3 bzw. 80. Fließende Kurven werden durch nicht-lineare Regression nach der Methode der Mindestquadrate nach der Gleichung angepasst: % Isoproterenol-stimulierte cAMP = 100/[1 + (10C/10X)D], wobei X = log [Konzentration der Verbindung], C (IC50) = log [Konzentration der Verbindung bei 50% Inhibierung] und D = die Hill-Steigung ist.
  • Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Prävention von Herzgewebsschädigungen nach einem ischämischen Insult können in vitro nach Tracey et al. nachgewiesen werden (Cardiovasc. Res., 33, 410–415, 1997).
  • In den folgenden Patentveröffentlichungen sind Beispiele von Adenosin-Agonisten angeführt, die in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Verfahren und Kits verwendet werden können, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Adenosin-Agonisten: US-Patent Nr. 5,604,210; US-Patent Nr. 5,688,774; US-Patent Nr. 5,773,423; J. Med. Chem. 1994, 37, 636–646; J. Med. Chem. 1995, 38, 1174–1188; J. Med. Chem. 1995, 38, 1720–1735.
  • In US-Patent Nr. 5,817,760 sind die rekombinanten humanen Adenosin-Rezeptoren A1, A2a, A2b und A3 beschrieben, die durch Klonen von cDNA und die PCR-Methode erhalten wurden. Die rekombinanten Adenosin-Rezeptoren können in einem Assay zur Identifizierung und Bewertung von Einheiten, die an Adenosin-Rezeptoren binden oder die Bindung an Adenosin-Rezeptoren fördern, verwendet werden.
  • Die Adenosin-Agonisten werden einem durchschnittlichen Individuum bevorzugt in einer Menge von ca. 0,001 mg/kg/d bis ca. 100 mg/kg/d verabreicht, in Abhängigkeit von dem konkret verwendeten Adenosin-Agonisten und der Anwendungsart. Besonders bevorzugt ist eine Dosierung der Adenosin-Agonisten von ca. 0,01 mg/kg/d bis ca. 50 mg/kg/d. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Kombinations-Therapien und Kits kann jeder beliebige NHE-1-Inhibitor als Zweiter Wirkstoff verwendet werden. Der Begriff NHE-1-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die den Natrium/Proton(Na+/H+)-Austausch inhibieren und so als therapeutische oder prophylaktische Wirkstoffe bei Krankheiten eingesetzt werden können, die durch eine Beschleunigung des Natrium/Proton(Na+/H+)-Austauschs verursacht oder verschlimmert werden, beispielsweise Herzkreislauferkrankungen [z.B. Arteriosklerose, Bluthochdruck, Arrhythmie (wie ischämische Arrhythmie, Arrhythmie aufgrund Myokardinfarkt, Myocardial Stunning, myokardiale Dysfunktionen, Arrhythmie nach PTCA oder nach Thrombolyse usw.), Angina pectoris, Herzhypertrophie, Myokardinfarkt, Herzversagen (wie schwere Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie usw.), Restenose nach PTCA, PTCI, Schock (wie hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock usw.)], Nierenerkrankungen (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, ischämisches akutes Nierenversagen usw.), Organstörungen, die mit Ischämie oder ischämischer Reperfusion zusammenhängen [z.B. Störungen, die mit ischämischer Reperfusion des Herzmuskels zusammenhängen, akutes Nierenversagen, oder durch chirurgische Eingriffe wie koronare Bypass-Operationen (CABG), Eingriffen an Gefäßen, Organtransplantationen, nicht am Herzen vorgenommene chirurgische Eingriffe und perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) hervorgerufene Störungen], Gehirngefäßerkrankungen (z.B. ischämischer Schlaganfall, hämorrhagischer Schlaganfall usw.), cerebral-ischämische Störungen (z.B. Störungen, die mit Hirninfarkt einhergehen, Störungen, die als Folge zerebraler Apoplexie auftreten, oder Cerebralödem. Die NHE-1-Inhibitoren können auch als Wirkstoff zur Herzprotektion bei koronaren Bypass-Operationen, chirurgischen Eingriffen an Gefäßen, perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA), PTCI, Organtransplantationen oder nicht am Herzen vorgenommenen chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
  • Der Nutzen der Kombination von erfindungsgemäßen Verbindungen mit NHE-1-Inhibitoren als Wirkstoffe von Medikamenten zur Behandlung der hier aufgeführten Krankheiten bei Säugetieren (z.B. Menschen), z.B. zur Herzprotektion während chirurgischer Eingriffe, zur Herzprotektion bei Patienten mit fortgesetzten ischämischen Vorfällen im Herzen oder im Gehirn, oder zur kontinuierlichen Herzprotektion bei Patienten, bei denen koronare Herzkrankheit diagnostiziert wurde oder die dem Risiko der koronaren Herzkrankheit, der kardialen Dysfunktion oder Myocardial Stunning ausgesetzt sind, wird durch die Wirkung dieser Kombination in bekannten präklinischen Herzprotektions-Assays nachgewiesen [siehe in-vivo-Assay in H. Klein et al., Circulation 92: 912–917 (1995); Assay am isolierten Herzen in W. Scholz et al., Cardiovascular Research 29: 260–268 (1995); Arrhythmie-Assay in M. Yasutake et al., Am. J. Physiol., 36: H2430–H2440 (1994); NMR-Assay in Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765–775 (1996)] und durch die im Folgenden beschriebenen zusätzlichen in-vitro- und in-vivo-Assays. Diese Assays stellen auch ein Mittel zum Vergleich der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit der Wirkung anderer, bekannter, Verbindungen dar. Die Ergebnisse dieser Vergleiche können zur Festsetzung der Dosierung für Säugetiere, einschließlich Menschen, bei der Behandlung solcher Krankheiten benutzt werden.
  • Beispiele für NHE-1-Inhibitoren, die in den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, Verfahren und Kits verwendet werden können, sowie Verfahren zur Herstellung solcher NHE-1-Inhibitoren sind in den folgenden Patent-Veröffentlichungen angeführt: US-Patent Nr. 5,698,581, EP-Patentanmeldung 803 501 A1, PCT-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 94/26709 und PCT-Patentanmeldung PCT/JP97/04650.
  • Zu den bevorzugten NHE-1-Inhibitoren gehören Verbindungen der Formel NHE
    Figure 00490001
    NHE deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin
    Z in der Verbindung der Formel NHE über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und einen fünfgliedrigen, zweifach ungesättigten Diaza-Ring mit zwei benachbarten Stickstoffatomen darstellt, wobei der Ring unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert sein kann durch R1, R2 und R3;
    oder
    Z in der Verbindung der Formel NHE über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und einen fünfgliedrigen, zweifach ungesättigten Triaza-Ring mit zwei benachbarten Stickstoffatomen darstellt, wobei der Ring unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch R4 und R5;
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 in der Verbindung der Formel NHE jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkylthio, (C3-C4)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, M oder M(C1-C4)Alkyl bedeuten, wobei jede der vorstehend genannten (C1-C4)Alkyl-Gruppen ein bis neun Fluoratome enthalten kann; wobei die genannten (C1-C4)Alkyl- oder (C3-C4)Cycloalkyl-Gruppen unabhängig mono- oder disubstituiert sein können durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C1-C4)Alkyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl; und wobei das genannte (C3-C7)Cycloalkyl ein bis sieben Fluoratome enthalten kann;
    wobei M in der Formel NHE für einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis achtgliedrigen Ring steht, der ein bis drei Heteroatome enthalten kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder für einen Bicyclus, der aus zwei kondensierten, teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten, drei- bis sechsgliedrigen Ringen besteht, die jeder für sich ein bis vier Heteroatome besitzen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    wobei M in der Formel NHE an einem Ring, wenn die Gruppe monocyclisch ist, oder an einem oder zwei Ringen, wenn die Gruppe bicyclisch ist, am Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus R6, R7 und R8, wobei einer der Gruppen R6, R7 und R8 gegebenenfalls für einen teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten, drei- bis siebengliedrigen Ring steht, der ein bis drei Heteroatome aufweisen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, die ihrerseits substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, und wobei R6, R7 und R8 zusätzlich für Hydroxy, Nitro, Halogen, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C4)Alkyl, Formyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl oder (C5-C7)Cycloalkenyl stehen können,
    worin die genannten (C1-C4)Alkoxy-, (C1-C4)Alkyl-, (C1-C7)Alkanoyl, (C1-C4)Alkylthio-, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino- oder (C3-C7)Cycloalkyl-Gruppen als Substituenten von R6, R7 und R8 unabhängig monosubstituiert sein können durch Hydroxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkanoyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkanoyloxy, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, Nitro, (C1-C4)Alkylthio, (C1-C4)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl oder Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)Alkylaminosulfonyl, oder durch ein bis neun Fluoratome substituiert sein können.
