JPH09500376A

JPH09500376A - Ｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する新規化合物

Info

Publication number: JPH09500376A
Application number: JP7502570A
Authority: JP
Inventors: カヴァラ，デビッド; ホファー，ピーター; ゲーリック，アンドレ; ウィンターゲスト，ピーター; チェイシン，マーク
Original assignee: ユーロ−セルティークエス．エイ．
Priority date: 1993-06-22
Filing date: 1994-06-21
Publication date: 1997-01-14
Anticipated expiration: 2017-11-25
Also published as: EP0705265B1; GB9312853D0; NO955219D0; AU6977194A; CZ342595A3; KR100349239B1; ATE231863T1; JP3350550B2; HUT74176A; ZA944463B; HU9503545D0; TW418208B; US5939422A; SK161095A3; ES2137371T3; BG100258A; NO955219L; BG62933B1; EP0916672A1; PL312225A1

Abstract

(57)【要約】新規なプリン誘導体及びそれらのイソグアニン及びジチオキサンチン前駆体化合物が開示されている。これら化合物は、気管支又は気管の弛緩活性及び／又は抗炎症活性を有する。本発明は、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医学的使用に関する。一定の好ましい態様では、本発明は、３−置換及び３，８−二置換６−アミノプリン誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＰＤＥ−ＩＶ阻害活性を有する新規化合物発明の背景本発明は、プリン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医学的使用に関する。特に、本発明は、気管支及び気管の弛緩活性及び／又は抗炎症活性を有する３−置換及び３,８−二置換６−アミノプリン誘導体に関する。本発明は、これらプリン誘導体のイソグアニン及びジチオキサンチン前駆体化合物、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医学的使用にも関する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、抗喘息剤の分子標的としてかなりの注目を浴びている。環状３’,５’−アデノシンーリン酸（ｃＡＭＰ）及び環状３’,５’−グアノシン−リン酸（ｃＧＭＰ）は、数多くのホルモン、神経伝達物質及びオートコイドに対する細胞の機能的応答を媒介する既知の第２メッセンジャーである。少なくとも２種の治療的に重要な作用がホスホジエステラーゼ阻害から起こり得、その結果、喘息の病態生理学において鍵となる細胞内で細胞内アデノシン３’,５’一リン酸（ｃＡＭＰ）又はグアノシン３’,５ ’一リン酸（ｃＧＭＰ）が生じ得る。これらは、平滑筋弛緩活性（気管支拡張に帰着する）及び抗炎症活性である。それらの細胞分布が異なる複数の別個のＰＤＥイソ酵素があることが分かってきた。１種のイソ酵素又はその他のものについて顕著な選択度を有する種々の阻害物質が合成されている。イソ酵素選択的阻害物質の構造−活性関係（ＳＡＲ）は、例えば、Theodore J ．Torphyらの文献，“Novel Phosphodiesterases Inhibitors For The Therapy Of Asthma”，Drug News & Prospectives，6(4)May 1993，pp.203-214において詳細に議論されている。これらＰＤＥ酵素を、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの加水分解に対するそれらの特異性、カルシウム、カルモジュリン又はｃＧＭＰによる調節へのそれらの選択性、及び種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って、５つのファミリーにグループ分けすることができる。ＰＤＥＩはＣａ²⁺／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ IIはｃＧＭＰで刺激され、そして心臓及び副腎において見出される。ＰＤＥ IIIはｃＧＭＰで阻害され、そして正の筋収縮活性を有する。ＰＤＥ IVはｃＡＭＰ特異性であり、気道弛緩、抗炎症及び抗うつ活性を有する。ＰＤＥＶは血管平滑筋内のｃＧＭＰ含量の調節に重要であるようなので、ＰＤＥＶ阻害物質は心臓血管活性を有するかも知れない。非常に多くの構造−活性関係の研究から派生したＰＤＥ III阻害を示す化合物はあるが、ＰＤＥ IV阻害物質の構造的部類の数は比較的限定されている。ＥＰ−Ａ−０２５６６９２に記載された３,８−二置換６−チオキサンチン誘導体が、対応するキサンチン誘導体に比較して高い気管支拡張及び抗炎症活性を示すことがこれまでに示されている。これら６−チオキサンチン誘導体を対応するイソグアニンに転換するとこの気管支拡張及び抗炎症活性が大きく低下する。ＰＤＥ IV（及びおそらくＰＤＥＶ）は、好酸球、好中球、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及び内皮細胞を含む、喘息における全ての主要炎症細胞内に存在する。その阻害は、細胞活性化のダウンレギュレーションを起こして気管及び気管支内の平滑筋細胞を弛緩する。一方、心筋内に存在するＰＤＥ IIIの阻害は、心臓収縮の力及び速度の両方における増加をもたらす。これらは、抗炎症剤にとっては望ましくない副作用である。非選択的ＰＤＥ阻害物質であるテオフィリンは、ＰＤＥ III及びＰＤＥ IVの両方を阻害して、望ましい抗喘息作用と望ましくない心臓血管刺激の両方をもたらす。ＰＤＥイソ酵素間のこの周知の差異で、テオフィリン治療に伴う多くの副作用なしに抗炎症及び気管支拡張を併在させる機会が見えてくる。この十年間にわたる多くの西欧諸国における喘息の高い罹患率及び死亡率で、この疾患の炎症的性質及び吸入ステロイドの有効性に臨床的重点が置かれてきた。気管支拡張性及び抗炎症性の両方を具備する薬剤を開発することが最も有益であろう。選択的ＰＤＥ IV阻害物質は、テオフィリンよりも効果的でしかもより副作用が少ないに違いないと考えられる。この仮定については臨床的裏付けが示されている。従って、より選択性で向上したＰＤＥ IV阻害性を有する新規化合物を見出そうとする試みがなされてきた。驚いたことに、本発明者らは、それら自体はたとえあるとしても通常は殆ど活性を示さない３及び３,８−二置換６−チオヒポキサンチンを対応するプリン誘導体に転換すると、ＥＰ−Ａ−０２５６６９２の６−チオキサンチン誘導体に匹敵するか又はある場合にはより大きな活性を有する化合物が得られることを見出した。３−メチル−６−ジメチルアミノ−３Ｈ−プリン、３−ベンジル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン及び３−ベンジル−６−イソプロピルアミノ−３Ｈ−プリンの調製が、J．Org．Chem.，55,5761-5766（1990）に報告された。これら化合物について如何なる生物活性も開示されなかった。従って、本発明の主要な目的は、有効なＰＤＥ IV阻害物質である新規化合物を提供することである。本発明の他の目的は、より低度のＰＤＥ III阻害しか伴わずに有効なＰＤＥ I V阻害物質として働く新規化合物を提供することである。本発明の他の目的は、この発明の新規化合物を合成する方法を提供することである。本発明の他の目的は、ＰＤＥ IV阻害を必要とする患者を治療する方法を提供することである。本発明の他の目的は、喘息、アレルギー、炎症、うつ病、痴呆症及び腫瘍壊死因子の如きサイトカインの異常に高い生理学的レベルに関連する疾患状態からなる群から選ばれる疾患状態にある哺乳動物を治療する方法を提供することである。上記目的及び他の目的のもと、本発明は、部分的に、気管支拡張及び／又は抗炎症活性を有する３−置換及び３,８−二置換６−アミノプリン誘導体の新規なグループに関する。従って、本発明は、下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供する。〔式中、Ｒ₃、Ｒ_6a及びＲ₈は、同一か又は相違しており、それぞれＨを表すか、又は非分枝状又は分枝状の未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_1-8アルキル；未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_3-8シクロアルキル；シクロアルキル部分が未置換であるか又は１又は２以上のＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_4-8シクロアルキルアルキル；未置換であるか又は１又は２以上のＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニル又はベンジルで置換されたアリール；アラルキル(Ｃ_1-4)、ヘテロシクリル（heterocyclyl）；ヘテロシクリルアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）；及びヘテロアリールを表し；Ｒ_6bはＨ又はＲ_6aを表すか、又はＲ_6b、Ｎ及びＲ_6aが一緒に１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子を含有し、場合によりアルコキシ、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯＮＨ₂、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、＝Ｏで置換されたＣ₃〜Ｃ₈環を形成し；そしてアリールがフェニル又はナフチルである場合は、ヘテロシクリルは１〜３の窒素原子、１〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子を含む５、６又は７員環であって、アリールにおけるようにその環の炭素又は窒素上で置換されていてもよい。但し、Ｒ₃がベンジル基であるときは、Ｒ_6aはメチル又はイソプロピル基でありかつＲ_6bは水素原子であるか、又はＲ₃、Ｒ_6a及びＲ_6bがメチル基であり、Ｒ₈ は水素原子より他の基である。〕一定の好ましい態様においては、Ｒ₃がＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；Ｒ_6aがＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-4）アルキル基又はヘテロシクリル（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；Ｒ_6bが水素原子を表すか又はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；又は−ＮＲ_6aＲ_6bが一緒に１又は２以上の追加のヘテロ原子を場合により含有する５員環又は６員環を形成し；そしてＲ₈が水素原子を表すか又はＣ₁ _-8 アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-4）アルキル、ピリジル又はピリジル（Ｃ_1-4）アルキル基を表す。本発明の目的のためには、ここで用いる場合、Ｃ_1-8アルキル基、又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル若しくはヘテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキル基のＣ_1-4アルキル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、置換されていても未置換であってもよい。Ｃ_1-8 アルキル基は、好ましくはＣ_1-4アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルである。適する置換基には、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素）及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が含まれる。Ｃ_3-7シクロアルキル基、又はＣ_4-8シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、好ましくはシクロブチル、シクロヘキシル又はシクロペンチル基であってもよいが、好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチルである。Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル基は、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロヘプチルメチルであってもよいが、好ましくはシクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルである。このシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基は、置換されていても未置換であってもよい。適する置換基には、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素）及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が含まれる。アリール基、又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基のアリール部分は、好ましくはフェニルである。