HUT74176A - Novel purin derivatives having pde-iv inhibition activity - Google Patents

Description

R6a jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely v. helyettesítetlen ^agy OH-,alkoxi-, —NOH, =N0C0NH2~ csoporttal , vagy halogén vagy «Ο atommal|helyettesített; 3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített(OH-, alkoxi-, =NOH,

-NOCŰNHa- csoporttal, -O vagy halogén- atommal; 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy helyettesített kwé—, -NOH, --NOCONH2- csoporttal, =0 vagy 4ialogén-^atoffiíö4; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített»halogén- atommal-, vagy amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, OH-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo-alkoxi-, C=NOH, C=N0C0NH2~ csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, Vagybenzil- csoporttal·^ aralkil-, vagy heterociklilcsoport; heterociklil- alkil- csoport; heteroaril- csoport; vagy alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

R8 jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely helyettesítetlen vagyjoH-, alkoxi-, -NOH, =N0C0NH2~ csoporttal, vagy halogén vagy =0 atommal helyettesített; bikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített/OH-, alkoxi-, =NOH, ^=N0C0NH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommá^; 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy helyettesített /©H-v alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2“ csoporttal, =0 vagy &alogén-a tömmel/; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített (halogén- atommal, vagy amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, OHkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo- alkoxi-,

1-6 szénatomds^alC=NOH, C=N0C0NH2csoporttal, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, vagy benzilcsoporttal}; aralkil-, vagy heterociklil- csoport; alkil

P-9572

Ρ95 03468 tartalmazó heterociklil- alkil- csoport; heteroaril- csoport; vagy alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

R6b jelentése hidrogén- atom vagy Rőa- csoport, vagy az R^b, N és Röa együttesen 3-8 szénatomos gyűrűt zárnak be, amely egytől három nitrogén- atomot tartalmazhat, továbbá zérótól két oxigén- atomot, továbbá zérótól két kén- atomot és amely adott esetben helyettesített.

A vegyületek PDE-IV gátló hatásúak, és mint ilyenek bronchiális és tracheális relaxációs és/vagy gyulladásgátló gyógyszerekként alkalmazhatók.

F» —9572

SOMFÁT Λτ TÁPJAI

Tpnr- J <»<? < Τ roH Κ f +~ -

1137 BuflapcMt ,

Ι=»θ Ζ r on y ί Ό 3 S -

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

PDE-1V gátló hatású új purin- származékok.

A bejelentő:	Euro-Celtique SA., Luxemburg
Alapszám:	P 95 03545
A feltalálók:	Cavalla Dávid, Cambridge, GB Hofer Peter, Liestai, CH Gehrig Andire, Basel, CH Wintergest Peter, Basel, CH Chasin Mark, Manalapan, USA
A bejelentés napja:	1994.06.21. c
Elsőbbsége:	1993.06.22. (GB £8/156-.460)

Nemzetközi

bejelentés:	PCT/GB94/01334 (1994.06.21)
Közzétéve:	WO 95/00516 (1995.01.05)
Képviselő:	Dr. Somfai Éva szabadalmi ügyvivő Somfai és Társai Iparjogi Kft. Budapest

p> — c? r·, ο- p>

f 95 3 5 4 ·5

A találmány purin- származékokra vonatkozik, valamint ezek előállítási eljárására, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre és azok alkalmazására. A találmány részletesebben 3-helyettesített és 3,8-di-helyettesített 6-amino-purin származékokkal kapcsolatos, amelyeknek bronchiális és tracheális relaxációs és/vagy gyulladásgátló hatása van. A találmány a fentieken túlmenően tio- izoguanin és ditio- xantin vegyületekre és azok előállítására is vonatkozik, amelyek ezen purin- származékok prekurzorai, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és alkalmazásukra.

A gyűrűs nukleotid foszfo- diészterázok (PDE) különösen figyelemre méltóak anti- asztmatikus hatásuk folytán és mint ilyenek a megvalósítandó molekuláris célpontok közé tartoznak. Gyűrűs 3',5'—adenozin— monofoszfát (cAMP) és gyűrűs 3',5'-guanozin- monofoszfát (cGMP) ismert második messzendzser molekulák, amelyek számos hormonra, neurotranzmitterre és autokoidra nézve médiáiják a sejtek funkcionális válaszát. A foszfodíeszteráz inhibició legalább két fontos terápiás hatást eredményezett és az ebből következő megnövekedett intracelluláris adenozin- 3',5'-ciklikus monofoszfát (cAMP) vagy guanozin- 35'-ciklikus monofoszfát (cGMP) az asztma patofiziológiájánál kulcs szerepet játszó sejtekben. Ez a két hatás a sima izom relaxáló és a gyulladásgátló hatás. Az előbbi hörgtágulatot eredményez.

Ismeretessé vált, hogy léteznek olyan meghatározott összetett PDE izoenzimek, amelyek a sejt-eloszlásuk szempontjából különböznek. Számos olyan inhibitort szintetizáltak, amelyek fokozottan szelektívek egyik vagy másik izoenzimre nézve.

Az izoenzimekre szelektív inhibitorok esetére részletesen tárgyalták már a szerkezet és a hatás közötti összefüggéseket (SÁR). (Lásd például: Theodore J. Torphy és társai cikkét: Asztma terápiában alkalmazható új foszfordieszteráz inhibitorok Drug News & Prospectives, 6(4)

T=>— 9 57 2

Τ’ 0 5 3 5 4 5

1993 május, 203. - 214. oldal). A PDE enzimeket öt vagy több családba csoportosítják egyrészt aszerint, hogy a cAMP vagy a cGMP hidrolízisével szemben specifikusak-e másrészt aszerint, hogy milyen reguláié érzékenységűek a kalciumra, kalmodulinra vagy cGMP-re, továbbá azon az alapon, hogy különféle anyagok által milyen szelektivitással inhibitálódnak. A Ca2+/kalmodulin PDE I-stimuláló hatású. A PDE II (amely a szívben és a mellékvesékben található) a cGMP által stimulált. A cGMP inhibitálja a PDE Ill-t, amely pozitív inotrop aktivitással rendelkezik. A PDE IV cAMP-specifikus és légút relaxáló, gyulladásgátló és antidepresszáns hatású. Úgy tűnik, hogy a PDE V fontos szerepet játszik a vaszkuláris simaizom cGMP tartalmának szabályozásában és ezért a PDE V inhibitoroknak kardiovaszkuláris hatásuk lehet.

Bár számos a szerkezet és a hatás közötti összefüggésre vonatkozó tanulmány ismert a PDE III inhibicióval kapcsolatban, a PDE IV inhibitorok viszonylag korlátozott számú szerkezeti osztályhoz tartoznak.

Ismeretes volt, hogy a 3,8-diszubsztituált 6-tio- xantin származékok fokozott hörgőtágító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek a megfelelő xantin származékokhoz képest (EP-A256692 sz. európai szabadalmi leírás). Bizonyos teszteken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy ezen 6-tio- xantinszármazékoknak a megfelelő izoguaninokká való átalakítása lényegesen lecsökkentette a hörgőtágító és gyulladásgátló aktivitást.

Asztma esetén a PDE IV (és esetleg a PDE V) jelen van valamennyi fontosabb gyulladásos sejtben. Ilyen sejtek az eozinofilek, neutrofilek, T-limfociták, makrofágok és endoteliális sejtek. Az enzim inhibitálása a sejt aktiválódást negatív irányba szabályozza és a légcsőben valamint a hörgőkben ellazítja a sima izom sejteket. Másrészt a miokardiumban jelenlévő PDE III inhibitálása mind a kardiális összehúzódás erejét, mind annak sebességét fokozza. Ezek nemkívánatos

mellékhatások egy gyulladásgátló gyógyszer esetében. A teofillin (amely egy nem-szelektív PDE-inhibitor) mind a PDE Ill-ra mind a PDE IV-re nézve inhibitorként hat, aminek eredményeképpen létrejön a kívánatos antiasztmatikus hatás és a nemkívánatos kardiovaszkuláris stimulálás.

A PDE izozimok közötti fenti jólismert megkülönböztetéssel megnyílhat a lehetőség arra, hogy gyulladásgátló és hörgtágító hatást idézzünk elő a teofillin- terápiával járó számos mellékhatás nélkül. Sok nyugati országban az utolsó tíz évben asztma következtében mind a megbetegedések, mind a halálos esetek száma nőtt. Ezért ezen betegség esetében klinikai hangsúlyt kapott a betegség gyulladásos természete és a belélegzett szteroidok szerepe. Igen előnyös lenne olyan gyógyszer kidolgozása, amely mind hörgőtágító, mind gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkezik. Úgy tűnik, hogy a szelektív PDE inhibitorok hatásosabbak lehetnek - ugyanakkor várhatóan - kevesebb mellékhatással, mint a teofillin. Klinikai vizsgálatok is támogatják ezt a hipotézist. Ezért több kísérlet történt olyan új vegyületek kidolgozására, amelyek PDE IV inhibitáló hatása fokozott és szelektívebb.

A jelen találmány során meglepően azt találtuk, hogy a 3-szubsztituált és 3,8-diszubsztituált tio-hipoxantinok, amelyek önmagukban általában nem vagy alig fejtenek ki PDE IV inhibitáló aktivitást, a megfelelő purin- származékokká alakítva olyan vegyületeket adnak, amelyeknek PDE IV inhibitáló hatása egyenlő vagy bizonyos esetekben fokozott, mint az EP-A256692 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett 6-tioxantin- származékok.

Ismeretes, hogy leírták 3- metil- 6-dimetil- amino- 3H-purin, 3-benzil- 6-metil- amino- 3H-purin és 3-benzil- 6-izopropil- amino- 3H-purin előállítását. Ezen anyagok biológiai hatását nem ismertették (J.Org.Chem., 55, (1990) 5761-5766).

A jelen találmány fő célja olyan új vegyületek biztosítása, amelyek PDE IV inhibitorok.

Σ’ θ 5 3 5 4 5

Egy további célja a jelen találmánynak olyan új vegyületek előállítása, amelyek hatásos PDE IV inhibitorokként hatnak, de amelyeknek PDE III gátló hatása csökkent.

A jelen találmány célja továbbá az új vegyületek előállítására alkalmas kémiai szintézis kidolgozása és az olyan paciensek kezelése, akik PDE IV gátlásra alapuló kezelésre szorulnak. Különösen célunk emlősök kezelése, akik a következő betegségek bármelyikében szenvednek: asztma, allergiák, gyulladás, depresszió, demencia és olyan kóros állapotok, amelyek a citokinok (pl. a tumor necrosis faktor) abnormálisán magas szintjeihez kötődnek.

A fenti és hasonló célok elérésére a jelen találmány új 3-szubsztituált és 3,8-diszubsztituált 6-amino- purinszármazékokra vonatkozik, amelyeknek hörgőtágító és/vagy gyulladásgátló hatásuk van.