  • Besonders bevorzugte NHE-1-Inhibitoren sind beispielsweise [1-(8-Bromchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(6-Chlorchinolin-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(Indazol-7-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(1-Isochinolyl)-5-cyciopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-(chinolin-8-yl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(Indazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(Indazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(Benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol- 4-carbonyl]guanidin; [1-(1-Methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbo nyl]guanidin; [1-(5-Chinolinyl)-5-n-propyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(5-Chinolinyl)-5-isopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Ethyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Methylbenzimidazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(Benzotriazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(3-Chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(5-Chinolinyl)-5-butyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Propyl-1-(6-Chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Bromphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Fluorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-4-methylaminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2,5-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2,3-Dichlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-5-aminocarbonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-5-aminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Fluor-6-trifluormethylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-5-methylsulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlor-5-dimethylaminosulfonylphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [1-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Methyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Ethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-(2-trifluormethylphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin; [5-Cyclopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)-1H-pyrazol-4-carbonyl]guanidin oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.
  • Die in den vorangegangenen beiden Absätzen genannten bevorzugten und besonders bevorzugten NHE-1-Inhibitoren können nach in der PCT-Patentanmeldung Nr. PCT/IB99/00206 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
  • Die NHE-1-Inhibitoren werden einem durchschnittlichen Individuum bevorzugt in einer Menge von ca. 0,001 mg/d bis ca. 100 mg/d verabreicht, in Abhängigkeit von dem konkret verwendeten NHE-1-Inhibitor und der Anwendungsart. Jedoch kann, abhängig von den Bedingungen des behandelten Individuums, eine Abweichung in der Dosierung erfolgen. Besonders bevorzugt ist eine Dosierung von ca. 0,01 mg/d an NHE-1-Inhibitor. Die für die Dosierung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den individuellen Patienten bestimmen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "effektive Menge" auf eine Menge an Verbindung oder Verbindungen, die für die Inhibierung oder Prävention der hier beschriebenen Komplikationen des Diabetes und/oder Herzgewebe-Ischämien ausreicht. Die Begriffe "inhibieren" oder "Inhibition" beziehen sich auf die Verhinderung, Behandlung, Linderung, Besserung, Einschränkung, Verlangsamung oder Umkehrung oder das Anhalten der Progression oder den Abbau der Schwere einer Komplikation des Diabetes in Patienten, die dem Risiko solcher Komplikationen ausgesetzt sind. Diese Verfahren umfassen sowohl die medikamentöse therapeutische (akute) als auch oder alternativ die prophylaktische (präventive) Verabreichung in geeigneter Weise. Die Menge und der Zeitpunkt der Verabreichung der Verbindungen hängt selbstverständlich von dem behandelten Individuum, der Schwere des Zustandes, der Anwendungsart und dem Urteil des verschreibenden Arztes ab. Aufgrund der Unterschiede von Patient zu Patient sind die oben angegebenen Dosierungen als Richtlinien zu verstehen, und der Arzt kann Arzneimitteldosen titrieren, um die Behandlung zu erreichen, die er für den Patienten für geeignet hält. Bei der Festsetzung der Intensität der Behandlung muss der Arzt eine Reihe von Faktoren wie das Alter des Patienten, eine eventuell bereits bestehende Erkrankung und andere Krankheiten berücksichtigen.
  • In den sich auf therapeutische Verfahren oder Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Komplikationen des Diabetes beziehenden Aspekten der vorliegenden Erfindung, bei denen eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I und ein Zweiter Wirkstoff gemeinsam als Teil derselben pharmazeutischen Komposition verabreicht werden, sowie bei den Verfahren, in denen diese beiden Wirkstoffe getrennt verabreicht werden, hängen die geeigneten Dosierungen, der Umfang jeder verabreichten Dosis sowie die Zeitabstände zwischen den Dosen an Wirkstoffen wiederum von der konkret eingesetzten Verbindung der Formel I und dem Zweiten Wirkstoff, der Art der pharmazeutischen Kompsition, den Gegebenheiten des behandelten Individuums und der Schwere des Zustands oder der Zustände ab.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Kompositionen kann durch jedes Verfahren, mit dessen Hilfe die Verbindung oder die Komposition bevorzugt zu dem gewünschten Gewebe (z.B. Nerv, Niere, Linse, Retina und/oder Herzgewebe) gelangt, erfolgen. Solche Verfahren umfassen die z.B. orale, parenterale, intraduodenale Verabreichung usw., und die Verabreichung kann in Einzeldosen (d.h. einer Dosis am D), in Mehrfachdosen oder durch fortgesetzte Infusion erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen können einem Individuum, das eine Behandlung benötigt, über auf verschiedenen konventionellen Wegen verabreicht werden, so z.B. oral, topisch, parenteral wie beispielsweise intravenös, rektal, subkutan oder intramedullär. Weiter können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen intranasal, als Suppositorien oder unter Verwendung von "Flash"-Formulierungen, d.h. durch Auflösen des Präparats im Munde ohne die Verwendung von Wasser, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger, Hilfsstoffe und Verdünner umfassen inerte feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnern gebildeten pharmazeutischen Kompositionen können dann in Form verschiedenster Präparate wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, Injektionslösungen usw. verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Kompositionen können gewünschtenfalls weitere Bestandteile wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Exzipienten u.ä. enthalten. So können zur oralen Verabreichung Tabletten eingesetzt werden, die verschiedene Exzipienten wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und/oder Calciumphosphat und verschiedene Sprengstoffe wie Stärke, Alginsäure und/oder bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und/oder Gummiarabikum enthalten. Weiter sind bei der Tablettenherstellung oft Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk von Nutzen. Feste Kompositionen ähnlicher Art können als Füllung weicher und harter gefüllter Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien für diesen Zweck sind beispielsweise Laktose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Zur Herstellung von wässrigen Suspensionen oder Elixieren zur oralen Einnahme kann der pharmazeutische Wirkstoff kombiniert werden mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Färbemitteln und gewünschtenfalls mit Emulgatoren oder Suspendiermitteln neben Verdünnern wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und/oder deren Kombinationen.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol oder in sterilen wässrigen Lösungen verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein, und der flüssige Verdünner sollte zunächst mit einer ausreichenden Menge Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen eignen sich besonders zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. Die dafür eingesetzten sterilen wässrigen Medien können alle leicht durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Kompositionen oral oder parenteral (beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullär) verabreicht. Auch die topische Verabreichung kann indiziert sein, beispielsweise wenn der Patient an Magen-Darm-Störungen leidet, oder wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass das Medikament am besten auf der Oberfläche eines Gewebes oder eines Organs angewandt wird.
  • Zur buccalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Komposition können in konventioneller Weise formulierte Tabletten oder Pastillen dienen.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise in Form einer Lösung oder einer Suspension in einem Pump-Sprühbehälter, der durch den Patienten gedrückt wird oder dessen Pumpe durch den Patienten betätigt wird, oder in Form eines Aerosols in einem Druckbehälter oder einem Vernebler, der ein geeignetes Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas benutzt, angeboten. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die einzelne Dosis mit Hilfe eines eine definierte Menge freisetzenden Ventils festgesetzt werden. Der Druckbehälter oder Vernebler kann eine Lösung oder eine Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Kapseln und Hülsen (z.B. aus Gelatine) zum Gebrauch in einem Inhalator oder Insufflator können eine Pulvermischung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen mit einer geeigneten Pulverbasis wie Laktose oder Stärke enthalten.
  • Zur transdermalen (z.B. topischen) Anwendung werden verdünnte sterile, wässrige oder teils wässrige Lösungen (gewöhnlich mit einer Konzentration von 0,1 bis 5%), die ansonsten den oben beschriebenen parenteralen Lösungen ähneln, hergestellt.
  • Verfahren zur Herstellung der verschiedenen pharmazeutischen Kompositionen mit einer bestimmten Menge an Wirkstoff sind dem Fachmann bekannt oder gehen aus der vorliegenden Beschreibung hervor. Beispiele von Herstellungsverfahren pharmazeutischer Kompositionen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16. Auflage (1995).
  • In den erfindungsgemäßen Kombinations-Kompositionen, die sowohl eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I als auch einen Zweiten Wirkstoff enthalten, kann die Menge jedes der Bestandteile unabhängig 0,0001% bis 95% der Gesamtmenge der Komposition betragen, selbstverständlich vorausgesetzt, dass die Gesamtmenge 100% nicht überschreitet. Auf jeden Fall enthält die zu verabreichende Komposition oder Formulierung von jedem der Bestandteile der erfindungsgemäßen Komposition eine zur Behandlung der Erkrankung oder der Komplikation des behandelten Individuums ausreichende effektive Menge.
