KR20010039569A - 신규의 7-아미노피리도[2,3-디이]피리미딘 유도체 - Google Patents

신규의 7-아미노피리도[2,3-디이]피리미딘 유도체 Download PDF

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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 생체내에서 매우 안전하고 양호한 활동을 나타낼 뿐만 아니라 우수한 기관지 확장작용을 보유함으로써 기관지 천식용 약제로서 유효한, 하기 화학식(I)으로 나타내는 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물을 제공한다;
(여기에서, R1은 수소, 저급 알케닐, 페닐, 또는
옥소; 저급 알콕시; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 메르캅토, 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환되는 페닐; 나프틸; 푸릴; 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 이소옥사졸일; 하나 이상의 저급 알킬 및/또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 피리딜; 할로겐에 의해 임의로 치환되는 티에닐; 및 1,3-디옥소라닐로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬을 나타내고,
R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 벤질록시 또는 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.)

Description

신규의 7-아미노피리도[2,3-디이]피리미딘 유도체{NOVEL 7-AMINOPYRIDO [2,3-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 및 그 의약적 사용에 관한 것이다.
알레르기란, 생체가 최초의 생물학적 방어 리플럭스인 반응을 통해서 면역반응에 의한 손상을 입는 병리상태를 말한다. 알레르기 비염은 크게 두가지 그룹으로 분류된다. 즉, 하나는 집안의 먼지 또는 진드기에 의해 유발되는 만성 비염이고, 다른 하나는 날라다니는 꽃가루에 의해서 유발될 뿐만 아니라 환자들에 의해서도 유발되는 화분증이다. 이들 알레르기들 사이에는 증상의 차이가 있고, 따라서 그 치료법도 상이하다. 그러나, 어느 사람이 질병에 걸렸을 경우, 초기 단계에서 자연적 치료를 기대할 수가 없으며, 또한 완치를 달성하기 위한 치료방법도 아직까지는 없다. 따라서, 수많은 환자들이 급수적으로 증가하고 있다.
기관지 천식은 기침과 시큰거리는 소리를 내는 것에 수반되는 발작 디스피니아를 특징으로 하는 질병이다. 비록 그 원인은 불명확하지만, 기관(氣管)의 가역적 폐색 손상 및 과민증세라는 기존의 개념에 추가로 기관(氣管)의 만성 염증 질병이라는 개념이 최근 수립되었다. 따라서, 최근의 치료법에 있어서, 기관의 염증 억제를 목적으로 스테로이드계 약제를 사용하고 있으며, 또한 상기 질병은 기관의 폐색에 의해 수반되기 때문에, 항화학 매질 또는 기관지 확장제를 함께 사용하고 있다.
흡입제, 경구투여, 정맥주사 등의 수단으로 투여되는 스테로이드계 약제는, 뚜렷한 임상 효과와 함께, 주요 부작용으로 감염성 질병의 유발, 골다공증, 동맥경화, 당뇨병, 정신분열, 문 페이스(moon face) 등과 관련하는 다양한 부작용을 보유한 약제이다. 스테로이드계 약제의 투여가 장기간에 걸쳐서 계속될 경우 심각한 부작용이 발생될 수 있으며, 신부전의 빈도 및 심각도는 투여량 및 투여조건에 의존하는 것으로 알려져 있다. 특히, 투여량을 급속히 감소하는 것에 의해 발생되는 금단현상 및 장기간에 걸친 투여에 의한 부신피질의 수축으로 유발되는 신부전이 문제로 되고 있다.
항화학 매질은 생합성 및 히스타민, 트롬복산 및 류코트리엔 등과 같이 알레르기에 참여하는 화학매질이 유리되는 것을 금지하는 약제, 또는 화학매질 등이 리셉터에 결합하지 못하도록 하는 약제이다. 이와 같이, 항화학 매질 등은 천식으로 인해 수축된 기관을 확장시켜 디스피니아를 호전시키기 위한 직접적인 약제는 아니지만, 화학적 매질에 의해 유발되는 천식 증후를 예방하기 위한 약제로서 사용된다.