A jelen találmány tárgyát képezik az I általános képletű vegyületek - a képletben r3, R6a és R⁸ jelentése azonos vagy eltérő és

R⁸ jelentése 2-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazó vagy egyenes láncú és lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =NOCONH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; 3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2- csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített vagy 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil- rész lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2~ csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített, mégpedig egy vagy több halogénnel, amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-csoporttal, továbbá 0H-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi- C=N0H-, C=NOCONH2-, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1-4 szénatomos alkilt tartalmazó aralkil-csoporttal, heterociklil- csoporttal; 1-4 szénatomos alkillal

Σ’—57 2

Έ> 9 5 3 54 5

helyettesített heterociklil- alkil- csoporttal; heteroarilcsoporttal; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoporttal;

R6a jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazatlan vagy elágazó és amely helyettesítetlen vagy helyettesített mégpedig 0H-, alkoxi-, =NOH-, =NOCONH2~ csoporttal vagy =0;

3- 8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH-, =N0C0NH2 - csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített;

4- 8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloal kil- rész lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H-, =N0C0NH2~ csoporttal, =O vagy halogén- atommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy halogénatommal, amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, továbbá OH-, alkoxi-, =NOH-, =N0C0NH2- csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzil- csoporttal helyettesített;

1-4 szénatomos aralkil- vagy heterociklikus- csoporttal helyettesített; vagy

1-4 szénatomos alkil- csoporttal helyettesített heterociklikuscsoporttal, heteroaril- csoporttal;

vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoporttal helyettesített;

RS jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely lehet elágazatlan vagy elágazó és amely helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2~ csoporttal helyettesített vagy =0; 3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2~ csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; vagy 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2~ csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy halogén- atommal, amit>— «=» 5 v

Γ» 5 3545

ηο-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, továbbá 0H-, alkoxi-, =NOH-, =NOCONH2^_ csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1—4 szénatomos aralkil-, heterociklil- csoporttal; 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heterociklil- csoporttal; heteroaril- csoporttal; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoporttal helyettesített;

R6b jelentése hidrogén- atom vagy Röa- csoport vagy az R6b, n és R^6a együttesen 3-8 szénatomos gyűrűt zárnak be, amely egytől három nitrogén- atomot tartalmazhat, továbbá zérótól két oxigén- atomot, továbbá zérótól két kén- atomot, amely adott esetben hidroxi-, alkoxi-, -COOH, -CONH2, =NOH, =NOCONH2csoporttal vagy =O-val helyettesített; és amelyben aril jelentése fenil- vagy naftil- csoport, a heterociklil- csoport jelentése 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű, amely egytől három nitrogén- atomot, zérótól két oxigén- atomot, zérótól két kén- atomot tartalmazhat és amelyben a gyűrű- rendszerben lévő nitrogén- atomok vagy szén- atomok bármelyikén ugyanolyan helyettesítés lehet mint az aril- csoportban, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, amikor r3 jelentése helyettesítetlen benzil- csoport, akkor R^6a jelentése inetil- vagy izopropil- csoport és R6b jelentése hidrogén- atom vagy R³ , továbbá amikor R6a és R^6t) metilcsoportokat jelentenek, akkor R³ a hidrogén- atomtól eltérő csoport.

A találmány értelmében előnyösek azok a vegyületek, amelyekben

R³ jelentése 2-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal helyettesített aralkil-, heteroaril, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal helyettesített heteroaralkil- csoport;

R^6a jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos

T?— 957 2 « ·

cikloalkil, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril, heteroaril vagy heteroaralkil-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó heterociklil- alkil- csoport;

R^6b jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, vagy 1-4 szénatomos alkillal helyettesített arilcsoport, vagy

-NR^6aR^6b együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt zárnak be, amely gyűrű adott esetben egy vagy több további hetero- atomot tartalmaz;

r8 jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó piridil- alkil- csoport.

A jelen találmányban és ebben a leírásban az 1-8 szénatomos alkil- csoport vagy az aril-(1-4-szénatomos alkil)csoport vagy a heterociklil- (1-4-szénatomos alkil)-csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú és lehet helyettesített vagy helyettesítetlen. Az 1-8 -szénatomos alkil- csoport előnyösen 1-5- szénatomos alkil csoport lehet pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, vagy izopentilcsoport. A megfelelő szubsztituensek közé tartoznak a következő csoportok: hidroxi-, alkoxi- (pl. metoxi- vagy etoxi-), halogén (pl. fluor, klór vagy bróm) és halogén- alkil- (például trifluór- metil)- csoport.

A 3-7 szénatomos cikloalkil- csoport vagy a 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport cikloalkil része előnyösen lehet ciklobutil-, ciklopropil-, vagy ciklopentilcsoport. A legelőnyösebb a ciklopropil- és a ciklopentilcsoport.

A 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil csoport lehet ciklopropil- metil-, ciklobutil- metil-, ciklopentil- metil-, ciklo9 572 τ» 9 5 3 5 4 5

hexil- metil-, vagy cikloheptil- metil- csoport, előnyösen azonban ciklopropil- metil vagy ciklopentil- metil- csoport. A cikloalkil- vagy cikloalkil- alkil- csoport helyettesített vagy helyettesítetlen lehet. A megfelelő szubsztituensek közé tartoznak a következő csoportok: hidroxi-, alkoxi- (pl. metoxivagy etoxi-), és halogén- alkil- (például trifluór- metil)csoport, vagy halogén (pl. fluor, klór vagy bróm)- atom.

A heteroaril- csoport vagy a heteroaril- (1-4 szénatomos) alkil- csoport előnyösen piridil- csoport. A heteroaril- rész lehet helyettesített vagy helyettesítetlen. A szubsztituensek között szerepelhetnek az 1-4 szénatomos alkil- csoport (például metil-) vagy egy elektronszívó szubsztituens, mint amilyen egy halogén- atom (például fluor vagy klór), egy nitro- vagy trifluór- metil- csoport, vagy szerepelhet elektron-leadó csoport, mint amilyen az alkoxi- vagy cikloalkoxi- csoport. Az ar(l-4 szénatomos)alkil- csoport előnyösen benzil- vagy helyettesített benzil lehet.

A heterociklikus rész vagy a heterociklo-(1-4 szénatomos) alkil- csoport előnyösen egy vagy több heteroatomot tartalmazhat például oxigént vagy nitrogént. Előnyös a morfolinil- csoport alkalmazása.

Amikor -NR^aRöb jelentése együttesen további heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrű, akkor a heteroatom előnyösen nitrogén vagy oxigén. Az -NR6aR6b csoport által képezett gyűrű lehet helyettesítetlen vagy helyettesített, például valamely 1-4 szénatomos alkil- csoporttal (amilyen a metil- vagy etilcsoport) vagy halogén- atommal (amilyen a fluor- vagy klóratom) és tartalmazhat egy vagy több telítetlen egységet. Megfelelő -NR^6aR⁶b- csoport lehet a helyettesítetlen vagy helyettesített morfolin- vagy piperazin- gyűrű.

A I általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R³ jelentése 1-8 szénatomos (előnyösen 1-5 szénatomos) alkil- csoport (különösen propil- csoport), valamely ar(l-4 szénatomos)alkil- csoport, mint amilyen a

Τ’ — 9572

Τ’ 9 5 3 5 4 5

helyettesítetlen benzil- csoport, vagy valamely 3-7 szénatomos cikloalkil- különösen a ciklopropil- inetil- csoport.

Az I általános képletű vegyületek egy további előnyös osztályát jelentik azok a vegyületek, amelyekben R^6a jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport, mint amilyen a metil- etil- csoport. Röb jelentése ekkor célszerűen hidrogén- atom.

Az I általános képletű vegyületek egy további előnyös osztályát azok a vegyületek képezik, amelyekben R6a jelentése valamely heteroaril- (1-4 szénatomos)alkil- csoport, mint amilyen a 4-piridil- metil- csoport.

Az I általános képletű vegyületek egy további előnyös osztálya az, amelyben R^8a jelentése hidrogén- atom, valamely 3-7-szénatomos cikloalkil- csoport (különösen ciklopropilcsoport), vagy egy 1-8- szénatomos alkil- csoport (különösen az izopropil- csoport).

A rövidszénláncú alkil” kifejezés ebben a leírásban vonatkozik mind egyenes, mind elágazó láncú gyökökre, amelyek 1-5 szénatomosak lehetnek. Az alkoxi- kifejezés a jelen szabadalmi leírásban olyan RO- csoportokat jelent, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó ciklikus lánc.

A jelen találmány értelmében előnyösnek bizonyult adenin- származékok például a következők:

6-etil- amino- 3-hexil- 3H-purin;

3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(metil- butil)- 3H-purin;

8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino- 3H-purin;

8-ciklopropil- 3-etil- 6-metil- amino- 3H-purin;

3-butil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin;

8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil- amino- 3H-purin; 3-benzil- 6-etil- amino- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil- 3H-purin;

Τ’ — 957 2

Έ» 95 3 54 5

3-(2-metil- butil)- 6-[(2-piperazin-l-il)- etil- amino)]3H-purin;

3-ciklohexil- inetil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-benzil- 6-etil- amino- 8-(l-metil- etil)- 3H-purin;

3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-ciklopropil- metil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-etil- 8-izopropil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-etil- 8-ciklopentil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

3-etil- 8-ciklopentil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-(4)-klór- benzil)- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-(2)-klór- benzil)- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-(2-klór- benzil)- 6-etil- amino- 8-izopropil- 3H-purin;

6-benzil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

8-ciklopropil- 3-propil- 6-(4-piridil- metil- amino)3H-purin;

6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

6-butil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-hexilamino- 3-propil- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-(2-hidroxi- etil- amino)- 3-propil- 3H-purin;

6- (3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- amino)- 8-ciklopropil-3-propil- 3H-purin;

6- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

3-etil- 6-ciklopentil- amino- 8-izopropil- 3H-purin;

6-ciklohexil- amino- 8-izopropil- 3-propil- 3H-purin;

6-ciklopentil- amino- 8-izopropil- 3-propil- 3H-purin;

3-etil- 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3H-purin;

3-(4-klór- benzil)- 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil3H-purin;

6-ciklopentil- amino- 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi-benzil)8-izopropil- 3H-purin;

3-(2-klór- benzil)- 6-ciklopentil- amino- 8-izoporopil- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-dietil- amino- 3-propil- 3H-purin- hidroklorid;

8-ciklopropil- 6-(3-pentil- amino)- 3-propil- 3H-purinP> — Ο 5* v

hidroklorid;

6-etil- amino- 8-izopropil- 3-(4-piridil- metil)- 3H-purin;

3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-etil- 8-ciklopentil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

3-etil- 8-ciklopentil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-ciklohexil- metil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(metil- butil)- 3H-purin; 8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino- 3H-purin;

8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil- amino- 3H-purin; 3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin;

3-ciklopropil- metil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin; 3-etil- 8-izopropil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

3-butil- 6-etil- amino- 3H-purin;

3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin; 8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil- 3H-purin;

3-(ciklopentoxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etil- amino- 8-izopropil3H-purin;

és 3-etil- 6-etil- amino- 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 3H-purin.

Bizonyos célokra igen előnyösnek találtuk a következő adenin- származékokat és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit:

3—(3-ciklopentil- oxi- 4-metil- oxi- benzil)- 6-etil- amino3H-purin (PDE IV I50 = 2.15 μΜ) ; 3-(4-klór- benzil)- 6-etilamino- 8-izopropil- 3H-purin (PDE IV I50 = 1.13 μΜ) ;

3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi-benzil)- 6-etil- amino8-izopropil- 3H-purin (PDE IV I50 = 0.32 μΜ); 8-ciklopropil- 3-propil- 6-(4-piridil- metil- amino)- 3H-purin vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik.

