KR100349239B1 - Pde-iv억제활성을갖는신규한화학적화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퓨린 유도체 및 그의 티오이소구아닌 및 디티오크산틴 전구체 화합물에 관계한다. 이들 화합물들은 기관지 및 기관 이완 및/또는 항염증 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약제 조성물, 및 이들의 의학적 용도에 관계한다. 특정한 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명은 3-치환 및 3,8-비치환 6-아미노 퓨린 유도체들에 관계한다.

Description

PDE-IV 억제활성을 갖는 신규한 화학적 화합물
발명의 배경
본 발명은 퓨린 유도체, 그의 제조방법, 그것을 포함하는 약제 조성물 및 그의 의학적 용도에 관계한다. 더욱 상세하게, 본 발명은 기관지 및 기관이완 및/또는 항염증활성을 갖는 3-치환 및 3,8-이치환 6-아미노 퓨린 유도체에 관계한다. 본 발명은 또한 이러한 퓨린 유도체들의 티오이소구아닌 및 디티오크산틴 전구체 화합물, 그것을 포함하는 약제 조성물 및 그의 의학적 용도에도 관계한다.
싸이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(cyclic nucleotide phosphodiesterases : PDEs)는 항천식제에 대한 분자 표적으로서 주목되어 왔다. 싸이클릭 3',5'-아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 싸이클릭 3',5' -구아노신 모노포스폐이트(cGMP)는 다수의 호르몬, 신경전달물질 및 오토코이트(auocoids)에 대한 세포의 기능적 반응들을 매개하는 2차전달물질로 알려져 있다. 천식의 병태생리에 있어서, 적어도 두 가지의 치료상 중요한 효과들은 키 셀(key cell)에서의 포스포디에스테라제 억제 및 그 결과로서 발생하는 세포내 3',5'-아데노신 싸이클릭모노포스페이트(cAMP) 및 3',5'-구아노신 싸이클릭모노포스페이트(cGMP)의 증가로 부터 결과될 수 있다. 이들은 기관지확장을 초래하는 평활근이완과 항염증활성이다.
세포내 분포가 서로 상이한 다수의, 서로 구별되는 PDE 동위효소(isoenzyme)가 존재한다는 사실이 공지되어 있다. 하나의 동위효소 또는 다른 것에 대한 상당한 정도의 선택성을 갖는 여러가지 억제제들이 합성되어 왔다.
동위효소-선택성 억제제의 구조-활성 관계(structure-activity relationship : SAR)는 예컨대, Theodore J, Torphy등의 논문("Novel Phosphodiesterases Inhibotors For The Therapy Of Asthma", Drug News & Prospectives, 6(4) May 1993, pages 203-214)에 상세하게 기술되어 있다. PDE효소들은 그들의 cAMP 및 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모둘린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 감수성 및 여러가지 화합물에 의한 선택적 억제에 따라 5개 이상의 군으로 분류될 수 있다. PDE I은 Ca2+/칼모둘린에 의해 자극된다. PDE Ⅱ는 cGMP에 의해 자극되고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE Ⅲ는 cGMP에 의해 억제되고, 양성 근수축활성을 갖는다. PDE IV는 cAMP 특이성이고 기도이완, 항염증 및 항우울 활성을 갖는다. PDE V는 혈관 평활근내의 cGMP 함량을 조절하는데 중요하여, PDE V 억제제는 심혈관활성을 갖을 것으로 보인다.
수많은 구조-활성 관계 연구로 부터 추론된 PDE Ⅲ 억제활성를 갖는 화합물들은 있지만, PDE IV 억제활성을 갖는 구조 클래스(structural class)의 수는 상대적으로 제한되어 있다.
유럽특허출원 제 0256692호에 기술된 바와 같은 3,8-이치환 6-티오크산틴 유도체들이 대응하는 크산틴 유도체들에 비해 향상된 기관지확장 및 항염증 활성을 시현한다는 사실이 이전부터 증명되어 왔다. 특정 검사에서 이들 6-티오크산틴 유도체들의 대응하는 이소구아닌으로의 전환은 기관지확장 및 항염증 활성을 상당히 감소시킨다.
PDE IV(및 PDE V 가능)는 호산구, 호중구, T-림프구, 마크로파지 및 상피세포를 포함하는 천식에 있어서의 모든 주염증세포에 존재한다. 그의 억제는 기관 및 기관지에서 세포활성의 하향 조정을 초래하고 평활근세포를 이완시킨다. 한편, 심근층에 존재하는 PDE Ⅲ의 억제는 심장 수축의 세기와 속도를 모두 증가시킨다. 이들은 항염증제의 바람직하지 못한 부작용들이다. 비선택적 PDE 억제제인 테오필린은 PDE Ⅲ 및 PDE IV를 억제하며, 바람직한 항천식 효과 및 바람직하지 못한 심혈관자극을 결과시킨다. 이와 같은 주지된 PDE 동위효소들간의 차이에 의해, 테오필린 요법에서와 같은 다수의 부작용의 없이 항염증 및 기관지확장을 동시에 확보할 수 있다. 지난 10년간 많은 서구 국가에서의 천식에 기인하는 이환상태 및 치사 발생의 증가로 인해서 이 질병의 염증성 및 흡입된 스테로이드의 이점에 대하여 임상적으로 관심이 집중되어 왔다. 함염증성 및 기관지확장성을 모두 구비하는 신약의 개발이 가장 바람직할 것이다. 선택적인 PDE IV 억제제가 테오필린 보다 부작용의 발생이 적어 더 효과적일 것으로 보인다. 임상보고서는 이러한 가설을 증명해왔다. 따라서 보다 선택적이고 향상된 PDE IV 억제를 제공하는 신화합물의 개발에 많은 노력이 경주되어 왔다.
놀랍게도, 본 발명자들은 PDE IV 억제 활성이 있다면 그 자체로도 약간의 활성을 시현하는 3 및 3,8-이치환 티오히포크산틴의 대응하는 퓨린 유도체로의 유사 전환(analogous transformation)이 유럽특허출원 제 0256692호의 6-티오크산틴 유도체와 동등하거나 몇몇의 경우에 더 나은 PDE IV 억제활성을 갖는 화합물을 제공한다는 사실을 발견하였다.
3-메틸-6-디메틸아미노-3H-퓨린, 3-벤질-6-메틸아미노-3H-퓨린 및 3-벤질-6-이소프로필아미노-3H-퓨린의 상이한 조제는 J. Org. Chem., 55, 5761-5766(1990)에 보고되어 있다. 이들 화합물에 대해서는 어떠한 생물학적 활성도 개시되어 있지 않다.
따라서 본 발명의 일차적 목적은 효과적인 PDE IV 억제제인 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 낮은 PDE Ⅲ 억제를 시현하면서 효과적인 PDE IV 억제제로 기능하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 신규한 화합물의 합성방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PDE IV 억제를 필요로 하는 환자의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천식, 알러지, 염증, 우울증, 치매 및 종양괴사인자 (tumor necrosis factor)와 같은 시토킨(cytokine)의 비정상적으로 높은 생리적 농도와 관련된 질병상태로 구성되는 군으로 부터 선택되는 질병상태로 고생하는 포유동물의 치료방법을 제공하는 것이다.
상술한 목적과 기타의 목적의 견지에서, 본 발명은 부분적으로 기관지확장 및/또는 항염증활성을 갖는 3-치환 및 3,8-이치환 6-아미노 퓨린 유도체들의 신규한 그룹에 관계한다.
따라서 본 발명은 하기 식 [I] 의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R3, R6, 및 R8은 동일하거나 서로 상이하고, 각각 H 또는 분지상 또는 비분지상이며 치환되지 않았거나 하나 이상의 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C1-8의 알킬기; 치환되지 않았거나 OH, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C3-8의 시클로알킬기; 시클로알킬 부분이 치환되지 않았거나 하나 이상의 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 치환되지 않았거나 하나 이상의 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, C1-C8아킬아미노 C1-C8알킬 설파닐아미노, 선택적으로 카르바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 아르알킬 (C1-C4), 해테로시클일; 헤테로시클일알킬 (C1-C4); 헤테로아릴: 및 헤테로아르알킬을 나타내고:
R6b는 H 또는 R6b를 나타내고, R6b, N 및 R6a는 함께 1 내지 3개의 질소원자, 0 내지 두 개의 산소원자, 0 내지 두개의 황원자를 포함하고 선택적으로 알콕시, CO2H, CONH2=NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C3-C8의 고리를 형성하며;
그리고 아릴이 폐닐 또는 나프틸인 경우에 해태로시클일은 1 내지 3개의 질소원자, 0 내지 두 개의 산소원자, 0내지 두개의 황원자를 포함하는 5, 6, 또는 7원고리이고, 아릴에서와 같이 고리상의 탄소원자 또는 질소원자가 치환될 수 있는 화합물;
또는 R3이 벤질기이고, R6a는 메틸 또는 이소프로필기이며 R6b는 수소원자이거나 또는 R3, R6a, 및 R6b은 모두 메틸기이고 R8은 수소원자 이외의 것인 경우 그의 제약학상 허용되는 염.
특정한 바람직한 실시예에 있어서, R3는 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르(C1-4)알킬기, 헤테로아릴 또는 헤테로아르(C1-4)알킬을 나타내고;
R6a는 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 아르(C1-4)알킬기 또는 헤테로시클일 (C1-4) 알킬기를 나타내고; R6b는 수소원자 또는 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르(C1-4)알킬기를 나타내거나; -NR6aR6b와 함께 선택적으로 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원고리를 형성하며; 그리고 R8은 수소원자 또는 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 아르(C1-4)알킬, 피리딜 또는 피리딜(C1-4) 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 경우에, 본 발명의 목적상 C1-8알킬기 또는 아르(C1-4)알킬기의 C1-4알킬 부분 또는 헤테로시클로(C1-4) 알킬기는 곧은쇄이거나 또는 가지난 쇄일 수 있고 치환 또는 비치환될 수 있다. C1-8알킬기는 바람직하게 C1-5알킬기로서, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸이다. 적합한 치환기들은 히드록시, 알콕시(예컨대, 메톡시 또는 에톡시),할로겐(예컨대, 불소, 염소 또는 브롬) 및 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸)을 포함한다.