기관지 확장제로는, 천식시에 디스피니아 증상을 감소시키기 위한 급속 작용제로서 사용되는 β2자극제 및 디오필린 약제가 있고, 중증의 천식의 경우에는 β2자극제의 피하주사, 디오필린의 연속 정맥주사 등의 치료법이 실행된다. 그러나, β2자극제에 의한 치료에 있어서, 그 남용으로 인한 부(負)의 피드백으로부터 질식에 의한 사망이 초래될 수 있다는 문제점이 있다. 디오필린 약제 또한 그 안전성 영역이 좁고, 고농도에서 유독 증상의 발생, 두통, 구토, 맥동, 엑스트라시스톨이 발생한다는 단점이 있다. 이러한 이유들로 인하여, 현재는 β2자극제 남용에 대한 주의가 필요시되며, 디오필린 약제에 대해서는 치료약 모니터링법(TDM)이 실행되고 있다.
상술한 바와 같이, 이미 공지된 기관지 천식 치료제는, 효능 증세와 부작용이 발생한다는 점에서 장점과 단점을 모두 보유한다. 따라서, 실제의 임상 분야에 있어서, 고도의 안정성과 급속하게 작용하는 특성을 보유한 약제가 필요시되어 왔다.
본 발명의 화합물와 유사한 피리도[2,3-d]피리미딘 구조를 보유한 공지된 화합물이 항알레르기 작용을 보유한다는 것이 이미 보고되어 있다(일본 특개평 소화 63/45279). 또한 7-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 구조를 보유한 화합물이 기관지 확장작용을 보유한다는 것이 공지되어 있다(일본 특개평 평성 8/3046, 평성 8/3164 및 평성 8/3165). 그러나, 이들 공지된 화합물에 있어서,부작용으로부터 약효능의 분리가 충분치 않고, 기관지 확장작용과 관련해서도 만족스럽지 못함으로써 실제로 약제로 사용하는 것이 금지되어 왔다. 상술한 것에 부가하여, 피리도[2,3-d]피리미딘 구조를 보유한 다양한 화합물이 보고되어 있다(예컨대, 일본 특개평 평성 7/504676; Cell Signalling, 7(5)527(1995); Mol. Pharmacol., 48(4)616(1995); J. Med. Chem., 34,624(1991); 및 J. Pharmacol. Exp. Ther., 272(3)1313(1995) 참조). 그러나, 이들 화합물은 혈액으로의 이동이 불충분하다는 것과 같이 생체내에서의 작용에 문제점이 있어, 이들 중 어느 것도 약제로서 시중에서 시판되고 있지 않다. 반면, 본 발명의 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체에 대해서는 전혀 보고된 바가 없다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 종래의 상술한 문제점을 해결하고, 또한 환자 및 의약 분야에 있어서 활발히 요구되어 왔던 기관지 천식용 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자는, 7-아미노피리도[2,3-d]피리미딘 유도체에 대해 집중 연구한 결과, 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체는, 우수한 기관지 확장작용을 보유하고, 안정성이 높고 부작용이 적으며 생체내에서 우수한 작용을 보유한다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 기관지 천식용 약제로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기의 화학식(I)으로 나타내는 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 및 그 약학적으로 수용가능한 염과 수화물에 관한 것이며, 더 나아가서는 효능 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 기관지 천식용 약제에 관한 것이다.
여기에서, R1은 수소, 저급 알케닐, 페닐 또는
(a) 옥소,
(b) 저급 알콕시,
(c) 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 메르캅토, 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환되는 페닐;
(d) 나프틸,
(e) 푸릴,
(f) 하나 이상의 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는 이소옥사졸일,
(g) 하나 이상의 저급 알킬 및/또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 피리딜,
(h) 할로겐에 의해 임의로 치환되는 티에닐, 및
(i) 1,3-디옥소라닐;
으로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬을 나타내고,
R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 벤질록시 또는 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.
상기 화학식에서, "저급 알킬"이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 이소헥실 또는 디메틸부틸 등과 같은 직쇄 또는 분기형 C1-6알킬을 의미한다.
또한, "저급 알콕시"란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 t-부톡시, 펜틸록시, 이소펜틸록시, 네오펜틸록시, t-펜틸록시, 헥실록시, 이소헥실록시 또는 디메틸부톡시 등과 같은 직쇄 또는 분기형 C1-6알콕시를 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 바람직하다.
마지막으로, "저급 알케닐"이란 바람직하게는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐 등과 같은 직쇄 또는 분기형 C2-6알케닐을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시예를 아래에 나타낸다.
