JPH03106881A

JPH03106881A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH03106881A
Application number: JP24023689A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Nobuo Ogawa; 小川　信男; Noriyuki Yagi; 八木　典幸
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1989-09-18
Publication date: 1991-05-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なキサンチン誘導体及びその薬理学的に許
容しつる塩に関するものであり、優れた気管支拡張作用
を有し医薬品として有用である。

従来の技術テオフィリン〔メルクインデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃ
ｋＩｎｄｅｘ）、１０版、９　１　１　４）に代表され
るキサンチン誘導体は、閉鎖性気道疾患の治療剤として
臨床に供されている。

発明が解決しようとする課題キサンチン誘導体を用いる治療の主な欠点は、その薬剤
がしばしば重篤な副作用、即ち、胃疾患あるいは痙牽等
を引き起こすことである。従って、臨床の場では、これ
ら副作用の発現の少ない新しい薬剤の開発が強く望まれ
ている。

課題を解決するための手段本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なキサンチン誘導体が、気管支喘息等の
閉鎖性気道疾患の治療に有用な気管支拡張作用を有する
ことを見い出し、本発明を完或させた。

即ち、本発明は次の一般式（ｒ）（式中、Ｒ１及びＲ！は同一もしくは異なって、水素原
子又は直鎖もしくは分枝鎖状の０１〜Ｃ−アルキル基を
表す。）で示される新規なキサンチン誘導体及びその薬理学的に
許容しつる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ，で示される
直鎖もしくは分枝鎖状のＣ，〜Ｃ，アルキル基としては
、たとえば、メチル基，エチル基，　ｎ−プロビル基，
　　ｉｓｏ−プロビル基．ｎ−プチル基，　　ｉｓｏ−
ブチル基，　ｓｅｅ−ブチル基，　ｔｅｒｔ−ブチル基
，ｎ−ペンチル基．２−メチルプチル基．ｎ−ヘキシル
基等が挙げられる。

又、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理
学的に許容しつる塩としては、たとえば、ナトリウム．
カリウム，カルシウム．アンモニウム等の無機塩、ある
いは、エチレンジアミン，エタノールアミン，Ｎ．Ｎ−
ジアルキルエタノールアミン．トリエタノールアミン等
の有機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体は種々の方法により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（Ｉ
Ｉ）（式中、Ｒ，及びＲｔは前述と同意義を表す。）で示さ
れる化合物を、アルカリで処理することにより製造する
ことができる。

本発明の方法において使用されるアルカリとしては、水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム等が挙げられる。尚、
これらのアルカリは水溶液，メタノール，エタノール，
ｎ−ブタノール．　ｓｅｃ−ブタノール，　ｔｅｒｔ−
プタノール等の溶演、あるいは含水有機溶媒による溶液
として反応に用いることもでき、反応は室温から溶媒の
加熱還流温度までの範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ，が水素原子である化合物は、次
の一般式（ＩＩＩ）本発明の製造方法において出発原料となった前記一般式
（ＩＩ）で示される化合物は、以下の様にして製造する
ことができる。

（式中、Ｒ１゜は直鎖もしくは分枝鎖状のｃ，−ｃｍア
ルキル基を表す。）で示されるキサンチン誘導体を、無溶媒あるいは有機溶
媒中、遊離基捕捉剤の存在下、酸で処理することにより
製造することができる。

本発明の方法において使用される有機溶媒としては、た
とえば、ベンゼン．トルエン，キシレン．四塩化炭素．
ｌ．２−ジクロ口エタン等が、遊離基捕捉剤としては、
たとえば、アニソール２チオアニソール等が、酸として
は、トリフルオロ酢酸，トリフルオロメタンスルホン酸
，硫酸，塩酸，臭化水素酸等が挙げられる。又、反応は
室温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

（式中、ＲＩ゜は前述と同意義を表し、Ｘ及びＹはハロ
ゲン原子を表す。）本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ，が直鎖もしくは分枝鎖状の０１
〜Ｃ６アルキル基である化合物は、前記一般式（Ｉ）中
Ｒ，が水素原子である化合物に、次の一般式（ＩＶ）Ｒ．’−Ｚ　　　　　　　　（■）（式中、Ｒｚ’は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ．ア
ルキル基を、２はハロゲン原子を表す。）で示されるハ
ロゲン化アルキル誘導体を、有機溶媒中、脱酸剤として
の塩基の存在下で反応させることにより製造することが
できる。

本発明の方法において使用される有機溶媒としては、た
とえば、メタノール．エタノール，ｎ−プロバノール，
イソプロバノール，ｎ−プタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒド口フラン，アセトニトリル．Ｎ．Ｎ−ジ
メチルホルムアミド．Ｎーメチル−２−ピロリドン．ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリ
ウム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，水酸化ナ
トリウム．水酸化カリウム．炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム等が挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われる。