A jelen találmány olyan tio-izoguanin - származékokra is vonatkozik, amelyek a fent leírt adenin- származékok

r> © 5 3 5-t 5

prekurzorjai. Meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a vegyületek - a prekurzorként való szereplésük mellett jelentős PDE IV gátló hatással is rendelkeznek.

A jelen találmány tárgyát képezik fentieken túlmenően tehát a II általános képletű vegyületek is, - a képletben r3, R6a, Röb és r8 azonosak vagy különbözőek és mindegyik jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely lehet elágazó vagy nemelágazó, továbbá helyettesítetlen vagy OH-, alkoxi-, =NOH, =NOCONH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; 3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet hélyettesítetlen vagy OH-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített vagy 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy OH-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2~ csoport tál, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített halogénnel, amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, 0H-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-, C=NOH, C=N0C0NH2- csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1-4 szénatomos aralkil-, heterociklil- csoporttal; 1-4 szénatomos heterociklil- alkil- csoporttal; heteroaril- csoporttal; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoporttal;

R⁶b jelentése hidrogén- atom az R⁶b, N és R^6a együttesen 3-8 szénatomos gyűrűt zárnak be, amely egytől három nitrogén- atomot tartalmazhat továbbá zérótól két oxigén- atomot, továbbá zérótól két kén- atomot, amely adott esetben hidroxi-, alkoxi-, -COOH, -CONH2, =NOH, =N0C0NH2^_ csoporttal vagy =0-val helyettesített; és amelyben aril jelentése fenil- vagy naftil- csoport, a heterociklil- csoport 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű, amely egytől három nitrogén- atomot, zérótól két oxigén- atomot, zérótól két

F» — O 5 7

kén- atomot tartalmazhat és amelyben a gyűrű rendszerben lévő aril- csoportban a nitrogén- vagy szén- atomok bármelyike helyettesített lehet;

valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, amikor

R³ jelentése hidrogén- atom vagy metil- csoport, akkor r8 jelentése a hidrogén- atomtól eltérő csoport.

A jelen találmány szerinti előnyös tio-izoguanin

- származékok például a 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil-

3,7- dihidro- 3-propil- 2H-purin- 2-tion (PDE IV I50 = 7.41 μΜ); 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3,7-Üihidro3-etil- 2H-purin- 2-tion (PDE IV I50 = 0.19 μΜ) és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Különyösen előnyösnek találtuk a 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil- 6-(4-piridil- metil- amino)- 2H-purin- 2-tiont (PDE IV I50 = 0.41 μΜ) és gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

A fentieken túlmenően a jelen találmány 2,6-ditio- xantin- származékokra is vonatkozik, amelyek a fent ismertetett tio- izoguanin- származékok prekurzorjai. Meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a vegyületek - a prekurzorként betöltött szerepükön túlmenően - jelentős PDE IV gátló aktivitással is rendelkeznek.

A jelen találmány tárgyát képezik tehát a fentieken túlmenően a III általános képletü vegyületek és azok sói is a képletben

R³ és R⁸ jelentése azonos vagy különböző és ugyanazokat a csoportokat jelentik, mint amelyeket az I általános képletü vegyület vonatkozásában felsoroltunk.

Előnyös ditio- xantin- származékok a jelen találmány értelmében például a következők: 3-benzil- 3,7-dihidro8-(l-metil- etil)- ΙΗ-purin- 2,6-dition (PDE IV I50 = 3.40 μΜ); 3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- lH-purin2,6-dition (PDE IV I50 = 3.03 μΜ); 3-(4-klór- benzil)- 8-izopropil- 3,7-dihidro- ΙΗ-purin- 2,6-dition (PDE IV I50 = 2.40

F» — 9572

μΜ); 8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 3,7-dihidro- ΙΗ-purin- 2,6-dition (PDE IV I50 = 2.27 μΜ) ; 3-(3-ciklopentil- oxi-

4-metoxi- benzil)- 3,7-dihidro- 8-izopropil- lH-purin2,6-dition (PDE IV I50 = 0.80 μΜ) és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók a hagyományosan ismertek, például a szervetlen savakkal képezett sav- addiciós sók, mint amilyenek a hidrokloridok, foszfátok és szulfátok, valamint a szerves savakkal képezett sók, mint amilyenek a tartarátok, maleátok, fumarátok és szukcinátok.

A jelen találmány szerinti adenin- származékokról és a prekurzorjaiként szereplő tio- izoguanin és 2,6-ditio- xantin- származékokról most bebizonyosodott, hogy PDE IV inhibitáló hatásúak. Ennek kimutatására standard laboratóriumi teszteket alkalmaztunk, mint amilyen az enzimanalízis, a tengerimalac légcső sírna izom-teszt és a PAF-bőrödéma és arachidon-sav egérfül- ödéma teszt valamint a limfocita burjánzás. Ezek a vegyületek embereknél és egyéb emlősöknél más kóros állapotok kezelésére is alkalmazhatók lehetnek, mint amilyenek azok a kóros állapotok, amelyek a tumor nekrózis faktor (TNF) fiziológiai szempontból számottevő feleslegével kapcsolatosak. Ismeretes, hogy a TNF monocitákat, makrofágokat és T-limfocitákat aktivál. Ezt az aktiválást a Humán Immunodéiiciens Vírus (HÍV) fertőzések terjedésével kapcsolatban figyelték meg és más kóros állapotok esetén is, amelyek a TNF, vagy a TNF által modulált más citokinek termelésével kapcsolatosak. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületeknek vagy azok sóinak gyógyszerként való alkalmazása is, különösen olyan állapotok kezelésére, ahol a PDE IV gátló hatás indikált. (Ilyen például a krónikus obstruktív légúti betegség is.)

A találmány tárgyát képezik fentieken túlmenően az τ>— <3 5 V 2

eljárások a találmány szerinti vegyületeknek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására és gyártására, illetve azokból gyógyszerkészítmények előállítására minden olyan állapot kezelése céljából, amelynél a PDE IV inhibitáló hatás indikált.

A találmány szerint előállított vegyületek vagy készítmények olyan állapotok kezelésére alkalmasak, amelyeknél bronchodilátor vagy gyulladásgátló anyagra van szükség és a találmány szerinti vegyületek közül egyet vagy többet, vagy azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti szempontból hatásos mennyiségben kell adagolni.

A hatóanyagot előnyösen kikészített gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, előnyösen hatásos egységnyi adagokban.

A jelen találmány tárgyát képezik fentieken túlmenően gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy I általános képletü vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, bármely hagyományos módon adagolásra kikészített állapotban. A találmány szerinti gyógyszerkeverékek hagyományos módon kikészíthetők egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal vagy hordozóanyaggal.

A találmány szerinti vegyületek előnyösen alakíthatók közvetlen orális vagy parenterális adagolásra alkalmas dózis formákká vagy pedig inhalációval történő adagolási formákká.

Az orális adagolás céljaira alkalmas gyógyszer adagok megjelenhetnek tabletták és kapszulák formájában, amelyeket hagyományos gyógyszerészeti módszerekkel készíthetünk ki megfelelő gyógyszerészetileg elfogadott hordozóanyagokkal. Az alkalmazott segédanyagok között szerepelnek kötőanyagok (például keményítő vagy hidroxi- propil- inetil- cellulóz), csúsztatóanyagok (mint amilyen a magnézium- sztearát vagy talkum), édesítőszerek, illetve kenőanyagok. Folyékony

F>— O 5*7 7>

Τ’ 0 5 3 5 4 5

orális adagolási formák, amelyek alkalmazásra kerülhetnek például az oldatok, szirupok, vagy szuszpenziók, amelyeket hagyományos, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal készíthetünk el. Ilyen anyagok a nedvesítőszerek, szuszpendálószerek, emulgensek, ízesítő vagy illatosító anyagok.

Injekcióként történő adagolás céljából a jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen steril vizes vagy nem- vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában alkalmazhatjuk, amelyek stabilizáló, szuszpendáló vagy diszpergáló anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények szilárd állapotban is megjelenhetnek, mint amilyenek a porok, amelyek megfelelő hordozóanyagban például steril vízben vagy más steril, injektábills médiumban vehetők fel alkalmazás előtt.

Belélegzés útján való adagolás céljából a hatóanyagot valamely aeroszolban vagy ködképző anyagban adagoljuk. Ebben az esetben a hatóanyag szilárd alakban, szuszpenzióban vagy oldatban van jelen.

A fentieken túlmenően abban az esetben, ha a találmányunk szerinti hatóanyagokat orális adagolási formákban használjuk fel, akkor az emésztő rendszerben egy azonnali hatóanyag felszabadításról vagy ezzel ellentétben egy szabályozott és/vagy nyújtott hatóanyag- leadású rendszerről is gondoskodhatunk a gyomor- bél csatornában. A szabályozott és/vagy nyújtott hatóanyag- leadású kikészítési módok széles választéka ismeretes a szakemberek számára és a jelen találmány szerinti megoldások közé sorolhatók. Ilyen szabályozott és/vagy elnyújtott hatóanyag- felszabadítás például úgy érhető el, hogy az orális hatóanyagot tartalmazó egységeket bevonattal látjuk el, vagy pedig a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket szabályozott és/vagy nyújtott hatóanyag- leadású mátrixba építjük be.

A gyógyszerészetileg elfogadható töltő és hordozóanyagok, amelyek az orális adagolási formák kikészítésére használhatók, ismeretesek például a Handbook of Pharmaceutical

J=> — 9 5 7 2

Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) című műből, amelynek tartalmára ehelyütt utalunk. A szilárd orális alkalmazási formák előállítási technikáját publikálta például Marcel Dekker is a Gyógyszerészeti Adagolási Formák: Tabletták (Lieberman, Lachman és Schwartz kiadás; 2 kiadás) című műben, amelynek tartalmára ehelyütt utalunk. Tabletta készítésre (préselés és olvasztás útján) alkalmas összetételeket és műveleteket, kapszulákat (szilárd és lágy zselatinnal) és pilulákat és azok előállítás- módját szintén ismertették a Remington Gyógyszerészeti Tudomány (Arthur Oxol kiadó), 1553-1593 (1980) című munkában. A folyékony orális gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban utalunk Marcel Dekker, Inc., kiadványára: Gyógyszerészeti Adagolási Formák: Dizperz rendszerek (Lieberman, Rieger és Banker kiadás), amelyben mind az összetételeket, mind az előállítási módszereket ismertették.

A jelen találmány szerinti hatóanyagok dózisa függ attól, hogy a kezelt kóros eset milyen természetű, milyen komolyak a szimptómák, mi az adagolás útja, milyen sűrűn történik az adagolás, megfigyelnek-e nemkívánatos mellékhatásokat, továbbá hogy konkrétan melyik hatóanyagot alkalmazzák.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen adagolhatjuk naponta egyszer vagy többször például 1-4- szeres adagokban. Előnyös adagolása a találmány szerinti vegyületeknek például, ha naponta 1-10 mg/kg testtömegre számított mennyiséget, előnyösen napi 100 mg - 1000 mg-ot adagolunk.

A találmány tárgyát képezik továbbá az eljárások az I általános képletű vegyületek valamint azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak előállítására - a képletben R³, R6a_r R6b és R⁸ jelentése az I képletnél fent megadott. Az eltérő jelentéseket külön megadjuk.

A I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő az egyik általános (A) eljárás értelmében, hogy a IV általános — O 55 *7 ·· ·· • · · ·

Τ’ Θ5 3 545 képletű vegyületeket - a képletben R3 és r8 jelentése a fenti - V általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R^a és R^b jelentése a fenti.