(1) 상기 화학식(I)으로 나타내는 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 및 그 약학적으로 수용가능한 염과 수화물.
(2) R2가 수소인 상기 (1)에 기재된 화합물.
(3) R3가 저급 알콕시인 상기 (2)에 기재된 화합물.
(4) R3가 방향족 고리의 메타 위치에 존재하는 상기 (3)에 기재된 화합물.
(5) 저급 알콕시가 메톡시인 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 화합물.
(6) R4가 저급 알콕시인 상기 (3) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(7) R4가 그 메타위치에서 치환되는 상기 (6)에 기재된 화합물.
(8) 저급 알콕시가 메톡시인 상기 (6) 또는 (7)에 기재된 화합물.
(9) R1이 저급 알킬인 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(10) 저급 알킬이 이소부틸인 상기 (9)에 기재된 화합물.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 효력성분으로서 함유하는 기관지 천식용 약제.
(12) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 효력성분으로서 함유하는 기관지 확장제.
본 발명의 바람직한 화합물을 구체적으로 아래에 나타낸다.
(1) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4 -디온
(2) 7-아미노-3-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(3) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-3-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(4) 7-아미노-3-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(5) 7-아미노-3-에틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2 ,3-d]리미딘-2,4-디온
(6) 7-아미노-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-프로필피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(7) 7-아미노-3-부틸-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2 ,3-d]피리미딘-2,4-디온
(8) 7-아미노-3-벤질-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2 ,3-d]피리미딘-2,4-디온
(9) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(4-메톡시페닐)-3-프로필피리도[2,3 -d]피리미딘-2,4-디온
(10) 7-아미노-3-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(11) 7-아미노-3-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(4-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(12) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-피콜릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(13) 7-아미노-1-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(14) 7-아미노-(2,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-프로필피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(15) 7-아미노-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(16) 7-아미노-3-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘 -2,4-디온
(17) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-3-(4-피콜릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(18) 7-아미노-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-피콜릴)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(19) 7-아미노-3-벤질-1-(2,4-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(20) 7-아미노-1-(3,5-디메톡시페닐)-3-(2-에톡시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(21) 7-아미노-3-(3-부테닐)-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(22) 메틸[7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-피콜릴)-2,4-디옥소피리도 [2,3-d]피리미딘-1-일]-3-벤조에이트
(23) 7-아미노-3-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(24) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3-(2-메틸)피콜릴)-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(25) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2-피콜릴)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(26) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3-피콜릴)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(27) 7-아미노-3-(3-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(28) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-메톡시벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(29) 7-아미노-3-(4-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2, 3-d]피리미딘-2,4-디온
(30) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-메틸벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(31) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3-니트로벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(32) 7-아미노-3-(2-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(33) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3-메틸벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(34) 7-아미노-3-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(35) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3-메톡시벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(36) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-트리플루오로메틸벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(37) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-3-(2-티에닐메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(38) 7-아미노-3-(2-푸르푸릴)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(39) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-3-(3-티에닐메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(40) 7-아미노-3-(3-(2-클로로-6-메틸)피콜릴)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(41) 메틸 4-[7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-2,4-디옥소피리도[2, 3-d]피리미딘-3-일-메틸]벤조에이트
(42) 7-아미노-3-(2-디옥소라닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-페닐피리도[2, 3-d]피리미딘-2,4-디온
(43) 4-[7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-2,4-디옥소피리도[2,3-d]피리미딘-3-일-메틸]벤조산
(44) 7-아미노-3-벤질-1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(45) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(4-니트로벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(46) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2-메톡시벤질)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(47) 7-아미노-3-(3,5-디메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(48) 7-아미노-3-(5-클로로티에닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(49) 7-아미노-3-벤질-1-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(50) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(1-나프틸메틸)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(51) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,5-디메틸벤질)-1-페닐피리도[2, 3-d]피리미딘-2,4-디온
(52) 7-아미노-3-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(3-메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(53) 7-아미노-3-(4-브로모벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(54) 7-아미노-3-(2-클로로피콜릴)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐피리도[2, 3-d]피리미딘-2,4-디온
(55) 7-아미노-3-벤질-1-(3-벤질록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2, 3-d]피리미딘-2,4-디온
(56) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3-메틸이소옥사졸-5-일-메틸)-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(57) 7-아미노-3-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일-메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로 -1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
(58) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-페닐-3-(5-페닐펜틸)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온
본 발명의 상기 화합물에 있어서, 가장 바람직한 화합물은 7-아미노-1-(3,5-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(화합물 15)이다.