このアリール部分は、未置換であっても、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（メチルの如きもの）；又はハロゲン原子（例えば、フッ素又は塩素）、ニトロ又はトリフルオロメチルの如き電子吸引性置換基；又はアルコキシ又はシクロアルコキシの如き電子供与基により置換されていてもよい。アリール（Ｃ_1-4 ）アルキル基は、好ましくはベンジル又は置換ベンジルである。ヘテロシクロ（Ｃ_1-4）アルキル基の複素環部分は、好適には１又は２以上の酸素又は窒素の如きヘテロ原子を含有し、都合よくはモルホリニル基である。 −ＮＲ_6aＲ_6bが一緒に追加のヘテロ原子を含有する５員環又は６員環である場合、そのヘテロ原子は好ましくは窒素又は酸素である。−ＮＲ_6aＲ_6bにより形成される環は、未置換であっても、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（メチル又はエチルの如きもの）又はハロゲン原子（フッ素又は塩素の如きもの）により置換されていてもよく、そして１又は２以上の不飽和単位を含有していてもよい。都合よくは、−ＮＲ_6aＲ_6bは、置換又は未置換のモルホリン又はピペラジン環であることができる。１つの好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ₃はＣ_1-8（好ましくはＣ_1-5 ）アルキル基、特にプロピル；置換又は未置換ベンジルの如きアリール（Ｃ_1-4 ）アルキル基；又はＣ_3-7シクロアルキル基、特にシクロプロピルメチルを表す。他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ_6aはメチル又はエチルの如きＣ_1-8 アルキルを表す。Ｒ_6bは都合よくは水素原子を表す。他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ_6aは４−ピリジルメチル基の如きヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基を表す。他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物では、Ｒ₈は水素原子、Ｃ_3-7シクロアルキル基、特にシクロプロピル、又はＣ_1-8アルキル基、特にイソプロピルを表す。本発明の目的のために“低級アルキル”という用語を１〜５の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の基として定義する。同じく、本発明の目的のために“アルコキシ”という用語をＲが１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖又は環状鎖の基であるＲＯとして定義する。本発明による好ましいアデニン化合物には、次のものが含まれる：３−ベンジル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；６−エチルアミノ−３−ヘキシル−３Ｈ −プリン；８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６−エチルアミノ −３Ｈ−プリン；６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６− エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−３−プロピル−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−３Ｈ−プリン；６−シクロペンチルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ− ８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３Ｈ−プリン；３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ベンジル−６−エチルアミノ−８−（１−メチルエチル）−３Ｈ−プリン；３−エチル−６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３−メチルブチル）−３Ｈ−プリン；３ −シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；８ −シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−エチル−６−エチルアミノ−８−((３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ)ベンジル)−３Ｈ−プリン；３−ブチル−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−エチル−６−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピル −３Ｈ−プリン；６−アミノ−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；６−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８− シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−ベンジル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン；６−ブチルアミノ−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−シクロプロピルメチル−８−イソプロピル−６−エチルアミノ −３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−３−エチル−６−プロピルアミノ−３Ｈ −プリン；６−シクロヘキシルアミノ−８−イソプロピル−３−プロピル−３Ｈ −プリン；３，８−ジエチル−６−モルホリノ−３Ｈ−プリン；及び薬学的に許容できるそれらの塩。一定の好ましい態様においては、このアデニン化合物は、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝２.１５μＭ）；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝１.１３μＭ）；３− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝０.３２μＭ）；及び（特に好ましい）６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝０.０３μＭ）；及び薬学的に許容できるそれらの塩から選ばれる。本発明は、上記のアデニン化合物の前駆体であるイソグアニン化合物にも関する。前駆体化合物としてのそれらの役割に加えて、驚いたことに、これら化合物も有意なＰＤＥ IV阻害活性を有することを発見した。従って、本発明は、部分的に下式（II）の化合物に向けられている。〔式中、Ｒ₂はＯ又はＳであり；そしてＲ₃、Ｒ_6a、Ｒ_6b及びＲ₈は、同一か又は相違しており、式（Ｉ）の化合物に関して上に記載した基と同じ基を表す。〕本発明による好ましいイソグアニン化合物には、６−シクロペンチルアミノ− ８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−３−プロピル−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝７.４１μＭ）；８−シクロプロピル−３,７− ジヒドロ−６− （２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝４.４８μＭ）；（特に好ましい）８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝０.４１μＭ）；及び薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる。本発明は、上記のアデニン化合物の前駆体である２,６−ジチオキサンチン化合物にも関する。前駆体化合物としてのそれらの役割に加えて、驚いたことに、これら化合物も有意なＰＤＥ IV阻害活性を有することを発見した。従って、本発明は、部分的に下式（III）の化合物に向けられている。〔式中、Ｒ₃及びＲ₈は、同一か又は相違しており、式（Ｉ）の化合物に関して上に記載した基と同じ基を表す。〕本発明による好ましいジチオキサンチン化合物には、３−ベンジル−３,７− ジヒドロ−８−（１−メチルエチル）−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６− ジオン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝３.４０μＭ）；３−シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝３.０３μＭ）；３−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−２,６−ジチオ−３,７−プリン−２,６−ジオン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝２.４０μＭ）；８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−３,７−ジヒドロ−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝２.２７μＭ）；３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３,７−ジヒドロ−８−イソプロピル−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝０.８０μＭ）；（特に好ましい）８− シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−１,３−ジエチル−２,６−ジチオ−１Ｈ− プリン−２,６−ジオン（ＰＤＥ IV Ｉ₅₀＝０.４２μＭ）；及び薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる。適する薬学的に許容できる塩は当該技術分野で従来から知られている知られている塩であり、例えば、塩酸塩、リン酸塩及び硫酸塩の如き無機酸で形成される酸付加塩及び酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びコハク酸塩の如き有機酸で形成される酸付加塩が含まれる。本発明のアデニン化合物、並びにそれらのイソグアニン及び２,６−ジチオキサンチン前駆体がＰＤＥ IV阻害活性を有することが、酵素分析、モルモット気管平滑筋アッセイ及びＰＡＦ皮膚浮腫及びアラキドン酸マウス耳浮腫試験及びリンパ球増殖の如き標準的な実験室的試験を用いて、今回示された。生理学的に好ましくない過剰の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連する疾患状態の治療における如き、ヒト及び他の動物における他の疾患状態の治療にも、これら化合物を使用することができる。ＴＮＦは、単球、マクロファージ及びＴ−リンパ球を活性化する。この活性化は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染及びＴＮＦやＴＮＦにより調節される他のサイトカインの産生に関連する他の疾患状態の進行に関連付けられてきた。従って、本発明は、医薬品、特にＰＤＥ IV阻害作用が必要とされる状態（例えば、慢性閉塞性気道疾患）の治療のための医薬品に使用するために、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供することにも向けられている。本発明は、更に、ＰＤＥ IV阻害作用が必要とされる状態の治療のための医薬品を製造するために、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を製造することを提供する。更なる側面においては、本発明は、気管支拡張剤又は抗炎症剤が必要とされる状態の治療方法であって、薬学的有効量の１又は２以上の本発明の化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩を投与することを含む方法を提供する。この有効成分は、好ましくは医薬製剤として与えられ、都合よくは単位投与形態で与えられる。更なる側面によれば、本発明は、あらゆる便利な経路による投与用に製剤された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、都合よくは、慣用的な方法で、１又は２以上の薬学的に許容できる製剤上の担体又は賦形剤と共に製剤することができる。本発明による化合物は、都合よくは、経口及び非経口投与用の供与形態に、又は吸入による投与用の供与形態に製剤することができる。経口投与用に適する供与形態には、慣用的な薬学的手段により、結合剤（例えば、澱粉又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はタルクの如きもの）、甘味剤又は滑沢剤の如き薬学的に許容できる賦形剤で製剤できる錠剤及びカプセル剤の如き固体供与形態が含まれる。用いることができる液体供与形態には、慣用的な薬学的手段により、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤及び矯味剤又は矯香剤の如き薬学的に許容できるアジュバントで製剤できる溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤が含まれる。非経口投与用には、本発明の化合物は、都合よくは、安定剤、懸濁化剤又は分散剤を含有してもよい無菌の水性溶液剤又は非水性溶液剤、懸濁剤又は乳剤の形態をとることができる。組成物は、使用前に無菌水又は他の無菌注射可能媒質の如き適する賦形剤で再構築することができる散剤の如き固体組成物の形態であることもできる。