A IV és V általános képletű vegyületek egymással történő reagáltatását megfelelő reakcióközeg jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el 0-150 C° hőmérsékleten, előnyösen 150 C°-on. Előnyösen alkalmazhatunk oldószerként vizet, valamely alkoholt (például etanolt) és szénhidrogéneket (például benzolt) .

A IV általános képletű vegyületeket - a képletben r3 és r8 jelentése a fenti - a megfelelő 6-oxo - származékok tionilezésével állíthatjuk elő például foszfor-pentaszulfiddal való kezeléssel piridines közegben. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a megfelelő 6-oxo- származékot piridinben szuszpendáljuk 20 %-os moláris feleslegben alkalmazott foszfor- pentaszulfiddal.

A megfelelő 6-oxo- származékokat a megfelelő 2-tioxantin- származékokból állíthatjuk elő önmagukban ismert módszerekkel [lásd például Arch. Pharm. 244, 11-20 (1906) és

J. org. chem., 27, 2478-2491 (1962)].

A találmányunk tárgyát képezi a fentieken túlmenően a másik általános eljárás (amelyet (B) általános eljárásnak nevezünk) az I általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő II általános képletű vegyület - a képletekben r3, R6a₍ R6b és Rö jelentése az I és II képletnél fent megadott - megfelelő redukáló ágens segítségével történő redukálásával.

A redukció elvégezhető valamely fém katalizátor például Raney nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel. A redukciót előnyösen végezhetjük el megfelelő hőmérsékleten, valamely megfelelő oldószer jelenlétében - mint amilyen az alkohol (etanol), szénhidrogének (például benzol) vagy víz. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a Raney nikkel katalizátort in situ állítjuk elő nikkel/aluminium ötvözetből

Τ’—9 5-7

Σ’ Θ 5 3 5 4 5

valamely erős bázissal, például nátrium- hidroxiddal.

A II általános képletű vegyületeket 2,6-ditio- xantinszármazékokból állítjuk elő.

Találmányunk tárgyát képezi II általános képletű vegyületek előállítása olymódon, hogy a megfelelő III általános képletű ditio- xantin-származékot - a képletben R³ és R⁸ jelentése az I képletnél fent megadott valamely RóaRóbNH általános képletű - a képletben R6a és R6b jelentése a fenti - aminnal reagáltatjuk a fenti (A) eljárás alkalmazásával.

A III általános képletű 2,6-ditio- xantin- származékokat a megfelelő 2-tio- xantin- származékok tionilezésével állíthatjuk elő például foszfor- pentaszulfidős kezeléssel piridinben. Ezek a kiindulási 2-tio- xantin- származékok ismert vegyületek vagy ismert alapanyagokból hagyományos módszerekkel készíthetők el.

Γ>— O 5 7 2 ·· ·· • · · · ·· ·· * · · ·

Jelen találmány különféle megvalósítás módjait az alábbi példákban szemléltetjük anélkül, hogy az igénypontokat ezáltal korlátozni kívánnánk.

Példák.

1. Példa.

3,8-Dietil- 6-morfolino- 3H-purin

a. ) 3,8-Dietil- hipoxantin előálllítása.

18.9 g 3,8-dietil- 2-tio- xantint 370 ml 2n nátriumhidroxidban feloldunk. Ezután 1.5 órán át 65 c’-on beadagolunk részletekben 75.6 g nikkel- alumínium- ötvözetet (1.4 mól alumínium és 0.6 mól nikkel tartalmú)

További fél óra múlva a reakcióelegyet megszűrjük 65-70 C’-on. A terméket 200 ml In nátrium- hidroxid oldattal mossuk és a szűrletet pH=7 értékig semlegesítjük 183 ml 5n sósavval. A keletkezett alumínium- hidroxidot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 500 ml abszolút etanolban 90 C°-on szuszpendáljuk és az oldhatatlan nátrium- kloridot kiszűrjük és kimossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, majd 200 ml kloroformban feloldjuk, az oldatot szűrjük és ismét szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etanolból átkristályosítjuk. A termék 12.68 g 3,8-dietil- hipoxantin, amelynek olvadáspontja (bomlás mellett) 305- 307 C° (220 C°-on szublimálás lép fel).

b. ) 3,8-Dietil- 6-tio- hipoxantin előállítása.

A fenti a.) módszer szerint előállított termékből 8.65 g-ot 12.0 g foszfor- pentaszulfiddal 150 ml piridinben visszafolyatás mellett forralunk 1 órán át. Ezután hűtés mellett cseppenként 59.4 ml 2n nátrium- hidroxid oldatot adunk hozzá, majd a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk és szűrjük. A szűrletet háromszor 600 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázis maradékát és a szűrt szilárd anyagot egyesítjük (összesen 6.08 g), majd feloldjuk 500 ml kloroformban és 24 g szilikagélen át szűrjük. A második és harmadik frakciót eluálva 4.63 g nyers

Γ»— O 5

terméket kapunk, amelyet 120 ml metanolból kristályosítunk. A termék 3.8 g 3,8-dietil- 6-tio- hipoxantin amelynek olvadáspontja, bomlás mellett, 250-270 C° (210 C’-on szublimálás lép fel). 0.58 g termék nyerhető ki második generációként. Elemanalízis:

% számított C 51.90 H 5.81 N 26.90 S 15.40 % talált C 51.76 H 6.01 N 26.82 S 15.64

c.) 3,8-dietil- 6-morfolino- 3H-purin előállítása:

Ab.) eljárás termékéből 52 g-ot 5 ml morfolinnal 21 órán át forralunk visszafolyatással. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva 65 mg nyers 3,8-dietil- 6-morfolino- 3Hpurint kapunk.

2. Példa.

3,8-Dietil- 6-morfolino- 3H-purin.

a. ) 3,8-dietil- 2,6-ditio- xantin

19.14 g 3,8-dietil- 2-tio- xantint és 22.75 g foszforpentaszulfidőt 280 ml piridinben 4.5 órán át forralunk visszafolyatással. Miután szobahőmérsékletre hűtöttük, 113 ml 2n nátrium- hidroxidot adunk hozzá 15 percen belül intenzív keverés és hűtés mellett. A kapott szuszpenziót megszűrjük, piridinnel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml vízben szuszpendáljuk és a piridin eltávolítása céljából bepároljuk. Vízben való szuszpenzióval és a szilárd anyag kiszűrésével megkapjuk a nyers terméket, amelyet 150 ml In nátrium- hidroxidban feloldunk, kétszer 0.5 g aktív szénnel derítünk és megszűrünk. A szűrletet lassan pH=3 értékig savanyítjuk 38 ml 5n sósavval és a kivált csapadékot izoláljuk. A száraz nyersterméket (19.85 g) 400 ml 2-propanolban szuszpendáljuk 95 C°-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált csapadékot (17.62 g) szűrjük és kimossuk. A termék 17.62 g 3,8-dietil- 2,6-ditio- xantin.

b. ) 3,8-Dietil- 3,7-dihidro- 6-morfolino- 2H-purin- 2-tion előállítása.

Az a.) eljárás szerint kapott 14.42 g terméket 78.4 ml (900 mmól) morfolinban forraljuk 30 órán át vissza-

folyatással. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióterméket 100 ml acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, majd kimossuk. A termék 16.49 g 3,8-dietil- 3,7-dihidro- 6-morfolino- 3H-purin- 2-tion. Op.: 295298°C bomlással. Elemanalízis:

% számított C 53.22 H 6.53 N 23.87 S 10.93 % talált C 53.01 H 6.77 N 23.82 S 10.97

c.) 3,8-dietil- 6-morfolino- 3H-purin.

A b.) eljárás szerint kapott 7.34 g terméket 150 ml 2n nátrium- hidroxidban feloldjuk. 22.95 g 50 %-os Ni-Al- ötvözetet (425 mmól A1 és 196 mmól Ni) adunk hozzá 1.25 órán át 65 C°-on. További 1.5 óra után 65-70 C°-on további 15 ml 10η nátrium- hidroxidot adunk hozzá, majd részletekben hozzáadunk 11.48 g 50 %-os Ni-Al ötvözetet. További fél órán át tartjuk 65-70 c-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk éjszakán át. 100 ml diklór- metánt adunk hozzá, majd a kapott szuszpenziót megszűrjük és a nikkelt 200 ml diklórmetánnal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer mossuk vízzel és betöményítjük. A maradékot 50 ml petroléterben vesszük fel, amelyből 5.40 g szilárd terméket izolálunk. A termék 5.40 g 3,8-dietil- 6morfolino- 3H-purin. Op.: 103-107 C°. Elemanalízis:

% számított C 59.75 H 7.33 N 26.80 % talált C 59.64 H 7.55 N 26.35

Az acetonból kristályosított sósav-só olvadáspontja 220- 222 C° (szubl. 145 C°).

3. Példa

8-Ciklopropil- 3-etil- 6-etil- amino- 3H-purin

a.) 8-Ciklopropil- 3-etil- 6-etil- amino- 3,7-dihidro-2H-purin- 2-tion előállítása.

A 2.a.) példa szerint leírt eljárással kapott 20.19 g 8-ciklopropil- 3-etil- 2,6-ditio- xantint 70 % vizes etil- aminnal (320 ml 4.0 mól) 450 ml-es nyomásálló készülékbe helyezzük és 150 C'-on 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer derítjük 0.2 g aktív szénnel, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük

Τ’— 9 5 7 2

300 ml metanolban, kb. 200 ml-re betöményítjük, a szilárd anyagot kiszűrjük. A termék 16.48 g 8-ciklopropil- 3-etil6-etil- amino- 3,7-dihidro- 3H-purin- 2-tion. Op.: 265 C° (boml.)

b.) 8-ciklopropil- 3-etil- 6-etil- amino- 3H-purin előállítása.

Az a.) eljárás szerint kapott 11.84 g terméket 270 ml 2n nátrium- hidroxidban feloldjuk. 60.89 50 % Ni-Al-ötvözetet (518 mmól Ni és 1125 mmól Al) adunk hozzá 1.25 órán át 65-70 c’-on. További 0.75 órán át tartjuk 65-70 c’-on, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 400 ml kloroformot adunk hozzá. A nikkelt kiszűrjük, 350 ml kloroformmal és 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet elválasztjuk és a kloroformos fázist szárazra pároljuk. 19.64 g maradékot kapunk, amelyet 100 ml acetonban feloldunk, két részletben esetenként 0.15 g aktív szénnel derítünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 100 ml dietil- éterrel kezeljük és a kivált kristályokat kiszűrjük. A termék 6.10 g 8-ciklopropil3-etil- 6-etil- amino- 3H-purin. Op.: 80-96 C°. Második generációból további 1.25 g terméket kapunk. Diizopropiléteres átkristályosítás után az olvadáspont 103-105 C° .

Elemanalízis 3.3% víztartalommal:

% számított C 60.25 H 7.54 N 29.28 0 2.93 % talált C 60.52 H 7.46 N 29.10 0 2.92* * (különbségből)

A metanol- aceton- elegyből kristályosított sósav-só olvadáspontja 183-191 C°.

4. Példa.

A. 8—í3—ciklopentil— oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 6-etil- amino- 3H-purin- hidroklorid

B. 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-hidroxi- benzil)- 3-etil-

6-etil- -amino- 3H-purin

a.) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- alkohol.