본 발명의 화합물은 일본 특개평 소화 63/45279, 평성 8/3046, 평성 8-3164 또는 평성 8-3165에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 다음의 실시예에 의해 더 상세하게 설명한다.
상기 화학식(I)으로 나타내는 화합물로는, 염산, 황산, 질산, 브롬화 수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 숙신산, 락트산, 말론산, 푸마르산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 술파닐산염 등의 산첨가염; 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리토금속염, 또는 알루미늄 등의 그 이외의 금속염; 또는 암모니아 또는 유기아민류 등의 염기성 염 등과 같이 약학적으로 수용가능한 염이 포함된다. 이들 염들은 유리상태에 있는 본 발명의 화합물로부터 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 이들 염들 중에서 상호 변화된 것이어도 좋다. 시스-트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 구조 이성질체 및 본 발명의 수화물 등과 같은 입체 이성질체일 경우, 본 발명은 이들 중 어떠한 것도 포함한다.
본 발명의 물질은 적합한 의약 담체 또는 희석액과의 결합에 의한 약제로 제조될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염의 형성에 있어서 경구 또는 비경구 투여(예컨대, 고체, 반고체, 액체 또는 가스 등)와 같이 약제를 제공하기 위한 어떠한 공지의 방법을 사용하여도 좋고, 그 이외의 약학적 활성성분을 단독 또는 결합하여 사용하여도 좋다.
경구투여용 약제의 경우에, 본 발명의 물질은 그 자체 또는 적절한 첨가제(예컨대, 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분 등)등의 상용의 부형제와 함께, 결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스, 검 아라비컴, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 바인더와, 옥수수 전분, 감자 전분, 포타슘 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 그 이외에 부피 조정제, 가습제, 완충제, 방부제, 향료 등을 포함하는 것들을 혼합하여, 알약, 희석분말, 입자 또는 캡슐의 형태로 제공된다.
또한, 지방성/유성 염기류(예컨대 카카오 버터), 유화 염기류, 수용성 염기류(예컨대 매크로골), 친수성 염기류 등을 혼합하여 좌제를 제조할 수 있다.
주사의 경우에, 주사용 증류수, 생리식염용액, 링겔액, 식물성유, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르류, 프로필렌 글리콜 등과 같은 수용성 및 비수용성 용매에서 용액 또는 현탁액을 제조하는 것이 가능하다.
흡입제 또는 에어로졸제의 경우에, 액체 또는 미세 분말 형태의 본 발명의 화합물은 가스 또는 액체 분무제, 및 필요에 따라서는 가습제 또는 분산제와 같은 보조제와 함께 에어로졸 용기 내에 채워질 수 있다. 이들은 또한 분무제 또는 애토마이저와 같은 비압축형 제제용 약제로서 사용될 수 있다. 또한 질병의 유형에 따라서, 상술한 것 이외의 약제, 예컨대, 세안제, 연고류, 습포제 등에 의한 치료에 적합한 약제를 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 투여되는 환자의 대상, 제제의 형태, 투여방법, 투약조건 등에 따라서 변화할 수 있으며, 바람직한 효과를 달성하기 위해서는, 일반성인의 경우 하루에 0.001-50mg, 바람직하게는 하루에 0.05-25mg을 구강을 통해 투여되는 것이 좋다. 주사 등에 의한 비경구 투여의 경우에, 흡수로 인한 영향 등으로 인하여, 상기 투여량의 1/3 내지 1/10의 정도로 투여\하는 것이 바람직하다.
본 발명을 다음의 실시예를 통하여 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
개시 재료들은 Aldrich Chemical Co., Inc.; Furuka Chemical Inc.; Lancaster Synthesis Inc.; Maybridge Chemical Co., Ltd.; or Tokyo Kasei K.K으로부터 구입할 수 있으며, 이들은 J. Org. Chem., 16, 1879(1951); J. Am. Chem. Soc., 75,114(1953) 등에 기재된 공지의 방법에 의해 합성될 수 있다.