吸入による投与用には、有効成分をエアロゾル又はネブライザを介して送り込んでもよい。有効成分は、固体としても懸濁液としても溶液としても存在することができる。加えて、本発明の化合物を経口供与形態の中に組み入れた場合には、かかる供与形態は、消化管内でこの化合物を即時に放出しても、消化管を通過しながら制御された及び／又は持続された放出を行ってもよい。多種多様な制御及び／又は持続放出製剤が当業者に知られており、本発明の製剤と結び付けて用いることが意図されている。制御及び／又は持続放出は、例えば、経口供与形態上をコーティングすることにより、又は本発明の化合物を制御及び／又は持続放出性マトリックス内に組み入れることにより得ることができる。経口供与形態を製剤するのに用いることができる薬学的に許容できる製剤上の担体及び賦形剤の具体例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients，America n Pharmaceutical Association（1986）に記載されており、参照によりここに組み入れられるものとする。固体経口供与形態を作るための技術及び組成は、Marc el Dekker，Inc．により発行されたPharmaceutical Dosage Forms: Tablets（Li eberman，Lachman及びSchwarts編）第２編に記載されており、参照によりここに組み入れられるものとする。錠剤（圧縮して成型されたもの）、カピセル剤（硬質及び軟質ゼラチン）及び丸剤を作るための技術及び組成も、Remington's Phar maceutical Science (ArthurOxol編)，1553-1593（1980）に記載されており、参照によりここに組み入れられるものとする。液体経口供与形態を作るための技術及び組成は、Marcel Dekker，Inc．により発行されたPharmaceutical Dosage Fo rms: Disperse Systems（Lieberman,Rieger及びBanker編）に記載されており、参照によりここに組み入れられるものとする。本発明の化合物の投薬量は、治療すべき病気、症状の重さ、投与経路、投薬間隔、何らかの有害な副作用の存在、及びとりわけ用いる個々の化合物に依存する。投与される有効成分の投薬量は、用いる個々の化合物、患者の状態、投与頻度と投与経路、及び治療すべき状態に依存するであろう。本発明の化合物は、都合よくは、１日当たり１回又は２回以上、例えば、１〜４回投与することができる。本発明の化合物の投薬量の一案は、１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１００〜１０００ｍｇである。本発明の他の側面によれば、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩を次の方法により調製することができる。この際、Ｒ₂、Ｒ_6a、Ｒ_6b及びＲ₈ は、特に断らない限り式（Ｉ）について定義した通りである。１つの一般的プロセス（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：の化合物を式（Ｖ）：Ｒ_6aＲ_6bＮＨ（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製することができる。化合物（IV）と（Ｖ）との反応は、適する反応溶媒の存在下又は不存在下で０〜１００℃の温度、好ましくは周囲温度で都合よく行うことができる。適する溶媒には、水、アルコール（例えば、エタノール）、炭化水素（例えば、ベンゼン）及びハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンの如きもの）が含まれる。式（IV）の化合物自体は、対応する６−オキソ化合物のチオ化により、例えば、ピリジン中での五硫化リンでの処理により調製することができる。このチオ化は、好適には、ピリジン中の６−オキソ化合物の懸濁液を１モル過剰の五硫化リンで処理することにより行われる。この対応する６−オキソ化合物も、当該技術分野で既知の方法に従って対応する２−チオキサンチン誘導体から調製することができる（例えば、Arch Pharm， 244，11-20(1906)、J．Org.Chem.，25，148-149（1960）及びJ．Org．Chem.，27 ，2478-2491（1962）を参照のこと）。もう１つの一般的プロセス（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、適する還元剤を用いて還元することにより、式（II）：の化合物から調製することができる。この還元は、接触的に、例えば、ラネーニッケルの如き金属触媒の存在下で水素を用いて都合よく行うことができる。この還元は、アルコール（例えば、エタノール）、炭化水素（例えば、ベンゼン）又は水の如き適する溶媒中で、適する温度で、好都合には周囲温度で都合よく行うことができる。特定の態様においては、ラネーニッケルは、ニッケル／アルミニウム合金及び水酸化ナトリウムの如き強塩基からin situで調製することができる。一方、この還元は、塩基の存在下で液体アンモニア又はヒドラジン中でナトリウムの如きアルカリ金属を用いて行うことができる。式（II）の化合物自体は、式（III）：の対応する２,６−ジチオキサンチン誘導体から、上のプロセス（Ａ）の方法に従うＲ_6aＲ_6bＮＨとの反応により調製することができる。式（III）の化合物も、対応する２−チオキサンチン誘導体からチオ化により、例えば、ピリジン中での五硫化リンでの処理により調製することができる。この２−チオキサンチン化合物は既知化合物であるか、さもなければ慣用的方法により容易に得られる出発物質から調製することができる。以下の実施例は、本発明の種々の側面を説明するものであり、決して、請求項を限定するものと解釈されるべきではない。実施例１３,８−ジエチル−６−モルホリノ−３Ｈ−プリン（ｉ）３,８−ジエチルヒポキサンチン３,８−ジエチル−２−チオキサンチン（１８.９ｇ）を３７０ｍｌの２ＮＮａＯＨ中に溶かし、ニッケル・アルミニウム合金（７５.６ｇ）（１.４ＭのＡｌ及び０.６ＭのＮｉ）を６５℃で１.５時間かけて少しずつ添加した。６５〜７０ ℃で更に０.５時間経過した後、反応生成物を濾過し、２００ｍｌの１ＮＮａＯＨで洗浄し、そして濾液を１８３ｍｌの５ＮＨＣｌでｐＨ７に中和した。生成した水酸化アルミニウムを濾去し、濾液を濃縮乾固し、この残渣を５００ｍｌの無水エタノール中に９０℃で懸濁させ、そして不溶のＮａＣｌを濾去して洗浄した。その濾液を濃縮乾固し、２００ｍｌのクロロホルム中に溶かし、濾過して再度濃縮乾固した。残渣を１５０ｍｌのエタノールから結晶化して、ｍｐ（２２０℃で昇華）３０５〜３０７℃ （分解）を有する３,８−ジエチルヒポキサンチン（１２.６８ｇ）を得た。（ii）３,８−ジエチル−６−チオヒポキサンチン工程（ｉ）の生成物（８.６５ｇ）及び五硫化リン（１２.０ｇ）を１５０ｍｌのピリジン中で１時間還流した。冷却しながら５９.４ｍｌの２ＮＮａＯＨを滴下し、固体を濾去し、そして水で洗浄した。濾液を減圧濃縮乾固し、そして残渣を２００ｍｌの水中に懸濁させて濾取した。濾液を６００ｍｌのクロロホルムで３回抽出した。有機相の残渣を固体濾物と合わせ（合計６.０８ｇ）、５００ｍｌのクロロホルム中に溶かし、そして２４ｇのシリカゲルに通して濾過した。溶出した画分２及び３から４.６３ｇの粗生成物が得られた。これを１２０ｍｌのメタノールから結晶化させて、ｍｐ（２１０℃で昇華）２５０〜２７０℃（分解）を有する３,８−ジエチル−６−チオヒポキサンチン（３.５８ｇ）を得た。第２晶が０.５８ｇ得られた。元素分析：計算値（％） C 51.90 H 5.81 N 26.90 S 15.40 実測値（％） C 51.76 H 6.01 N 26.82 S 15.64 （iii）３,８−ジエチル−６−モルホリノ−３Ｈ−プリン工程（ii）の生成物（５２ｍｇ）を５ｍｌのモルホリン中で２１時間還流した。溶媒を減圧留去して６５ｍｇの粗製３,８−ジエチル−６−モルホリノ−３Ｈ −プリンを得た。実施例２３,８−ジエチル−６−モルホリン−３Ｈ−プリン（ｉ）３,８−ジエチル−２,６−ジチオキサンチン１９．１４ｇの３,８−ジエチル−２−チオキサンチンと２２.７５ｇの五硫化リンを２８０ｍｌのピリジン中で４.５時間還流した。室温まで冷却した後、激しい攪拌と冷却を行いながら１１３ｍｌの２ＮＮａＯＨを１５分間で添加した。この懸濁液を濾過し、ピリジンで洗浄して減圧濃縮した。残渣を１５０ｍｌの水中に懸濁させ、濃縮してピリジンを除去した。固体を水中に懸濁させ、その固体を濾取して粗生成物を得た。これを１５０ｍｌの１ＮＮａＯＨ中に溶かし、活性炭０.５ｇで２回処理して濾過した。濾液を３８ｍｌの５ＮＨＣｌでｐＨ３までゆっくり酸性にして固体を濾取した。この乾燥した粗生成物（１９.８５ｇ）を４００ｍｌの２−プロパノール中に９５℃で懸濁させた。室温まで冷却した後、その固体（１７.６２ｇ）を濾取して洗浄した。（ii）３,８−ジエチル−３,７−ジヒドロ−６− モルホリノ−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン工程（ｉ）の生成物（１４.４２ｇ）を７８.４ｍｌ（９００ミリモル）のモルホリン中で３０時間還流した。室温まで冷却した後、反応生成物を１００ｍｌのアセトン中に懸濁して表題の生成物（１６.４９ｇ）を濾取して洗浄した。（iii）３,８−ジエチル−６−モルホリノ−３Ｈ−プリン工程（ii）の生成物（７.３４ｇ）を１５０ｍｌの２ＮＮａＯＨ中に溶かした。Ｎｉ−Ａｌ合金５０％（２２.９５ｇ）（４２５ミリモルのＡｌ及び１９６ミリモルのＮｉ）を６５℃で１. ２５時間かけて添加した。６５〜７０℃で更に１.５時間経過した後、追加の１５ｍｌの１０ＮＮａＯＨを添加し１１.４８ｇのＮｉ−Ａｌ合金５０％を少しずつ添加した。６５〜７０℃で更に０.５時間経過した後、その反応生成物を一晩放置した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、その懸濁液を濾過してニッケルをジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分液し、水で２回洗浄して濃縮した。残渣を５０ｍｌの石油エーテルで磨り潰して、表題の生成物を固体（５.４０ｇ）として得た。ｍｐ１０３〜１０７℃。元素分析：計算値（％） C 59.75 H 7.33 N 26.80 実測値（％） C 59.64 H 7.55 N 26.35 アセトンから結晶化させたＨＣｌ塩は、ｍｐ（１４５℃で昇華）２２０〜２２２℃を有する。実施例３８−シクロプロピル−３− エチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン（ｉ）８−シクロプロピル−３−エチル−６−エチルアミノ− ３,７−ジヒドロ−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン実施例２（ｉ）の方法に従って調製した８−シクロプロピル−３−エチル−２ ,６−ジチオキサンチン（２０.１９ｇ）及び７０％エチルアミン水（３２０ｍｌ４.０Ｍ）を４５０ｍｌ加圧反応器内に入れて１５０℃に６時間加熱した。この反応溶液を室温まで冷却し、活性炭（０.２ｇ）で２回処理し、濾過し、そして濃縮乾固した。残渣をメタノール（３００ｍｌ）で磨り潰し、約２００ｍｌまで濃縮し、そして固体（１６.４８ｇ）を濾取した。ｍｐ２６５ ℃（分解）。（ii）８−シクロプロピル−３− エチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン工程（ｉ）の生成物（１１.８５ｇ）を２ＮＮａＯＨ（２７０ｍｌ）及び１０ＮＮａＯＨ（２７ｍｌ）中に溶かして６５℃に加熱した。１.２５時間以内に５０％Ｎｉ−Ａｌ合金（５１８ミリモルのＮｉ及び１１２５ミリモルのＡｌ）（６０.８ｇ）を激しく攪拌しながら６５〜７０℃で添加した。同じ温度で更に０.７５時間経過した後、この反応混合液を室温まで冷却してクロロホルム（４００ｍｌ）で処理した。ニッケルを濾別して３５０ｍｌのクロロホルム及び１５０ｍｌの水で洗浄した。濾液を分液してクロロホルム層を濃縮乾固した。残渣（１９. ６４ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）中に溶かし、活性炭（０.１５ｇ）で２回処理し、濾過して溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で処理して結晶を濾取した（６.１０ｇ）。ｍｐ８０〜９６℃。第２晶が１.２５ｇ得られた。ジイソプロピルエーテルから再結晶したサンプルは、ｍｐ１０３〜１０５℃を有した。３.３％の水分を伴う元素分析：計算値（％） C 60.25 H 7.54 N 29.28 O 2.93 実測値（％） C 60.52 H 7.46 N 29.10 O 2.92^* ^*（差より）メタノールーアセトンから結晶化させたＨＣｌ塩は、ｍｐ１８３〜１９１℃ を有する。実施例４Ａ．８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩Ｂ．８−（３−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン（ｉ）３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンジルアルコール２５０ｍｌのメタノール中の４８.７０ｇ（２２０ミリモル）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの溶液に、８.５７ｇ（２２０ミリモル）の９７％水素化ホウ素ナトリウムを１５〜２２℃に冷却しながら１０分以内に少しずつ添加した。更に２０分間経過した後、メタノールを減圧留去して残渣を１０ｍｌの水と３００ｍｌのエーテル中に転溶した。エーテル相を濃縮乾固した：４８.５ｇ（９９.２％）の液状ベンジルアルコール体。（ii）３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンジルシアニド５３０ｍｌのジクロロメタン中の４０.００ｇ（１８０ミリモル）のベンジルアルコール体の溶液に、３２.