48.7 g (220 mmól) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehid 250 ml metanolban készült oldatához részletekben 10

T> — <> 5 V 2

percen belül hozzáadunk 8.57 g (220 mmól) 97%-os nátriumborohidridet 15- 22 C°-on hűtés közben. További 20 perc után a metanolt vákuumban elűzzük és a maradékot 10 ml vízben és 300 ml éterben vesszük fel. Az éteres fázist szárazra pároljuk. A termék 48.5 g (99.2%) folyékony 3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil- alkohol.

b. ) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- cianid.

40.00 g (180 mmól) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzilalkohol 530 ml diklór- metánban készült oldatához 5 percen belül 32.7 ml (450 mmól) tionil- kloridot adunk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékhoz toluolt adunk és az elegyet ismét szárazra pároljuk. 46.30 g (106.9 %) nyers 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- kloridot kapunk, amelyet 230 ml dimetil- formamidban oldunk fel. A reakció elegyhez 23.50 g (360 mmól) kálium- cianidot adunk és 4 órán át 50-55 C°-on melegítjük. A kivált sót kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és ezt a műveletet víz hozzáadása után megismételjük. A maradékot felvesszük éterben és In nátrium- hidroxiddal extraháljuk. Az éter fázist szárazra pároljuk. A kapott termék 41.20 g (99.0%) nyers 3ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- cianid.

c. ) (3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi -fenil)- acetilklorid előállítása:

42.02 g (180 mmól) benzil- cianidot 410 ml 94%-os etanol, 106 ml víz és 180 ml 10η nátrium- hidroxid jelenlétében 20 órán át visszafolyatással forralunk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, az oldatot vízzel 800 ml-re hígítjuk, kétszer derítjük 2-2 g aktív szénnel, szűrjük majd 185 ml 10η sósavval megsavanyítjuk. A lassan kikristályosodó savat elválasztjuk és 30 C°-on megszárítjuk. A termék 42.2 g (92.9%) (3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- fenil)- ecetsav. További 1.51 g (2.3%) nyerhető ki éteres extrakcióval a szűrletből. A termékeket (173 mmól) egyesítjük, majd 500 ml diklór- metánban 31.4 ml (433 mmól) tionil- kloriddal visszafolyatással forraljuk 1.5 órán át. Az oldatot kétszer derítjük 2-2 g aktív szénnel, szűrjük és szárazra pároljuk.

Τ’ — &

Ezt a műveletet kétszer ismételjük egy kevés toluollal. A termék 48.70 g (100%) nyers (3-ciklopentil- oxi- 4-metoxifenil)- acetil- klorid, vöröses folyadék formájában.

d. ) 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil2-tio- xantin.

10.02 g (45 mmól) 5,6-diamino- 1-etil- 2-tio-uracil- hidrokloridot 200 ml piridinben feloldunk, majd hozzáadunk 6.05 g (57 mmól) nátrium- karbonátot és 15.5 g (56 mmól) 4. Példa c.) szerinti terméket, 25 ml éterben oldva, 10 percen belül 5-10 c’-on. Másfél óra múlva a kivált szilárd anyagot szobahőmérsékleten kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 2n nátrium- hidroxidban és 200 ml vízben feloldjuk és visszafolyatási körülmények között forrásig melegítjük. Egy órán belül 70 ml folyadék ledesztillálása után az oldatot szűrjük, majd 52 ml 5n sósavval pH=7.5 értékűre semlegesítjük. A szilárd terméket kiszűrjük és megszárítjuk. 14.37 g nyers 8-(3-ciklopentil-oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 2-tio- xantint kapunk (a vízből 4.2 g fenil- ecetsavat regenerálunk). A 2-tio- xantint 250 ml forró metanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük. 10.68 g (59.3%) tisztított 2-tio- xantint kapunk, amelyet 100 ml In nátrium- hidroxidban oldunk és az oldatot szűrjük. A szűrletet pH=6 értékűre savanyítjuk és a kivált szilárd terméket kiszűrjük. A termék 8.82 g (48.9%) 8-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 2-tio- xantin. Op.: (260 C°) 280-310 C (bomlik).

e. ) 8—(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil2,6-ditio- xantin előállítása:

8.41 g (21 mmól) 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 2-tio- xantint és 5.60 g (25.2 mmól) foszforpentaszulfidőt 80 ml piridinben forralunk visszafolyatással. 5.5 óra múlva 27.7 ml (55.4 mmól) 2n nátrium- hidroxidot adunk hozzá 5-10 C°-on. A szilárd anyagot kiszűrjük és piridinnel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, amelyhez a kristályosítás érdekében kevés tetrahidrofuránt (THF) adtunk.

I? — 9572

• · ·

Ezután a szuszpenziót betöményítjük és a kivált szilárd anyagot pH=8 értéken szűrjük és kimossuk. 100 ml 0.5n nátriumhidroxidban történő újraoldással, aktív szenes (20%) kezeléssel, szűréssel és pH=6 értékre való savanyítással 7.84 g (89.6%) címbeli nyers ditio- xantint kapunk. Kloroformos kristályosítás és forró metanolban való szuszpendálás után 5.31 g (60.7%) 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3etil- 2,6-ditio- xantint kapunk, amelynek olvadáspontja 241- 243 C°. Az anyalúgokat egyesítjük (2.36 g) és kloroformmal 60 g szilikagélt tartalmazó oszlopon át szűrjük: 1.73 g (19.8%) további terméket nyerünk második generációként.

f. ) 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 6etil- amino- 3,7-dihidro- 2H-purin- 2-tion.

6.67 g (16 mmól) 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 2,6-ditio- xantint és 52 ml 70%-os etil- amint felveszünk vízben és 150 C°-ra melegítjük 12 órán át nitrogén- atmoszférában, autoklávban (250 psi). Ezután a kapott oldatot aktív szénnel (5%) kezeljük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, In sósavval pH - 4 értékre savanyítjuk, majd pH = 8 értékre semlegesítjük nátrium- bikarbónát hozzáadásával. A szilárd terméket kiszűrjük, kimossuk majd megszárítjuk· A termék 6.66 g (97.4%) nyers tio- izoguanin.

g. ) A. 8 —(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil6-etil- amino- 3H-purin- hidroklorid.

B. 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-hidroxi-benzil)- 3-etil6-etil- amino- 3H-purin- hidroklorid.

6.41 g (15 mmól) nyers tio -izoguanint és 9.70 g (165 mmól) semleges Raney- nikkelt 70 ml 1-propanolban forralunk 3 órán át visszafolyatással. A nikkelt kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot (5.86 g/ 98.8%) kloroformban feloldjuk és alaposan extraháljuk In nátrium- hidroxiddal. A nátrium- hidroxidos oldatot ezután 5n sósavval pH = 4 értékig savanyítjuk majd nátriumbikarbonáttal pH = 7.5 értékre semlegesítjük. A kiváló olajos terméket - amely lassan kristályosodik - izoláljuk. 0.49 g

F> — 9 5 7 2 • ·· **. .** • · · · · · .

·; · · · ·

8-(3-ciklopentil- oxi- 4-hidroxi- benzil)- 3-etil- 6-etilamino- 3H-purint kapunk. Op.: 172 - 174 C°. A kloroformos oldatot szárazra pároljuk. 3.76 g (63.4%) nyers 8-(3-ciklo pentil- oxi- 4-hidroxi- benzil)- 3-etil- 6- etil- amino3H-purint kapunk, amelyet 30 ml metanolban feloldunk. 10 ml In metanolos sósav hozzáadása után a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot aceton / etil- acetátból kristályosítjuk. A termék 3.66 g (56.5%) 8-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil)- 3-etil- 6-etil- amino- 3H-purinhidroklorid. Op.: 169 - 171 C°.

Elemanalízis C22H3oClN5Ö2-ra számolva:

% számított C 61.17 H 7.00 N 16.21 % talált C 61.09 H 6.77 N 16.18

5. Példa

3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etil- amino8-izopropil- 3H-purin- hidroklorid.

a. ) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehid előállítása.

77.70 g (500 mmól) izovanillint és 69.40 g (600 mmól) 97%-os kálium- t.-butoxidot (t-BuOK) feloldunk 800 ml 1-propanolban (630 mmól) és az oldatot visszafolyatással forraljuk. 3 óra után további 9.25 g (80 mmól) kálium- t.-butoxidot adunk hozzá 80 c’-on és a szuszpenziót további 3 órán át visszafolyatással forraljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, majd In nátrium- hidroxiddal extraháljuk. Az éter fázist szárazra pároljuk. A termék 85.40 g (77.5%) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehid.

b. ) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehid- oxim.

85.4 g (388 mmól) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehidet 350 ml 94%-os etanolban feloldunk és 10 percen belül 15 - 20 C°-on hozzáadjuk 29.7 g (427 mmól) hidroxilammónium- klorid és 52.8 g (388 mmól) nátrium- acetáttrihidrát (3 H2O) 230 ml vízben készült oldatához. 2 óra múlva az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 16.3 g

P — 9 57 2

(194 mmól) nátrium- bikarbonáttal kezeljük, mindaddig, amíg megszűnik a CO2 fejlődés. Ezután a reakció- elegyet éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist elválasztjuk és bepároljuk. A termék 91.0 g (99.7%) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehid- oxim, amely a 2 izomer keverékeként jelenik meg.

c. ) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- amin előállítása:

73.5 g (320 mmól) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzaldehid- oxim, 8 ml metanol, 55 g folyékony ammónia és 18.5 g semleges Raney- nikkel keverékét 450 ml-es autoklávba helyezzük. Hidrogén- gázt vezetünk be 1200 psi nyomás eléréséig, majd az egészet 75 - 80 C’-ra melegítjük. Amikor a nyomás 600 psi-re esik le, ismét hidrogén- gázt vezetünk be, amíg az 1200 psi értéket el nem éri. 4 óra után a nyomás eléri az 1080 psi értéket és konstans marad. A nikkelt ezután kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot éterben feloldjuk és az oldatot In nátrium- hidroxiddal extraháljuk. Az éter fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. A termék 68.9 g (97.3%) 3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil- amin.

d. ) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- izotiocianát előállítása:

82.3 g (372 mmól) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzilamint feloldunk 10 ml toluolban és 20 percen belül, 15 - 20 C’-on hűtés közben hozzáadjuk 22.5 ml (372 mmól) széndiszulfid és 14.88 g (372 mmól) nátrium- hidroxid 52 ml vízzel készült emulziójához. A reakció- elegyet 1 órán át 75 - 80 C°-ra melegítjük, majd 40 C°-ra hűtjük. Ezután 15 percen belül, 40 - 45 C°-on 35.4 ml (372 mmól) klórszénsavetilésztert adunk hozzá. A kapott emulziót 2n nátriumhidroxiddal pH = 8 értékre állítjuk be és 55 - 60 C’-ra melegítjük. A gázképződés mintegy 10 órán át tart, miközben a pH- értéket 2n nátrium- hidroxiddal 8-on tartjuk (összesen mintegy 8 ml nátrium- hidroxid). Ezután a szerves fázist elválasztjuk és az oldószert lehajtjuk. A termék 96.3 g

Έ>— Θ 5 *7 2 • · · • « · ·

(98.3%) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- izotiocianát.

e. ) 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tiokarbamid előállítása:

96.3 g (366 mmól) 3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzilizotiocianátot 100 ml THF-ban feloldunk, majd hozzáadunk 44.2 ml (732 mmól) 32%-os ammónia- oldatot. A reakció elegyet fél órán át 40 - 45 c’-on tartjuk, majd 300 ml vizet adunk hozzá és a THF-t vákuumban lehajtjuk. A visszamaradó viszkózus szuszpenzióhoz 200 ml étert adunk, a kivált kristályokat összegyűjtjük majd vízzel és éterrel mossuk. 30 ml metilénkloridban való szuszpendálás és szűrés után a termék 65.77 g (64.2%) 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tiokarbamid. Op.: 144 - 145 C°.

f. ) 6-amino-l-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)2-tiouracil előállítása:

29.65 g (256 mmól) 97%-os kálium- t.butoxidot feloldunk 240 ml 2-propanolban. 65.33 g (233 mmól) 1-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tio- karbamidot és 25.3 ml (238 mmól) cián- ecetsav- etilésztert adunk hozzá 80 C°-on. A reakcióelegyet 30 percen át forraljuk visszafolyatással majd az ekkor kapott oldatot további 4.5 órán át forraljuk, majd 2.96 g (25.6 mmól) kálium- t.butoxidot és 4.97 ml (46.6 mmól) cián- ecetsav- etil- észtert adunk hozzá. 22 órás visszafolyatásos forralás után a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrlet maradékával egyesítjük, feloldjuk 1 liter vízben és kicsapjuk mintegy 50 ml 5n sósavval (pH = 3-4). A kivált szilárd anyagot szűrjük, mossuk, szárítjuk, majd átkristályosítjuk úgy, hogy 1 liter forrásban lévő acetonban szuszpendáljuk, majd mintegy 300 ml-re betöményítjük és 23 C°-on szűrjük. Az ílymódon átkristályosított termék 80.65 g (85.7%) l-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tiouracil, amely 1 equivalens acetont tartalmaz. Op.: 225 - 227 C°.

g. ) 6-amino- 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)-

5-nitrozo- 2-tiouracil előállítása:

68.9 g (170 mmól) 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tiouracilt feloldunk 650 ml ecetsavban. Az aceton

eltávolítása céljából a reakcióelegyből 100 ml-t vákuumban ledesztillálunk, majd 10 percen belül 65 - 70 C°-on 43.4 ml (174 mmól) 4n nátrium- nitrit oldatot adunk hozzá. További 5 perc múlva a szuszpenziót 30 C°-ra hűtjük és 1.7 1 vízzel felhígítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. A termék 64.08 g (100%) 6-amino- l-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 5-nitrozo- 2-tiouracil, amelyet 330 ml In nátrium- hidroxidban és 300 ml vízben feloldunk, majd az oldatot megszűrjük. A reakcióelegyet 5n sósav hozzáadásával pH = 2 értékre állítjuk és 2 liter vizet adunk hozzá, hogy a szuszpenziós állapotot fenntartsuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és kimossuk, majd 60 ml metanol hozzáadása után ismét szűrjük. A termék 54.2 g 6-amino-

1—(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 5-nitrozo- 2-tiouracil .

h.) l-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)-

5,6-diamino- 2-tiouracil előállítása:

15.06 g (40 mmól) 6-amino- 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 5-nitrozo- 2-tiouracilt 300 ml THF-ban szuszpendálunk és 6 g semleges Raney-nikkel jelenlétében hidrogén-gázzal hidrogénezzük 2.5 órán át, amikor a hidrogénfelvétel leáll. Egy óra múlva minden feloldódik és ezután egy új csapadék képződik, amelyet metilén- klorid és metanol keverékében feloldunk. A nikkelt kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A termék 13.96 g (96.3%) nyers

1- (3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 5,6-diamino-

2- tiouracil.

i.) 6-amino- 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)-

5-izobutiril- amino- 2-tiouracil előállítása:

15.01 g (41.4 mmól) 1-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 5,6-diamino- 2-tiouracil, 180 ml THF, 150 ml víz, 6.96 g (82.8 mmól) nátrium- bikarbónát és 10.52 ml (62.1 mmól) izovajsav- anhidrid kétfázisú oldatát 55 C’-on melegítjük nitrogén atmoszférában 1 órán át. A THF-t vákuumban bepároljuk és a maradékot 200 ml vízzel felhígítjuk (pH = 8), a szilárd anyagot kiszűrjük, kimossuk és megszárítjuk. A

Τ’ — 0 5 7 2

termék 16.25 g (90.7%) 6-amino- 1-(3-ciklopentil- oxi-

4-metoxi- benzil)- 5-izobutiril- amino- 2-tiouracil.

j. ) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 8-izopropil- 2-tio- xantin előállítása:

17.81 g (41.2 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 5-izobutiril- amino- 2-tiouracilt 0,75 órán át 120 ml In nátrium- hidroxidban és 80 ml vízben visszafolyatással forralunk. Az oldatot kétszer derítjük esetenként 0.5 g aktív szénnel, szűrjük, 5n sósavval savanyítjuk, végül pH = 7 - 8 értékre állítjuk nátrium- bikarbónát oldattal. A szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. A termék 15.31 g (89.6%) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 8-izopropil- 2-tio- xantin. Op.: 270 - 276 C°(bomlik).

k. ) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 8izopropil- 2,6-ditio- xantin előállítása:

15.17 g (36.6 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 8-izopropil- 2-tio- xantint és 9.76 g (43.9 mmól) foszfor- pentaszulfidőt 140 ml piridinben forralunk visszafolyató hűtővel 5.5 órán át. Ezután cseppenként hozzáadunk 48.3 ml (96.6 mmól) 2n nátrium- hidroxidot 5-10 C°-on. A szilárd anyagot kiszűrjük és piridinnel kimossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 300 ml vízben vesszük fel. A kapott szuszpenziót pH = 7 értékre állítjuk vizes nátrium- bikarbónát oldat hozzáadásával és a szilárd anyagot kiszűrjük és kimossuk, majd 200 ml 0.5n vizes nátrium- hidroxid oldatban oldjuk. Az oldatot kétszer derítjük esetenként 1.6 g aktív szénnel, szűrjük, 5n sósavval savanyítjuk és végül vizes nátrium- bikarbónát oldattal pH ~ 7-re semlegesítjük. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. A termék 14.64 g (92.9%) nyers 3-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil)- 8-izopropil- 2,6-ditio- xantin, amelyet 400 ml metilén- kloridban oldunk és egy 60 g szilikagélt tartalmazó oszlopon át szűrünk. A kapott oldatról az oldószert lehajtjuk és a maradékot 20 ml 100 %-os etanolban szuszpendáljuk, majd az oldatot szűrjük. A termék 14.34 g (82.2%) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 8-izoF»—9 5*7 2

propil- 2,6-ditio- xantin. Op.: 204 - 206 C° . (1 mól etanolt tartalmaz).

l. ) 3—(3—ciklopentil— oxi- 4-metoxi- benzil)- 3,7dihidro- 6-etil- amino- 8-izopropil- 2H-purin- 2-tion előállítása:

6.20 g (13 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 8-izopropil- 2,6-ditio- xantint és 42 ml 70%-os etil- amint vízben 450 ml-es autoklávba helyezünk és 150 C°-on (240 psi) melegítjük 12 órán át. Az oldatot leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, In sósavban pH = 3-ig savanyítjuk és nátrium- bikarbónát oldattal pH = 7-8 értékig semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. A termék 5.48 g (95.5 % 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3,7-dihidro- 6etil- amino- 8-izopropil- 2H-purin- 2-tion. Op.: 72 - 77 C.

m. ) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etilamino- 8-izopropil- 3H-purin- hidroklorid előállítása:

5.43 g (12.3 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3,7-dihidro- 6-etil- amino- 8-izopropil- 2H-purin-

2-tiont és 7.9 g semleges Raney-nikkelt 60 ml 1-propanolban visszafolyatással forralunk 4,5 órán át. A nikkelt kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 4.90 g (97.2 %) cím szerinti purin- származékot kapunk bázis formájában, amelyet 20 ml kloroformban feloldunk, In nátrium- hidroxiddal extrahálunk, majd egy oszlopban 30 g szilikagélen át szűrjük. A szűrletből az oldószert lehajtjuk, a maradékot 25 ml metanolban feloldjuk, 11 ml metanolos In sósav oldattal kezeljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml etilacetátban szuszpendáljuk, majd szűrjük. A termék 3.49 g (63.6%) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etil- amino- 8-izopropil- 3H-purin- hidroklorid. Op.: 202 - 212 C°.

Elemanalízis C23H32ClN5O2~ra számolva:

% számított C 61.94 H 7.23 N 15.70 0 7.17 % talált C 62.17 H 7.02 N 15.66 O 7.30

6. Példa.

3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etil- aminoΊΡ— O 5 7 5>

• · ·

3H-purin- hidroklorid.

a) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tioxantin előállítása:

14.62 g (40 mmol) l-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)-

5,6-diamino- 2-tiouracilt feloldunk 200 ml hangyasavban. Az oldatot a víz eltávolítására vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz 50 ml hangyasavat adunk és az eljárást megismételjük. Összesen 1 óra után a hangyasavas oldat 30 ml-re töményedik be 25 C°-on. Ekkor 300 ml vízzel felhígítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 13.48 g (86.3%) nyers 5-formamid- származékot kapunk (Op.: 210 - 230 C°), amelyet 86 ml In nátrium- hidroxiddal 15 percen át visszafolyatással forralunk. A kapott zavaros oldatot kétszer derítjük 0.6 g aktív szénnel, majd szűrjük, 5n sósavval pH = 2-re savanyítjuk, majd semlegesítjük pH = 6.5-re. A kivált amorf szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és 60 C-on megszárítjuk. 11.93 g (80.1%) nyers 2-tio- xantint kapunk, amelyet 150 ml tetrahidro-furánban feloldunk. Az oldatot aktív szénnel (5%) derítjük, szűrjük, 40 ml-re bepároljuk, majd 250 ml etanollal felhígítjuk. A kapott oldatot 120 ml-re bepárolva a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. A termék 9.21 g (69.9%) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tio- xantin.

Elemanalízis Ci8^H20^N4°3^s-ra számolva:

% számított C 58.05 H 5.41 N 15.04 0 12.89 % talált C 58.13 H 5.41 N 14.93 0 13.11

b) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2,6-ditioxantin előállítása;

8.94 g (24 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2-tio- xantint és 6.40 g (28.8 mmól) foszfor-pentaszulfidot 96 ml piridinben és nitrogén áramban 1.5 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután 31.7 ml (63.4 mmól) 2n nátrium- hidroxidot adunk hozzá 5-10 C°-on hűtéssel és a keveréket 30 ml piridinnel felhígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a szilárd anyagot

Γ’ — *5 V 7.

kiszűrjük, feloldjuk 160 ml 0.5n nátrium- hidroxidban, szűrjük, aktív szénnel (20%) derítjük, ismét szűrjük, 5n sósavval pH = 5-re állítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. 9.03 g (96.9%) nyers címbeli ditioxantint kapunk. A terméket feloldjuk 400 ml kloroformban és egy oszlopban 30 g szilikagélen át szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidro- furánban, szűrjük, 30 ml-re bepároljuk. A maradékot 200 ml etanollal hígítjuk, ismét betöményítjük 150 ml-re és a kivált szilárd anyagot szűrjük, mossuk és megszárítjuk. A termék 8.65 g (92.8%) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 2,6-ditio- xantin. Op.: 215 - 218 C°.