  • Da sich die vorliegende Erfindung gemäß einem ihrer Aspekte auf die Behandlung der beschriebenen Erkrankungen und Komplikationen mit einer Kombination von Wirkstoffen bezieht, die getrennt verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung auch auf die Kombination separater pharmazeutischer Kompositionen in einem Kit. Das Kit enthält zwei separate pharmazeutische Kompositionen: Eine Verbindung der Formel I, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, und einen Zweiten Wirkstoff, wie oben beschrieben. Das Kit umfasst ein Behältnis zur Unterbringung der separaten Kompositionen wie beispielsweise eine unterteilte Flasche oder eine unterteilte Folienpackung. Normalerweise enthält das Kit auch Anweisungen zur Verabreichung der separaten Komponenten. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Bestandteile vorzugsweise in verschiedenen Präparatformen (z.B. oral und parenteral) oder in verschiedenen Zeitabständen verabreicht werden, oder wenn der verschreibende Arzt eine Titrierung der einzelnen Komponenten der Kombination wünscht.
  • Ein Beispiel für ein solches Kit ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und werden verbreitet für die Verpackung pharmazeutischer Präparate (Tabletten, Kapseln u.ä.) verwendet. Blisterpackungen bestehen aus einem Blatt eines relativ steifen Materials, das durch eine Folie aus einem vorzugsweise transparenten Plastikmaterial abgedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in die Plastikfolie Vertiefungen eingearbeitet, die die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln besitzen. Darauf werden die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen angeordnet, und das Blatt aus relativ steifem Material wird auf der Plastikfolie auf der Seite der Folie, die der Richtung, in die die Vertiefungen geformt sind, abgewandt ist, versiegelt. Im Ergebnis werden die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Plastikfolie und dem Blatt versiegelt. Bevorzugt wird die Stärke des Blattes so gewählt, dass die Tabletten oder Kapseln durch manuell ausgeübten Druck auf die Vertiefungen aus der Blisterpackung entnommen werden können, wobei in dem Blatt an der Stelle der Vertiefung eine Öffnung entsteht. Die Tablette oder Kapsel kann dann durch diese Öffnung herausgenommen werden.
  • Es kann wünschenswert sein, auf dem Kit eine Gedächtnisstütze anzubringen, z.B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen dem Tag des Zeitplans, nach dem die Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollen, entsprechen. Ein anderes Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein Kalender, der auf der Karte abgedruckt ist, z.B. in der Art: "Erste Woche: Montag, Dienstag, ... usw. ... Zweite Woche: Montag, Dienstag, ... usw. Andere Varianten von Gedächtnisstützen sind leicht denkbar. Eine "Tagesdosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel sein oder aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen, die an einem Tag eingenommen werden müssen. Weiterhin kann eine Tagesdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während die Tagesdosis des Zweiten Wirkstoffes aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann oder umgekehrt. Aus der Gedächtnisstütze sollte dies hervorgehen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist ein Spender vorgesehen, der so konzipiert ist, dass er die Tagesdosen in der Reihenfolge der Einnahme auf einmal abgibt. Bevorzugt ist der Spender mit einer Gedächtnisstütze ausgestattet, um die Einhaltung des Einnahmeplans weiter zu erleichtern. Ein Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein mechanischer Zähler, der die Zahl der abgegebenen Tagesdosen anzeigt. Ein weiteres Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein batteriebetriebener Speicher auf einem Mikrochip, der mit einer Flüssigkristall-Anzeige verbunden ist, oder ein akustisches Erinnerungssignal, das beispielsweise das Datum der Einnahme der letzten Desdosis angibt und/oder erinnert, wann die nächste Dosis eingenommen werden muss.
  • Auf die oben angeführten Zeitschriftenartikel, wissenschaftlichen Quellen, Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen wird vollinhaltlich Bezug genommen.
  • ALLGEMEINE ANGABEN ZUR DURCHFÜHRUNG DER BEISPIELE
  • Die Schmelzpunkte wurden in einem kapillaren Schmelzpunkt-Bestimmungsgerät von Thomas-Hoover bestimmt und sind nicht korrigiert. Die niedrig aufgelösten Massenspektren wurden unter Thermospray(TS)-Bedingungen mit dem Trio 1000 Massenspektrometer von Fisons (jetzt Micromass) (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), unter chemischer Ionisation (Cl) mit dem 5989A Particle Beam Massenspektrometer von Hewlett Packard (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) oder unter chemischer Ionisation bei Atmosphärendruck (APCI) mit dem Platform II-Spektrometer von Fisons (jetzt Micromass) erhalten.
  • Beispiel 1
  • 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)-pyridazin. Einer Lösung von 6,7 mmol (1,0 g) 2-Mercaptoindol in 20 ml Aceton wurden 144 mmol (1,52 g) 2-Chlor-6-methoxypyridazin und 70 mmol (0,98 g) Kaliumcarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Aceton wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 20 ml CHCl3 und 20 ml H2O verteilt. Die CHCl3-Schicht wurde isoliert, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands verdampft, der durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) gereinigt wurde; es wurden 534 mg (31%) 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)-pyridazin erhalten.
  • Stufe B: 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer Lösung von 1,9 mmol (488 mg) 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)-pyridazin in 20 ml CHCl3 wurden 4,1 mmol (1,0 g) meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde mit 20 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 20 ml H2O gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, filtriert und getrocknet, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands verdampft, der durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:1) gereinigt wurde; es wurden 180 mg (33%) 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)-pyridazin erhalten.
  • Stufe C: 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Eine Mischung von 0,58 mmol (290 mg) 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)-pyridazin, 0,5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugegeben, und der erhaltene Feststoff, 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, wurde isoliert und getrocknet (83%, 133 mg); Fp: 248°C–249°C.
  • Beispiel 2
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 5-Chlor-2-mercapto-3-methyl-benzofuran. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 0,09 mol (369 mg) 5-Chlor-3-Methylbenzofuran (das wie in J. Chem. Soc., 1965, 744–777 beschrieben erhalten wurde) in 160 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden im Verlauf von 15 Minuten 0,09 Mol (33 ml) einer 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 0,09 Mol (2,7 g) pulverförmiger Schwefel zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Danach ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 200 ml Ether und 500 ml H2O zu. Bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 7 wurde 10% HCl zugegeben. Die Etherphase wurde isoliert, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 15,1 g (90%) 5-Chlor-2-mercapto-3-methyl-benzofuran als blassgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Stufe B: 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-pyridazin. Einer Lösung von 10 mmol (1,98 g) 5-Chlor-2-mercapto-3-methyl-benzofuran und 10 mmol (1,44 g) 3-Chlor-6-methoxy-pyridazin in 10 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 20 mmol (2,76 g) Kaliumcarbonat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde die Reaktion durch Zugabe von 200 ml H2O beendet, der ausgefällte gelbe Feststoff wurde isoliert und durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 9:1) unter Erhalt von 2,87 g (93%) 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-pyridazin gereinigt; Fp: 131°C–134°C.
  • Stufe C: 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 1,6 mmol (500 mg) 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-pyridazin, 1 ml konz. HCl und 5 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugegeben, und der gebildete weiße Niederschlag wurde abgetrennt und unter Erhalt der gewünschten Verbindung, 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on (73%, 113 mg) aus Ethanol kristallisiert; Fp: > 240°C.
  • Stufe D: 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Einem Gemisch von 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on und 30 ml Essigsäure wurden 33 mmol (7,8 ml) Peressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, der gebildete Niederschlag abgetrennt und mit H2O gewaschen. Danach wurde der Feststoff an der Luft getrocknet und unter Erhalt von 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (37%, 1,81 g) aus Methanol kristallisiert; Fp: 247°C–248°C.
  • Beispiel 3
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 1,92 mmol (369 mg) 5-Chlor-2-methylbenzofuran (das wie in J. Chem. Soc., 1965, 744–777 beschrieben erhalten wurde) in 6 ml Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15 Minuten 1,7 mmol (0,48 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 1,92 Mol (320 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Danach ließ man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:2) gereinigt, und man erhielt die gewünschte Verbindung 3-Methoxy-6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (22%, 166 mg).
  • Stufe B: 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,5 mmol (162 mg) 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin, 1 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml H2O zugegeben. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abgetrennt und unter Erhalt der gewünschten Verbindung, 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (73%, 113 mg), aus Ethanol kristallisiert; Fp: 247°C–248°C.
  • Beispiel 4
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –50°C bis –35°C gekühlten Lösung von 1,92 mmol (369 mg) 5-Chlor-2-Methylbenzofuran (das wie in J. Chem. Soc., 1965, 744–777 beschrieben erhalten wurde) in 30 ml THF wurden im Verlauf von 15 Minuten 33 mmol (13,2 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurde das Gemisch in einen mit einer Kühlmanschette versehenen Trichter gegeben und 10 Minuten einer Lösung von 30 mmol (5,76 g) 3-Fluorsulfonyl-6-methoxy-pyridazin in 30 ml THF zugetropft. Danach ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, der Lösungsmittelüberschuss wurde entfernt, und dem Rückstand wurden 500 ml H2O zugegeben. Das Feststoffgranulat wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, und man erhielt 7,62 g (75%) 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfaonyl)-pyridazin.