C3-7시클로알킬기 또는 C4-8시클로알킬알킬기의 시클로알킬 부분은 시클로부틸, 시클로프로필, 또는 시클로펜틸기일 수 있지만, 바람직하게 시클로프로필 또는 시클로펜틸이다. C4-8시클로알킬알킬기는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헵틸메틸일 수 있지만, 바람직하게는 시클로프로필메틸 또는 시클로펜틸메틸이다. 상기 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 적합한 치환기들은 히드록시, 알콕시(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예컨대, 불소, 염소 또는 브롬)및 할로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸)을 포함한다.
헤테로아킬기 또는 헤테로아르(C1-4)알킬기의 헤테로아릴 부분은 바람직하게피리딜이다. 헤테로아릴부분은 치환되지 않거나 예를들어 C1-4알킬기(메틸과 같은) 또는 할로겐 원자(예컨대 불소 또는 염소)와 같은 전자 끄는 치환기(electron-withdrawing substituents), 알콕시 또는 시클로알콕시와 같은 니트로 또는 트리플루오로메틸, 전자공영기로 치환될 수 있다. 아르(C1-4)알킬기는 바람직하게 벤질 또는 치환된 벤질이다.
헤테로시클로(C1-4) 알킬기의 헤테로시클릭 부분은 바람직하게 하나 이상의 산소 또는 질소와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있고, 적합하게는 모르폴리닐기이다.
-NR6aR6b가 함께 추가의 헤테로 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 고리를 형성하는 경우에, 헤테로원자는 바람직하게 질소 또는 산소이다. -NR6aR6b에 의해 형성된 고리는 치환되지 않거나 예를들어 C1-4알킬기(메틸 또는 에틸과 같은) 또는 할로겐 원자(예컨대 불소 또는 염소)로 치환되고, 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있다. 바람직하게, -NR6aR6b는 치환 또는 비치환 모르폴린 또는 피페라진 고리일 수 있다.
상기 식 [I] 의 화합물의 바람직한 클래스에서, R3은 C1-8(바람직하게 C1-5)알킬기, 특히 프로필, 치환 또는 비치환 벤질과 같은 아르(C1-4)알킬기 또는 C3-7시클로알킬, 특히 시클로프로필메틸을 나타낸다.
식 [I] 의 화합물의 다른 바람직한 클래스에서, R6a는 메틸 또는 에틸과 같은 C1-8알킬기를 나타낸다. R6b는 바람직하게 수소원자이다.
식 [I] 의 화합물의 다른 바람직한 클래스에서, R6a는 4-피리딜메틸기와 같은 헤테로아릴(C1-C4) 알킬기를 나타낸다.
식 [I] 의 화합물의 다른 바람직한 클래스에서, R8은 수소원자, C3-7시클로알킬기, 특히 시클로프로필 또는 C1-8알킬기,특히 이소-프로필기이다.
본 발명의 목적상 "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 곧은쇄 또는 가지난 쇄 래디컬로 정의된다. 마찬가지로, 본 발명의 목적상 "알콕시"라는 용어는 RO로 정의되는데, 여기서 R은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 곧은쇄 또는 가지난 또는 고리형 쇄 래디컬을 의미하는 것으로 정의된다.
본 발명에 따른 바람직한 아데닌 화합물은 다음을 포함한다: 3-벤질-6-에틸아미노-3H-퓨린; 6-에틸아미노-3-헥실-3H 퓨린; 8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H 퓨린; 8-시클로프로필-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-3H-퓨린; 6-시클로펜틸아미노-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-8-이소프로필-3H-퓨린; 3-(4-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 3-(4-클로로벤질)-6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3H-퓨린; 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-벤질-6-에틸아미노-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린; 3-에틸-6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-에틸아미노-3-(3-메틸부틸)-3H-퓨린; 3-시클로헥실메틸-8-시클로프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린: 8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-에틸-6-에틸아미노-8-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3H-퓨린; 3-부틸-8-시클로프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-에틸아미노-3-프로필-3H-퓨린; 3-에틸-6-시클로펜틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 6-아미노-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-시클로프로필아미노-3-프로필-3H-퓨린; 6-시클로펜틸아미노-8-이소프로필-3-프로필-3H-퓨린; 6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노)-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 6-부틸아미노-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 3-시클로프로필메틸-8-이소프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-에틸-6-프로필아미노-3H-퓨린; 6-시클로헥실아미노-8-이소프로필-3-프로필-3H-퓨린; 3,8-디에틸-6-모르폴리노-3H-퓨린; 및 그의 제약학상 허용되는 염.
특정한 바람직한 실시양태에 있어서, 아데닌 화합물은 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-3H-퓨린(PDE IV I50= 2.15μM); 3-(4-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린(PDE IV I50= 1.13μM); 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린(PDE IV I50= 0.32μM); 및 그들의 제약학상 허용되는 염으로 부터 선택된다.
본 발명은 상술한 아데닌 화합물의 전구체인 티오이소구아닌 화합물에 관계한다. 티오이소구아닌 화합물은 전구체 화합물로서의 역할에 더하여, 상당한 PDE IV 억제 활성을 갖는다는 의외의 사실이 발견되었다.
따라서 본 발명은 부분적으로 하기 식 [Ⅱ] 의 화합물에 관계한다.
상기 식에서,
R3, R6a, R6b및 R8은 동일하거나 서로 상이하고, 상기 식 [I] 에 대해 기술된 것과 동일한 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직관 티오이소구아닌 화합물은 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-프로필-2H-퓨린-2-티원(PDE IV I50= 7.41μM); 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-에틸-2H-퓨린-2-티원(PDE IV IC50= 0.19μM); (특히 바람직하게) 8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-2H-퓨린-2-티원(PDE IV I50= 0.41μM); 및 그들의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 상술한 티오이소구아닌 화합물의 전구체인 2,6-디티오크산틴 화합물에도 관계한다. 이들 화합물들은 전구체 화합물로서의 역할에 더하여, 상당한PDE IV 억제 활성을 갖는다는 의외의 사실이 발견되었다.
따라서 본 발명은 하기 식 [Ⅲ] 의 화합물에 관계한다.
상기 식에서,
R3 및 R8은 동일하거나 서로 상이하고, 상기 식 [I] 에 대해 기술된 것과 동일한 기를 나타낸다.
본 발명에 의한 바람직한 디티오크산틴 화합물은 3-벤질-3,7-디히드로-8-(1-메틸에틸)-1H-퓨린-2,6-디티원(PDE IV I50= 3.40μM); 3-시클로헥실메틸-8-시클로프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디티원(PDE IV I50= 3.03μM); 3-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디티원(PDE IV I50= 2.40μM); 8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디티원(PDE IV I50= 2.27μM); 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3,7-디히드로-8-이소프로필-1H-퓨린-2,6-디티원(PDE IV I50= 0.80μM); 및 그들의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
적합한 제약학상 허용되는 염은 종래로 부터 제약업계에 공지되어 있던 것으로, 예를들어 염산염, 인산염 및 황산염과 같은 무기산으로 형성된 산부가염 및 주석, 말렌산염, 푸마르산염 및 숙신산염과 같은 유기산으로 형성된 산부가염을 포함한다.
현재 티오이소구아닌 및 2,6-디티오크산틴 전구체는 물론 본 발명의 아데닌 화합물들은 효소분석, 기니피그 기관 평활근 분석 및 PFK 피부부종 및 아라키돈산 쥐 귀 부종 시험 및 림프구 증식과 같은 표준 실험실 테스트를 이용하여 PDE IV 억제 활성을 갖는 것으로 증명되었다. 이들 화합물들은 또한 종양괴사인자(TNF)가 생리적으로 해로운 정도로 과잉되는 것에 연관된 병적상태의 치료와 같은, 사람 및 다른 포유동물에 있어서의 기타 병적상태의 치료에의 용도가 발견되었다. TNF는 단핵세포, 마크로파지 및 T-림프구를 활성화한다. 이러한 활성화는 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 TNF의 생산 및 TNF에 의해 조절된 다른 시토킨의 생산에 관련된 병적상태의 진행에 관계된다.
따라서, 본 발명은 의학적 용도의,특히 PDE IV 억제 효과를 이용하는 것이 요구되는 상태(예컨대, 만성 지도 장애 질병)의 치료를 위한 용도의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공하는 것에도 관계한다.
본 발명은 추가로 PDE IV 억제 효과의 이용이 요구되거나 그렇지 않은 상태를 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 본 발명 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
다른 일면으로, 본 발명은 제약학상의 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 투여하는 과정을 포함하는, 기관지 확장제 또는 항염증제의 사용이 요구되는 상태의 치료방법을 제공하는 것이다.
활성성분은 바람직하게 약제 제형, 적합하게 단위 적량형태로 제공된다.
추가의 양상에 따라 본 발명은 임의의 편리한 경로를 통해 투여될 수 있도록 제형된, 적어도 하나의 식 [I] 의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제 조성물은 바람직하게 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 종래의 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 경구용 및 비경구용 또는 흡입에 의한 투여용 적량형태로 바람직하게 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 적량형태는 결합제(예컨대, 녹말 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 윤활제(예컨대, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크), 감미료 또는 윤활제와 같은 제약학상 허용되는 부형제와 합께 종래의 제약학상의 방법에 따라 제조될 수 있는 정제 및 캡슐과 같은 고형 적량형태를 포함한다. 이용될 수 있는 액상 적량형태는 습윤제, 현수제, 유화제 및 조미료 또는 방향제와 같은 제약학상 허용가능한 보조약과 함께 종래의 방법에 의해 제조될 수 있는 용액, 시럽 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
비경구 투여용의 본 발명의 화합물은 바람직하게 안정화제, 현수제 또는 분산제를 포함할 수 있는 멸균수 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유탁액의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 사용전에 멸균수 또는 기타의 멸균된 주사가능한 배지등의 적당한 부형제에 타서 액상으로 만들 수 있는 분말과 같은 고형 조성물의 형태일 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 활성성분은 에어로졸 또는 분무장치를 통해서 배송될 수 있다. 활성성분은 고체, 현탁액 또는 용액으로 존재할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 경구용 적량형태내에 혼입되는 경우, 그러한 적량형태는 위장관내에서 화합물의 즉방성을 제공하거나 또는 대안으로 위장관을 통해서 서방성 및/또는 지속방출성을 제공할 수 있을 것으로 예상된다. 매우 다양한 서방성 및/또는 지속방출성 제형들이 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있고, 본 발명의 제형과 관련된 용도로 사용될 것으로 예상된다. 서방성 및/또는 지속방출성 제형은 예컨대, 경구용 적량형태의 코팅에 의해 또는 본 발명의 화합물을 서방성 및/또는 지속방출성 매트릭스내에 혼입시킴에 의해 제공될 수 있다.