(실시예 1)
(1) 6-아미노-5-포르밀-1,3-디페닐우라실의 제조
디메틸포름아미드(100mL)에 6-아미노-1,3-디페닐우라실(10.0g, 35.8mmol)을 용해한 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 여기에 포스포러스 옥시클로라이드(3.7mL, 39.4mmol)을 2시간 동안 적하하고, 다음에 50mL의 물을 첨가하는 것에 의해 반응을 종료하였다. 1N 수산화 칼륨 용액으로 pH를 10으로 적정하고, 추가로 한시간 동안 실온에서 교반을 행하였다. 이들로부터 조제(粗製) 결정체를 여과시키고, 100mL의 물로 세정으로 행한 후, 다시 조제 결정체를 여과하였다. 그 결과 조제 결정체를 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 재결정을 행하여 수득율 40%의 6-아미노-5-포르밀-1,3-디페닐우라실(2.2g)을 얻었다.
Mp: 141-142℃
1H-NMR(DMSO-d6)d:7.29-7.61(m,10H),9.80(s,1H),9.98(s,1H)
IR(KBr): 3309, 1730, 1662, 1647, 1616, 1516, 1491, 1365, 770, 692cm-1
분석: C17H13N3O3환산: C,66.44; H,4.26; N,13.67; 발견된: C,66.59; H,4.24; N,13.77
MS(EI)m/z: 307(M+), 279, 160, 132, 77
(2) 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4 -디온(화합물 1)의 제조
무수 아세토니트릴(100mL)에 6-아미노-5-포르밀-1,3-디페닐우라실(5.0g, 16.3mmol)과 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴(5.9g, 19.6mmol)을 용해한 용액을 가열하여 아르곤 기류하에서 24시간 동안 환류를 행하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고, 그 용매는 vacuo에서 증발시켰다.
Mp: 162-163℃
1H-NMR(DMSO-d6)d:6.33(d,1H,J=9Hz),6.89(Br,2H),7.31-7.93(m,10H),7.93(d, 1H,J=9Hz)
IR(KBr): 3358, 1709, 1660, 1624, 1427, 1398, 694cm-1
분석: C19H14N4O2환산: C,69.08; H,4.27; N,16.96; 발견된: C,68.99; H,4.37; N,16.97
MS(EI)m/z: 330(M+), 211
상기 실시예 1의 개시재료인 6-아미노-1,3-디페닐우라실 대신에 적합한 개시재료를 사용하였고, 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 행하여 하기의 화학식(II)으로 나타내는 화합물 2 내지 58을 제조하였다.
화합물No. R1 R2 R3 R4 R5 Mp(℃)
2 Et H H H H 218-219
3 Pr H H H H 198-199
4 bu H H H H 209-211
5 Et H OMe H OMe 274-275
6 Pr H OMe H OMe 240-241
7 Bu H OMe H OMe 228-230
8 Bn H OMe H OMe 236-237
9 Pr H H OMe H 199-201
10 Bu H H OMe H 145-146
11 Bn H H OMe H 249-251
12 4-피콜릴 H H OMe H 288-289
13 Pr H OMe OMe H 219-221
14 Pr OMe H H OMe 271-272
15 iso-Bu H OMe H OMe 206-208
16 Bn H H H H 261-262
17 4-피콜릴 H H H H 280-281
18 4-피콜릴 H OMe H OMe 225-227
19 Bn OMe H OMe H 254-256
20 EtOEt H OMe H OMe 225-227
21 3-부테닐 H OMe H OMe 215-217
22 4-피콜릴 H COOMe H H 250-251
23 4-Cl-Bn H H H H 240-241
24 3-(2-Me-피콜릴) H H H H 286-288
25 2-피콜릴 H H H H 236-237
26 3-피콜릴 H H H H ＞300
27 3-Cl-Bn H H H H 230-231
28 4-MeO-Bn H H H H 248-250
29 4-F-Bn H H H H 224-226
30 4-Me-Bn H H H H 224-225
31 3-NO2-Bn H H H H 247-248