  • Stufe B: 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 22,2 mmol (7,5 g) 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin, 5 ml konz. HCl und 50 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 20 ml H2O zugegeben. Das gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und unter Erhalt der gewünschten Verbindung, 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (89%, 6,42 g), aus Ethanol kristallisiert.
  • Beispiel 5
  • 6-(Benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 5 wurde aus Benzofuran analog dem Verfahren von Beispiel 3 erhalten (10%); Fp: 210°C–211°C.
  • Beispiel 6
  • 6-(5-Methoxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 6 wurde aus 5-Methoxybenzofuran analog dem Verfahren von Beispiel 3 erhalten (28%); Fp: 222°C–223°C.
  • Beispiel 7
  • 6-(3,5-Dimethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 7 wurde aus 3,5-Dimethylbenzofuran analog dem Verfahren von Beispiel 3 erhalten (68%); Fp: 246°C–247°C.
  • Beispiel 8
  • 6-(5,7-Dichlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 8 wurde aus 5,7-Dichlor-benzofuran analog dem Verfahren von Beispiel 3 erhalten; Fp: 240°C–245°C.
  • Beispiel 9
  • 6-(5-Chlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 9 wurde aus 5-Chlorbenzofuran analog dem Verfahren von Beispiel 5 erhalten (68%); Fp: 246°C–247°C.
  • Beispiel 10
  • 6-(4-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 10 wurde aus 4-Chlor-3-methyl-benzofuran analog dem Verfahren von Beispiel 5 erhalten (25%); Fp: 232°C–233°C.
  • Beispiel 11
  • 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Eine Lösung von 1,34 mmol (283 mg) 5-Brom-2-methylbenzofuran (Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 78) in 5 ml THF wurde auf –78°C gekühlt, und es wurden 1,47 mmol (0,6 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, und danach wurden 1,34 mmol (2,57 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnte mit 20 ml EtOAc und 10 ml H2O. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft; man erhielt 212 mg (52%) 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)pyridazin in Form eines braunen Öls.
  • Stufe B: 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,73 mmol (212 mg) des obigen Produkts, 2 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt ein Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: EtOAc:Hexane 1:1) reinigte; es wurden 65 mg (31%) 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on erhalten; Fp: 182°C–183°C.
  • Beispiel 12
  • 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: α,α,α-Trifluor-o-iod-p-cresol. Ein Gemisch von 91,6 mmol (23,2 g) Jod und 91,6 mmol (7,7 g) Natriumhydrogencarbonat wurde einer Lösung von 83,3 mmol (13,5 g) α,α,α-Trifluor-p-cresol in 90 ml THF und 90 ml H2O zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde soviel Thioharnstoff (als 5% Lösung) zugegeben, bis das überschüssige Jod entfernt war, was an der Änderung der Farbe des Reaktionsgemischs von Dunkelviolett nach Braun sichtbar war. Das Gemisch wurde drei Mal mit je 100 ml Ether extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines braunen Öls eingeengt. Letzteres wurde destilliert (Kp: 105°C bei 44 mm Hg), und man erhielt 4,1 g α,α,α-Trifluor-o-iod-p-cresol (75%-ige Reinheit, in Mischung mit dem Ausgangsprodukt α,α,α-Trifluor-p-cresol).
  • Stufe B: Einer Mischung von 4,1 g (17 mmol) des obigen 75% reinen α,α,α-Trifluor-o-iod-p-cresols, 7,7 g Kaliumcarbonat und 120 ml DMF wurden 6,8 g Allylbromid zugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml H2O gegossen und zwei Mal mit je 100 ml Ether extahiert. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines braunen Öls eingeengt. Letzteres wurde destilliert (Kp: 95–100°C bei 20 mm Hg), und man erhielt ein 3:1-Gemisch von Allylverbindungen.
  • Stufe C: 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzofuran. Einem Gemisch von 3,9 g (8,83 mmol des gewünschten Isomers) der obigen Allylverbindungen, 22,1 mmol (2,3 g) Natriumcarbonat, 8,83 mmol (0,81 g) Natriumformiat, 9,72 mmol (2,7 g) n-Butylammoniumchlorid und 15 ml DMF wurden 0,44 mmol (0,1 g) Palladiumdiacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur belassen. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde getrocknet und unter Erhalt eines Rohprodukts verdampft, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane) gereinigt wurde. Man erhielt 780 mg (44%) 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzofuran als klares Öl.
  • Stufe D: 3-Methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 3,82 mmol (765 mg) 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzofuran in 10 ml THF wurden im Verlauf von 15 Minuten 4,2 mmol (1,7 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 3,82 mmol (734 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben, und es wurde 30 Minuten gerührt. Danach ließ man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurden 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Man erhielt ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 3:1) unter Erhalt des gewünschten Produkts, 3-Methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (35%, 501 mg) gereinigt wurde.
  • Stufe E: 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 1,34 mmol (500 mg) 3-Methoxy-6-(5-trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin, 2 ml konz. HCl und 4 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugegeben. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abgetrennt und unter Erhalt der gewünschten Verbindung, 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-2H-pyridazin-3-on (56%, 270 mg), an der Luft getrocknet; Fp: 244°C–245°C.
  • Beispiel 13
  • 6-(5-Chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 3,67 mol (715 mg) 5-Chlor-3-isopropyl-benzofuran (das wie in J. Chem. Soc., 1950, 72, 5308 beschrieben erhalten wurde) in 10 ml THF wurden im Verlauf von 15 Minuten 4,04 mmol (1,62 ml) einer 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 3,67 mmol (706 g) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) gereinigt wurde; man erhielt 283 mg (21%) 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin.
  • Stufe B: 6-(5-Chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Eine Mischung von 0,77 mmol (283 mg) des obigen Produkts, 1,5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der getrocknete Rückstand wurde mit 10 ml Wasser verrieben und filtriert, wodurch man das gewünschte Produkt, 6-(5-Chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on erhielt (79%, 215 mg); Fp: 211°C–212°C.
  • Beispiel 14
  • 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: (2-Acetyl-4-fluor-phenoxy)-essigsäure. Zu einer Suspension von 33,1 mmol (5,1 g) 5-Fluor-2-hydroxy-acetophenon in 60 ml Wasser, die 165,4 mmol (6,6 g) Natriumhydroxid enthielt, wurden 99,3 mmol (9,4 g) Chloressigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in einen Trenntrichter gegossen, und die ölige Flüssigkeit am Grunde des Trichters wurde entfernt. Die obere wässrige Schicht wurde abgetrennt, auf 0°C abgekühlt und mit konz. HCl angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde abgetrennt und an der Luft getrocknet. Durch Kristallisation des trockenen Feststoffs aus Toluol erhielt man (2-Acetyl-4-fluor-phenoxy)-essigsäure (57%, 4,3 g).
  • Stufe B: 5-Fluor-3-methyl-benzofuran. Einer Lösung von 3,24 mmol (1,6 g) der Titelverbindung des Beispiels 14, Stufe A, in 70 ml Essigsäureanhydrid wurden 139,3 mmol (11,4 g) wasserfreies Natriumacetat zugegeben, und es wurde 3 h bei 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und 1 h gerührt. Die wässrige Lösung wurde zwei Mal mit je 100 ml Ether extrahiert und zwei Mal mit je 20 ml 3% wässrigem KOH sowie zwei Mal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines braunen Rückstands eingedampft, der durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane) gereinigt wurde. Man erhielt das gewünschte Produkt, 5-Fluor-3-methyl-benzofuran (59%, 1,77 mg).
  • Stufe C: 3-Methoxy-6-(5-fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 11 mmol (1,65 mg) 5-Fluor-3-methyl-benzofuran in 20 ml THF wurden im Verlauf von 15 Minuten 11 mmol (4,83 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wurden 11 mmol (2,11 g) 3-Fluorsulfonyl-6-methoxy-pyridazin zugegeben und 30 Minuten gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 40 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohprodukts zur Trockne eingedampft, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) gereinigt wurde. Man erhielt das gewünschte Produkt, 3-Methoxy-6-(5-fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (22%, 781 mg).
  • Stufe D: 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 2,4 mmol (775 mg) 3-Methoxy-6-(5-fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin, 1,5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Danach kühlte man das Reaktionsgemisch ab und dampfte zur Trockne ein. Der getrocknete Rückstand wurde mit 10 ml Wasser verrieben, und nach Filtration erhielt man das gewünschte Produkt, 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (84%, 620 mg); Fp: 232°C–233°C.
  • Beispiel 15
  • 6-(6-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 15 wurde aus 4-Chlor-2-hydroxy-acetophenon analog dem Verfahren des Beispiels 14 hergestellt. Fp: > 240°C.