Elemanalízis Ci8H20N4O2S2^_ra

0.25 mól etanollal és 0.5 mól vízzel számolva.

% számított C 54.32 H 5.54 N 13.70 O 10.76 % talált C 54.67 H 5.32 N 13.80 0 10.20

c) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3,7dihidro- 6-etil- amino- 2H-purin- 2-tion előállítása:

4.66 g (12 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 2,6-ditio- xantint és 48.3 ml (60 mmól) 70%-os etilamint 450 ml-es autoklávban vízben nitrogén atmoszférában 150 c’-ra melegítünk 12 órán át (240 psi). Az oldatot aktív szénnel (5%) derítjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben felvesszük, In sósavval pH - 3-ra savanyítjuk és nátrium- bikarbonáttal pH = 7-re semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük. A termék 4.43 g (92.5%) nyers

3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 3,7-dihidro-

6-etil- amino- 2H-purin- 2-tion. Op.: 99 - 103 C° .

d) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etilamino- 3H-purin- hidroklorid előállítása:

4.39 g (11 mmól) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4 -metoxi- benzil)- 3,7-dihidro- 6- etil- amino- 2H-purin- 2 tiont és 7.10 g 121 mmól semleges Raney- nikkelt 50 ml 1-propanolban visszafolyatással forralunk 4-5 órán át. A nikkelt kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot (3.79 g / 93.8%) feloldjuk 20 ml kloroformban és 0.4 ml metanolban,

• · · ··· ··· majd egy oszlopban 24 g szilikagélen át (2%-os metanollal is) szűrjük. Az egyesített frakciókat In nátrium- hidroxiddal mossuk és a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot (2.69 g / 66.6%) feloldjuk 30 ml diklór- metán és 0.6 ml metanol elegyében és ismét szűrjük 30 g szilikagélen. Összesen 1.86 g (46.0%) 3H-purint izolálunk, amelyet feloldunk 20 ml metanolban. Az oldatot 5.4 ml In metanolos sósavval kezeljük és vákuumban szárazra pároljuk. Diklór- metánból és etilacetátból kristályosítva majd átkristályosítva a termék 1.75 g (39.4%) 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etilamino- 3H-purin- hidroklorid. Op.: 170 - 185 C°.

Elemanalízis C20H26ClN5O2-ra számolva.

% számított C 59.47 H 6.49 N 17.34 0 7.92 % talált C 59.72 H 6.44 N 17.25 0 8.24

7. Példa.

8-Ciklopropil- 6-(4-piridil- metil-amino)- 3-propil3H-purin- dihidroklorid

a.) 8-Ciklopropil- 3-propil- 2,6-ditio- xantin.

literes, mehanikus keverővei és szárító tubussal ellátott hűtővel felszerelt háromnyakú lombikba 2.2 liter piridint és 220 g (0.88 mól) 8-ciklopropil- 3-propil- 2,6-ditio- xantint adunk. 236 g (1.06 mól) foszfor- pentaszulfidőt adunk hozzá és a keveréket visszafolyatással forraljuk 5 órán át, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet 5-10 C°-ra hűtjük, majd 770 ml 3n vizes nátrium- hidroxid oldatot adunk hozzá 1.5 órán át keverés közben. A keverést további 30 percen át folytatjuk a hűtő fürdő eltávolítása után és a csapadékot szívatással szűrjük. A szűrt masszát többször mossuk: először 300 ml piridinnel, majd 4 x 300 ml tetrahidro- furánnal. Az oldószereket vákuumban lehajtjuk és a szilárd maradékot 750 ml vízzel való elkeverés után szűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers terméket 1.7 liter In nátrium- hidroxidban oldjuk majd 15 g aktív szénnel (Darco G-60) elkeverjük. Az aktív szenet kiszűrjük és a kezelést egy újabb adag aktív szénnel megismételjük. Az

F>— 9 57 2

oldatot 6N sósavval pH = 1.5-re savanyítjuk és a kivált halványsárga csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot ismét feloldjuk 1.7 liter In nátrium- hidroxidban és ismét két adag aktív szénnel kezeljük a fentiek szerint. Az oldatot megsavanyítjuk és a kivált csapadékot szűrjük, majd vízzel mossuk. Vákuumban 54 C° hőmérsékleten állandó súlyig szárítva a termék 128 g (56%) 8-ciklopropil- 3-propil- 2,6-ditio- xantin, amely 245 C° felett olvad.

b.) 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil- 6-(4-piridilmetil- amino)- 2H-purin- 2-tion.

5.33 g (20 mmól) 8-ciklopropil- 3-n-propil- 2,6-ditioxantint és 21.3 ml (200 mmól) 95%-os 4-pikolil- amint argon atmoszférában 150 - 155 C°-on melegítünk 14 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 100 ml vízre öntjük majd 19 ml In sósavval megsavanyítjuk pH = 6-ra. Ekkor narancssárga színű mézga keletkezik. A keveréket nátrium- bikarbonáttal pH = 7-re semlegesítjük. Egy idő múlva a mézgás anyag kristályosodik. Ekkor a szilárd anyagot kiszűrjük és kimossuk. A szüredéket acetonban szuszpendáljuk és az ekkor kapott kristályokat szűrjük. 3.92 g (57.6%) nyers terméket kapunk. A szűrletet szárazra pároljuk, 40 ml 0.5n nátrium- hidroxidban feloldjuk, négyszer extraháljuk metilén- kloriddal és ismét megsavanyítjuk 5n sósavval pH = 6-ig. Ismét mézgát kapunk, amely 48 óra múlva kristályosodik és a keveréket pH =

7-ig semlegesítjük nátrium- bikarbónát oldattal, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. 1.75 g (25.7%) nyers terméket kapunk. Mindkét terméket feloldjuk 30 ml metilén- kloridban és egy oszlopban 30 g szilikagélen szűrjük. Először 150 mg (2.8%) kiindulási anyagot visszakapunk, majd 5.04 g (74.0%) terméket különítünk el 5% metanollal. A frakciót 32 ml In sósavban oldjuk, 250 mg aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 7.5 ml 2n nátrium- hidroxiddal és nátrium- bikarbónát oldattal pH = 7 - 8-ra semlegesítjük. A vizes fázist dekantáljuk a mézgáról, majd a mézgát vízzel mossuk és acetonból kristályosítjuk. A termék 4.08 g (59.9%) 8-ciklopropil- 3,7-dihidro - 3-propil- 6-(4-piridil- metil- amino)

2H-purin- 2-tion. Op.: 204 - 210 C° (bomlik).

c.) 8-ciklopropil- 6-(4-piridil- metil- amino)- 3-propil3H-purin- dihidro-klorid eőállítása:

3.06 g (9 mmól) 7. példa b.) szerint előállított tioizoguanint és 5.8 g semleges Raney-nikkelt argon atmoszférában n-propanolban forralunk visszafolyatással 4 órán át. A nikkelt kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml metilén- kloridban, az oldatot In nátrium- hidroxiddal extraháljuk és szárazra pároljuk. 2.43 g (87.4%) nyers terméket kapunk, amelyet feloldunk 20 ml metanolban, majd 17 ml In metanolos sósavval kezelünk és ismét szárazra párolunk. Izopropanolból kristályosítva a termék 1.09 g (36.3%) 8-ciklopropil- 6-(4-piridil- metil- amino)- 3-propil- 3H-purin- dihidroklorid. Op.: 157 - 166 C°.

8. Példa.

6-Ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil3H-purin- hidroklorid.

a. ) 6-ciklopentiI- amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro-

3-propil- 2H-purin- 2-tion előállítása:

5.33 g (20 mmól) 8-ciklopropil- 3-n-propil- 2,6ditio- xantint és 42 ml ciklopentil- amint 450 ml-s autoklávban 150 C° (50 psi) mellett levegő kizárásával melegítünk. 20 óra múlva az oldatot metanollal gömblombikba mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml vízzel és 5n sósavval kezelve pH = 2-re állítjuk. A szuszpenziót bikarbónát oldattal pH = 7-re semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk, szárítjuk, majd forró acetonban szuszpendáljuk és ismét szűrjük. A termék 5.98 g 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil- 2H-purin2-tion. Op.: 274 - 276 C° (bomlik).

b. ) 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3-n-propil- 3Hpurin- hidroklorid előállítása:

4.49 g (14.1 mmól) 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil-

3,7-dihidro - 3-propil- 2H-purin- 2-tion-t és 9.2 g semleges ·· ·· ··· · • · · · · ·· *·· ·«· ···· • · · · ·· át forralunk a szűrletet ml metanolban n-propanollal 5 órán nikkelt kiszűrjük és maradékot (>100%) 30

In metanolos sósav oldattal kezeljük és maradékot metilén- kloridban oldjuk, 0.12 szűrjük, bepároljuk, acetonnal

Raney- nikkelt 45 ml visszafolyatással. A szárazra pároljuk. A oldjuk, majd 16.9 ml szárazra pároljuk. A g aktív szénnel derítjük, hígítjuk és a visszamaradt metilén- kloridot desztillációval eltávolítjuk, végül a kristályokat kiszűrjük. A termék 4.18 g (92.3%) 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3-n-propil- 3Hpurin- hidroklorid. Op.: 218 - 221 C°.

C16H24ClN5~ra számolva. (Ms =

Elemanalízis

321.86)

H 7.52

N 21.76

11.01 % talált

C 59.82

H 7.40

N 21.76

11.02 (diff)

9. Példa.

Tio-izoguanin - származékok.

A korábban megadott eljárásokkal szerinti következő tio-izoguanin - származékokat készítjük el. A vegyület nevét és olvadáspontját az alábbi 1. táblázatban közöljük.

jelen találmány

1. TÁBLÁZAT

TIOIZOGUANIN SZÁRMAZÉKOK

Vegyület

OP· (C°)

3,8-dietil- 3,7-dihidro- 6-morfolino-2H-2-tio-purin-2-on

3-(ciklopropil- metil)- 3,7- dihidro-8-izopropil- 6-propil- amino295 —

298(boml)

208-210

-2-tio- 2H-purin-2-on

3,7-dihidro- 6-etil- amino- 3-hexil-2-tio- 2H-purin-2-on

3,7-dihidro- 3-hexil- 6-metil- amino235-237

217-219

··· ·· ···· • · · ·· ··· ···· • * · ··

-2-tio- 2H-purin-2-on

3-benzil- 3,7-dihidro- 6-metil- amino-2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 6-etil- amino-

- 3-(metilbutil)- 2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-etil-6-propil- amino- 2-tio- 2H-purin-2-on

3-butil- 3,7-dihidro- 6-etil- amino

-2-tio- 2H-purin-2-on

3-butil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro-6-etil- amino- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-etil- amino- 3,7-dihidro- 3-propil-2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3,7- dihidro-

- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil-amino- 3,7-dihidro - 2-tio- 2H-purin-2-on 3-benzil- 6-etilamino- 3,7-dihidro-2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil-

- 3,7-dihidro- 2-tio- 2H-purin-2-on-

- hidroklorid

253-255

250-254

270-272 (220)-

246-248

226-228

247-251

238-239

247-249

254-257

208-628 bomlik

3-[(2-metil)-(butil)]- 6-[2-(piperazin-l-il)-etil- amino]- 3,7-dihidro-2-tio- 2H-purin-2-on

3-ciklohexil- metil- 3,7-dihidro- 6-etil- amino295- 300

-2-tio- 2H-purin-2-on

3-benzil- 6-etil- amino- 3,7-dihidro-8-(l-metil- etil)- 2-tio- 2H-purin-2-on

3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro278-282

-6-etil- amino- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-benzil- amino- 8-(ciklopropil) - 3,7-dihidro180-185

- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on- hidroklorid

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 6-hexil- 170-190

-amino- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on hidroklorid

6-butil- amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-ciklopropil- 3,7-dihidro- 6-(2-hidroxi- etil-amino) -2-tio- 2H-purin-2-on

6-amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro - 3-propil231-233

188-192

220-265 ·· ·· ·· ·· · ·· ·· * · ··: ··:.··.. · a · ·· ·· ·*

-2-tio- 2H-purin-2-on

6-ciklopentil- amino- 3-etil- 3,7- dihidro-8-izopropil- 2-tio- 2H-purin-2-on 6-ciklohexil- amino- 3,7-dihidro- 8-izopropil-

- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-ciklopentil- amino- 3,7-dihidro- 8-izopropil

- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-ciklopentil- amino- 3-etil- 8-ciklopropil-

- 3,7-dihidro -2-tio- 2H-purin-2-on

3-(4-klór- benzil)- 6-ciklopentil- amino301-304

303 boml.