32 2-Cl-Bn H H H H 262-263
화합물No. R1 R2 R3 R4 R5 Mp(℃)
33 3-Me-Bn H H H H 248-249
34 3,4-Cl2-Bn H H H H 245-246
35 3-MeO-Bn H H H H 247-248
36 4-CF3-Bn H H H H 170-173
37 2-티에닐메틸 H H H H 279-282
38 2-푸르푸릴 H H H H 265-268
39 3-티에닐메틸 H H H H 276-280
40 3-(2-Cl-6-Me-피콜릴) H H H H 243-245
41 4-COOMe-Bn H H H H 242-244
42 2-디옥소라닐메틸 H H H H 265-267
43 4-COOH-Bn H H H H ＞300
44 Bn H Cl H H 254-256
45 4-NO2-Bn H H H H 245-248
46 2-MeO-Bn H H H H ＞300
47 3,5-(MeO)2-Bn H H H H 224-225
48 2-(5-Cl-티에닐)-메틸 H H H H 251-254
49 Bn H F H F 253-255
50 (1-나프틸)-메틸 H H H H ＞300
51 3,4-Me2-Bn H H H H 243-244
52 Bn H OMe H H 222-225
53 4-Br-Bn H H H H 249-250
54 3-(2-Cl-피콜릴) H H H H 258-259
55 Bn H OBn H H 213-215
56 5-(3-Me-이소옥사졸일)-메틸 H H H H 250-251
57 4-(3,5-Me2-이소옥사졸일)-메틸 H H H H 253-254
58 5-Ph-펜틸 H H H H 135-137
(실시예 2): 기니피그(Guinea Pig)의 기관지 평활근의 이완 작용
혈액을 뽑아내는 것에 의해 기니피그를 죽이고, 기관을 단리하여, 연골을 따라서 잘려진 약 1cm의 폭을 보유한 4편의 기관을 실크실에 의해 연결시켜 기관지 평활근 샘플을 제조하였다. 이 샘플을, 타이로드 용액으로 채워진 5mL 마그누스 용기에 약 0.5g 하중으로 매달고, 혼합가스(95% O2와 5% CO2)로 쪼였다.
상기 샘플을 30분 내지 1시간 동안 방치한 후, 히스타민(최종 농도: 10-5M)으로 처리하고, 등장액 변환기를 통해 그 수축값을 리코더에 기록하였다. 이러한 10-5M 히스타민 처리를 반복적으로 행하고, 그 수축값이 일정하게 된 것을 확인한 후, 10-4M 히스타민 처리를 행하였다.
평활근의 최대 수축반응이 일정하게 된 후, 여기에 저농도에서부터 시작하여 점증적으로 시험 화합물을 첨가하여 이완 작용을 조사하였다. 다양한 농도의 시험 화합물의 등장액 반응값으로부터 투여량 vs 반응 곡선이 얻어졌고, 최대 반응의 50%를 나타내는 농도값인 ED50을 계산하였다.
7-아미노-1,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(대조 화합물 A; 일본 특개평 평성 8/3046에 기재된 화합물), 5-아미노-1,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-1,4-디온(대조 화합물 B; 일본 특개평 소화 63/45279에 기재된 화합물) 및 디오필린은 대조 화합물로서 사용되었다.
그 결과의 예를 표 2에 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 기니피그로부터 단리된 기관지 평활근에 대한 이완 작용을 시험해 보았을 때, 공지의 기관지 확장제보다 우수한 효능을 나타낸다.
화합물 No. EC50(μM)
5 1.7
6 0.40
7 0.59
8 0.32
15 0.21
16 0.023
17 0.019
18 0.061
28 0.045
29 0.076
37 0.021
38 0.040
39 0.027
대조 화합물 A 1.01
대조 화합물 B 0.83
디오필린 51
(실시예 3): 쥐의 기관지 평활근의 연속 수축에 대한 영향
쥐의 뒤통수에 세게 쳐서 뇌진탕을 유발시키고, 즉시 그 양 측두의 경동맥을 잘라내고, 폐의 주요 동맥을 단리시켰다. 단리된 동맥을 혼합가스(95% O2와 5% CO2)로 완전히 쪼이고, 37℃로 예열된 Krebs-Henselite 용액에 위치시키고, 가능한 과량의 조직을 제거하여, Furchgott 등의 방법에 의해 나선형 샘플(약 2mm의 폭과 15mm의 길이를 보유함)을 제조하였다. 혈액 용기 샘플을 Krebs-Henseleit 용액으로 채워진 5mL 마그누스 용기에 약 0.5g 하중으로 매달고, 혼합가스(95% O2와 5% CO2)로 쪼였다.