本発明に係る化合物の製造方法の第四の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）中Ｒ＋＋及びＲ２が直鎖もしくは分枝
鎖状のＣ，〜Ｃ，アルキル基である化合物は、前記一般
式（Ｉ）中Ｒ，が水素原子であり、Ｒ２が直鎖もしくは
分枝鎖状のＣ，〜Ｃ６アルキル基である化合物に、次の
一般式（Ｖ）Ｒ＋’　　Ｙ　　　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ，゛及びＹは前述と同意義を表す。）で示さ
れるハロゲン化アルキル誘導体を、有機溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下で反応させることにより製造する
ことができる。

本発明の方法において使用される有機溶媒としては、た
とえば、メタノール，エタノール，ｎ−プロバノール．
イソプロパノール，ｎ〜ブタノール等のアルコール系溶
媒、テトラヒド口フラン，アセトニトリル，Ｎ．Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，Ｎ一メチル−２−ピロリドン．ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナトリ
ウム．水素化ナトリウム．ナトリウムアミド．水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム．炭酸カリ
ウム等が挙げられ、又、反応は水冷下から溶媒の還流温
度までの範囲で行われる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキサンチン
誘導体及びその薬理学的に許容しつる塩は、常法により
、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤．シロップ剤，散
剤，注射剤，坐剤又は外用剤等の製剤とすることができ
、経口又は非経口投与することにより臨床に供される。

本剤の治療患者への投与量は、患者の症状にもよるが、
通常成人の場合、経口投与で１回１０〜１０００■であ
る。

実施例以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
れらの例の特定の細部に限定されるものではない。

実施例１３−シクロプロピル−３．７−ジヒドローｉーメチル−
ＩＨ−プリン−２，６−シオン６−アミノーｌ−シクロ
プロビル−５−ホルミルアミノ−３−メチル−２．４　
（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン３．３０ｇ及び２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液ｌ流する。冷後ｌろ取する。Ｎ，結晶して融点３を得る。

元素分析値　Ｃ　ｅＨ　ＩＯＮ　４０　２理論値　Ｃ，
５２．４２　，Ｈ，　４．８９　；Ｎ，２７．１７実験
値　Ｃ，５２．４４　．Ｈ，　５．１２　；Ｎ，２７．
２５４．７−の混合物を１時間加熱還０％塩酸にて中和し、析出結晶をＮ−ジメチルホルムアミドより再００℃以上の無色結晶１、８９ｇ実施例２３−シクロプ口ピル−３．７−ジヒドロ−７ーメチル−
ＩＨ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３
．７−ジヒドロ−ＩＨプリン−２，６−ジオン１．３７
ｇ，炭酸カリウム０　９８ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１４．２−の混合物に、水冷攪拌下ヨウ化メチ
ル０．５３ｍ／を滴下し、同温で１．５時間攪拌後室温
で１時間攪拌する。反応液に１０％塩酸を加えて中和゛
し、溶媒を減圧留去する。残渣に冷水を加えて、析出物
をろ取する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドより再結晶
し、融点２８８〜２９０℃の淡褐色針状晶０．５７ｇを
得る。

元素分析値　Ｃ　ｅ　Ｈ　＋　ｏ　Ｎ　４　０　２理論
値　Ｃ，５２．４２　．Ｈ．　４．８９　．Ｎ，２７．
１７実験値　Ｃ，５２．１９　．Ｈ．　４．９８　．Ｎ
．２６．９８理論値　Ｃ，５４．５４　，Ｈ．　５．４
９　；Ｎ．２５．４４実験値　Ｃ，５４．５９　．Ｈ，
　５．５５　；Ｎ，２５．４８実施例１〜３の方法に準
拠し、以下の実施例化合物を得る。

実施例３３−シクロプロピル−３．７−ジヒドロ−１．７−ジメ
チル−ＬＨ−プリン−２．６−ジオン３−シクロプロピ
ル−３．７−ジヒドロ−１メチル−ＬＨ−プリン−２．
６−ジオン２，６０ｇ，炭酸カリウム１．７４ｇ及びＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５．２κの混合物に、水
冷攪拌下ヨウ化メチル０．９４ｄを滴下し、室温で４時
間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後留去して得られ
た残渣を酢酸エチルより再結晶し、融点１９０〜１９２
℃の淡黄色プリズム晶１．　　６６ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１。Ｈ　Ｉ　Ｉ　Ｎ　４０　２実施例４３−シクロプロピルーｌ一エチル−３，７−ジヒドロ−
ＩＨ−プリン−２，６−ジオン性状　淡褐色針状晶融点　２４５〜２４８℃ 元素分析値　Ｃ１。Ｈ１。Ｎ　４　０　ｓ理論値　Ｃ，
５４．５４　．Ｈ．　５．４９　．Ｎ，２５．４４実験
値　Ｃ，５４．３８　；Ｈ．５．３４　；Ｎ，２５．３
７発明の効果この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキサンチン誘導体、及びその薬理学的に許容しつる
塩は、優れた気管支拡張作用を有し、医薬品として極め
て有用である。

Claims

【特許請求の範囲】　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは異なって、水
素原子又は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ＿１〜Ｃ＿６アル
キル基を表す。）で示されるキサンチン誘導体及びその薬理学的に許容し
うる塩。