  • Beispiel 16
  • 6-(3-Hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(3-hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Bei –78°C wurden einer Lösung von 12 mmol (1,7 ml) Diisopropylamin in 5 ml THF 12 mmol (4,7 ml) n-Butyllithium zugetropft. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 10 mmol (1,92 g) 3-Cumaranon in 10 ml THF zugegeben. Die Temperatur wurde auf –78°C gehalten, und es wurde 10 min. gerührt. Darauf wurde eine Lösung von 3-Fluorsulfonyl-6-methoxy-pyridazin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 g Ammoniumchlorid versetzt und zwei Mal mit je 25 ml EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit H2O gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands verdampft. Letzterer wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 9:1) gereinigt, und man erhielt 3-Methoxy-6-(3-hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (17%, 622 mg).
  • Stufe B: 6-(3-Hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 2,7 mmol (820 mg) 3-Methoxy-6-(3-hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin, 2 ml konz. HCl und 10 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der trockene Rückstand wurde zwei Mal mit je 20 ml EtOAc extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands verdampft, der durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: EtOAc:Hexane 3:1) gereinigt, mit 10 ml Wasser verrieben wurde und nach Filtration das gewünschte Produkt, 6-(3-Hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (35%, 284 mg) ergab; Fp: 186°C–189°C.
  • Beispiel 17
  • 6-(5-Chlor-3-hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 17 wurde aus 5-Chlor-3-Cumaranon statt des 3-Cumaranon analog dem Verfahren des Beispiels 16 hergestellt (22%); Fp: > 240°C.
  • Beispiel 18
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 1,91 mmol (348 mg) 5-Chlor-3-methyl-benzothiophen (das wie in J. Chem. Soc., 1965, 774–777 beschrieben erhalten wurde) in 6 ml THF wurden im Verlauf von 15 min. 2,1 mmol (0,84 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 1,91 mmol (366 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben und 30 min. gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohprodukts zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) gereinigt, und man erhielt das gewünschte Produkt, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-pyridazin (29%, 197 mg).
  • Stufe B: 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,55 mmol (197 mg) 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-pyridazin, 1 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugegeben, und der erhaltene gelbe Niederschlag, 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, wurde abgetrennt (29%, 55 mg); Fp: 258°C–259°C.
  • Beispiel 19
  • 6-(5-Methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 19 wurde aus 5-Methyl-benzothiophen analog dem Verfahren des Beispiels 18 hergestellt. Fp: 240°C–242°C.
  • Beispiel 20
  • 6-(Benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 20 wurde aus Benzothiophen analog dem Verfahren des Beispiels 18 hergestellt. Fp: 209°C–210°C.
  • Beispiel 21
  • 6-(3-Phenyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 21 wurde aus 3-Phenyl-benzofuran analog dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt (65%); Fp: > 220°C.
  • Beispiel 22
  • 6-(3-[4-Fluorphenyl]-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 22 wurde aus 4-Fluorphenyl-benzofuran analog dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt. Fp: > 240°C.
  • Beispiel 23
  • 6-(Thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 2,22 mmol (300 mg) Thieno[2,3b]pyridin (das wie in der PCT-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 005910 beschrieben erhalten wurde) in 6 ml THF wurden im Verlauf von 15 min. 2,44 mmol (0,97 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 2,22 mmol (426 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben und 30 min. gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohprodukts zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: EtOAc) gereinigt, und man erhielt das gewünschte Produkt, 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-pyridazin (24%, 166 mg).
  • Stufe B: 6-(Thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,54 mmol (166 mg) 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-pyridazin (ohne weitere Reinigung), 1 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser sowie ausreichend festes NaHCO3 zugegeben, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Darauf wurde zwei Mal mit je 20 ml CHCl3 extrahiert, die CHCl3-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands verdampft, der durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: EtOAc:MeOH 9:1) gereinigt wurde. Man erhielt 6-(Thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (29%, 30 mg); Fp: 225°C–230°C.
  • Beispiel 23a
  • 6-(Furano[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 23a wurde aus Furano[2,3b]pyridin analog dem Verfahren des Beispiels 23 hergestellt.
  • Beispiel 24
  • 2-(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2-c]-pyridin-4-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-4-chlor-2-sulfonyl)-pyridazin. Die Titelverbindung von Beispiel 24, Stufe A, wurde aus 4-Chlor-thieno[2,3b]pyridin (das gemäß dem in der PCT-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde), analog dem Verfahren des Beispiels 23 hergestellt.
  • Stufe B: 2-(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2-c]pyridin-4-on. Ein Gemisch von 0,51 mmol (157 mg) 3-Methoxy-6-(thieno[2,3b]pyridin-4-chlor-2-sulfonyl)-pyridazin, 5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde über Nacht bei 100°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und der Niederschlag wurde abgetrennt. Er ergab eine Ausbeute von 53 mg der Titelverbindung des Beispiels 24 (35%); Fp: > 275°C.
  • Beispiel 25
  • 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 4-Chlor-2-jod-phenol. Einer Lösung von 4-Chlorphenol in 75 ml THF und 75 ml H2O wurde eine Mischung von 78,7 mmol (20 g) gestoßenem Jod und 78,7 mmol (6,6 g) Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde ausreichend 5% Natriumthiosulfat-Lösung zugegeben, um die Farbe des Reaktionsgemisches von Dunkelviolett nach Hellgelb zu ändern, und es wurde zwei Mal mit je 200 ml Ether extrahiert. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit H2O gewaschen, und die gewaschene Etherphase wurde getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rohprodukts verdampft, das durch Destillation gereinigt wurde. Man erhielt 4-Chlor-2-jod-phenol (7%, 1,3 g); Fp: 79°C–82°C.
  • Stufe B: 4-Chlor-2-jod-O-crotyl-phenol. Ein Gemisch von 5,11 mmol (1,3 g) 4-Chlor-2-jod-phenol in 40 ml DMF und 10 mmol (1,4 g) Kaliumcarbonat wurde mit 10,2 mmol (1,6 g) Crotylbromid versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 ml H2O beendet und zwei Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde verdampft, und man erhielt 4-Chlor-2-jod-O-crotylphenol (94%, 1,5 g).
  • Stufe C: 5-Chlor-3-ethyl-benzofuran. Einer Mischung von 1,5 g (4,86 mmol) 4-Chlor-2-jod-O-crotylphenol, 12,2 mmol (1,3 g) Natriumcarbonat, 4,86 mmol (330 mg) Natriumformiat, 5,34 mmol (1,5 g) n-Butylammoniumchlorid und 10 ml DMF wurden 0,24 mmol (55 mg) Palladiumdiacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und unter Erhalt eines Rohprodukts verdampft, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane) gereinigt wurde. Man erhielt 5-Chlor-3-ethyl-benzofuran in Form eines klaren Öls; (60%, 530 mg).
  • Stufe D: 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 2,88 mmol (520 mg) 5-Chlor-3-ethyl-benzofuran in 8 ml THF wurden im Verlauf von 15 min. 3,2 mmol (1,3 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wurden 2,88 mmol (553 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min. gerührt. Darauf ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und setzte 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 4:1) unter Erhalt des gewünschten Produkts, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (35%, 352 mg) gereinigt wurde.
  • Stufe E: 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 1,04 mmol (352 mg) 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin (ohne weitere Reinigung), 1,5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und der erhaltene Feststoff, 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, wurde isoliert. (46%, 155 mg); Fp: 209°C–210°C.
  • Beispiel 26
  • 6-(Imidazol[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-3-methoxy-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 5 mmol (590 mg) [1,2a]Imidazopyridin in 10 ml THF wurden im Verlauf von 15 min. 5 mmol (2 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wurden 5 mmol (960 mg) 3-Fluorsulfonyl-6-methoxy-pyridazin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min. gerührt. Darauf ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und setzte 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: EtOAc) unter Erhalt des gewünschten Produkts, 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-3-methoxy-pyridazin (8%, 121 mg), gereinigt wurde.
  • Stufe B: 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,341 mmol (100 mg) 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-3-methoxy-pyridazin, 0,5 ml konz. HCl und 5 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt, und der erhaltene Feststoff, 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, wurde isoliert (72%, 67 mg); Fp: > 240°C.
  • Beispiel 27
  • 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6(N-phenylsulfonylindol-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 2,88 mmol (520 mg) N-Sulfonylphenyl-indol in 8 ml Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15 min. 6,5 mmol (4,3 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wurden 5,2 mmol (1,0 g) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min. gerührt. Darauf ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und setzte 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zu. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 7:1) unter Erhalt des gewünschten Produkts, 3-Methoxy-6(N-phenylsulfonylindol-2-sulfonyl)-pyridazin (39%, 867 mg), gereinigt wurde.