상기 샘플을 30분 내지 1시간 동안 방치한 후, 노르아드레날린(최종 농도: 10-7M)으로 처리하고, FD 픽업을 사용하는 혈압용 증폭기를 통해 수축반응을 증폭시키고 리코더에 기록을 행하였다. 노르아드레날린(10-5M)을 반복적으로 적용하고, 그 수축값이 일정하게 된 것을 확인한 후, 10-7M 노르아드레날린을 적용하였다.
평활근의 최대 수축반응이 일정하게 된 후, 여기에 저농도에서부터 시작하여 점증적으로 시험 화합물을 첨가하여 이완 작용을 조사하였다. 다양한 농도의 시험 화합물의 등장액 반응값으로부터 투여량 vs 반응 곡선이 얻어졌고, 최대 반응의 50%를 나타내는 농도값인 ED50을 계산하였다.
그 결과의 예를 표 3에 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 쥐로부터 단리된 혈액용기의 평활근의 연속수축에 대한 영향을 시험해 보았을 때, 혈액용기 및 고안정성에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
화합물 No. EC50(μM)
5 ＞100
6 ＞100
15 ＞100
16 50.1
18 ＞100
(실시예 4): 쥐의 일반 증상에 대한 영향
시험약을 투여하기 전에 이상이 없는 쥐를 선택하고, 각 그룹에 대해 다섯 마리의 쥐를 사용하였다. 시험 화합물로 경구 투여를 행하고, Irwin's method의 수정된 방법에 의해 30분, 1시간, 두시간 후에 쥐의 일반 증상에 대한 관찰을 행하였다. 증상의 정도는 (+) 및 (-)로 나타내며, 증상이 아주 심각할 때는 (++)로서 나타내었다. 투여한 다음날에서야 쥐가 사망하는 것을 발견하였다.
1) 자발적 운동성 저하: 쥐를 가정용 우리에서 증상을 관찰하기 위한 시험관으로 옮길 때, 동시에 비투여된 그룹의 쥐보다 쥐의 활동이 더 적을 경우, 그 값을 (+)로 나타내었다.
2) 근이완: 쥐가 앞발에 의해 매달리도록 쥐의 앞발을 수평하게 뻗은 철사에 매달시에, 동시에 쥐가 기어오르려고 하는 반응시간이 비투여된 그룹의 쥐보다 더 길 경우, 그 값을 (+)로 나타내었다.
3) 허성(무기력): 쥐의 목을 두개의 손가락 사이로 잡아서 쥐를 매달시에, 동시에 쥐가 전혀 움직이지 못할 경우, 그 값을 (+)로 나타내었다.
4) 안검하수: 비투여된 그룹과 비교하여 1/4 이상이 감겼을 때, 그 값을 (+)로 나타내었다.
5) 타액의 분비: 타액의 분비가 쥐의 주변에서 약간 검출되었을 경우, 그 값을 (+)로 나타내었다.
6) 사망: 사망 증세가 나타났을 경우, 상술한 것과 같다.
대조 약품으로서, 5-아미노-1,3-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(대조 화합물 B; 일본 특개평 소화 63/45279)을 사용하였다.
그 결과의 예를 표 5에 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 쥐의 일반 증상에 대한 영향력을 시험해 보았을 때, 유사한 구조를 보유한 공지의 기관지 확장제에 비해 매우 고안정성을 나타내었다.
(실시예 5) 기피니아 피그의 혈액농도
각 시험물질을 30mg/kg의 양으로 경구투여하였다. 1% 메틸 셀룰로오스에 현탁하고 만든 약제를 5mL/kg양으로 투여하였다.
투여된지 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 24시간 후에 4개의 동물 및 혈액으로 이루어진 그룹을 수집하였다(음식물은 6시간 후의 혈액수집 후에 제공하였다). 이와 같이 하여, 각각 200mL 정도(4개의 캐필러리관에 대응)의 혈액을 헤파린 처리된 캐필러리관을 사용하여 일정 간격으로 수집하고, 헤마토크리트 원심기에 의해 플라즈마를 분리하여 플라즈마 샘플을 제조하였다. 이 플라즈마 샘플 약 100mL를 측정시까지 -80℃로 보존하였다.