경구용 적량형태의 제형화에 이용될 수 있는 제약학상 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 제약학 부형제 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), 본원에 참고자료로 첨부)에 기술되어 있다. 고형 경구용 적량형태를 제조하는 기술 및 조성물은 본원에 참고자료로 첨부되고 Marcel Dekker, Inc.에 의해 출판된 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2판에 기술되어 있다. 정제, (압축성형된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 환약을 제조하는 위한 기술 및 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Oxol, editor), 1553-1593 (1980)(본원에 참고자료로 첨부)에 기술되어 있다. 액상 경구용 적량형태를 제조하는 기술 및 조성물은 본원에 참고자료로 첨부되고 Marcel Dekker, Inc.에 의해 출판된 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,(Lieberman, Rieger and Banker, editors)에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 도스는 여러가제 중에서 치료대상 병, 증상의 심각성, 투여경로, 투여간격의 빈도, 해로운 부작용의 존재, 및 이용된 특정한 화합물에 의존한다.
투여될 활성성분의 도스는 이용된 특정한 화합물, 환자의 상태, 투여의 빈도 및 경로 그리고 치료대상의 상태에 의존한다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 하루에 1회 이상, 예컨대 1회 내지 4회 정도 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 권장 도스는 1 내지 10mg/kg 체중, 바람직하계 100mg 내지 1000mg/day이다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 식 [I] 의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염은 다음과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.(여기서 다른 언급이 없는한 R3, R6a, R6b및 R8은 식 [I] 에서 정의된 바와 같다.)
하나의 일반적인 방법(A)에 따라, 본 발명의 식 [I] 의 화합물은 식 [IV] 의 화합물을
식 [V] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
화합물 [IV] 와 [V] 의 반응은 바람직하게 적합한 반응매질의 존재 또는 부재하에서 0℃ 부터 150℃ 사이의 온도, 바람직하게 150℃에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 물, 알콜(예컨대, 에탄올) 및 탄화수소(예컨대, 벤젠)를 포함한다.
식 [IV] 의 화합물들은 그 자체로 대응하는 6-옥소-화합물의 가황, 예컨대, 피리딘내에서 오황화인의 처리에 의해 제조될 수 있다. 가황은 피리딘내에 6-옥소 화합물의 현탁액을 20% 초과물량의 오황화인으로 처리함으로써 적절하게 이루어질 수 있다.
대응하는 6-옥소 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법(예컨대, Arch Pharm., 244: 11-20 (1906), 및 J. Org. Chem., 27: 2478-2491 (1962)참조)에 따라 대응하는 2-티오크산틴 유도체들로 부터 제조될 수 있다.
다른 일반적인 방법(B)에 따라, 본 발명의 식 [I] 의 화합물은 식 [Ⅱ]의 화합물로 부터 적당한 환원제를 이용한 환원에 의해 제조될 수 있다:
환원은 바람직하게 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 금속의 존재하에서 이루어질 수 있다. 환원은 적절하게 알콜(예컨대, 에탄올), 탄화수소(예컨대, 벤젠) 또는 물과 같은 적합한 용매내에서, 적정 온도에서 수행될 수 있다. 특정한 실시양태에 있어서, 라니 니켈은 니켈/알루미늄 합금을 수산화나트륨과 같은 강염기로 처리하여 반응계 자체내(in situ)에서 제조될 수 있다.
식 [Ⅱ] 의 화합물은 상기 방법 (A)에 따라 아민 R6aR6bNH와 반응시킴으로써 그 자체로 식 [Ⅲ]의 대응하는 2,6-디티오크산틴 유도체들로 부터 제조될 수 있다 :
식 [Ⅲ] 의 화합물은 가황, 예컨대, 피리딘내에서 오황화인의 처리에 의해 대응하는 2-티오크산틴 유도체로 부터 제조될 수 있다. 2-티오크산틴 화합물은 공지의 화합물로 종래의 방법에 의해 쉽게 수득된 출발물질로 부터 제조될 수 있다.
이하의 실시예들은 본 발명의 여러가지 양상을 설명하기 위한 것일뿐으로, 어떠한 방법으로든 특허청구범위를 한정하는 것으로 생각되어서는 안된다.
실시예 1
3,8-디에틸-6-모르폴리노-3H-퓨린
(i) 3,8-디에틸-히포크산틴
3,8-디에틸-2-티오크산틴(18.9g)를 370㎖의 2N NaOH에 용해시키고 65℃에서 1.5시간에 걸쳐서 니켈 알루미늄 합금(75.6g)(1.4M Al 및 0.6M Ni)을 분할하여 첨가하였다. 추가로 30분간 경과한 후에 65-70℃에서 반응 생성물을 여과하고, 200㎖의 1N NaOH로 세정하고 여액을 183㎖의 5N HCl로 pH 7로 중화하였다. 생성된 수산화알루미늄을 여과하여 제거하고, 여액을 건조상태로 농축하여, 90℃에서 잔류물을 500㎖의 무수알콜에 현탁시키고, 불용성 NaCl을 여과하여 제거한 후 세정하였다. 여액을 건조상태로 농축하고 200㎖의 클로로포름에 용해시킨 후 여과 및 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 150㎖의 에탄올로 결정화하여 분해하에서 융점 305-307℃(220℃에서 승화)인 3,8-디-에틸-히포크산틴(12.68g)를 수득하였다.
(ii) 3,8-디에틸-6-티오히포크산틴
단계 (i)의 생성물(8.65g) 및 오황화인(12.0g)을 1시간 동안 150㎖의 피리딘내에서 환류시켰다. 냉각하에서 59.4㎖의 2N NaOH를 적가하여, 고체를 여과해서 제거하고 물로 세정하였다. 여액을 진공속에서 건조상태로 농축하여 잔류물을 200㎖의 물에 현탁시켜 회수하였다. 여액을 600㎖의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기상의 잔류물을 회수된 고체(총 6.08g)와 합하여 500㎖의 클로로포름에 용해시켜 회수된 24g 실리카겔을 통해 여과하였다. 분획 2 및 3 은 4.63g의 조제 생성물을 용출하였다. 이 조제 생성물을 120㎖의 메탄올로 부터 결정화하여 분해하에서 250-270℃의 융점(210℃에서 승화)을 갖는 3,8-디에틸-6-티오히포크산틴(3.58g)을 수득하였다. 2차 생성물은 0.58g 이었다.
(iii) 3,8-디에틸-6-모르폴리노-3H-퓨린
단계 (ii)의 생성물(52g)을 5㎖의 모르폴린내에서 21시간 동안 환류시켰다. 진공속에서 증발시켜 65mg의 조제 3, 8-디메틸-6-모르폴리노-3H-퓨린을 수득하였다.
실시예 2
3,8-디에틸-6-모르폴리노-3H-퓨린
(i) 3,8-디에틸-2,6-디티오크산틴
19.14g의 3,8-디에틸-2-티오크산틴 및 22.75g의 오황화인을 4.5시간 동안 280㎖의 피리딘내에서 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 냉각하에서 강하게 교반하면서 15분간 113㎖의 2N NaOH를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 피리딘으로 세정한 후 진공속에서 농축하였다. 잔류물을 150㎖의 물에 현탁시킨 후 피리딘을 제거하기 위해 농축하였다. 물에 현탁시키고 고체를 회수하여 조제 생성물을 수득하였다. 수득된 조제 생성물을 150㎖의 1N NaOH에 용해시켜 0.5g의 숯으로 2회에 처리하여 여과하였다. 여액을 38㎖의 5N HCl로 pH 3으로 서서히 산성화하고 고체를 회수하였다. 건조된 조제 생성물(19.85g)을 95℃에서 400㎖의 2-프로판올에 현탁시켰다. 실온으로 냉각한 후, 고체(17.62g)를 회수하여 세정하였다.
(ii) 3, 8-디에틸-3,7-디히드로-6-모르폴리노-2H-퓨린-2-티원
단계 (i)의 생성물(14.42g)을 78.4㎖(900mmoles)의 모르폴린내에서 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 생성물을 100㎖의 아세톤에 현탁시킨 후 표제의 생성물(16.49g)을 회수 및 세정하였다.
3,8-디에틸-3,7-디히드로-6-모르플리노-2H-퓨린-2-티원 융점: 295-298℃(분해에 의해)
(iii) 3, 8-디에틸-6-모르폴리노-3H-퓨린
단계 (ii)의 생성(7.34g)을 150㎖의 2N NaOH에 용해시켰다. 65℃에서 1.25시간에 결쳐서 니켈-알루미늄 합금 50%(22.95g)(425mmoles Al 및 196mmoles Ni)을 첨가하였다. 65-70℃에서 1.5시간 경과 후, 추가의 15㎖의 10N NaOH 및 11.48g의 Ni-Al 합금 50%를 분할하여 첨가하였다. 30분이 지난후 65-70℃에서 반응생성물을 밤새 방치하였다. 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고 현탁액을 여과한 후 니켈을 디클로로메탄(200㎖) 및 물(100㎖)로 세정하였다. 유기상을 분리해내어 물로 2회 세정한 후 농축하였다. 잔류물을 50㎖의 페트롤리움-에테르내에서 분쇄하여 융점 103-107℃인 고체(5.40g) 상태의 표제 생성물을 수득하였다.
아세톤으로 부터 결정화된 HCl 염은 220-222℃의 융점(145℃에서 승화)을 갖는다.
