CN102603652A - 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法 - Google Patents

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范学森
张新迎
冯东
王国利
曲莹莹
王洋洋
郭胜海
何艳
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Abstract

本发明公开了一种5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法。本发明化合物是合成结构更为复杂的新型5-取代嘧啶碳环核苷药物的重要中间体。该化合物以5-甲基嘧啶碳环核苷化合物为原料，经羟基保护、甲基氧化及羟基保护基脱除等步骤合成5-甲酰基嘧啶碳环核苷衍生物。操作过程简便、安全，反应条件温和，便于工业化生产。

Description

5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型的非天然嘧啶碳环核苷衍生物，主要是5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法。
背景技术
核苷类化合物在抗病毒药物的研究中占有重要的地位，对天然核苷的结构改造是寻找新的、更加有效的抗病毒药物的重要手段。在目前已上市及处于临床实验阶段的抗病毒药物中，绝大多数是核苷衍生物，核苷衍生物也因此成为公认的最具抗病毒潜能的化合物。
在过去的数十年间，碳环核苷引起了人们的极大兴趣。从结构方面看，碳环核苷就是将天然核苷中的D-核糖部分用一个五员碳环来替代，这使得核苷在结构上从原来不稳定的半缩醛胺糖苷连接转变为稳定的三级胺，赋予了相应碳环核苷抵制酶对糖苷键的断裂作用，使得相应的核苷类似物有可能在保持原有生物活性的同时，具有更高的代谢稳定性。同时，这一结构变化也在一定程度上提高了核苷的亲脂性，有助于改善其口服吸收效果和对细胞壁的穿透作用。另外，结构的变化还有可能影响到核苷与靶点酶的作用方式，从而达到进一步提高活性、降低毒副作用的效果。为发现有效的先导化合物，已有多种碳环核苷相继被合成，其中一些衍生物表现出优异的抗病毒活性，最具代表性的是具有良好抗HIV活性的Carbovir和Abacavir以及具有优异抗HBV活性的Entecavir等。
Figure BSA00000664557500011
5-甲酰基嘧啶碳环核苷是指在核苷分子嘧啶碱基的5-位带有一个醛羰基的新型嘧啶碳环核苷衍生物。由于醛羰基具有丰富的反应性能，预计该类化合物将作为重要的中间体，在新型5-取代嘧啶碳环核苷作为潜在抗病毒及抗肿瘤药物的开发中起到重要的作用。目前，关于该类化合物及其制备方法尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法，该类化合物可被用作合成更为复杂的5-取代嘧啶碳环核苷衍生物的重要中间体。
本发明的技术方案是5-甲酰基嘧啶碳环核苷，其特征在于此化合物A具有以下结构：
Figure BSA00000664557500021
其中：
R1代表下列基团中的一种：3-羟基-4-羟甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
Figure BSA00000664557500022
R2代表下列基团中的一种：3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
5-甲酰基嘧啶碳环核苷，其特征在于：所述化合物A及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加和盐。
所述的化合物A为以下的任一种，其结构式分别是：
Figure BSA00000664557500024
Figure BSA00000664557500031
一种制备5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的方法，其特征在于有以下合成步骤：
第一步(羟基保护)：以5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(或5-甲基-3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢尿嘧啶碳环核苷)为原料，以DMAP为催化剂，与乙酸酐反应，反应温度为室温，TLC跟踪监测，反应结束后经浓缩、加水沉淀、抽滤，得到第一步反应产物；第二步(甲基氧化)：在碱性条件下，于60-70℃，第一步反应产物经过硫酸钾和硫酸铜的氧化，得到目标产物e(或f、g、h)；第三步(保护基脱除)：在溶剂中将e(或f、g、h)与二丁基氧化锡混合，回流反应，得到目标产物a(或b、c、d)。
化学反应式如下：
Figure BSA00000664557500032
其中：
R1代表下列基团中的一种：3-羟基-4-羟甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
Figure BSA00000664557500033
R2代表下列基团中的一种：3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
Figure BSA00000664557500041
第一步反应所用原料为下列化合物中的一种：5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢尿嘧啶碳环核苷。
第一步反应所用的羟基保护试剂为乙酸酐；第三步反应所用的乙酰基脱除试剂为二丁基氧化锡。
第一步反应的温度为室温；第二步反应的温度为60-70℃；第三步反应的温度为回流温度。
第一步反应的溶剂是乙酸酐，同时它也是反应物；第二步反应的溶剂是乙腈、水，或其混合溶剂；第三步反应的溶剂是以下溶剂中的一种或其混合溶剂：甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、氯仿和水。
第二步反应所用的氧化体系是过硫酸钾和硫酸铜的混合物。
第二步反应所述的碱性条件下所用的碱性物质是以下的一种或其混合物：吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。
本发明方法以5-甲基嘧啶碳环核苷化合物为原料，经羟基保护、甲基氧化及羟基保护基脱除等步骤合成5-甲酰基嘧啶碳环核苷衍生物。操作过程简便、安全，反应条件温和。另外，由于醛羰基具有丰富的反应性能，预计本发明化合物将作为重要的中间体，在新型5-取代嘧啶碳环核苷作为潜在抗病毒及抗肿瘤药物的研究开发中起到重要的作用。
具体实施方法
下面通过具体实例详述本发明。当然，本发明不限于下述的实例。
实例.5-甲酰基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(目标产物a)的合成
(1)将5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(2.40g，10mmol)和DMAP(0.05g)加到盛有乙酸酐(15mL)的反应瓶中，室温搅拌反应。待反应完全后(TLC监测)，加入无水乙醇，浓缩，再加入少量的水，抽滤，经水洗得固体产物(3.10g)，即乙酰基保护的5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷。产率为95％。
(2)将乙酰基保护的5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(3.10g，9.5mmol)、过硫酸钾(5.10g)和硫酸铜(0.60g)加入到乙腈(30mL)和水(30mL)的混合溶剂中，再加入2，6-二甲基吡啶(3.4mL)，于65℃搅拌反应。反应完全后(TLC监测)，柱层析分离，得白色固体产物(1.40g，4.14mmol)，即乙酰基保护的5-甲酰基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(目标产物e)，产率为44％。
(3)将上步反应所得的乙酰基保护的5-甲酰基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(1.40g，4.14mmol)加入到盛有二丁基氧化锡(1g)和甲醇(20mL)的反应瓶中，加热回流反应。待反应完全后(TLC监测)，经柱层析分离，得白色固体产物(0.89g，3.5mmol)，即5-甲酰基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷，产率为85％。
m.p.187-188℃；1H NMR(CD3OD)δ：1.63～1.71(m，1H)，2.07～2.21(m，3H)，2.33～2.38(m，1H)，3.31～3.34(d，J＝12.0Hz，1H)，3.61～3.71(m，2H)，4.18～4.22(m，1H)，5.02～5.11(m，1H)，8.43(s，1H)，9.80(s，1H).13C NMR(CD3OD)δ：32.2，38.9，48.8，56.6，62.7，72.1，110.9，149.6，150.3，162.3，186.3.MS：m/z 255(MH)+.HRMS(FAB)calcd for C11H15N2O5：255.0981[M+H]，found：255.0979.