교반을 행하면서 100mL의 플라즈마에 메탄올(200mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 40℃에서 10분동안 1500×g의 속도로 원심분리를 행하고, 분리된 상청액을 0.5mm의 여과필터를 통해 여과하였다. 이 여과물을 HPLC용 샘플로서 사용하고, 컬럼은 100mm×4.6mm(내경)의 TSK-gel Super ODS, 유속은 1.0mL/분, 컬럼온도는 40℃, 주사량은 6mL, 검출은 225nm의 UV에 의한 검출, 유동상은 물-아세토니트릴(체적비로 75:25)이라는 분석조건하에서 분석을 행하여, 혈액의 최대 농도(Cmax)와, 혈액의 최대 농도에 도달하는데 필요한 시간(Tmax)과, 혈액농도 vs 시간과의 곡선하에서의 영역(AUC 0-lim)을 측정하였다.
대조 약품으로서, RS-25344(Cell Signalling, 7(5), 527(1995); Mol, Pharmacol.,48(4),616(1995)) 및 CR-77059(J.Med.Chem.,34,624(1991); J.Pharmacol .Exp.Ther.,272(3) 1313(1995))를 사용하였다.
그 결과의 예를 표 5에 나타낸다. 기니피그의 혈액에서의 활동을 시험하였을 때, 본 발명의 화합물은, 유사한 구조를 보유한 공지의 크산틴계 화합물에 비해 혈액으로의 이동이 우수하고, 생체내에서 양호한 활동을 나타내어 반감기가 긴 것으로 나타났다.
화합물 No. Cmax(㎍/mL) Tmax(h) T1/2(h) AUC 0-lim(㎍h/mL)
5 30.0 3.0 12.1 458.2
6 13.7 4.0 28.4 255.8
7 1.6 15.0 131.4 28.6
15 10.1 2.3 9.8 133.8
RS-25344 (동정 리미트 미만)
CP-77059 (동정 리미트 미만)
표 2에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체는, 유사한 구조를 보유한 공지의 기관지 확장제 보다 기관지 확장 작용이 더 우수하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기관지 천식용 약제로서 유용하다.
표 3 및 표 4로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물은 유사한 구조를 보유한 공지의 기관지 확장제 보다 안정성이 훨씬 더 높다. 표 5로부터 명백하듯이, 본 발명의 화합물은 공지의 크산틴계 화합물에서는 유용하지 않은 혈액으로의 이동의 우수성, 혈액에서 반감기의 장기화를 나타내므로, 생체내에서 양호한 활동이 달성된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유사한 구조를 보유한 공지의 화합물보다 약제로서 훨씬 더 우수한 특성을 보유한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 기관지 확장작용, 고안정성을 보유하고, 부작용이 거의 없으므로, 이들은 종래의 문제점을 해결한 화합물이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 생체내에서 양호한 활동을 나타내므로, 약제로서의 그 유용성이 매우 높다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식(I)으로 나타내는 7-아미노-1-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물:
    (여기에서, R1은 수소, C2-6알케닐, 페닐 또는
    (a) 옥소,
    (b) C1-6알콕시,
    (c) 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르보닐, (C1-6알콕시)카르보닐, 메르캅토, 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 니트로에 의해 임의로 치환되는 페닐;
    (d) 나프틸,
    (e) 푸릴,
    (f) 하나 이상의 C1-6알킬에 의해 임의로 치환되는 이소옥사졸일,
    (g) 하나 이상의 C1-6알킬 및/또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 피리딜,
    (h) 할로겐에 의해 임의로 치환되는 티에닐, 및
    (i) 1,3-디옥소라닐
    로부터 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-6알킬을 나타내고,
    R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알콕시, 벤질록시 또는 카르복실 또는 (C1-6알콕시)카르보닐을 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소인 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3및/또는 R4가 C1-6알콕시인 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물.
  4. 제3항에 있어서, R3및/또는 R4가 방향족 고리의 메타 위치에 존재하는 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, C1-6알콕시가 메톡시인 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 그 약학적으로 수용가능한 염 또는 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체를 효력성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 7-아미노-1-페닐피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체를 효력성분으로서 함유하는 기관지 천식치료제 또는 기관지 확장제.
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