실시예 3
8-시클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린
(i) 8-시클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3,7-디히드로-2H-퓨린-2-티원
실시예 2(i)의 방법에 따라 제조된 8-시클로프로필-3-에틸-2,6-디티오크산틴 (20.19g) 및 70%의 에틸아민/물(320㎖, 4.0M)을 450㎖의 압력반응기에 넣고 6시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후, 2회 숯(0.2g)으로 처리하여 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(300㎖)내에서 분쇄하고, 약 200㎖로 농축하여 분해하에서 265℃의 융점을 갖는 고체(16.48g)을 회수하였다.
(ii) 8-시클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린
단계 (i)의 생성물(11.65g)을 270㎖의 2N NaOH 및 27㎖의 10N NaOH에 용해시켜 65℃로 가열하였다. 65-70℃에서 강하게 교반하면서 1.25시간이내에 50% 니켈-알루미늄 합금 (60.8g)(518mmoles Ni 및 1125mmoles Al)을 첨가하였다. 같은 온도에서 0.75시간이 더 경과된 후 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 클로로포름(400㎖)으로 처리하였다. 니켈을 여과해서 제거하고 350㎖의 클로로포름 및 150㎖의 물로 세정하였다. 여액을 분리하여 클로로포름층을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물(19.64g)을 100㎖의 아세톤에 용해시키고 2회 숯(0.15g)으로 처리하여 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(100㎖)로 처리하여 융점이 80-96℃인 6.10g의 결정을 회수하였다. 2차 생성물은 1.25g이었다. 디이소프로필에테르로부터 재결정된 시료는 융점이 103-105℃이었다.
183-191℃의 융점을 갖는 메탄올-아세톤으로 부터 결정화된 HCl 염.
실시예 4
A. 8-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린 히드로클로리드
B. 8-(3-시클로펜틸옥시-4-히드록시벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린 히드로클로리드
(i)3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질 알콜
250㎖의 메탄올에 48.70g(220mmoles) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드가 용해되어 있는 용액에 냉각하 15-22℃에서 10분이내에 8.57g(220mmoles)의97% 수소화붕소나트륨을 분할방식으로 첨가하였다. 20분이 추가로 경과한 후 메탄올을 진공속에서 제거하고 잔류물을 10㎖의 물 및 300㎖의 에테르내에 용해시켰다. 에테르 상을 건조상태로 증발시켜 48.5g(99.2%)의 액체 벤질 알콜을 수득하였다.
(ii) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질 시안화물
530㎖의 디클로로메탄에 40.00g(180mmoles)의 벤질알콜이 용해되어 있는 용액에 5분이내에 32.7㎖(450mmoles)의 염화티오닐을 첨가하였다. 용액을 진공속에서 건조상태로 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고나서 다시 반복하여 용액을 증발시켜 46.30g(106.9%)의 조제 염화벤질을 수득하였다. 수득된 조제 염화벤질을 230㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 23.50g(360mmoles)의 시안화칼륨으로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 50-55℃로 가열하였다. 염을 여과해서 제거하고 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 이 과정을 물을 첨가한 후에 반복하고, 잔류물을 에테르에 용해시킨 후 1N NaOH로 추출하였다. 에테르 상을 건조상태로 증발시켜 41.20g(99.0%)의 조제 시안화벤질을 수득하였다.
(iii) (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드
42.02g(180mmoles)의 시안화벤질을 410㎖의 94% 에탄올, 106㎖의 물 및 180㎖의 10N NaOH내에서 20시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 진공속에서 제거하고, 용액을 물로 800㎖로 희석한 후, 2g의 숯으로 2회 처리하여 여과하고 185㎖의 10N HCl로 산성화하였다. 서서히 결정화된 산을 회수하여, 30℃에서 건조시켜 42.2g(92.9%)의 산을 수득하였다. 여액으로 부터 에테르에 의해 1.51g(2.3%)을 추출하였다. 두 부분(173mmoles)을 모두 결합시켜 1.5시간 동안 500㎖의 디클로로메탄 및 31.4㎖(433mmoles)의 염화티오닐내에서 환류시켰다. 용액을 2g의 숯으로 2회 처리하여 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 이러한 과정을 소량의 톨루엔으로 2회 반복하여 붉은색 액체상태의 48.70g(>100%)의 조제 염화아세틸을 수득하였다.
(iv) 8-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3-에틸-2티오크산틴
10.02g(45mmoles)의 5,6-디아미노-1-에틸-2-티오우라실 히드로클로리드를 200㎖의 피리딘에 용해시키고, 6.05g(57mmoles)의 탄산나트륨으로 처리한 다음 5-10℃에서 10분이내에 25㎖의 에테르에 용해된 15.5g(56mmoles)의 실시예 4(iii)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간이 경과한 후에, 고체를 여과해서 제거하고 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 100㎖의 2N NaOH 및 200㎖의 물에 용해시켜 환류시킨 후 1시간 이내에 70㎖를 증류하여 제거하였다. 용액을 여과하고 52㎖의 5N HCl로 pH 7.5로 중화하였다. 고체를 회수하여 건조시켜: 14.37g(79.7%)의 조제 2-티오크산틴(물로 부터 4.2g의 아세트산페닐을 회수하였다)을 수득하였다. 이것을 250㎖의 뜨거운 메탄올에 현탁시킨 후 다시 회수하여 : 10.68g(59.3%)의 정제된 2-티오크산틴을 수득하였다. 이것을 100㎖의 1N NaOH에 용해시켜 여과하였다. 여액을 pH 6으로 산성화하여 고체를 회수하여 : 분해하에서 280-310℃의 융점(260℃)을 갖는 8.82g(48.9%)의 2-티오크산틴을 수득하였다.
(V) 8-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3-에틸-2,6-디티오크산틴
8.41g(21mmoles)의 2-티오크산틴을 80㎖의 피리딘내에서 5.60g(25.2mmoles)의 오황화인으로 환류시켰다. 5.5 시간 경과후, 5-10℃에서 27.7㎖(55.4mmoles)의 2N NaOH를 첨가하였다. 고체를 여과해서 제거하고 피리딘으로 세정하였다. 여액을진공속에서 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 결정화를 위해 약간의 테트라히드로퓨란(THF)를 포함하는 200㎖의 물내에 현탁시켰다. 현탁액을 농축하고 pH 8에서 고체를 회수하여 세정하였다. 100㎖의 0.5N NaOH에 재용해시키고, 숯(20%) 처리한 다음, 여과 및 pH 6으로 산성화하여 고형 조제 디티오크산틴 7.84g(89.6%)을 수득하였다. 클로로포름으로 부터 결정화하고 뜨거운 메탄올에 현탁시켜 241-243℃의 융점을 갖는 5.31g(60.7%)의 디티오크산틴을 수득하였다. 모액을 합하여(2.36g) 컬럼내의 60g 실리카겔을 통해 클로로포름으로 여과하여 1.73g(19.8%)의 2차 생성물을 수득하였다.
(VI) 8-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3,7-디히드로-2H-퓨린-2-티원
질소기류하에서 12시간 동안 압력반응기(250psi)내에서 6.67g(16mmoles)의 디티오크산틴 및 52㎖의 70% 에틸아민/물을 150℃로 가열하였다. 용액을 숯(5%)으로 처리하고, 여과한 후 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 수중에 현탁시켜, 1N HCl에 의해 pH 4로 산성화하고 중탄산나트륨으로 pH 8로 중화하였다. 고체를 회수하여 세정 및 건조하여 6.66g(97.4%)의 조제 티오이소구아닌을 수득하였다.
(vii) A. 8-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린 히드로클로리드 및 B. 8-(3-시클로펜틸옥시-4-히드록시-벤질)-3-에틸-6-에틸아미노 -3H-퓨린 히드로클로리드
6.41g(15mmoles)의 조제 티오이소구아닌 및 9.70g(165mmoles)의 중성 라니-니켈을 70㎖의 1-프로판올내에서 3시간 동안 환류시켰다. 니켈을 여과하여 제거하고 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물(5.86g/98.8%)을 클로로포름에 용해시켜 1N NaOH로 추출하였다. NaOH 용액을 5N HCl에 의해 pH 4로 산성화하고 중탄산나트륨에 의해 pH 7.5로 중화하였다. 침전된 오일을 서서히 결정화하여 고체를 회수하였다: 172-4℃의 융점을 갖는 0.49g의 8-(3-시클로펜틸옥시-4-히드록시-벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린. 클로로포름 용액을 건조상태로 증발시켰다: 3.76g(63.4%)의 조제 3H-퓨린, 이것을 30㎖의 메탄올에 용해시키고 10㎖의 1N 메탄올 HCl로 처리하였다. 용액을 진공속에서 건조상태로 증발시키고 잔류물을 아세톤-에틸 아세테이트로 부터 결정화하였다: 3.66g(56.5%)의 169-171℃의 융점을 갖는 8-(시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린 히드로클로리드.
실시예 5
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로리드
(i)3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드
77.70g(500mmoles)의 이소바닐린 및 69.40g(600mmoles)의 97% t-부톡시화칼륨(t-BuOk)을 800㎖의 1-프로판올(69.0㎖, 630mmoles)에 용해시켜 그 용액을 환류시켰다. 3시간이 경과한 후에, 80℃에서 9.25g(80mmoles)의 t-BuOk을 첨가하고 현탁액을 3시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시켜 1N NaOH로 추출하였다. 에테르상을 건조상태로 증발시켰다: 85.40g(77.5%)의 시클로펜틸-옥시벤즈알데히드가 분리되었다.
(ii) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드-옥심
85.4g(388mmoles)의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드를 350㎖의 94% 에탄올에 용해시켜 15-20℃에서 10분 이내에 230㎖의 수중에 29.7g(427mmoles)의 염화히드록실암모니움 및 52.8g(388mmoles) 삼수화(3H2O) 아세트산 나트륨이 용해되어 있는 용액에 첨가하였다. 2시간 경과후 진공속에서 에탄올을 제거하고, 잔류물을 이산화탄소가 더 이상 생성되지 않을 때까지 16.3g(194mmoles)의 중탄산나트륨으로 처리하고 에테르로 추출하였다. 에테르상을 증발시켜 91.0g(99.7%)의 옥심을 2가지 이성질체의 혼합물로 수득하였다.