Claims (10)

1.5-甲酰基嘧啶碳环核苷，其特征在于此化合物A具有以下的结构：
Figure FSA00000664557400011
其中：
R1代表下列基团中的一种：3-羟基-4-羟甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
Figure FSA00000664557400012
R2代表下列基团中的一种：3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
2.5-甲酰基嘧啶碳环核苷，其特征在于：所述化合物A及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加和盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物A为以下的任一种，其结构式分别是：
Figure FSA00000664557400014
4.一种制备权利要求1所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的方法，其特征在于有以下合成步骤：
第一步(羟基保护)：以5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷(或5-甲基-3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢尿嘧啶碳环核苷)为原料，以DMAP为催化剂，与乙酸酐反应，反应温度为室温，TLC跟踪监测，反应结束后经浓缩、加水沉淀、抽滤，得到第一步反应产物；第二步(甲基氧化)：在碱性条件下，于60-70℃，第一步反应产物经过硫酸钾和硫酸铜的氧化，得到目标产物e(或f、g、h)；第三步(保护基脱除)：在溶剂中将e(或f、g、h)与二丁基氧化锡混合，回流反应，得到目标产物a(或b、c、d)。
化学反应式如下：
Figure FSA00000664557400021
其中：
R1代表下列基团中的一种：3-羟基-4-羟甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基环戊-1-基，4-羟甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
R2代表下列基团中的一种：3-乙酰氧基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，3-叠氮基-4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基环戊-1-基，4-乙酰氧甲基-2-环戊烯-1-基。结构式分别是：
Figure FSA00000664557400023
5.根据权利要求4所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的制备方法，其特征在于：第一步反应所用原料为下列化合物中的一种：5-甲基-2′-脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧尿嘧啶碳环核苷、5-甲基-2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢尿嘧啶碳环核苷。
6.根据权利要求4所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的制备方法，其特征在于：第一步反应所用的羟基保护试剂为乙酸酐；第三步反应所用的乙酰基脱除试剂为二丁基氧化锡。
7.根据权利要求4所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的制备方法，其特征在于：第一步反应的温度为室温；第二步反应的温度为60-70℃；第三步反应的温度为回流温度。
8.根据权利要求4所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的制备方法，其特征在于：第一步反应的溶剂是乙酸酐，同时它也是反应物；第二步反应的溶剂是乙腈、水，或其混合溶剂；第三步反应的溶剂是以下溶剂中的一种或其混合溶剂：甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、氯仿和水。
9.根据权利要求4所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的制备方法，其特征在于：第二步反应所用的氧化体系是过硫酸钾和硫酸铜的混合物。
10.根据权利要求4所述的5-甲酰基嘧啶碳环核苷化合物A的制备方法，其特征在于：第二步反应所述的碱性条件下所用的碱性物质是以下的一种或其混合物：吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120725