  • Stufe B: 2-Methoxy-6(indol-2-sulfonyl)-pyridazin. Einer Lösung von 18,6 mmol (428 mg) metallischem Natrium in 8 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,86 mmol (850 mg) 3-Methoxy-6-(N-phenylsulfaonylindol-2-sulfonyl)-pyridazin zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 min. gerührt. Danach wurden 10 ml H2O und 25 ml CHCl3 zugegeben. Die CHCl3-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 2-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)-pyridazin (82%, 440 mg) verdampft (82%, 440 mg).
  • Stufe C: 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 1,03 mmol (300 mg) 2-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)-pyridazin, 1 ml konz. HCl und 6 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und der erhaltene Feststoff wurde mit 2 ml Methanol verrieben; man erhielt 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (37%, 106 mg); Fp: 248°C–249°C.
  • Beispiel 28
  • 6-(6-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 28 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 6-Chlor-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (95%); Fp: > 250°C.
  • Beispiel 29
  • 6-(5-Methoxy-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 29 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 5-Methoxy-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (63%); Fp: > 250°C.
  • Beispiel 30
  • 6-(5-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 30 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 5-Chlor-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (64%); Fp: > 250°C.
  • Beispiel 31
  • 6-(6-Fluor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 31 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 6-Fluor-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (90%); Fp: > 250°C.
  • Beispiel 32
  • 6-(5,6-Methylendioxy-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 32 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 5,6-Methylendioxy-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (67%).
  • Beispiel 33
  • 6-(5,7-Dichlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 33 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 5,7-Dichlor-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (80%); Fp: > 250°C.
  • Beispiel 34
  • 6-(7-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 34 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 7-Chlor-N-p-tolylsulfonyl-indol hergestellt. (76%); Fp: 248°C–250°C.
  • Beispiel 35
  • 6-(5-Chlor-3-phenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 35 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 27 aus 5-Chlor-3-phenyl-benzofuran hergestellt. Fp: > 240°C.
  • Beispiel 36
  • 6-(3-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(3-chlor-indol-2-sulfenyl)-pyridazin. Ein Gemisch von 2,92 mmol (750 mg) 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfenyl)-pyridazin, 2,92 mmol (390 mg) N-Chlorsuccinimid und 15 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Methanol wurde entfernt, und der Rückstand wurde drei Mal mit je 10 ml EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde isoliert, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 19:5) gereinigt, und man erhielt 3-Methoxy-6-(3- chlor-indol-2-sulfenyl)-pyridazin (40%, 338 mg).
  • Stufe B: 3-Methoxy-6-(3-chlor-indol-2-sulfonyl)-pyridazin. Ein Gemisch von 0,72 mmol (210 mg) 3-Methoxy-6-(3-chlor-indol-2-sulfenyl)-pyridazin, 1,58 mmol (385 mg) MCPBA und 20 ml CHCl3 wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml CHCl3 verdünnt, die CHCl3-Phase wurde abgetrennt und zwei Mal mit je 5 ml 2 N NaOH gewaschen. Darauf wurde die gewaschene CHCl3-Phase abgetrennt, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: CHCl3) gereinigt, und man erhielt 3-Methoxy-6-(3-chlor-indol-2-sulfonyl)-pyridazin.
  • Stufe C: 6-(3-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,34 mmol (110 mg) 3-Methoxy-6-(3-chlor-indol-2-sulfonyl)-pyridazin, 1 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der getrocknete Rückstand wurde mit 10 ml Wasser verrieben und unter Erhalt von 6-(3-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on filtriert (99%, 108 mg); Fp: 250°C.
  • Beispiel 37
  • 6-(N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(N-benzylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin. Einer Lösung von 3,5 mmol (1,0 g) N-Benzyl-5-brom-indol in 5 ml THF wurden bei –78°C 5,25 mmol (4 ml) einer 1,3 M Lösung von sek.-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 15 min. wurden 4,2 mmol (808 mg) 2-Fluorsulfonyl-4-methoxy-pyridazin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min. gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurden 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft unter Erhalt eines Rohprodukts, das durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 7:1) gereinigt wurde; man erhielt das gewünschte Produkt, 3-Methoxy-6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin (19%, 258 mg).
  • Stufe B: 6-(N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,64 mmol (245 mg) 3-Methoxy-6-(N-benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin, 0,5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und man isolierte den erhaltenen Feststoff, 6-(N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (55%, 102 mg).
  • Beispiel 38
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carboxaldehyd. Einer auf –78°C gekühlten Lösung von 6,0 mmol (1 g) 5-Chlor-3-methyl-benzofuran in 8 ml THF wurden im Verlauf von 15 min. 6,6 mmol (2,6 ml) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Dann wurden 12 mmol (0,6 ml) DMF zugegeben, und es wurde 1 h gerührt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurden 20 ml EtOAc und 10 ml H2O zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft unter Erhalt von 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carboxaldehyd (96%, 1,12 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe B: 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methanol. Einer Lösung von 5,55 mmol (1,08 g) 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carboxaldehyd 25 ml Ethanol wurden portionsweise 16,6 mmol (630 mg) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Ethanol abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen CHCl3 und H2O verteilt. Die CHCl3-Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und zur Trockne eingedampft unter Erhalt von 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methanol (88%, 965 mg); Fp: 112°C–113°C.
  • Stufe C: 2-Brommethyl-5-chlor-3-methyl-benzofuran. Eine Lösung von 18,3 mmol (3,6 g) 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methanol in 200 ml Ether wurde auf 0°C gekühlt, und es wurden 29,3 mmol (7,9 g) Phosphortribromid und darauf 2 ml DMF zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch im Verlauf von 3 h auf Raumtemperatur erwärmen und gab dann 100 ml Eiswasser zu. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines gelben Feststoffs, nämlich 2-Brommethyl-5-chlor-3-methyl-benzofuran, eingedampft (88%, 4,2 g); Fp: 81°C–82°C.
  • Stufe D: 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-methylsulfenyl)-pyridazin. Einer auf 0°C gekühlten Suspension von 4,7 mmol (191 mg, 60%) Natriumhydrid in 5 ml DMF wurde eine Lösung von 4,33 mmol (750 mg) 2-Mercapto-5-methoxy-pyridazin in 5 ml DMF zugetropft. Nach 10 min. wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,9 mmol (750 mg) 2-Brommethyl-5-chlor-3-methyl-benzofuran in 5 ml DMF zugesetzt. 2 h später wurden 100 ml Wasser zugegeben, und es wurde zwei Mal mit je 50 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines gelben Feststoffs, nämlich 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-methylsulfenyl)-pyridazin, eingedampft (97%, 906 mg).
  • Stufe E: 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin. Ein Gemisch von 2,5 mmol (800 mg) 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-methylsulfenyl)-pyridazin, 7,5 mmol (1,7 g, 75%) MCPBA und 20 ml CHCl3 wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 50 ml H2O und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die CHCl3-Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin (96%, 850 mg) erhalten wurde.
  • Stufe F: 6-(3-Methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 2,4 mmol (850 mg) 3-Methoxy-6-(3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)pyridazin, 1,5 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, der erhaltene Feststoff wurde abgetrennt und mit 55%-igem heißen Isopropylether (102 mg) verrieben. 6-(3-Methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on wurde als weißer Niederschlag erhalten (41%, 336 mg); Fp: 240°C–241°C.
  • Beispiel 39
  • 6-(Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(N-sulfonylphenyl-indol-3-sulfonyl)pyridazin. Einer eiskalten Lösung von 1,5 mmol (575 mg) 3-Jod-N-sulfonylphenyl-indol (das gemäß Tetrahedron Letters 1998, 6849–6852 erhalten wurde) in 10 ml THF wurden 1,8 mmol (1,8 ml) einer 1 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch im Verlauf von 30 min. auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wurden 2,25 mmol (192 mg) 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Darauf wurden 10 ml H2O zugegeben, und es wurde zwei Mal mit je 10 ml EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde unter Erhalt eines dickflüssigen Produkts eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc) erhielt man 3-Methoxy-6-N-sulfonylphenyl- indol-3-sulfonyl)pyridazin (22%, 142 mg).
  • Stufe B: 3-Methoxy-6-(indol-3-sulfonyl)-pyridazin. Einer Lösung von 3 mmol (70 mg) metallischem Natrium in 1 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,3 mmol (130 mg) 3-Methoxy-6-(N-sulfonylphenyl-indol-3-sulfonyl)-pyridazin in 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 5 ml kaltes Wasser zugegeben, es wurde zwei Mal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft unter Erhalt eines Rückstands, der durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Ethylacetat:Hexane 1:1) gereinigt wurde; man erhielt 3-Methoxy-6-(indol-3-sulfonyl)-pyridazin (90%); MS, m+: 289.
  • Stufe C: 6-(Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Die Titelverbindung des Beispiels 39 wurde analog dem Verfahren von Beispiel 1 aus 3-Methoxy-6-(indol-3-sulfonyl)pyridazin erhalten. (76%); Fp: 248°C–250°C.