(iii) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아민
73.5g(320mmoles)의 옥심, 80㎖의 메탄올, 55g의 액체 질소 및 18.5g의 중성 라니-니켈을 450㎖의 압력반응기내에 넣었다. 수소 기체를 1,200psi의 압력까지 첨가하여 전체를 75-80℃로 가열하였고, 압력이 600psi로 떨어졌을 때 1,200psi로 수소 기체를 다시 첨가하였다. 4시간 경과후 압력은 1080psi에 도달하여 그대로 유지되었다. 니켈을 여과하여 제거하고 에탄올로 세정하였다. 여액을 건조상태로 증발시키고, 에테르에 용해시켜 1N NaOH로 추출하였다. 에테르상을 건조상태로 증발시켜 68.9g(97.3%)의 벤질아민을 수득하였다.
(iv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질-이소티오시아네이트
82.3g(372mmoles)의 벤질아민을 10㎖의 톨루엔에 용해시켜 15-20℃(냉각하)에서 20분 이내에 52㎖의 수중의 22.5㎖(372mmoles)의 이황화탄소 및 14.88g(372mmoles)의 NaOH의 유탁액에 첨가하였다. 반응혼합물을 75-80℃로 1시간 동안 가열한 후 40℃로 냉각하였다. 15분 이내에, 40-45℃에서 35.4㎖(372mmoles)의 에틸 클로로포름메이트를 첨가하였다. 유탁액을 2N NaOH로 pH 8로 조정하고 55-60℃로 가열하였다. 이 때 기체생성은 2N NaOH(총 8㎖)에 의해pH 8로 유지한 후 10시간 후에 멈추었다. 유기층을 회수하여 용매를 증발시켰다: 96.3g(98.3%)의 벤질 이소티오시아네이트.
(v) 1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오우레아
96.3g(366mmoles)의 벤질이소티오시아네이트를 100㎖의 THF에 용해시켜 44.2㎖(732mmoles)의 32% 암모니아 용액으로 처리하였다. 40-45℃에서 30분 경과후, 300㎖의 물을 첨가하고 THF를 진공속에서 제거하였다. 고무상 현탁액을 200㎖의 에테르로 처리하고, 결정을 회수하여 물 및 에테르로 세정하였다. 30㎖의 염화메틸렌에 현탁시킨 후 회수하여 144-145℃의 융점을 갖는 65.77g(64.2%)의 벤질-2-티오우레아를 수득하였다.
(vi) 6-아미노-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오우라실
29.65g(256mmoles)의 97% t-부톡시화칼륨(t-BuOk)을 240㎖의 2-프로판올에 용해시켰다. 65.33g(233mmoles)의 2-티오우레아 및 25.3㎖(238mmoles)의 에틸시아노아세테이트를 80℃에서 첨가하였다. 30분 경과후 용액을 환류시키고 4.5시간 경과후 추가의 2.96g(25.6mmoles)의 t-BuOk 및 4.97㎖(46.6mmoles)의 에틸시아노아세테이트를 첨가하였다. 환류 22시간 경화후, 고체를 회수하에 여액의 잔류물과 결합시켜, 1 ℓ의 물에 용해시키고 약 50㎖의 5N HCl(pH 3-4)에 의해 침전시켰다. 23℃에서 고체를 회수하여 세정, 건조하고 1 ℓ의 환류 아세톤내의 현탁액에 의해 재결정화한 후, 약 300㎖로 농축하여 회수하였다: 융점이 225-257℃이고, 1당량의 아세톤을 함유하는 80.65g(65.7%)의 우라실.
(vii) 6-아미노-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5-니트로소-2-티오우라실
68.9g(170mmoles)의 우라실을 650㎖의 아세트산에 용해시키고, 아세톤을 제거하기 위해 100㎖을 진공속에서 증류시켰다. 그리고 65-70℃에서 10분 이내에 43.4㎖(174mmoles)의 4N 아질산나트륨을 첨가하였다. 5분이 더 경과한 후에 현탁액을 30℃로 냉각하여 1.7ℓ의 물로 희석하였다. 고체를 회수하여 정제 및 건조하였다: 64.08g(100%)의 니트로소우라실, 이것을 330㎖의 1N NaOH 및 300㎖의 물에 용해시키고, 여과한 후 5N HCl에 의해 pH 2로 산성화하고, 그것을 현탁액으로 유지하기 위해 2ℓ의 물을 첨가하였다. 고체를 회수하여 세정하고, 60㎖의 메탄올에 현탁시켜 다시 회수하였다: 54.2g(84.7%)의 니트로소우라실.
(viii) 1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5,6-디아미노-2-티오우라실
15.06g(40mmoles)의 니트로소우라실을 300㎖의 THF에 현탁시키고 수소기체로 수소화하고나서 수소흡수가 중단되었을 때 2.5시간 동안 6g의 중성 라니-니켈을 처리하였다. 1시간 경과 후 모든 것들이 용해된 후, 새로운 침전물이 형성되었다. 생성된 침전물을 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 니켈을 여과해서 제거하고 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다: 13.96g(96.3%)의 조제 디아미노우라실.
(ix) 6-아미노-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5-이소부티릴아미노-2-티오우라실
15.01(41.4mmoles)의 디아미노우라실의 두 가지 상(phase) 용액, 180㎖의 THF, 150㎖의 물, 6.96g(82.8mmoles)의 중탄산나트륨, 및 10.52㎖(62.1mmoles)의 이소부티르산 무수물을 질소기류하에서 1시간 동안 55℃로 가열하였다. 진공속에서 THF를 증발시키고 잔류물을 200㎖의 물로 희석하였다(pH 8). 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다: 16.25g(90.7%)의 이소부티릴아미노우라실.
(x) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-이소프로필-2-티오크산틴
17.81(41.2mmoles)의 이소부티릴아미노우라실을 0.75시간 동안 120㎖의 1N NaOH 및 80㎖의 물내에서 환류시켰다. 용액을 0.5g의 숯으로 2회 처리하여 여과하고 5N HCl에 의해 산성화한다음 중탄산나트륨으로 pH 7-8로 조정하였다. 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다: 15.31g(89.6%)의 270-276℃(분해에 의해) 융점을 갖는 2-티오크산틴.
(xi) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-8-이소프로필-2,6-디티오크산틴
15.17g(36.6mmoles)의 2-티오크산틴 및 9.76g(43.9mmoles)의 오황화인을 5.5시간 동안 질소기류하에서 140㎖의 피리딘내에서 환류시켰다. 5-10℃에서48.3㎖(96.6mmoles)의 2N NaOH를 적가하였다. 고체를 여과하여 제거하고 피리딘으로 세정하였다. 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시키고 300㎖의 물로 처리하였다. 현탁액을 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정하고 고체를 회수하여 세정한 후 200㎖의 0.5N NaOH용액에 용해시켜, 1.6g의 숯으로 2회 처리하여 여과하고 5N HCl에 의해 산성화한다음 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다: 14.64g(92.9%)의 조제 디티오크산틴을 수득하였다. 이것을 400㎖의 염화메틸렌에 용해시켜 컬럼내의 60g 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 20㎖의 100% 에탄올에 현탁시켜 회수하였다: 14.34g(82.2%)의 204-206℃의 융점을 갖는 디티오크산틴(1몰 에탄올 함유).
(xii) 3-(-3시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3,7-디히드로-6-에틸아미노-8-이소프로필-2H-퓨린-2-티원
6.20g(13mmoles)의 디티오크산틴 및 42㎖의 70%, 에틸아민/물을 450㎖의 압력반응기내에 넣고, 12시간 동안 150℃(240psi)로 가열하였다. 용액을 여과하고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 수중에 현탁시켜, 1N HCl에 의해 pH 3으로 산성화한다음 중탄산나트륨으로 pH 7-8로 조정하였다. 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다: 5.48g(95.5%)의 72-77℃의 융점을 갖는 티오이소구아닌.
(x iii) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로리드
5.43g(12.3mmoles)의 티오이소구아닌 및 7.9g의 중성 라니-니켈을 60㎖의 1-프로판올내에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 니켈을 여과하여 제거하고 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다: 4.90g(97.2%)의 조제 퓨린, 이것을 20㎖의 클로로포름에 용해시켜 1N NaOH로 추출하고 컬럼내의 30g의 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 25㎖의 메탄올에 용해시켜 11㎖의 메탄올 1N HCl용액으로 처리하고 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 80㎖의 에틸 아세테이트에 현탁시켜 회수하였다: 202-212℃의 융점을 갖는 3.49g(63.6%)의 3H-퓨린 히드로클로리드.
실시예 6
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-3H-퓨린 히드로클로리드
(i) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2-티오크산틴
14.62g(40mmoles)의 1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-5,6-디아미노-2-티오우라실을 200㎖의 포름산에 용해시켰다. 실온에서 상기 용액을 진공속에서 농축하여 물을 제거하였다. 50㎖의 포름산을 첨가하고 상기 과정을 반복하였다. 총 1시간 경과후 포름산 용액을 25℃에서 30㎖로 농축하고 300㎖의 물로 희석하였다. 결정을 회수하여 세정 및 건조하였다: 13.48g(86.3%)의 조제 5-포름아미드(융점 210-230℃), 이것을 86㎖의 1N NaOH내에서 15분간 환류시켰다. 탁한 용액을 0.6g의 숯으로 2회 처리하여 여과하고 5N HCl에의해 pH 2로 산성화하고 pH 6.5로 중화하였다. 무정형 고체를 회수하여 세정하고 60℃에서 건조하였다: 11.93g(80.1%)의 조제2-티오크산틴, 이것을 150㎖의 THF에 용해시켜, 숯(5%)으로 처리하여 여과하고 40㎖로 농축하고 250㎖의 에탄올로 희석하였다. 120㎖로 농축한 후에 생성된 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다: 254-265℃의 융점을 갖는 9.21g(61.9%)의 2-티오크산틴.