７ｍｌ（４５０ミリモル）の塩化チオニルを５分以内に添加した。この溶液を減圧濃縮乾固し、これをトルエンを添加して繰り返した：４６.３０ｇ（１０６.９％）の粗製ベンジルクロリド体。これを２３０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶かして２３.５０ｇ（３６０ミリモル）のシアン化カリウムで処理した。この混合液を５０〜５５℃に４時間加熱した。塩を濾去して濾液を減圧濃縮乾固し、これを水を添加して繰り返し、残渣をエーテルに転溶して１ＮＮａＯＨで抽出した。エーテル相を濃縮乾固して４１.２０ｇ（９９.０％）の粗製ベンジルシアニド体を得た。（iii）（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）アセチルクロリド４２.０２ｇ（１８０ミリモル）のベンジルシアニド体を４１０ｍｌの９４％エタノール、１０６ｍｌの水、及び１８０ｍｌの１０ＮＮａＯＨ中で２０時間還流した。エタノールを減圧留去し、その溶液を水で８００ｍｌに希釈し、２ｇの活性炭で処理を２回繰り返し、濾過し、そして１８５ｍｌの１０ＮＨＣｌで酸性にした。ゆっくり結晶化した酸を濾取して３０℃で乾燥した：４２.２ｇ（９２.９％）の酸。濾液からエーテルにより１.５１ｇ（２.３％）を抽出することができた。両方（１７３ミリモル）を合わせて５００ｍｌのジクロロメタン及び３１.４ｍｌ（４３３ミリモル）の塩化チオニル中で１.５時間還流した。この溶液を２ｇの活性炭で２回処理し、濾過し、そして濃縮乾固した。これを少量のトルエンで２回繰り返した：４８.７０ｇ（＞１００％）の粗製アセチルクロリド体を赤味がかった液体として得た。（iv）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３−エチル−２−チオキサンチン１０.０２ｇ（４５ミリモル）の５,６−ジアミノ−１−エチル−２−チオウラシル・塩酸塩を２００ｍｌのピリジン中に溶かし、６.０５ｇ（５７ミリモル）の炭酸ナトリウムで処理し、そして２５ｍｌのエーテル中に溶かした１５.５ｇ（５６ミリモル）の実施例４（i ii）を５〜１０℃で１０分以内に添加した。室温で１.５時間経過した後、固体を濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。残渣を１００ｍｌの２ＮＮａＯＨ及び２００ｍｌの水中に溶かして還流し、１時間以内に７０ｍｌを留去した。この溶液を濾過して５２ｍｌの５ＮＨＣｌでｐＨ７.５に中和した。固体を濾取して乾燥した：１４.３７ｇ（７９.７％）の粗製２−チオキサンチン体（この水から４. ２ｇのフェニル酢酸体を回収した）。これを２５０ｍｌの熱メタノール中に懸濁させて再度濾取した：１０.６８ｇ（５９.３％）の精製２−チオキサンチン体。これを１００ｍｌの１ＮＮａＯＨ中に溶かして濾過した。濾液をｐＨ６まで酸性にして固体を濾取した：ｍｐ（２６０℃）２８０〜３１０℃（分解）を有する８.８２ｇ（4８．９％）の２−チオキサンチン体。（ｖ）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３−エチル−２,６−ジチオキサンチン８.４１ｇ（２１ミリモル）の２−チオキサンチン体を８０ｍｌのピリジン中で５.６０ｇ（２５.２ミリモル）の五硫化リンと共に還流した。５.５時間経過した後、２７.７ｍｌ（５５.４ミリモル）の２ＮＮａＯＨを５〜１０℃で添加した。固体を濾取してピリジンで洗浄した。濾液を減圧濃縮乾固し、残渣を結晶化のために少量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含む２００ｍｌの水中に懸濁させ、この懸濁液を濃縮してｐＨ８で固体を濾取して洗浄した。１００ｍｌの０ .５ＮＮａＯＨ中に再溶解し、活性炭（２０％）で処理し、濾過し、そしてｐＨ６まで酸性にして、固体の粗製ジチオキサンチン体７.８４ｇ（８９.６％）を得た。クロロホルムから再結晶し、熱メタノール中に懸濁させて、ｍｐ２４１〜３℃を有する５. ３１ｇ（６０.７％）のジチオキサンチン体を得た。母液を合わせて（２.３６ｇ）カラム中の６０ｇのシリカゲルにクロロホルムで通して濾過した：１.７３ｇ（１９.８％）を第２晶として単離した。（vi）８−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ− ３,７−ジヒドロ−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン６.６７ｇ（１６ミリモル）のジチオキサンチン体及び５２ｍｌの７０％エチルアミン水を加圧反応器（２５０ｐｓｉ(１７.６ｋｇ／ｃｍ²)）内で窒素雰囲気下で１５０℃に１２時間加熱した。この溶液を活性炭（５％）で処理し、濾過し、そして減圧濃縮乾固した。残渣を水中に懸濁させ、１ＮＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、そして重炭酸ナトリウムでｐＨ８に中和した。固体を濾取し、洗浄し、乾燥して６.６６ｇ（９７.４％）の粗製チオイソグアニン体を得た。（vi）８−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンジル）−３−エチル− ６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩６.４１ｇ（１５ミリモル）の粗製チオイソグアニン体及び９.７０ｇ（１６５ミリモル）のニュートラルラネーニッケルを７０ｍｌの１−プロパノール中で３時間還流した。ニッケルを濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。残渣（５.８６ｇ／９８.８％）をクロロホルム中に溶かして１ＮＮａＯＨでよく抽出した。このＮａＯＨ溶液を５ＮＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、重炭酸ナトリウムでｐＨ７. ５に中和した。オイルが析出し、これはゆっくり結晶化したのでその固体を濾取した：ｍｐ１７２〜４℃を有する０.４９ｇの８−（３−シクロペンチルオキシ −４−ヒドロキシベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン。クロロホルム溶液は濃縮乾固した：３.７６ｇ（６３.４％）の粗製３Ｈ−プリン体。これを３０ｍｌのメタノール中に溶かし、１０ｍｌの１Ｎメタノール性ＨＣｌで処理した。この溶液を減圧濃縮乾固して残渣をアセトン−酢酸エチルから結晶化した：ｍｐ１６９〜７１℃を有する３.６６ｇ（５６.５％）の８−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩。 C₂₂H₃₀ClN₅O₂についての元素分析：計算値 C 61.17 H 7.00 N 16.21 実測値 C 61.09 H 6.77 N 16.18 実施例５３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）− ６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩（ｉ）３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンズアルデヒド７７.７０ｇ（５００ミリモル）のイソバニリン及び６９.４０ｇ（６００ミリモル）の９７％カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）を８００ｍｌの１−プロパノール中に溶かし、この溶液を還流した。３時間経過した後、更に９.２５ｇ（８０ミリモル）のｔ−ＢｕＯＫを８０℃で添加し、この懸濁液を更に３時間還流した。固体を濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。残渣をエーテル中に溶かして１ＮＮａＯＨで抽出した。エーテル相を濃縮乾固した：８５.４０ｇ（７７. ５％）のシクロペンチルオキシベンズアルデヒドを単離した。（ii）３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンズアルデヒドオキシム８５.４ｇ（３８８ミリモル）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを３５０ｍｌの９４％エタノール中に溶かし、２３０ｍｌの水中の２９.７ｇ（４２７ミリモル）の塩化ヒドロキシルアンモニウム及び５２.８ｇ（３８８ミリモル）の酢酸ナトリウム・３水和物（３Ｈ₂Ｏ）の溶液に１５〜２０℃で１０分以内に添加した。２時間経過した後にエタノールを減圧留去し、残渣を１６.３ｇ（１９４ミリモル）の重炭酸ナトリウムでＣＯ₂の発生が終わるまで処理し、そしてエーテルで抽出した。エーテル相を濃縮して、９１.０ｇ（９９.７％）のオキシム体を２種の異性体の混合物として得た。（iii）３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシベンジルアミン７３.５ｇ（３２０ミリモル）のオキシム体、８０ｍｌのメタノール、５５ｇの液体アンモニア及び１８.５ｇのニュートラルラネーニッケルを４５０ｍｌ加圧反応器に入れた。水素ガスを１,２００ｐｓｉ（８４.３６ｋｇ／ｃｍ²）の圧力まで加えてその全体を７５〜８０℃に加熱し、圧力が６００ｐｓｉ（４２.３ｋｇ／ｃｍ²）に落ちたときに水素ガスを１,２００ｐｓｉ（８４.３６ｋｇ／ｃｍ²）まで再度加えた。４時間後、圧力は１０８０ｐｓｉ（７５.９２ｋｇ／ｃｍ²）に到達して一定になった。ニッケルを濾去してメタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、エーテル中に溶かして１ＮＮａＯＨで抽出した。そのエーテル相を濃縮乾固した：６８.９ｇ（９７.３％）のベンジルアミン体。（iv）３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンジルイソチオシアネート８２.３ｇ（３７２ミリモル）のベンジルアミン体を１０ｍｌのトルエン中に溶かして、５２ｍｌの水中の２２.５ｍｌ（３７２ミリモル）の二硫化炭素と１４.８８ｇ（３７２ミリモル）のＮａＯＨの乳濁液に１５〜２０℃で（冷却しながら）２０分以内に添加した。この反応混合液を７５〜８０℃に１時間加熱してから４０℃に冷却した。１５分以内に３５.４ｍｌ（３７２ミリモル）クロルギ酸エチルを４０〜４５℃で添加した。この乳濁液を２ＮＮａＯＨで約ｐＨ８にして５５〜６０℃に加熱し、２ＮＮａＯＨ（合計約８ｍｌ）でｐＨを８に約１０時間維持した後にガス発生が終わった。その有機層を集めて溶媒を留去した：９６.３ｇ（９８.３％）のベンジルイソチオシアネート体。（ｖ）１−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンジル）−２−チオ尿素９６.３ｇ（３６６ミリモル）のベンジルイソチオシアネート体を１００ｍｌのＴＨＦ中に溶かして、４４.２ｍｌ（７３２ミリモル）の３２％アンモニア溶液で処理した。４０〜４５℃で０.５時間経過した後、３００ｍｌの水を添加し、そしてＴＨＦを減圧留去した。このゴム状の懸濁液を２００ｍｌのエーテルで処理し、結晶を濾取して水及びエーテルで洗浄した。３０ｍｌの塩化メチレン中に懸濁して濾取し、ｍｐ１４４〜５℃を有する６５.７７ｇ（６４. ２％）のベンジル−２−チオ尿素体を得た。（vi）６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンジル）−２−チオウラシル２９.６５ｇ（２５６ミリモル）の９７％ｔ−ＢｕＯＫを２４０ｍｌの２−プロパノール中に溶かした。６５.３３ｇ（２３３ミリモル）の２−チオ尿素及び２５.３ｍｌ（２３８ミリモル）のシアノ酢酸エチルを８０℃で添加した。３０分間還流した後に溶液となり、そして４.５時間後に追加の２.９６ｇ（２５.６ミリモル）のｔ−ＢｕＯＫと４.９７ｍｌ（４６.６ミリモル）のシアノ酢酸エチルを添加した。２２時間還流した後、固体を濾取し、その濾液の残渣と合わせ、１ｌの水中に溶かし、そして約５０ｍｌの５ＮＨＣｌで析出させた（ｐＨ３〜４）。その固体を濾取し、洗浄し、乾燥し、１ｆの還流アセトン中に懸濁させることにより再結晶させ、約３００ｍＥまで濃縮し、そして２３℃で濾取した：１当量のアセトンを含有する８０.６５ｇ（８５.７％）のウラシル体，ｍｐ２２５〜７℃。（vii）６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンジル）−５−ニトロソ−２−チオウラシル６８.９ｇ（１７０ミリモル）のウラシル体を６５０ｍｌの酢酸中に溶かし、アセトンを除去するために１００ｍｌを減圧留去し、そして６５〜７０℃で４３ .４ｍｌ（１７４ミリモル）の４Ｎ亜硝酸ナトリウム溶液を１０分以内に添加した。更に５分経過した後、この懸濁液を３０℃に冷却して１.７ｌの水で希釈した。固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した：６４.０８ｇ（１００％）のニトロソウラシル体。これを３３０ｍｌの１ＮＮａＯＨと３００ｍｌの水中に溶かし、濾過し、そして５ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性にしてそれを懸濁状態に維持し、２ｌの水を添加した。この固体を濾取して洗浄し、６０ｍｌのメタノール中に懸濁して再度濾取した：５４.２ｇ（８４.７％）のニトロソウラシル体。（viii）１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５,６−ジアミノ−２−チオウラシル１５.０６ｇ（４０ミリモル）のニトロソウラシル体を３００ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させて水素ガス及び６ｇのニュートラルラネーニッケルで２.５時間水素化し、この時間で水素の吸収が終わった。１時間後に全体が溶解してから新たな析出物が生成し、これを塩化メチレンとメタノールの混合液中に溶かした。ニッケルを濾去して濾液を減圧濃縮乾固した：１３.９６ｇ（９６.３％）の粗製ジアミノウラシル体。（ix）６−アミノ−１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５− イソブチリルアミノ−２−チオウラシル１５.