  • Beispiel 40
  • 6-(N-Methylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 6-(Indol-N-methyl-2-sulfonyl)-3-methoxy-pyridazin. Einer auf –30°C gekühlten Lösung von 0,69 mmol (200 mg) 3-Methoxy-6-(indol-2-sulfonyl)-pyridazin in 5 ml DMF wurden im Verlauf von 15 min. 0,83 mmol (0,52 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Der Lösung wurden 1,83 mmol (0,1 ml) Methyliodid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min. gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml H2O und 20 ml EtOAc zugefügt, die EtOAc-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter Erhalt von 6-(Indol-N-methyl-2-sulfonyl)-3-methoxy-pyridazin in Form eines blassgelben Feststoffs eingedampft (97%, 203 mg).
  • Stufe B: 6-(N-Methylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 6,6 mmol (303 mg) 6-(Indol-N-methyl-2-sulfonyl)-3-methoxy-pyridazin, 0,5 ml konz. HCl und 5 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und der erhaltene Feststoff wurde unter Erhalt von 6-(N-Methylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (87%, 166 mg) isoliert; Fp: 233°C–235°C.
  • Beispiel 41
  • 6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)-pyridazin. Einer eiskalten Suspension von 1,86 mmol (74 mg) Natriumhydrid in 1 ml DMF wurde eine Lösung von 1,86 mmol (125 mg) Pyrrol in 2 ml DMF zugesetzt. Danach wurden 1,55 mmol (298 mg) 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden dem Reaktionsgemisch 20 ml H2O und 20 ml EtOAc zugegeben, die EtOAc-Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Rückstands eingedampft. Dieser wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane:EtOAc 9:1) gereinigt, und man erhielt 3-Methoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)-pyridazin (30%, 112 mg).
  • Stufe B: 6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 0,46 mmol (112 mg) 3-Methoxy-6-(pyrrol-1-sulfonyl)-pyridazin, 1 ml konz. HCl und 3 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und der erhaltene Feststoff wurde isoliert. Man erhielt 6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (69%, 73 mg); Fp: 140°C–145°C.
  • Beispiel 42
  • 6-(Imidazol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 42 wurde analog dem Verfahren von Beispiel 41 aus Imidazol erhalten. (73%); Fp: 55°C–60°C.
  • Beispiel 43
  • 6-(Indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 43 wurde analog dem Verfahren von Beispiel 41 aus Indol erhalten. (87%); Fp: 169°C–170°C.
  • Beispiel 44
  • 6-(3-Chlor-indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 44 wurde analog dem Verfahren von Beispiel 41 aus 3-Chlorindol erhalten. (73%); Fp: > 220°C.
  • Beispiel 45
  • 6-(3-Chlor-indazol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 45 wurde analog dem Verfahren von Beispiel 41 aus 3-Chlor-indazol erhalten. (32%); Fp: 238°C–239°C.
  • Beispiel 46
  • 6-(3-Methyl-indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 46 wurde analog dem Verfahren von Beispiel 41 aus 3-Methyl-indol erhalten. (32%); Fp: > 220°C.
  • Beispiel 47
  • 6-(Tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-Methoxy-6-(tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-pyridazin. Ein Gemisch von 2 mmol (384 mg) 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin und 4 mmol (532 mg) Tetrahydrochinolin wurde bei 140°C 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 20 ml EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 3-Methoxy-6-(tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-pyridazin (73%, 451 mg) eingedampft.
  • Stufe B: 6-(Tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on. Ein Gemisch von 1,14 mmol (112 mg) 3-Methoxy-6-(tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-pyridazin, 2 ml konz. HCl und 5 ml Dioxan wurde 2 h bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Rückstands eingedampft, der aus Ether kristallisiert wurde. Man erhielt 6-(Tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (33%, 11 mg); Fp: 200°C.
  • Beispiel 48
  • 6-(2,3-Tetrahydroindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Die Titelverbindung des Beispiels 48 wurde analog dem Verfahren des Beispiels 47 aus 2,3-Tetrahydroindol erhalten. (44%); Fp: > 220°C.
  • Beispiel 49
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfinyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch von 5,0 g (17,0 mmol) 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-2H-pyridazin-3-on (erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 2, Stufe B), 1,9 g (25,0 mmol) Peressigsäure und 20 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml eiskaltem Wasser versetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der feste Rückstand wurde zwei Mal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet; man erhielt die Titelverbindung des Beispiels 50 (3,55 g, 73%); Fp: 234°C–236°C.
  • Beispiel 50
  • 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, Natriumsalz
  • Einer Lösung von 2 mmol (696 mg) 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on in 200 ml Aceton wurden 2 mmol (80 mg) Natriumhydroxid in Pulverform zugesetzt. Nach Bildung eines Niederschlags in der klaren Lösung wurde der Feststoff abfiltriert, und man erhielt die Titelverbindung des Beispiels 50 (90%, 628 mg); Fp: > 260°C.
  • Beispiel 51
  • Protokoll zur Feststellung der Aldose-Reduktase-Inhibierung
  • Durch Lösen von Testverbindung (TV) in 20 μl 20% Dimethylsulfoxid (DMSO) und Verdünnen mit 100 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, auf verschiedene Konzentrationen der Testverbindung, üblicherweise von 5 mM bis 1 μM, wurden die Testverbindung enthaltende Lösungen hergestellt. Außerdem wurde eine "Null-TV"-Lösung hergestellt, die nur 20 μM DMSO und keine Testverbindung enthielt.
  • Der Assay bezüglich der Aldose-Reduktase-Aktivität wurde mit 96-Vertiefungen-Platten durchgeführt. Vor Beginn der Reaktion (mit Substrat) wurden 200 μl 100 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, enthaltend 125 μM NADPH und 12,5 nM humane rekombinante Aldose-Reduktase (Wako Chemicals, Inc., #547-00581) vorab 10 Minuten bei 24°C mit 25 μl Testlösung inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25 μl 20 mM D-Glycerinaldehyd (Sigma, St. Louis) gestartet. Die OD340-Abnahme wurde 15 Minuten bei 24°C mit Hilfe eines 340 ATTC Plate Reader (SLT Lab Instruments, Österreich) kontrolliert. Die Inhibierung durch die Testverbindung wurde als Abnahme der NADPH-Oxidations-Rate in Prozent im Vergeleich zu Proben ohne Testverbindung gemessen.
  • Zwischenprodukt-Herstellungsbeispiel 1
  • 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin
  • Stufe A: 3-Mercapto-6-methoxy-pyridazin. Ein Gemisch von 0,69 Mol (100 g) 3-Chlor-6-methoxy-pyridazin, 1,38 Mol (105 g) Thioharnstoff und 1,8 l Ethylmethylketon wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der Überstand wurde in Wasser gegossen und vier Mal mit je 100 ml 1 M Natriumhydroxid extrahiert. Die Natriumhydroxid-Lösung wurde zwei Mal mit je 50 ml EtOAc gewaschen, der wässrige Extrakt wurde mit ausreichend konz. HCl angesäuert, um den pH-Wert auf 5 abzusenken, und der erhaltene gelbe Feststoff wurde abgetrennt und an der Luft getrocknet. Man erhielt 3-Mercapto-6-methoxy-pyridazin (24%, 23 g); Fp: 198°C–200°C.
  • Stufe B: 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin. Ein Gemisch von 50 mmol (7,1 g) 3-Mercapto-6-methoxy-pyridazin, 100 ml Methanol, 100 ml Wasser und 500 mmol (39 g) Kaliumhydrogenfluorid wurde auf –10°C gekühlt und 30 min. gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wurde Chlorgas in einer Menge geleitet, die gewährleistete, dass die Temperatur nicht über –10°C anstieg. Das weißlich-gelbe Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, und man erhielt 3-Fluorsulfonyl-6-methoxypyridazin (74%, 7,1 g); Fp: 87°C–88°C.
  • Zwischenprodukt-Herstellungsbeispiel 2
  • 3-Benzyloxy-6-fluorsulfonyl-pyridazin
  • Stufe A: 3-Benzyloxy-6-chlor-pyridazin. Zu 75 ml Benzylalkohol wurden 130 mmol (3,1 g) metallisches Natrium gegeben, und es wurde 30 min. vorsichtig bei 50°C erwärmt bis zur vollständigen Lösung des Natriums. Danach wurde eine Lösung von 135 mmol 3,6-Dichlorpyridazin in 75 ml Benzylalkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 100°C erhitzt. Darauf wurde der überschüssige Benzylalkohol abgedampft, und der Rückstand wurde drei Mal mit je 100 ml EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit H2O gewaschen. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtrier, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 3- Benzyloxy-6-chlor-pyridazin eingedampft (90%, 26,7 g); Fp: 77°C–78°C.