(ii) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-2,6-디티오크산틴
8.94g(24mmoles)의 2-티오크산틴 및 6.40g(28.8mmoles)의 오황화인을 질소기류하에서 1.5시간 동안 96㎖의 피리딘내에서 환류시켰다. 5-10℃에서 31.7㎖(63.4mmoles)의 2N NaOH를 첨가하고 혼합물을 30㎖의 피리딘으로 희석하였다. 고체를 여과해서 제거하고 여액을 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 30㎖의 물에 현탁시켜 고체를 회수하고 160㎖의 0.5N NaOH에 용해시켜 여과하고, 숯(20%)으로 처리한다음, 다시 여과하고 5N HCl에 의해 pH 5로 산성화하였다. 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다. 9.03g(96.9%)의 조제 디티오크산틴을 수득하였다. 생성물을 400㎖의 클로로포름에 용해시켜 컬럼내의 30g의 실리카겔을 통해서 여과하였다. 용매를 진공속에서 제거하고, 잔류물을 50㎖의 THF에 용해시켜 여과하고 30㎖로 농축하였다. 이어서 200㎖의 에탄올로 희석하고 다시 150㎖로 농축하고 고체를 회수하여 세정 및 건조하였다: 215-218℃의 융점을 갖는 8.65g(92.8%)의 디티오크산틴을 수득하었다.
(iii) 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3,7-디히드로-6-에틸아미노-2H-퓨린-2-티원
4.66g(12mmoles)의 디티오크산틴 및 48.3㎖(60mmoles)의 70% 에틸아민/물을 450㎖의 압력반응기내에 넣고, 질소기류하에서 12시간 동안 150℃(240psi)로 가열하였다. 용액을 숯(5%)으로 처리하고 여과하여 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 100㎖의 수중에 용해시켜, 1N HCl에 의해 pH 3으로 산성화한다음 중탄산나트륨으로 pH 7로 중화하여 고체를 회수하였다: 99-103℃의 융점을 갖는 4.43g(92.5%)의 조제 티오이소구아닌
(iv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-6-에틸아미노-3H-퓨린 히드로클로리드
4.39g(11mmoles)의 티오이소구아닌 및 7.10g(121mmoles)의 중성 라니-니켈을 50㎖의 1-프로판올내에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 니켈을 여과하여 제거하고 여액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물(3.79g/93.8%)을 20㎖의 클로로포름 및 0.4㎖의 메탄올에 용해시켜 역시 2%의 에탄올을 갖는 컬럼내의 24g의 실리카겔을 통해 여과하였다. 분획들을 합하여 1N NaOH로 세정하고 유기상을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물(2.69g/66.6%)을 30㎖의 디클로로메탄 및 0.6㎖의 메탄올에 용해시키고 다시 30g의 실리카겔로 여과하였다. 총 1.86g(46.0%)의 3H-퓨린이 분리되었다. 이것을 20㎖의 메탄올에 용해시켜 5.4㎖의 1N 메탄올 HCl을 처리하고 진공속에서 건조상태로 증발시켰다. 결정화하고 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 부터 재결정화하여 170-185℃의 융점을 갖는 1.75g(39.4%)의 3H-퓨린 히드로클로리드를 수득하였다.
실시예 7
8-시클로프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-3-프로필-3H-퓨린-디히드로클로리드
(i) 8-시클로프로필-3-프로필-2,6-디티오크산틴
교반기 및 건조튜브를 갖는 응축기가 장착된 5L 삼구 플라스크에 2.2ℓ의 피리딘 및 8-시클로프로필-3-프로필-2-티오-크산틴(220g, 0.88mols)을 넣었다. 오황화인(236g, 1.06mols)을 첨가하여 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하고 실온에서 밤새 저장하였다. 반응혼합물을 5-10℃로 냉각하고 3N의 수산화나트륨 수용액(770㎖)을 교반하면서 1.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 냉각 중탕기를 제거한 후 30분간 교반을 계속하고 침전된 생성물을 진공여과하여 회수하였다. 여과 케익을 피리딘(300㎖) 및 300㎖의 테트라히드로퓨란으로 4회 연속적으로 세정하였다.용매는 진공 상태에서 증발되고 고체 잔류물은 물(750㎖)를 넣어 교반하고 여과하여 물로 세정하였다. 조제 생성물을 1.7ℓ의 1N NaOH에 용해시켜 15g의 Darco-G-60을 넣어 교반하였다. 숯을 여과하고 새로운 숯으로 상기 처리를 반복하였다. 용액을 6N HCl에 의해 pH1.5로 산성화하여 엷은 노란색의 침전물을 수득하였다. 고체를 다시 1.7ℓ의 1N NaOH에 용해시키고 상술한 바와 같의 2회 숯으로 연속적으로 처리하였다. 용액을 산성화하고 침절물을 회수하여 물로 세정하였다. 54℃, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시킨 후 245℃를 넘는 융점을 갖는 128g(56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(ii) 8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-2H-퓨린-2-티원
아르곤 기류하에서 5.33g(20mmoles)의 8-시클로프로필-3-n-프로필-2,6-디티오크산틴 및 21.3㎖(200mmoles)의 95% 4-필콜일-아민을 150-155℃로 가열하였다. 14시간 경과후 냉각된 용액을 100㎖의 물에 붓고 19㎖의 10N HC 및 1N HCl에 의해 pH 6으로 산성화하여 오렌지색의 검을 생성하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 7로 중화하였다. 시간이 지나면서 검을 결정화하고 고체를 회수하여 세정하였다. 잔류물을 아세톤에 현탁시켜 결정을 회수하였다: 3.92g(57.6%)의 조제 생성물. 여액을 건조상태로 증발시키고, 40㎖의 0.5N NaOH에 용해시켜, 염화메틸렌으로 4회 추출하고 다시 5N HCl에 의해 pH 6으로 산성화하였다. 48시간에 걸쳐서 다시 상기 검을 결정화하고 혼합물을 중탄산나트륨으로 pH 7로 중화하여 고체를 회수하였다: 1.75g(25.7%)의 조제 생성물. 두 부분을 모두 다 30㎖의 염화메틸렌에 용해시켜 컬럼내의 30g의 실리카겔을 통해서 여과하였다. 일차로 150mg(2.8%)의 출발물질을 회수하고, 이어서 5% 메탄올에 의해 5.04g(74.0%)의 생성물을 회수하였다. 이것을 32㎖의 1N HCl에 용해시켜 250mg의 숯으로 처리하고 여과하였다. 7.5㎖의 2N NaOH 및 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 중화하였다. 물 상(water phase)을 검으로 부터 디캔팅하고 이어서 물로 세정 한다음 아세톤으로 부터 결정화하였다: 분해에 의해 204-210℃의 융점을 갖는 4.08g(59.9%)의 티오이소구아닌을 수득하였다.
(iii) 8-시클로프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-3-프로필-3H-퓨린-히드로클로리드
3.06g(9mmoles)의 티오이소구아닌 및 5.8g의 중성 라니-니켈을 아르곤 기류하에서 1-프로판올내에서 4시간 동안 환류시켰다. 니켈을 여과하여 제거하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 20㎖의 염화메틸렌에 용해시켜, 1N NaOH로 추출하고 건조상태로 증발시켰다: 2.43g(87.4%)의 조제 퓨린, 이것을 20㎖의 메탄올에 용해시켜 17㎖의 1N 메탄올 HCl로 처리하고 다시 건조상태로 증발시켰다. 이소프로판올로 부터 결정화하여 157-165℃의 융점을 갖는 1.09g(36.3%)의 퓨린-디히드로클로리드를 수득하였다.
실시예 8
6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린 히드로클로리드
(i) 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-프로필-2H-퓨린-2-티원
5.33g(20mmoles)의 8-시클로프로필-3-n-프로필-2,6-디티오크산틴 및 42㎖ 의시클로펜틸아민을 450㎖의 압력반응기내에 넣고, 배기하면서 150℃(50psi)로 가열하였다. 20시간 경과후 용액을 메탄올과 함께 둥근바닥 플라스크로 옮겨 건조상태로 증발시켰다. 잔류물를 60ml의 물과 5N HCl로 처리하여 pH를 2가 되도록 하였다. 현탁액은 pH 7이 되도록 중탄산염으로 중화시키고, 고체를 회수하여 세정하고 건조시켜 환류하는 아세톤에 현탁시키고 다시 회수하였다: mp 274-6℃(decomp)의 티오이소구아닌 5.98g.
(ii) 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3-n-프로필-3H-퓨린 히드로클로리드
4.49g(14.1mmoles)의 티오이소구아닌 및 9.29의 중성 라니-니켈을 45㎖의 1-프로판올내에서 5시간 동안 환류시켰다. 니켈을 여과하여 제거하고 여액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물(>100%)을 30㎖의 메탄올에 용해시켜, 16.9㎖의 IN 메탄올 HCl 용액으로 처리하여 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜 0.12g의 숯으로 처리하여 여과한다음 농축시켜 아세톤으로 희석하고 잔류 염화메틸렌을 증류에 의해 제거하였다. 결정을 회수하였다: 218-221℃의 융점을 갖는 4.18g(92.3%)의 퓨린 히드로클로리드를 수득하였다.
실시예 9 - 티오이소구아닌 유도체들
상술한 방법에 따라 다음의 본 발명의 티오이소구아닌 유도체들을 합성하였다. 화학명 및 융점을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 10
티오이소구아닌 유도체들의 원소분석
A. 6-부틸아미노-8-시클로프로필-3,8-디히드로-3-프로필-2H-퓨린-2-티원의 원소 분석
B. 3-(시클로프로필메틸)-3,7,디히드로-8-이소프로필-6-프로필아미노-2H-퓨린-2-티원
융점: 208-210℃
실시예 11
티오이소구아닌 화합물들에 의한 PDE IV 억제
특정한 상술한 티오이소구아닌 화합물들에 의한 PDE IV 억제 활성을 아래에 기술된 방법에 따라 평가하였다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
타입 IV 포스포디에스테라제 효소 분리 프로토콜
Silver, P.J., Hamel, L.T., Perrone, M.H. Bentley, R.G. Bushover, C.R., Evans, D.B.: Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1988. (1)에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 타입 IV PDE를 소의 기관 평활근으로 부터 분리하였다. 간단히 설명하자면, 소의 기관으로 부터 평활근을 져며내어 폴리트론을 이용하여 10mM Tris-이세테이트(pH 7.5), 2mM 염화마그네슘, 1mM 디티오트레이톨 및 2,000 단위/㎖의 아프로티닌을 함유하는 10용량의 추출완충액 내에 균질화한다. 이과정 및 모든 후속 과정들은 0-4℃에서 수행되었다. 균질화액을 초음파분해처리하고 30분간 48,000×g로 원심분리하였다. 그 결과로서 생긴 상층액을 사전에 아세트산나트륨 및 디티오트레이톨로 평형화된 DEAE Tris-acryl M 컬럼에 걸었다. 시료의 적용 후에 컬럼을 아세트산나트륨/디티오트레이톨로 세정한 후, 컬럼으로 부터 상이한 형태의 PDE를 Tris-HCl/NaCl 선형 경사를 이용하여 용출하였다. 타입 IV PDE를 포함하는 분획을 회수하여, 투석하고 원래 용적의 14%로 농축하였다. 농축된 분획을 에틸렌글리콜로 50% 희석하여 -20℃에서 저장하였다.