０１ｇ（４１.４ミリモル）のジアミノウラシル体、１８０ｍｌのＴＨＦ、１５０ｍｌの水、６.９６ｇ（８２.８ミリモル）の重炭酸ナトリウム、及び１０.５２ｍｌ（６２.１ミリモル）の無水イソ酪酸の２相溶液を窒素雰囲気下で５５℃に１時間加熱した。ＴＨＦを減圧留去して残渣を２００ｍｌの水で希釈した（ｐＨ８）。固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した：１６.２５ｇ（９０.７％）のイソブチリルアミノウラシル体。（ｘ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−２−チオキサンチン１７.８１ｇ（４１.２ミリモル）のイソブチリルアミノウラシル体を１２０ｍｌの１ＮＮａＯＨ及び８０ｍｌの水中で０.７５時間還流した。この溶液を０. ５ｇの活性炭で２回処理し、濾過し、５ＮＨＣｌで酸性にし、そして重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８にした。固体を濾取、洗浄し、そして乾燥した：ｍｐ２７０〜６℃（分解）を有する１５.３１ｇ（８９.６％）の２−チオキサンチン体。（xi）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−２,６−ジチオキサンチン１５.１７ｇ（３６.６ミリモル）の２−チオキサンチン体及び９.７６ｇ（４３.９ミリモル）の五硫化リンを１４０ｍｌのピリジン中で窒素雰囲気下５.５時間還流した。５〜１０℃で４８.３ｍｌ（９６.６ミリモル）の２ＮＮａＯＨを滴下した。固体を濾去してピリジンで洗浄した。濾液を減圧濃縮乾固し、３００ｍｌの水で処理した。この懸濁液を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に調節して固体を濾取し、洗浄し、２００ｍｌの０.５ＮＮａＯＨ溶液中に溶かし、１.６ｇの活性炭で２回処理し、濾過し、５ＮＨＣｌで酸性にし、そして重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に中和した。固体を濾取、洗浄し、そして乾燥した：１４.６４ｇ（９２.９％）の粗製ジチオキサンチン体。これを４００ｍｌの塩化メチレン中に溶かしてカラム中の６０ｇのシリカゲルに通して濾過した。溶媒を留去して残渣を２０ｍｌの１００％エタノール中に懸濁させて濾取した：ｍｐ２０４〜６℃を有する１４.３４ｇ（８２.２％）のジチオキサンチン体（１モルのＥｔＯＨを含有する）。（xii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチル−３,７−ジヒドロ−８− イソプロピル−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン６.２０ｇ（１３ミリモル）のジチオキサンチン体及び４２ｍｌの７０％エチルアミン水を４５０ｍｌ加圧反応器内に入れて１５０℃（２４０ｐｓｉ（１６. ９ｋｇ／ｃｍ²））に１２時間加熱した。この溶液を濾過して濃縮乾固した。残渣を水中に懸濁させ、１ＮＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、そして重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に中和した。固体を濾取、洗浄し、そして乾燥した：ｍｐ７２〜７℃を有する５.４８ｇ（９５.５％）のチオイソグアニン体。（xiii）３−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ− ８−イソプロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩５.４３ｇ（１２.３ミリモル）のチオイソグアニン体及び７.９ｇのニュートラルラネーニッケルを６０ｍｌの１−プロパノール中で４.５時間還流した。ニッケルを濾去して濾液を減圧濃縮乾固した：４.９０ｇ（９７.２％）の粗製プリン体。これを２０ｍｌのクロロホルム中に溶かし、１ＮＮａＯＨで抽出し、そしてカラム中の３０ｇのシリカゲルに通して濾過した。溶媒を留去し、残渣を２５ｍｌのメタノール中に溶かし、１１ｍｌのメタノール性１ＮＨＣｌ溶液で処理し、そして濃縮乾固した。残渣を８０ｍｌの酢酸エチル中に懸濁させて濾取した：ｍｐ２０２〜１２℃を有する３.４９ｇ（６３.６％）の３Ｈ−プリン体・塩酸塩。 C₂₂H₃₂CIN₅O₂についての元素分析：計算値 C 61.94 H 7.23 N 15.70 O 7.17 実測値 C 62.17 H 7.02 N 15.66 O 7.30 実施例６３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩（ｉ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンジル）−２−チオキサンチン１４.６２ｇ（４０ミリモル）の１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−５,６−ジアミノ−２−チオウラシルを２００ｍｌのギ酸中に溶かした。この溶液を室温で減圧濃縮して水を除去した。５０ｍｌのギ酸を添加してこの操作を繰り返した。全部で１時間が経過した後、このギ酸溶液を２５℃ で３０ｍｌまで濃縮して３００ｍｌの水で希釈した。結晶を濾取し、洗浄し、そして乾燥した：１３.４８ｇ（８６.３％）の粗製５−ホルムアミド体（ｍｐ２１０〜３０℃）。これを８６ｍｌの１ＮＮａＯＨ中で１５分間還流した。この濁った溶液を０.６ｇの活性炭で２回処理し、濾過し、５ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、そしてｐＨ６.５に中和した。非晶質固体を濾取し、洗浄し、そして６０℃で乾燥した：１１.９３ｇ（８０.１％）の粗製２−チオキサンチン体。これを１５０ｍｌのＴＨＦ中に溶かし、活性炭（５％）で処理し、濾過し、４０ｍｌまで濃縮し、そして２５０ｍｌのエタノールで希釈した。１２０ｍｌまで濃縮した後、生成した固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した：ｍｐ２５４〜６５℃ を有する９.２１ｇ（６１.９％）の２−チオキサンチン体。 C₁₈H₂₀N₄O₃Sについての元素分析：計算値 C 58.05 H 5.41 N 15.04 O 12.89 実測値 C 58.13 H 5.41 N 14.93 O 13.11 （ii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−２,６−ジチオキサンチン８.９４ｇ（２４ミリモル）の２−チオキサンチン体及び６.４０ｇ（２８.８ミリモル）の五硫化リンを９６ｍｌのピリジン中で窒素雰囲気下１.５時間還流した。５〜１０℃で３１.７ｍｌ（６３.４ミリモル）の２ＮＮａＯＨを冷却しながら添加してこの混合液を３０ｍｌのピリジンで希釈した。固体を濾去して濾液を減圧濃縮乾固した。残渣を３０ｍｌの水中に懸濁させて固体を濾取し、１６０ｍｌの０.５ＮＮａＯＨ中に溶かし、濾過し、活性炭（２０％）で処理し、再度濾過し、５ＮＨＣｌでｐＨ５まで酸性にし、固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した：９.０３ｇ（９６.９％）の粗製ジチオキサンチン体。この生成物を４００ｍｌのクロロホルム中に溶かしてカラム中の３０ｇのシリカゲルに通して濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣を５０ｍｌのＴＨＦ中に溶かし、濾過し、３０ｍｌまで濃縮し、２００ｍｌのエタノールで希釈し、再度１５０ｍｌまで濃縮して固体を濾取し、洗浄し、そして乾燥した：ｍｐ２１５〜８℃を有する８.６５ｇ（９２.８％）のジチオキサンチン体。０.２５Ｍのエタノール及び０.５Ｍの水を有するC₁₈H₂₀N₄O₂S₂についての元素分析：計算値 C 54.32 H 5.54 N 13.70 O 10.76 実測値 C 54.67 H 5.32 N 13.80 O 10.20 （iii）３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシベンジル）−３,７−ジヒドロ− ２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン４.６６ｇ（１２ミリモル）のジチオキサンチン体及び４８.３ｍｌ（６０ミリモル）の７０％エチルアミン水を４５０ｍｌ加圧反応器内でＮ₂雰囲気下で１５０℃に１２時間加熱した(２４０ｐｓｉ(１６.９ｋｇ／ｃｍ²))。この溶液を活性炭（５％）で処理し、濾過し、そして濃縮乾固した。残渣を１００ｍｌの水中に転溶し、１ＮＨＣｌでｐＨ３まで酸性にして重炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和し、そして固体を濾取した：ｍｐ９９〜１０３℃を有する４.４３ｇ（９２.５％）の粗製チオイソグアニン体。（iv）３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩４.３９ｇ（１１ミリモル）のチオイソグアニン体及び７.１０ｇ（１２１ミリモル）のニュートラルラネーニッケルを５０ｍｌの１−プロパノール中で４.５時間還流した。ニッケルを濾去して濾液を濃縮乾固した。残渣（３.７９ｇ／９３.８％）を２０ｍｌのクロロホルム及び０.４ｍｌのメタノール中に溶かし、そしてカラム中の２４ｇのシリカゲルにやはり２％のメタノールで通して濾過した。合わせた画分を１ＮＮａＯＨで洗浄して有機相を濃縮乾固した。残渣（２.６９ｇ／６６.６％）を３０ｍｌのジクロロメタン及び０.６ｍｌのメタノール中に溶かして再度３０ｇのシリカゲルに通して濾過した。全部で１.８６ｇ（４６.０％）の３Ｈ−プリン体を単離し、これを２０ｍｌのメタノール中に溶かし、５. ４ｍｌの１Ｎメタノール性ＨＣｌで処理し、そして減圧濃縮乾固した。ジクロロメタン及び酢酸エチルから結晶化及び再結晶して、ｍｐ１７０〜８５℃を有する１.７５ｇ（３９.４％）の３Ｈ−プリン体・塩酸塩を得た。 C₂₀H₂₆ClN₅O₂についての元素分析：計算値 C 59.47 H 6.49 N 17.34 O 7.92 実測値 C 59.72 H 6.44 N 17.25 O 8.24 実施例７８−シクロプロピル−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−３−プロピル−３Ｈ−プリン・二塩酸塩（ｉ）８−シクロプロピル−３− プロピル−２,６−ジチオキサンチン機械攪拌機及び乾燥管付きコンデンサーを備えた５Ｌ三頸フラスコ内に２.２Ｌのピリジンと８−シクロプロピル−３−プロピル−２−チオ−６−オキソキサンチン（２２０ｇ，０.８８モル）を入れた。五硫化リン（２３６ｇ，１.０６モル）を添加してこの混合液を５時間加熱還流して室温で一晩置いた。この反応混合液を５〜１０℃に冷却して攪拌しながら３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７７０ｍｌ）を１.５時間かけて添加した。冷却浴を外した後も攪拌を３０分間続け、析出した生成物を吸引濾過により濾取した。濾物をピリジン（３００ｍｌ）及び３００ｍｌずつ４回のテトラヒドロフランで続けて洗浄した。この固体物質を水（７５０ｍｌ）と共に攪拌し、濾過し、そして水で洗浄した。この粗生成物を１ .７Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中に溶かして１５ｇの Darco G-60と共に攪拌した。この活性炭を濾去して新たな活性炭でこの処理を繰り返した。この溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１.５まで酸性にして淡黄色沈殿を濾取した。この固体を再度１.７Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中に溶かして上のように活性炭で続けて２回処理した。この溶液を酸性にして沈殿を濾取し水で洗浄した。５４℃で一定量になるまで減圧乾燥して、１２８ｇ（５６％）の表題の化合物を得た，ｍｐ＞２４５℃。（ii）８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ− ６−（４−ピリジルメチルアミノ−３− プロピル−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン５.３３ｇ（２０ミリモル）の８−シクロプロピル−３−ｎ−プロピル−２,６ −ジチオキサンチン及び２１.３ｍｌ（２００ミリモル）の９５％４−ピコリルアミンをアルゴン雰囲気下で１５０〜５℃に加熱した。１４時間後、この冷却した溶液を１００ｍｌの水中に注ぎ込み、１９ｍｌの１０ＮＨＣｌ及び１ＮＨＣｌでｐＨ６まで酸性にすると、橙色ガム状物が生成した。重炭酸ナトリウムでこの混合液をｐＨ７に中和した。時間の経過と共にそのガム状物が結晶化したのでその固体を濾取して洗浄した。残渣をアセトン中に懸濁させて結晶を濾取した：３.９２（５７.６％）の粗生成物。濾液を濃縮乾固し、４０ｍｌの０.５ＮＮａＯＨ中に溶かし、塩化メチレンで４回抽出し、そして５ＮＨＣｌでｐＨ６まで酸性にした。このガム状物は４８時間かけて再び結晶化し、重炭酸塩でｐＨ７に中和して固体を濾取した：１.７５（２５.７％）の粗生成物。両方を３０ｍｌの塩化メチレンに溶かし、カラム中の３０ｇのシリカゲルに通して濾過した。まず１５０ｍｇ（２.８％）の出発物質を回収してから、５％のメタノールで５.０４ｇ（７４.０％）の生成物を回収し、これを３２ｍｌの１ＮＨＣｌ中に溶かし、２５０ｍｇの活性炭で処理し、濾過し、そして７.５ｍｌの２ＮＮａＯＨと重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に中和した。ガム状物を残して水相をデカンテーションで除き、これを水で洗浄し、アセトンから結晶化させた：ｍｐ２０４〜２１０℃（分解）を有する４.０８（５９.９％）のチオイソグアニン体。