  • Stufe B: 3-Benzyloxy-6-mercapto-pyridazin. Ein Gemisch von 18,2 mmol (4 g) 3-Benzyloxy-6-chlor-pyridazin, 36,3 mmol (2,8 g) Thioharnstoff und 75 ml Ethylmethylketon wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Ethylmethylketon wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit 25 ml 2 M Natriumhydroxid extrahiert, und die Natriumhydroxid-Lösung wurde zwei Mal mit je 30 ml EtOAc gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und es wurde genügend konz. HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf 5 abzusenken; darauf wurde zwei Mal mit je 30 ml EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und nach Eindampfen des Filtrats erhielt man 3-Benzyloxy-6-mercapto-pyridazin (15%, 605 m); Fp: 155°C–157°C.
  • Stufe C: 3-Benzyloxy-6-fluorsulfonyl-pyridazin. Ein Gemisch von 2,34 mmol (510 mg) 3-Benzyloxy-6-mercapto-pyridazin, 10 ml Methanol, 10 ml Wasser und 23,4 mmol (1,83 g) Kaliumhydrogenfluorid wurde auf –10°C gekühlt und 30 min. gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wurde Chlorgas in einer Menge geleitet, die gewährleistete, dass die Temperatur nicht über –10°C anstieg. Das weißlich-gelbe Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, und man erhielt 3-Benzyloxy-6-fluorsulfonyl-pyridazin (89%, 560 mg); Fp: 85°C–86°C.
  • Zwischenprodukt-Herstellungsbeispiel 3
  • 2-Methyl-5-trifluormethyl-benzofuran
  • Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde nach dem in Tetrahedron Letters, 1988, 29, 4687–4690 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Zwischenprodukt-Herstellungsbeispiel 4
  • 4-Fluorphenyl-benzofuran
  • Einer eiskalten Lösung von 10 mmol (1,34 g) 3-Cumaranon in 20 ml Ether wurden 20 mmol (10 ml einer 2 M Lösung von 4-Fluor-phenylmagnesiumbromid-Lösung in Ether zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h gerührt. Dann wurden 10 ml H2O zugegeben, der pH-Wert wurde mit ausreichend 10% HCl auf 7 eingestellt, und es wurde drei Mal mit je 10 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silikagel (Eluent: Hexane) unter Erhalt von 4-Fluorphenyl-benzofuran gereinigt.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00850001
    deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin A für S, SO oder SO2 steht; R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten; R3 für Het1, -CHR4Het1 oder NR6R7 steht; R4 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht; R6 für (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Het2 steht; R7 für Het3 steht; Het1 für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazinopyridazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Tria zolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thiazolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl steht, wobei Het1 durch bis zu vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, C(OH)R12R13, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Benzyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl, das durch bis zu drei Fluoratome substituiert sein kann, (C1-C4)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die genannten Benzyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thienyl-, Benzothiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzoxazolyl-, Pyridazinyl-, Pyridyloxy-, Pyridylsulfonyl-, Furanyl-, Phenoxy- und Thiophenoxy-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het1 substituiert sein können durch bis zu drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1- C6)Alkyl, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann, und (C1-C4)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die genannten Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- und Pyrazolyl-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het1 substituiert sein können durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, (C1-C4)Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkyl-phenyl, das im Phenylteil durch ein Chlor- oder Bromatom, durch Methoxy, Methyl oder SO2-Phenyl substituiert sein kann, wobei das SO2-Phenyl im Phenylteil substituiert sein kann durch ein Chlor- oder Bromatom, durch Methoxy, Methyl, (C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch bis zu fünf Fluoratome, oder (C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Fluoratome; R12 und R13 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeuten; Het2 und Het3 unabhängig voneinander für Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy und Thiophenoxy stehen, wobei Het2 und Het3 gegebenenfalls jeweils unabhängig substituiert sind durch bis zu vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Formyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkenyloxycarbonyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, C(OH)R18R19, (C1-C4)Alkylcarbonylamido, (C3-C7)Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfonyl, Furanyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)Alkylsulfenyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C4)Alkyl, das durch bis zu drei Fluoratome substituiert sein kann, oder (C1-C4)Alkoxy, das durch bis zu fünf Fluoratome substituiert sein kann; wobei die ge nannten Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Thienyl-, Benzothiazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzoxazolyl-, Pyridazinyl-, Pyridyloxy-, Pyridylsulfonyl-, Furanyl-, Phenoxy- und Thiophenoxy-Gruppen in ihrer Eigenschaft als Substituenten von Het2 und Het3 durch bis zu drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu fünf Fluoratome substituiert ist, und (C1-C4)Alkoxy, das gegebenenfalls durch bis zu fünf Fluoratome substituiert ist; und wobei die genannten Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- und Pyrazolyl-Grupppen in ihrer Eingenschaft als Substituenten von Het2 und Het3 substituiert sein können durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, (C1-C4)Alkyl, das gegebenenfalls durch bis zu fünf Fluoratome substituiert ist, und (C1-C4)Alkoxy, das gegebenenfalls durch bis zu drei Fluoratome substituiert ist; und R18 und R19 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl stehen; wobei A für SO2 steht, wenn R3 die Gruppe NR6R7 bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin A für SO2 steht, R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten, R3 für Het1 steht, das gegebenenfalls durch bis zu vier Substituenten substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin Het1 für 5H-Furo[3,2c]pyridin-4-on-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothien-2-yl, Imidazo[1,2a]pyridin-3-yl, Pyr rol-1-yl, Imidazol-1-yl, Indazol-1-yl, Tetrahydrochinol-1-yl oder Tetrahydroindol-1-yl steht, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyl oder Phenyl, wobei Benzyl und Phenyl ihrerseits jeweils unabhängig voneinander substituiert sein können durch bis zu drei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfenyl, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin Het1 für Indol-2-yl, Benzofuran-2-yl, Benzothiophen-2-yl, Furano[2,3b]pyridin-2-yl, Thieno[2,3b]pyridin-2-yl oder Imidazo[1,2a]pyridin-4-yl steht, wobei Het1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl oder Phenyl, das unabhängig substituiert sein kann durch bis zu zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor und (C1-C6)Alkyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin Het1 für Benzofuran-2-yl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl, Phenyl und Hydroxy.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin Het1 für 5-Chlor-benzofuran-2-yl, 5,7-Dichlor-benzofuran-2-yl, Benzofuran-2-yl, 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-yl, 5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-yl, 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzofuran-2-yl, 5-Chlor-3-phenyl-benzofuran-2-yl, 3-Phenyl-benzofuran-2-yl, 3-(4-Fluor-phenyl)-benzofuran-2-yl, 5-Chlor-benzofuran-2-yl, 3-Ethyl-5-methyl-benzofuran-2-yl oder 3-Methyl-benzofuran-2-yl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin Het1 für 3-Methylbenzofuran-2-yl steht, das gegebenenfalls durch einen zusätzlichen Substituenten substituiert ist, der unabhängig ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Trifluormethyl, Isopropyl, Phenyl und Hydroxy.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, worin der zusätzliche Substituent 5-Chlor darstellt.
  9. Verbindung nach Anspruch 5, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, ausgewählt aus 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  10. Verbindung, ausgewählt aus 6-(Indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methoxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3,5-Dimethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5,7-Dichlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Trifluormethyl-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-isopropyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Fluor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(6-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-hydroxy-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methyl-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-benzothiophen-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Phenyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-[4-Fluorphe nyl]-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Thieno[2,3b]pyridin-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 2-(6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonyl)-5H-furo[3,2-c]pyridin-4-on; 6-(5-Chlor-3-ethyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(6-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Methoxy-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(6-Fluor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5,6-Methylendioxy-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(7-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-phenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Chlor-indol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(N-Benzylindol-5-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-methylsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Indol-3-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(N-Methylindol-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Pyrrol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Imidazol-1-sulfonyl)2H-pyridazin-3-on; 6-(Indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Chlor-indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Chlor-indazol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-Methyl-indol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Tetrahydrochinolin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(3-[4-Fluorphenyl]-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on; 6-(Imidazo[1,2a]pyridin-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(2,3-Tetrahydroindol-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  11. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, deren Prodrug oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Trägerstoff oder Verdünner.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, von deren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Prodrug zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzgewebe-Ischämie bei Säugetieren oder Menschen.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, von deren Prodrug oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung oder des Prodrug zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von einer oder mehreren Komplikationen des Diabetes bei Säugetieren oder Menschen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Komplikationen ausgewählt sind aus diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Kardiomyopathie, diabetischer Retinopathie, Katarakten, Fußgeschwüren, diabetischer Makroangiopathie und diabetischer Mikroangiopathie.
  15. 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfenyl)-pyridazin, 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-pyridazin oder 3-Methoxy-6-(5-chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfinyl)-pyridazin.
  16. Natriumsalz von 6-(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, deren Prodrug oder ein parmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrug zur Verwendung als Arzneimittel.
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