타입 IV PDE 활성 측정
효소활성은 Thompson, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P.N., Strada, S.J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979에 기술된 바와 같이 (3H)-사이클릭 AMP의 가수분해에 의해 측정하였다. 이 분석에 사용된 사이클릭 AMP의 농도는 0.2μM인데, 이값은 Km값에 근접한다. 단백질 농도는 항온배양 기간중에 15% 이하의 이용가능한 기질이 가수분해되도록 조정되었다.
모든 시험 화합물들을 디메틸술폭시드(최종 농도 2.5%)에 용해시켰다. 이 농도의 디메틸술폭시드는 효소활성을 약 10% 정도 억제한다.
표 2
실시예 12-아데닌 유도체들
상술한 실시예의 방법에 따라, 다음의 화합물들을 적당한 출발물질로 부터 유사하게 제조하였다. 모든 온도는 별다른 언급이 없는한 ℃이다.
데이타는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 13
아데닌의 원소분석
상기 표에 기술된 특정한 화합물에 대하여 원소분석을 수행하였다. 결과는 아래에 나타내었다.
실시예 14 - 아데닌 화합물에 의한 PDE IV 억제
특정한 상술한 아데닌 화합물의 PDE IV 억제 효과를 전술한 방법에 따라 평가하였다. 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 15
본 발명의 디티오크산틴 유도체들을 제조 및 분석하였다. 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 16 - 약리학 시험
분리된 기니피그 기관
시험화합물들을 디메틸술폭시드에 용해시켰다. 기니피그로 부터 분리된 기관 근육을 37.5℃로 유지되고 탄소(95% O2, 5% CO2)로 기포된 크렙스(krebs) 용액을 포함하는 액조에 담지하였다.
장력의 변화를 전압분석 펜 기록기와 함께 힘 변위 변환기(force displacement transducer)를 이용하여 비등장성으로 기록하였다. 시험 화합물들의 기도근육을 이완시키는 능력은 누적농도효과 (CuNes)의 구성에 의해 조사하였다.
시험화화물들의 기도근육을 이완시키는 능력은 누적농도효과의 구성에 의해 조사되었다. 시험화합물의 각각의 농도는 농도를 증가(10배)시키기 전에 5분간 조직과 평형화되도록 방치되었다.
각각의 조직에서 시험화합물들을 대조표준으로서의 테오필린과 비교하였다.
화합물 생체내 활성
테오필린 1
6-시클로프로필-3-에틸-6-에틸아미노-3H-퓨린 43.7
6-에틸아미노-3-헥실-3H-퓨린 25.6
3-벤질-6-에틸아미노-3H-퓨린 18.5
실시예 17
생체내 연구
(i) 기관지 과반응성(broncheal hyperresponsiveness: BHR) 모델에서의 시험 화합물들의 효과 및 오브알부민에 의해 유도된 기니피그에서의 세포 침윤(예컨대,Morley et al., Agents and Actions, Suppliement, 1988, 23:187참조)을 연구하였다.
시험 화합물들을 삼투 미니-펌프에 의해 피하로 7일간 0.5 및 1.0mg/kg/day 도스로 투여하였다. 1mg/kg/day의 테오필린 및 살부타몰을 표준으로 사용하였다. 각 동물에서 히스타민(1-50㎍/kg)에 대한 도스 반응 곡선을 작성하였다. 제 1도 및 제 2도에 결과를 도시하였다.
(ii) 감작 및 자극 과정: 웅성 Dunkin Hartley 기니피그(Charles River) (200-250g)의 복강내에 오브알부민(OVA)(0.5㎖/동물; 20㎍OVA/Al(OH)3(습윤 겔))를 주사하였다; 이 과정은 과량의 Al(OH)3를 포함하는 주사가능한 안정한 현탁액을 만들어내었다. 동일한 동물에 0.5㎖의 Al(OH)3만을 주사하였다. 18-21일 경과후 동물들을 노출쳄버내에서 오브알부민(100㎍/㎖)의 에어로졸에 노출시켰다.
(iii) 기관지폐포 세척(Bronchoalveolar lavage : BAL) : 동물들을 우레탄(25%, w/v, 7㎖/kg, i.p.)으로 에어로졸 노출후 24시간 경과한 후에 마취시키고, 기관에 캐뉼러를 꽂았다. 5㎖의 멸균 염수를 기관지 캐뉼러를 통해서 폐내로 주입하고 즉시 액체를 제거함으로써 기관지폐포 세척(BAL)을 행하였다. 액체를 다시 주입하고 이 과정을 총 5회 반복하였다. 이와 같은 과정의 결과로 기니피그의 폐로 부터 BAL 액체를 40-60% 회수할 수 있었다. 그 결과로서 생긴 BAL 액체에 대해 개량된 Neubauer 혈구계수기를 이용하여 총 세포수를 계수하였다. Shandon Cytospin 2원심분리를 이용하여 시토스핀 조제를 제조하였다. 2방울의 BAL 액체를각 시토스핀 컵에 첨가하고 시료들을 1300rpm으로 1분간 원심분리하였다. 슬라이드를 아세톤으로 고정하고, 렌드럼(Lendrum, 1944)에 의해 기술된 대로 헤모톡실린 및 카르볼 이색 동소체로 염색하였다. 무작위로 200 세포를 계수함으로써 각 슬리이드에 대해 세포 백분율수 계수를 수행하고, 표준 모르폴러지 기준에 따라 세포타입을 호중구, 호산구, 및 단핵세포로 분류하였다. 세포들을 계기만으로 계수하였다. 결과를 ㎖의 BAL 액체당 호중구, 호산구 및 단핵세포의 수로 표현하였다. 나머지 BAL 액체를 원심분리(10분, 1000g)하고 그 결과로서 수득한 세포들 및 세포 유리 상층액을 분취하여 추후의 분석을 위해 냉동시켰다. 화합물들을 DMSO 또는 염수중 하나에 용해화시켜 오브알부민 자극 1시간이전에 5mg/kg 도스로 복강내에 투여하였다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
본 발명이 특정한 화합물의 제조 및 용도의 측면에서 기술되기는 하였지만, 본 발명의 변형 및 변화가 본 발명의 정신 또는 범주를 벗어나지 않고도 만들어질 수 있다는 사실이 자명하다.

Claims (51)

  1. 하기 식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    R3는 분지상 또는 비분지상이며 비치환된 C2-8의 알킬기; 비치환 또는 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C3-8의 시클로알킬기; 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기: 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노기로 치환되었거나, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질; 헤테로시클릴; 2-(피페라진-1-일)에틸기; 헤테로아릴, 및 4-피리딜메틸기를 나타내고;
    R6a는 분지상 또는 비분지상이고 비치환된 C1-8의 알킬기; 비치환된 C3-8의 시클로알킬기, 시클로알킬 부분이 비치환 또는 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노,디알킬아미노로 치환되었거나, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8의 시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질; 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬(C1-4); 헤테로아릴, 및 4-피리딜메틸기를 나타내고,
    R8은 H 또는 분지상 또는 비분지상이며 비치환된 C1-8의 알킬기; 비치환된 C3-8의 시클로알킬기, 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환되었거나, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴;3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴알킬(C1-C4); 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬(C1-4)을 나타내고;
    R6b는 H 또는 에틸기를 나타내고, 또는 R6b, N 및 R6a가 함께 모르폴리노(morpholino)기를 형성하며,
    또는 R3이 비치환 벤질기일 때 R6a는 메틸 또는 이소프로필기이고 R6b는 수소원자이거나, 또는 R6a및 R6b는 모두 메틸기일 때 R8은 수소원자 이외의 것인 경우; R8이 메틸 또는 수소원자일 때, R3는 알킬기도 아니고 수소원자도 아니며, R8이 페닐기일 때, R3는 메틸기가 아닌 경우에 제공된 그의 제약학상 허용되는 염.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 R3는 비치환된 C2-8알킬, C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴 또는 벤질, 클로로벤질 도는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기, 헤테로아릴 또는 4-피리딜메틸기를 나타내고; R6a는 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 4-피리딜메틸기, 벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기, 또는 헤테로시클릴알킬기(C1-4)를 나타내며; R6b는 수소원자 또는 에틸기; 또는 R6b, N 및 R6a와 함께 모르폴리노기를 형성하며;
    ; 그리고 R8은 수소원자 또는 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C3-7시클로알킬, 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질, 피리딜 또는 피리딜 알킬기(C1-4)인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R3가 비치환된 C2-8알킬기, 아릴, 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기, C3-7시클로알킬기, 해테로아릴 또는 4-피리딜메틸기인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 R6a가 비치환된 C1-8알킬기, 벤질기이고, R6b는 수소윈자인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 R8이 수소원자인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 R8이 시클로알킬부분이 비치환된 C4-8시클로알킬알킬 또는 비치환된 C3-7시클로알킬기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R8이 시클로프로필기인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 R8이 C1-8알킬기인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R8이 이소프로필기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 8-시클로프로필-6-에틸아미노-3-(3-메틸부틸)-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-에틸-6-프로필아미노-3H-퓨린, 8-시클로프로필-3-에틸-6-메틸아미노-3H-퓨린; 3-부틸-8-시클로프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-에틸아미노-3-프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-벤질-6-에틸이미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-시클로프로필아미노-3-프로필 -3H-퓨린; 3-시클로헥실메틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-벤질-6-에틸아미노-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린; 3-시클로헥실메틸-8-시클로프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-시클로프로필메틸-8-이소프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8-이소프로필-6-벤질아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8-이소프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8시클로펜틸-6-벤질아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8-시클로펜틸-6-에틸아미노3H-퓨린; 3-(4-클로로벤질) -6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-(2-클로로벤질)-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-(2-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 6-벤질아미노-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-헥실아미노-3-프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-3H-퓨린; 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3-프로필 -3H-퓨린; 6-부틸아미노-8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-(2-히드록시에틸아미노)-3-프로필-3H-퓨린; 6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미노) -8-시클로프로필-3-프로필-3H-퓨린; 3-에틸-6-시클로펜틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 6-시클로헥실아미노-8-이소프로필-3-프로필-3H-퓨린; 6-시클로펜틸아미노-8-이소프로필-3-프로필-3H-퓨린; 3-에틸-6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3H-퓨린; 3-(4-클로로벤질)-6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3H-퓨린; 6-시클로펜틸아미노-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-8-이소프로필-3H-퓨린; 3-(2-클로로벤질)-6-시클로펜틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-디에틸아미노-3-프로필-3H-퓨린히드로클로리드; 8-시클로프로필-6-(3-펜틸아미노)-3-프로필-3H-퓨린 히드로클로리드; 6-에틸아미노-8-이소프로필-3-(4-피리딜메틸)-3H-퓨린; 3-에틸-8-이소프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8-시클로펜틸-6-벤질아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8-시클로펜틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-시클로헥실메틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-시클로헥실메틸-8-시클로프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-에틸아미노-3-(3-메틸부틸)-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-에틸-6-프로필아미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-시클로프로필메틸-8-이소프로필-6-에틸아미노-3H-퓨린; 3-에틸-8-이소프로필-6-벤질아미노-3H-퓨린; 3-부틸-6-에틸아미노-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-에틸아미노-3-프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-6-시클로프로필아미노-3-프로필-3H-퓨린; 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 3-에틸-6-에틸아미노 -8-(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시-벤질)-3H-퓨린; 및 이들의 제약학상으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-3H-퓨린;3-(4-클로로벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 8-시클로프로필-3-프로필-6-(4-피리딜메틸아미노)-3H-퓨린 및 이들의 제약학상 히용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서,
    상기 R3이 비치환된 C2-5알킬기인 화합물.