（iii）８−シクロプロピル−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−３−プロピル−３Ｈ−プリン・二塩酸塩３.０６ｇ（９ミリモル）のチオイソグアニン体及び５.８ｇのニュートラルラネーニッケルを１−プロパノール中でアルゴン雰囲気下４時間還流した。ニッケルを濾去してメタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣を２０ｍｌの塩化メチレン中に溶かし、その溶液を１ＮＮａＯＨで抽出し、そして濃縮乾固した：２.４３ｇ（８７.４％）の粗製プリン体。これを２０ｍｌのメタノール中に溶かし、１７ｍｌの１Ｎメタノール性ＨＣｌで処理し、そして再び濃縮乾固した。イソプロパノールから結晶化させて、ｍｐ１５７〜６５℃を有する１.０９ｇ（３６.３％）のプリン体・二塩酸塩を得た。実施例８６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩（ｉ）６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−３− プロピル−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン５.３３ｇ（２０ミリモル）の８−シクロプロピル−３−ｎ−プロピル−２,６ −ジチオキサンチン及び４２ｍｌのシクロペンチルアミンを４５０ｍｌ加圧反応器内で空気を排除しながら１５０℃(５０ｐｓｉ(３.５ｋｇ／ｃｍ²))に加熱した。２０時間後、この溶液をメタノールで丸底フラスコに移して減圧濃縮乾固した。残渣をアセトンから結晶化させた：ｍｐ１９６〜９８℃を有する１.０７ｇ（１５.１）のチオイソグアニン体・塩酸塩。母液を塩化メチレン中に溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、そしてカラムで４５ｇのシリカゲルに通して濾過した。最初の非極性物０.５４ｇを捨てて、残部から４.６３ｇ（７２.９％）の粗製イソグアニン体をガム状物として得た。（ii）６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３−ｎ−プロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩４.４９ｇ（１４.１ミリモル）のチオイソグアニン体及び９.２ｇのニュートラルラネーニッケルを４５ｍｌの１−プロパノール中で５時間還流した。ニッケルを濾去して濾液を濃縮乾固した。残渣（＞１００％）を３０ｍｌのメタノール中に溶かし、１６.９ｍｌの１Ｎメタノール性ＨＣｌ溶液で処理し、そして濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン中に溶かし、０.１２ｇの活性炭で処理し、濾過し、濃縮し、アセトンで希釈し、そして蒸留により残留塩化メチレンを除去した。結晶を濾取した：ｍｐ２１８〜２２１℃を有する１.０４ｇ（２２.９％）のプリン体・塩酸塩。第２晶が０.６１ｇ（１３.４％）得られた。 C₁₆H₂₄ClN₅ 321.86 ８９％＋１１％ CH₂Cl₂ についての元素分析：計算値 C 54.70 H 6.95 N 19.37 Cl 18.98 実測値 C 54.84 H 6.71 N 19.05 Cl 19.40（差）実施例９−イソグアニン誘導体これまでに述べた方法に従って、以下の本発明のイソグアニン誘導体を合成した。化学名及び融点を以下の表１に示した。実施例１０イソグアニン誘導体の元素分析Ａ．３,８−ジエチル−３,７−ジヒドロ−６−モルホリノ−２−２−チオプリン−２−オン融点：２９５〜２９８℃（分解）元素分析：計算値 C 53.22 H 6.53 N 23.87 S 10.93 実測値 C 53.01 H 6.77 N 23.82 S 10.97 Ｂ．３−（シクロプロピルメチル）−３,７−ジヒドロ−８−イソプロピル− ６−プロピルアミノ−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン融点：２０８〜２１０℃ 元素分析：計算値 C 62.26 H 8.01 N 24.20 実測値 C 62.34 H 8.06 N 23.89 実施例１１−イソグアニン化合物によるＰＤＥ IV阻害前記の一定のイソグアニン化合物のＰＤＥ IV阻害活性を以下に述べる操作に従って測定した。結果を表２に示す。 IV 型ホスホジエステラーゼ酵素単離手順以前にSilver，P.J.、Hamel，L.T.、Perrone，M.H.、Bentley，R.G.、Bushove r，C.R.、Evans，D.B．により，Eur.J.Pharmacol．150:85，1988．（1）に記載された操作と類似の操作を用いて、IV型ＰＤＥをウシ気管の平滑筋から単離する。簡単に説明すると、ウシ気管からの平滑筋を細かく切って１０ｍＭトリス−酢酸（ｐＨ７．５）、２ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール及び２ ,０００ユニット／ｍｌのアプロチニンを含有する１０倍容量の抽出緩衝液中にp olytronを用いて均質化する。この操作及びこれに続く全ての操作は０〜４℃で行う。この均質体を音波処理してから４８,０００×ｇで３０分間遠心分離する。得られた上澄み液を予め酢酸ナトリウム及びジチオスレイトールで平衡にした DEAE Trisacryl Mカラムに適用する。サンプルを適用した後、カラムを酢酸ナトリウム／ジチオスレイトールで洗浄してから、一次トリス−ＨＣｌ／ＮａＣｌ勾配を用いて異なる型のＰＤＥをカラムから溶出させる。IV型ＰＤＥを含有する画分を集め、透析し、そして元の容量の１４％まで濃縮する。この濃縮画分をエチレングリコールで５０％に希釈して−２０℃で保存する。 IV 型ＰＤＥ活性の測定 Thompson，W.J.、Teraski，W.L.、Epstein，P.N.、Strada，S.J．によりAdv． Cyclic Nucleotide Res．10:69，1979に記載された通りに［³H］−環状ＡＭＰの加水分解を測定することにより、酵素活性を評価する。このアッセイに用いる環状ＡＭＰ濃度は０.２μＭで、そのＫｍ値に近い。インキュベーション時間中に利用可能な基質が１５％を越えて加水分解されることがないようにタンパク質濃度を調節する。全試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶かす（最終濃度２.５％）。この濃度のジメチルスルホキシドは酵素活性を約１０％だけ阻害する。実施例１２−アデニン誘導体上の実施例の方法に従って、適切な出発物質から以下の化合物を同じく調製した。特に断らない限り全ての温度は℃で表示している。データを以下の表３に示す。実施例１３アデニン類の元素分析上の表に記載した一定の化合物について元素分析を行った。結果を以下に示す。８−シクロプロピル−３−エチル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析８９％＋１％ＨＣｌ＋？計算値 C 53.29 H 6.80 N 25.00 O 0.53 実測値 C 52.97 H 7.01 N 26.01 O 0.34 ６−エチルアミノ− ３−ヘキシル−３Ｈ−プリンについての元素分析ｍｐ１８８〜９４° 計算値 C 55.02 H 7.81 N 24.68 Cl 12.49 実測値 C 55.33 H 8.05 N 24.50 Cl 12.71 ３−ヘキシル−６− メチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析ｍｐ１９０〜１９５° 計算値 C 53.43 H 7.47 N 25.96 Cl 13.14 実測値 C 53.70 H 7.81 N 25.92 Cl 13.18 ３−ベンジル−６− メチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析ｍｐ２２０〜２３６° 計算値 C 56.63 H 5.12 N 25.40 Cl 12.86 実測値 C 56.84 H 7.81 N 25.92 Cl 13.18 ８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３− メチルブチル）−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 58.15 H 7.81 N 22.60 Cl 11.44 実測値 C 58.12 H 8.01 N 22.65 Cl 11.46 ８−シクロプロピル−３−エチル−６− プロピルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 55.41 H 7.15 N 24.85 Cl 12.58 実測値 C 55.74 H 7.06 N 25.08 Cl 12.71 ８−シクロプロピル−３− エチル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリンについての元素分析計算値 C 60.81 H 6.96 N 32.23 実測値 C 60.58 H 7.02 N 32.67 ３−ブチル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析ｍｐ２２１〜２２７° 計算値 C 51.65 H 7.09 N 27.38 Cl 13.88 実測値 C 51.74 H 7.06 N27.62 Cl 13.93 ３−ブチル−８−シクロプロピル−６− エチルアミノ−３Ｈ− プリン・塩酸塩についての元素分析ｍｐ１９４〜１９６° 計算値 C 56.83 H 7.49 N 23.67 Cl 11.98 実測値 C 56.91 H 6.98 N 23.97 Cl ？６−エチルアミノ− ３−プロピル−３Ｈ−プリンについての元素分析９８％＋２％水計算値 C 57.35 H 7.44 N 33.44 実測値 C 57.68 H 7.22 N 33.29 ８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３− プロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 55.41 H 7.15 N 24.85 Cl 12.38 実測値 C 55.45 H 7.13 N 24.96 Cl 12.71 ８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 57.23 H 6.87 N 23.84 Cl 12.07 実測値 C 57.49 H 6.88 N 23.59 Cl 12.49 ３−ベンジル− ６−エチルアミノ−３Ｈ−プリンについての元素分析計算値 C 66.39 H 5.97 N 27.65 実測値 C 66.58 H 5.63 N 27.80 ８−シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ− ３−プロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 57.23 H 6.86 N 23.84 Cl 12.07 実測値 C 57.30 H 6.90 N 23.77 Cl 12.16 ３−シクロプロピル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 56.84 H 7.50 N23.67 Cl 11.98 実測値 C 56.82 H 7.54 N 23.65 Cl 12.05 ３−ベンジル−６−エチルアミノ−８−（１− メチルエチル）−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 61.52 H 6.68 N 21.10 Cl 10.68 実測値 C 61.52 H 6.59 N 21.18 Cl 10.60 ３−シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピルメチル− ６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 60.79 H 7.80 N 20.85 Cl 10.56 実測値 C 60.55 H 7.48 N 20.85 Cl 11.34 ３−シクロプロピルメチル−８−イソプロピル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 64.84 H 8.16 N 27.00 実測値 C 64.42 H 7.86 N 26.87 ３−エチル−８−イソプロピル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 69.12 H 7.17 N 23.71 実測値 C 69.27 H 7.44 N 23.60 ３−エチル−８−イソプロピル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 53.43 H 7.47 N 25.96 実測値 C 53.62 H 7.66 N 25.34 ３−エチル−８−シクロペンチル−６− ベンジルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 63.78 H 6.76 N 19.57 実測値 C 63.55 H 6.54 N 19.51 ３−エチル−８−シクロペンチル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 56.84 H 7.50 N 23.67 実測値 C 56.54 H 7.37 N 23.63 ３，８−ジエチル−３，７−ジヒドロ−６−モルホリノ−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オンについての元素分析計算値 C 53.22 H 6.53 N 23.87 ？10.93 実測値 C 53.01 H 6.77 N 23.82 ？