  13. 제 4 항에 있어서,
    상기 R6a가 에틸기 또는 4-피콜릴이고, R6b는 수소원자인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 R3이 프로필기인 화합물.
  15. 제 3 항에 있어서,
    상기 R3이 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기인 화합물.
  16. 제 3 항에 있어서,
    상기 R3이 시클로프로필메틸인 화합물.
  17. 하기 식 Ⅱ의 화합물.
    상기 식에서,
    R3는 H 또는 분지상 또는 비분지상이며 비치환된 C1-8의 알킬기, 치환되지 않았거나 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C3-8의 시클로알킬기; 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환되고, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기; 헤테로시클릴; 헤테로시클릴알킬(C1-4); 헤테로아릴, 및 4-피리딜메틸기을 나타내고;
    R6a는 H 또는 분지상 또는 비분지상이며 비치환 또는 OH로 치환된 C1-8의 알킬기; 치환되지 않은 C3-8의 시클로알킬기; 시클로알킬 부분이 비치환 또는 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환되고, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 벤질; 2-(피페라진-1-일)에틸기; 헤테로아릴; 및 헤테로아르알킬(C1-4)을 나타내고;
    R8은 분지상 또는 비분지상이며 비치환된 C1-8의 알킬기, 치환되지 않은 C3-8의 시클로알킬기; 시클로알킬 부분이 비치환 또는 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환되고, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 아르알킬(C1-4), 헤테로시클릴; 헤테로시클릴알킬(C1-4), 헤테로아릴; 및 헤테로아르알킬 (C1-4)을 나타내고;
    R6b는 H를 나타내고, 또는 R6b, N 및 R6a가 함께 모르폴리노기를 형성하며; 또는 R3는 수소 또는 메틸기이며 R8은 수소원자 이외의 것인 경우에 그의 제약학상 허용되는 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 R3는 비치환된 C1-8알킬, C3-7시클로알킬, 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질, 헤테로아릴 또는 4-피리딜메틸기를 나타내고; R6a는 비치환 또는 OH로 치환된 C1-8알킬, 치환되지 않은 C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 벤질, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(C1-4) 또는 2-(피페라진-1-일)에틸기, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬기(C1-4)를 나타내며; R6b는 수소원자 또는 R6b, N 및 R6a가 함께 모르폴리노기를 형성하며; 그리고 R8은 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬(C1-4), 피리딜 또는 피리딜알킬기(C1-4)인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 R3가 비치환된 C1-8알킬기, 아릴, 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기 또는 C3-7시클로알킬기, 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 4-피리딜메틸기인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 R6a가 비치환 또는 OH로 치환된 C1-8알킬, 벤질기이고, R6b는 수소원자인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서,
    상기 R8이 C3-7시클로알킬기인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 R8이 시클로프로필기인 화합물.
  23. 제 18 항에 있어서,
    상기 R8이 C1-8알킬기인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 R8이 이소프로필기인 화합물.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 R3이 C1-5알킬기인 화합물.
  26. 제 20 항에 있어서,
    상기 R6a가 에틸기이고, R6b는 수소원자인 화합물.
  27. 제 19 항에 있어서,
    상기 R3이 프로필기인 화합물.
  28. 제 19 항에 있어서,
    상기 R3이 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질인 화합물.
  29. 제 19 항에 있어서,
    상기 R3이 시클로프로필메틸인 화합물.
  30. 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물이 8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-프로필-6-(4-프리딜메틸아미노)-2H-퓨린-2-티온; 6-시클로펜틸아미노-8-시클로프로필-3,7-디히드로-3-에틸-2H-퓨린-2-티온; 및 그들의 제약학상 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  31. 하기 식 Ⅲ의 화합물:
    상기 식에서,
    R3은 분지상 또는 비분지상이며 비치환된 C2-8의 알킬기; 비치환 또는 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C3-8의 시클로알킬기, 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8의 시클로알킬알킬기; 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환되고, 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C3알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴, 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기; 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬(C1-C4); 헤테로아릴 및 4-피리딜메틸기를 나타내고,
    상기 R8는 분지상이거나 비분지상 및 비치환된 C1-8알킬; 비치환된 C3-8시클로알킬; 시클로알킬 부분이 비치환 또는 OH, 알콕시, 할로겐, =NOH, =NOCONH2또는 =O로 치환된 C4-8시클로알킬알킬, 비치환 또는 할로겐, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환되고 선택적으로 카바밀, OH, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, C=NOH, C=NOCONH2, C1-C8알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 아릴; 아르알킬(C1-4), 헤테로시클릴; 헤테로시클릴알킬(C1-C4); 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬(C1-4)을 나타낸다.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 R3는 비치환된 C2-8알킬, C3-7시클로알킬, 시클로알킬 부분이 비치환된 C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기, 헤테로아릴 또는 4-피리딜메틸기를 나타내고, R8은 비치환된 C1-8알킬, 비치환된 C3-7시클로알킬, C4-8시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬(C1-4), 피리딜 또는 피리딜알킬기(C1-4)인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 R3이 비치환된 C2-8알킬기, 아릴, 벤질, 클로로벤질 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질기, C3-7시클로알킬기, C4-8시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 4-피리딜메틸기인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    상기 R8이 C3-7시클로알킬기인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 R8이 시클로프로필기인 화합물.
  36. 제 31 항에 있어서,
    상기 R8이 C1-8알킬기인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 R8이 이소프로필기인 화합물.
  38. 제 31 항에 있어서,
    상기 R3이 비치환된 C2-5알킬기인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 R3이 프로필기인 화합물.
  40. 제 33 항에 있어서,
    상기 R3이 벤질, 클로로벤질, 또는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질인 화합물.
  41. 제 33 항에 있어서,
    상기 R3이 시클로프로필메틸인 화합물.
  42. 제 31 항에 있어서,
    상기 화합물이 3-벤질-3,7-디히드로-8-(1-메틸에틸)-1H-퓨린-2,6-디티온, 3-시클로헥실메틸-8-시클로프로필-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디티온, 3-(4-클로로벤질)-8-이소프로필-3,7-디히드로-2,6-디티오-1H-퓨린-2,6-디티온; 8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디티온; 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-3,7-디히드로-8-이소프로필-1H-퓨린-2,6-디티온 및 그들의 제약학상 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물.
  43. 적합한 반응매질의 존재 또는 부재 하에서 0℃부터 150℃ 사이의 온도에서 하기 식 IV의 화합물을 식 V의 화합물과 반응시키는 과정을 포함하는 식 I 화합물의 제조방법:
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 반응을 위한 용매가 물, 알콜 및 탄화수소로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  45. 제 43 항에 있어서,
    상기 식IV의 화합물이 대응하는 6-옥소-화합물의 가황에 의해 제조되는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 가황이 피리딘 내의 6-옥소 화합물의 현탁액을 20%의 몰초과량의 오황화인으로 처리함으로써 수행되는 방법.
  47. 적당한 환원제를 이용하여 하기 식 Ⅱ의 화합물을 환원시키는 과정을 포함하는 식 I 화합물의 제조방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 환원이 알콜, 탄화수소 또는 물로부터 선택된 적합한 용매내에서 수행되는 방법.
  49. 제 47 항에 있어서,
    상기 식 Ⅱ의 화합물이 제 46 항의 방법에 따라 아민 R6aR6bNH와 반응시킴으로써 하기 식 Ⅲ의 화합물의 대응하는 2,6-디티오크산틴 유도체들로부터 제조되는 방법:
  50. 제 47 항에 있어서,
    상기 식 Ⅲ의 화합물이 가황에 의해 대응하는 2-티오크산틴 유도체로부터 제조되는 방법.
  51. 화합물 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프필-3H-퓨린.
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