10.97 ３−（シクロプロピルメチル）− ３,７−ジヒドロ−８−イソプロピル−６−プロピルアミノ−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オンについての元素分析計算値 C 62.26 H 8.01 N24.20 実測値 C 62.34 H 8.06 N 23.89 ６−シクロペンチルアミノ− ８−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−３−プロピル− ２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン・塩酸塩についての元素分析計算値 C 54.30 H 6.84 N 19.79 実測値 C 54.42 H 6.73 N 19.57 ６−ブチルアミノ− ８−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−３−プロピル−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オンについての元素分析計算値 C 58.98 H 7.59 N 22.93 実測値 C 58.99 H 7.52 N 22.92 実施例１４−アデニン化合物によるＰＤＥ IV阻害上に記載した一定の化合物のＰＤＥ IV阻害作用を先に記載した方法に従って調べた。結果を以下の表４に示す。実施例１５本発明のジチオキサンチン誘導体を調製して分析した。結果を以下の表５に示す。実施例１６−薬学的試験分離モルモット気管試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶かした。モルモット分離気管炎筋肉をKrebs溶液を含有する３７.５℃に維持した浴に入れてカーボゲン（carbogen）（９５％Ｏ₂，５％ＣＯ₂）でバブリングした。張力の変化を電位差計形ペン記録計８に接続した力置換変換器（force displa cement transducer）を用いて等尺的に記録した。蓄積濃度効果曲線を作成することにより試験化合物の気道筋を弛緩する能力を調べた。各濃度の試験化合物を５分間組織と平衡させてから、濃度を上昇させた（１０倍）。各組織において、試験化合物をスタンダードとしてのテオフィリンと比較した。化合物 In vitro活性テオフィリン１８−シクロプロピル−３−エチル−６− ４３.７エチルアミノ−３Ｈ−プリン６−エチルアミノ−３−ヘキシル−３Ｈ−プリン２５.６３−ベンジル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン１８.５実施例１７ IN-VIVO検討（ｉ）オボアルブミンにより誘発されたモルモットでの気管支過剰反応（ＢＨＲ）及び細胞浸潤（例えば、Morleyら，Agents and Actions，Supplement，1988 ，23，187を参照のこと）のモデルにおける試験化合物の作用を検討した。試験化合物を浸透圧ミニポンプにより０.５及び１.０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で皮下に７日間にわたって投与した。１ｍｇ／ｋｇ／日の濃度のテオフィリン及びサルブタモールをスタンダードとして用いた。ヒスタミン（１〜５０μｇ／ｋｇ）に対する用量−応答曲線を各動物について作成した。図１〜２は得られた結果を示すものである。（ii）感作及び誘発操作：雄 Dunkin Hartleyモルモット（Charles River）（２００〜２５０ｇ）にオボアルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射した（０.５ｍｌ／匹；Ａｌ（ＯＨ）₃（湿ゲル）中の２０μｇＯＶＡ）；この試料は過剰のＡｌ（ＯＨ）₃を含有する注射可能な安定懸濁液をもたらした。偽動物には、０.５ｍｌのＡｌ（ＯＨ）₃だけを注射した。１８〜２１日の期間が経過した後、動物達を煙霧室内でＯＶＡのエアロゾル（１００μｇ／ｍｌ）に１時間曝した。（iii）気管支肺胞洗浄：エアロゾルに曝した後２４時間して動物達にウレタンで麻酔（２５％ w／v，７ｍｌ／ｋｇ，腹腔内）をかけて、気管にカニューレを通した。気管カニューレから肺の中に５ｍｌの滅菌生理食塩水を点滴注入することによって気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行い、液をすぐに出した。その液を再注入して全部でこの操作を５回繰り返した。この操作でモルモットの肺から４０〜６０％のＢＡＬ液が回収された。得られたＢＡＬ液に関し、改良型Neubauer 血球計を用いて全細胞数の計数を行った。Shandon Cytospin２遠心分離機を用いてサイトスピン試料を調製した。２滴のＢＡＬ液を各サイトスピンカップに入れてそれらサンプルを１３００ｒｐｍで１分間遠心分離した。スライドをアセトン中に固定し、Lendrumにより記載された方法（Lendrum，1944）に従ってヘマトキシリン及びカルボール−クロモトロープで染色し、２００個の細胞をランダムに計数することにより各スライド上で分化細胞の計数を行い、標準的な形態学的規準に従って、その細胞型を好中球、好酸球及び単球に分類した。細胞は判別しないで計数した。結果を１ｍｌのＢＡＬ液当たりの好中球、好酸球及び単球の数として表示する。残りのＢＡＬ液を遠心分離（１０分間，１００ｇ）して得られた細胞と無細胞上澄み液を小分けして後のアッセイ用に凍結した。化合物をＤＭＳＯ又は生理食塩水のいずれかに溶かして、オボアルブミン誘発の１時間前に５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。結果を以下の表６に示す。特定の化合物の製造及び使用に関して本発明を説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明の変更及び修飾を行えることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゲーリック，アンドレスイス国シーエイチ―4056 バーゼルメッツェルシュトラーセ７番地 (72)発明者ウィンターゲスト，ピータースイス国シーエイチ―4056 バーゼルガスシュトラーセ 66番地 (72)発明者チェイシン，マークアメリカ合衆国 07726 ニュージャージー州マナレイパン，ウェインコート３番地

Claims

【特許請求の範囲】１．下式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容できるその塩。〔式中、Ｒ₃、Ｒ_6a及びＲ₈は、同一か又は相違しており、それぞれＨを表すか、又は非分枝状又は分枝状の未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_1-8アルキル；未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_3-8シクロアルキル；シクロアルキル部分が未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_4-8 シクロアルキルアルキル；未置換であるか又はＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニル又はベンジルで置換されたアリール；アラルキル(Ｃ_1-4)、ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）；及びヘテロアリールを表し；Ｒ_6bはＨ又はＲ_6aを表すか、又はＲ_6b、Ｎ及びＲ_6aが一緒に１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、＝Ｏを含有するＣ₃〜Ｃ₈環を形成し；そしてアリールがフェニル又はナフチルである場合は、ヘテロシクリルは１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子を含む５、６又は７員環であって、アリールにおけるようにその環の炭素又は窒素上で置換されていてもよい。但し、Ｒ³がベンジル基であるときは、Ｒ_6aはメチル又はイソプロピル基でありかつＲ_6bは水素原子であるか、又はＲ₃、Ｒ_6a及びＲ_6bがメチル基であり、Ｒ₈は水素原子より他の基である。〕２．Ｒ₃がＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；Ｒ_6aがＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1- ₄ ）アルキル基又はヘテロシクリル（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；Ｒ_6bが水素原子を表すか又はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；又は−ＮＲ_6aＲ_6bが一緒に１又は２以上の追加のヘテロ原子を場合により含有する５員環又は６員環を形成し；そしてＲ₈が水素原子を表すか又はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-4）アルキル、ピリジル又はピリジル（Ｃ_1-4）アルキル基を表す、請求項１の化合物。３．Ｒ₃がＣ_1-8アルキル基、アリール（Ｃ_1-4）アルキル基、又はＣ_3-7シクロアルキル基を表す、請求項２の化合物。４．Ｒ_6aがＣ_1-8アルキル基を表しかつＲ_6bが水素原子を表す、請求項２の化合物。５．Ｒ₈が水素原子を表す、請求項２の化合物。６．Ｒ₈がＣ_3-7シクロアルキル基を表す、請求項２の化合物。７．Ｒ₈がシクロプロピル基を表す、請求項５の化合物。８．Ｒ₈がＣ_1-8アルキル基を表す、請求項２の化合物。９．Ｒ₈がイソプロピル基を表す、請求項７の化合物。 10．６−エチルアミノ−３−ヘキシル−３Ｈ−プリン；３−ヘキシル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ベンジル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン；８ −シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３−メチルブチル）−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−３−エチル−６−プロピルアミノ−３Ｈ−プリン；８ −シクロプロピル−３−エチル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ブチル −６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ブチル−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；６−エチルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ベンジル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−((２−メチル)ブチル) −６−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−３Ｈ−プリン；３−シクロヘキシルメチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ベンジル−６−エチルアミノ−８−（１−メチルエチル）−３Ｈ−プリン；３−シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピル−６− エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−シクロプロピルメチル−８−イソプロピル− ６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−エチル−８−イソプロピル−６−ベンジルアミノ−３Ｈ−プリン；３−エチル−８−イソプロピル−６−エチルアミノ− ３Ｈ−プリン；３−エチル−８−シクロペンチル−６−ベンジルアミノ−３Ｈ− プリン；３−エチル−８−シクロペンチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−３−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル） −６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；６−ベンジルアミノ−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル −６−ヘキシルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−３ −プロピル−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−３Ｈ−プリン；６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；６−ブチルアミノ −８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６ −（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−プロピル−３Ｈ−プリン；６−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−シクロプロピル− ３−プロピル−３Ｈ−プリン；６−アミノ−８−シクロプロピル−３−プロピル −３Ｈ−プリン；３−エチル− ６−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；６−シクロヘキシルアミノ−８−イソプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；６−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−エチル−６ −シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３Ｈ−プリン；６−シクロペンチルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；３−（２−クロロベンジル）− ６−シクロペンチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−ジエチルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩；８−シクロプロピル−６−（３−ペンチルアミノ）−３−プロピル−３Ｈ−プリン・塩酸塩；６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３−（４−ピリジルメチル）−３Ｈ− プリン；３−エチル−８−イソプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３ −エチル−８−シクロペンチル−６−ベンジルアミノ−３Ｈ−プリン；３−エチル−８−シクロペンチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−シクロヘキシルメル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−（３−メチルブチル）−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル− ３−エチル−６−プロピルアミノ−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ヘキシル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン；３ −ベンジル−６−メチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−シクロプロピルメチル−８ −イソプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−エチル−８−イソプロピル−６−ベンジルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ブチル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−ブチル−８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；８−シクロプロピル−６−エチルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；８ −シクロプロピル−６−シクロプロピルアミノ−３−プロピル−３Ｈ−プリン；３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ −８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；及び３−エチル−６−プロピルアミノ−８−((３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ)ベンジル)−３Ｈ−プリンから選ばれる、請求項１の化合物。 11．３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−３Ｈ−プリン；３−（４−クロロベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；６−シクロペンチル−８−シクロプロピル−３−プロピル−３Ｈ−プリン、及び薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１の化合物。 12．Ｒ₃がＣ_1-4アルキル基を表す、請求項３の化合物。 13．Ｒ_6aがメチル又はエチルを表しかつＲ_6bが水素原子を表す、請求項２の化合物。 14．Ｒ₃がプロピルを表す、請求項２の化合物。 15．Ｒ₃が置換又は無置換ベンジルを表す、請求項２の化合物。 16．Ｒ₃がシクロプロピルメチルを表す、請求項２の化合物。 17．下式（II）の化合物又は薬学的に許容できるその塩。〔式中、Ｒ₂はＯ又はＳであり；Ｒ₃、Ｒ_6a及びＲ₈は、同一か又は相違しており、それぞれＨを表すか、又は非分枝状又は分枝状の未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_1-8アルキル；未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_3-8シクロアルキル；シクロアルキル部分が未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_4-8 シクロアルキルアルキル；未置換であるか又はＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニル又はベンジルで置換されたアリール；アラルキル(Ｃ_1-4)、ヘテロシクリル：ヘテロシクリルアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）；及びヘテロアリールを表し；Ｒ_6bはＨ又はＲ_6aを表すか、又はＲ_6b、Ｎ及びＲ_6aが一緒に１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、＝Ｏを含有するＣ₃〜Ｃ₈環を形成し；そしてアリールがフェニル又はナフチルである場合は、ヘテロシクリルは１〜３の窒素原子、０〜２の酸素原子、０〜２の硫黄原子を含む５、６又は７員環であって、アリールにおけるようにその環の炭素又は窒素上で置換されていてもよい。但し、Ｒ₃がベンジル基であるときは、Ｒ_6aはメチル又はイソプロピル基でありかつＲ_6bは水素原子であるか、又はＲ₃、Ｒ_6a及びＲ_6bがメチル基であり、Ｒ₈は水素原子より他の基である。〕 18．Ｒ₃がＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；Ｒ_6aがＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7 シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1- ₄ ）アルキル基又はヘテロシクリル(Ｃ_1-4)アルキル基を表し；Ｒ_6bが水素原子を表すか又はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール(Ｃ_1-4)アルキル基を表し；又は−ＮＲ_6aＲ_6bが一緒に１又は２以上の追加のヘテロ原子を場合により含有する５員環又は６員環を形成し；そしてＲ₈が水素原子を表すか又はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-4）アルキル、ピリジル又はピリジル（Ｃ_1-4）アルキル基を表す、請求項17の化合物。 19．Ｒ₃がＣ_1-8アルキル基、アリール（Ｃ_1-4）アルキル基、又はＣ_3-7シクロアルキル基を表す、請求項18の化合物。 20．Ｒ_6aがＣ_1-8アルキル基を表しかつＲ_6bが水素原子を表す、請求項18の化合物。 21．Ｒ₈が水素原子を表す、請求項18の化合物。 22．Ｒ₈がＣ_3-7シクロアルキル基を表す、請求項18の化合物。 23．Ｒ₈がシクロプロピル基を表す、請求項22の化合物。 24．Ｒ₈がＣ_1-8アルキル基を表す、請求項18の化合物。 25．Ｒ₈がイソプロピル基を表す、請求項24の化合物。 26．Ｒ₃がＣ_1-4アルキル基を表す、請求項19の化合物。 27．Ｒ_6aがメチル又はエチルを表しかつＲ_6bが水素原子を表す、請求項18の化合物。 28．Ｒ₃がプロピルを表す、請求項18の化合物。 29．Ｒ₃が置換又は無置換ベンジルを表す、請求項18の化合物。 30．Ｒ₃がシクロプロピルメチルを表す、請求項18の化合物。 31．８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−６−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン；６−シクロペンチルアミノ−８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−３−プロピル−２−チオ−２Ｈ−プリン−２− オン；８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−チオ−２Ｈ−プリン−２−オン；及び薬学的に許容できるそれらの塩から選ばれる、請求項17の化合物。 32．下式（III）の化合物。〔式中、Ｒ₃及びＲ₈は、同一か又は相違しており、それぞれＨを表すか、又は非分技状又は分枝状の未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_1-8アルキル；未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_3-8 シクロアルキル；シクロアルキル部分が未置換であるか又はＯＨ、アルコキシ、ＣＯ₂Ｈ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣＯＮＨ₂、又は＝Ｏで置換されたＣ_4-8シクロアルキルアルキル；未置換であるか又はＣｌ、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルアミド、Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミド、ＯＨ、アルコキシ、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＯＮＨ₂、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、フェニル又はベンジルで置換されたアリール；アラルキル(Ｃ_1-4)、ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄）；及びヘテロアリールを表す。〕 33．Ｒ₃がＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール又はアリール（Ｃ_1-4）アルキル基を表し；そしてＲ₈が水素原子を表すか、又はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-4）アルキル、ピリジル又はピリジル（Ｃ_1-4）アルキル基を表す、請求項32の化合物。 34．Ｒ₃がＣ_1-8アルキル基、アリール（Ｃ_1-4）アルキル基、又はＣ_3-7シクロアルキル基を表す、請求項32の化合物。 35．Ｒ₈が水素原子を表す、請求項32の化合物。 36．Ｒ₈がＣ_3-7シクロアルキル基を表す、請求項32の化合物。 37．Ｒ₈がシクロプロピル基を表す、請求項32の化合物。 38．Ｒ₈がＣ_1-8アルキル基を表す、請求項32の化合物。 39．Ｒ₈がイソプロピル基を表す、請求項32の化合物。 40．Ｒ₃がＣ_1-4アルキル基を表す、請求項32の化合物。 41．Ｒ₃がプロピルを表す、請求項32の化合物。 42．Ｒ₃が無置換又は置換ベンジルを表す、請求項32の化合物。 43．Ｒ₃がシクロプロピルメチルを表す、請求項32の化合物。 44．３−ベンジル−３,７−ジヒドロ−８−（１−メチルエチル）−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン；３−シクロヘキシルメチル−８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン；３ −（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−２,６−ジチオ−３,７−プリン−２,６−ジオン；８−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−３,７−ジヒドロ−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン；３ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−３,７−ジヒドロ− ８−イソプロピル−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン；８−シクロプロピル−３,７−ジヒドロ−１,３−ジエチル−２,６−ジチオ−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン；及び薬学的に許容できるそれらの塩から選ばれる、請求項32の化合物。 45．選択的ＰＤＥ IV阻害を必要とする患者に該阻害をもたらす方法であって、有効量の請求項１〜４４の化合物を投与することを含む方法。 46．請求項１〜４４に記載の化学構造を有する化合物を含む医薬組成物。 47．喘息、アレルギー、炎症、うつ病、アトピー性疾患、鼻炎、痴呆症及びサイトカインの異常に高い生理学的レベルに関連する疾患状態からなる群から選ばれる疾患状態にある哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１〜４４の化合物を投与することを含む方法。 48．式（IV）：の化合物を式（Ｖ）：Ｒ_6aＲ_6bＮＨ（Ｖ）の化合物と適する反応溶媒の存在下又は不存在下で約０℃〜約１００℃の温度で反応させることを含む、請求項１の化合物を製造する方法。 49．該反応のための溶媒が水、アルコール、炭化水素、及びハロゲン化炭化水素からなる群から選ばれる、請求項48の方法。 50．式（II）の化合物が対応する６−オキソ化合物のチオ化により製造される、請求項48の方法。 51．チオ化がピリジン中の６−オキソ化合物の懸濁液を１モル過剰の五硫化リンで処理することにより行われる、請求項50の方法。 52．式（II）の化合物を適する還元剤を用いて還元することを含む、請求項１の化合物を製造する方法。 53．還元が接触的に行われる、請求項52の方法。 54．還元がアルコール、炭化水素又は水から選ばれる適する溶媒中で行われる、請求項52の方法。 55．還元が塩基の存在下で液体アンモニア又はヒドラジン中でアルカリ金属を用いて行われる、請求項52の方法。 56．式（II）の化合物が、式（III）：の対応する２,６−ジチオキサンチン誘導体から、請求項46の方法に従うアミンＲ_6aＲ_6bＮＨとの反応により製造される、請求項52の方法。 57．式（III）の化合物が対応する２−チオキサンチン誘導体からチオ化により製造される、請求項52の方法。