295 boml.

245 boml.

244-248

- 3,7-dihidro- 8-izopropil- 2-tio-2H-purin-2-on

6-ciklopentil- amino- 3-(3-cilopentil- 4- 230-235

-metoxibenzil)- 3,7-dihidro- 8-izopropil-2-tio- 2H-purin-2-on

3-(2-klórbenzil)- 6-ciklopentil- amino- 3,7-dihidro- 8-izopropil- 2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 6-(3-pentil)-

220 boml.

- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-etil- 8-izopropil- 3,7-dihidro- 238-40

- 3-(4-piridilmetil) -2-tio- 2H-purin-2-on

10. Példa

Tio-izoquanin - származékok elemanalízise.

A. 6-butil- amino- 8-ciklopropil- 3,7dihidro- 3-propil- 2H-purin- 2-tion elemanalízise:

számított C 58.98 H 7.59 N 22.93 talált C 58.99 H 7.52 N.22.92

B. 3-(ciklopropil- metil)- 3,7-dihidro- 8-izopropil6-propil- amino- 2H-purin- 2-tion: Op: 208 - 210 C°.

Elemanalízis:

számított C 62.26 H 8.01 N 24.20 talált C 62.34 H 8.06 N 23.89

11. Példa

PDE IV inhibició tio- izoguanin - származékokkal.

Az előbbiekben megadott tio-izoguanin - származékokra nézve az alábbi módszerrel határoztuk meg a PDE IV inhibitáló hatást. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.

a. ) IV. típusú foszfodieszteráz- enzim (PDE) izolálási protokoll.

A IV típusú PDE-t bovin tracheális sima izomból izoláljuk egy olyan eljárással, amely megfelel a korábban ismertetett módszernek (Silver, P.J., Hamel, L.T., Perrone, M.H. Bently, R.G. Bushover, C.R., Evans, D.B.: Eur. J. Pharmacol. 150:85, 1988.(1).) Röviden a következőképpen járunk el: A bovin tracheából származó sírna izmot aprítjuk és politron alkalmazásával homogenizáljuk tízszeres térfogatú extrakciós puffer alkalmazásával, amely 10 mmól tris- acetátot (pH = 7.5), 2 mmól magnézium- kloridot, 1 mmól ditio-treitolt és 2000 egység / ml aprotinint tartalmaz. Valamennyi műveletet 0-4 C^-on végezzük el. A homogenizált anyagot szonikáljuk és azután 30 percen át 48.000 x g mellett centrifugáljuk. A kapott felülúszót DEAE Trisacryl M oszlopra öntjük, amelyet előzőleg nátrium- acetáttal és ditio- treitollal ekvilibráltunk. A minta felöntése után az oszlopot nátrium- acetát / ditiotreitol eleggyel mossuk, majd a PDE különféle alakjait az oszlopról eluáljuk lineáris Tris-sósav / nátrium- klorid gradiens alkalmazásával. A IV PDE típusokat tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, dializáljuk, majd az eredeti térfogat 14%-ára bepároljuk. A koncentrált frakciókat etilénglikollal 50%-ra hígítjuk és -20 c’-on tároljuk.

b. ) A IV PDE típusú aktivitás mérése.

Az enzim aktivitást a [3H]-ciklikus AMP hidrolízisének mérésével határozzuk meg. (Lásd Thompson, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P..N., Strada, S.J.: Adv. Cyclic Nucleotide Rés. 10:69, 1979.) A ciklikus ANP koncentráció a használt mintában 0.2 μΜ, ami kb. megfelel a K_m értéknek. A protein koncentrációt beállítjuk annak biztosítására, hogy az inkubációs periódus alatt a hozzáférhető szubsztrátumnak ne hidrolizáljón több mint 15 %-a.

Valamennyi minta anyagot dimetil- szulfoxidban oldjuk (végső koncentráció 2.5%). A dimetil- szulfoxid ilyen koncentrációban az enzim aktivitásnak mintegy 10%-át inhibitálja.

• · · · • · · · • · · · · · • ·

2. Táblázat

TIOIZOGUANINOK - Biológiai adatok

Név Calc.IC50

PDE IV

3-(ciklopropil- metil)- 3,7-dihidro- 8-(l-metil- 23.95 etil)- propil- amino- 2-tio- 2H-purin-2-on hidroklorid

8-ciklopropil- 3-etil- 6-etil- amino- 3,7-dihidro- 13.65

2- tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino- 2-tio-8.48

2H-purin-2-on

3-butil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro-34.86

6-etil- amino- 2-tio- 2H-purin-2-on

3-benzil- 6-etil- amino- 3,7-dihidro- 8-28.37 (1-metil- etil)- 2-tio- 2H-purin-2-on

3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro-15.20

6-etil- amino- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-benzil- amino- 8-(ciklopropil)- 3,7-dihidro-33.60

3- propil- 2-tio- 2H-purin-2-on- hidroklorid

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil- 6-0.41 (4-piridil- metil- amino)- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro-7.41

3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on- hidroklorid

6-butil- amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-24.48 propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 6-(2-hidroxietil-53.80 amino)- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

6-amino- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil-39.42

-2-tio- 2H-purin-2-on

3-etil- 6-ciklopentil- amino- 3,7-dihidro-9.40

-2-tio- 2H-purin-2-on

6-ciklopentil- amino- 3,7-dihidro- 8-izopropil-45.10

- 3-propil- 2-tio- 2H-purin-2-on

3-etil- 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil0.19

- 3,7-dihidro- 2-tio- 2H-purin-2-on

3-(4-klór- benzil)- 6-ciklopentil- amino114.50

- 3,7-dihidro- 8-izopropil- 2-tio- 2H-purin-2-on

12. Példa.

Adenin- származékok.

A fenti példák módszereivel a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő. A hőmérsékletet C°-ban közöljük. Az adatokat az alábbi 3. táblázat tartalmazza.

3. Táblázat

Adenin - származékok

Vegyületek o.p.

6-etil- amino- 3-hexil- 3-purin- hidroklorid 190-195

3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin 142-143

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(3-metil- butil)- 188-190 3H-purin- hidroklorid

8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino- 3H-purin

186-188 hidroklorid

8-ciklopropil- 3-etil- 6-metil- amino- 3H-purin

143-145

3-butil- 6-etil- amino- 3H-purin

127-129

3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin

182-184

6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin

157-159

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin

193-195 hidroklorid

8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil195-197 amino- 3H-purin- hidroklorid

3-benzil- 6-etil- amino- 3H-purin

187-188

8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil200-210

3H-purin- hidroklorid

3-(2-metil- butil)- 6-[2-(piperazin-l-il)-etil144-145 amino]- 3H-purin

3-ciklohexil- metil- 6-etil- amino258-265

3H-purin- hidroklorid

3-benzil- 6-etil- amino- 8-(l-metil- etil)199-200

3H-purin- hidroklorid — 9 57 2

3-ciklohexil- inetil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino3H-purin- hidroklorid

3-ciklopropil- inetil- 8-izopropil- 6-etil- amino3H-purin

3-etil- 8-izopropil- 6-benzil- amino- 3H-purin

3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino3H-purin- hidroklorid

3-etil- 8-ciklopentil- 6-benzil- amino3H-purin- hidroklorid

3-etil- 8-ciklopentil- 6-etil- amino3H-purin- hidroklorid

3-(4-klór- benzil)- 6-etil- amino- 3H-purin

3-(4-klór- benzil)- 6-etil- amino3H-purin- hidroklorid

3-(4-klór- benzil)- 6-etil- amino8-izopropil- 3H-purin

3-(4-klór- benzil)- 6-etil- amino-8-izopropil- 3H-purin- hidroklorid

6-benzil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil3H-purin

8-ciklopropil- 6- hexil- amino- 3-propil3H-purin- hidroklorid

8-ciklopropil- 3-propil- 6-(4-piridil- metilamino)- 3H-purin dihidroklorid

6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil3H-purin- hidroklorid

6-butil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H8-ciklopropil- 6-(2-hidroxi- etil- amino)3-propil- 3H-purin

6-(3—ciklopentil— oxi- 4-metoxi- benzil- amino)8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin hidroklorid

6-amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin

3-etil- 6-ciklopentil- amino- 8-izopropil3H-purin- hidroklorid

6-ciklohexil- amino- 8-izopropil- 3-propil192-193

96-99

141-142

194-195

179-182

212-214

251-254

215-217

153-155

137-138

185-208

273-276

171-173

217-219

188-190

183-184

202-203

purin- hidroklorid

6-ciklopentil- amino- 8-izopropil- 3-propil3H-purin- hidroklorid

3-etil- 6-ciklopentil- amino- 8- ciklopropil3H-purin- hidroklorid

3-(4-klór- benzil)- 6-ciklopentil- aminociklopropil- 3H-purin- hidroklorid 6-ciklopentil- amino- 3-(ciklopentil- oxi4-metoxi-benzil)- 8-izopropil- 3H-purin hidroklorid

207-210

205-208

269-273

193-195

3-(2-klór- benzil)- 6-ciklopentil- amino3H-purin- hidroklorid

6-dietil- amino- 3-propilhidroklorid

207-208 izopropil8-ciklopropil3H-purin8-ciklopropil3H-purin6-etil- amino173-179

6-(3-pentil- amino) - 3-propilhidroklorid

187-189

8-izopropil- 3-(4—piridil- metil)3H-purin dihidroklorid

240-246

13. Példa.

Adenin- származékok elemanalízise.

A fenti táblázatokban szereplő vegyületek közül elemanalízist közlünk bizonyos származékokra. Az eredményeket az alábbiakban adjuk meg:

1. Elemanalízis 8-ciklopropil- 3-etil- 6-etil- amino- 3H-purin

- hidroklorid: 99% + 1% (H2O; HC1) számított: C 53.29 H 6.80 N 25.90 0 0.53 talált: C 52.97 H 7.01 N 26.01 O 0.34

2. Elemanalizis: 6-etil- amino- 3-hexil- 3H-purin- hidroklorid

Op 188- 194C°
számított:	C	55.02	H	7.81	N	24.68	Cl	12.49
talált:	c	55.33	H	8.05	N	24.50	Cl	12.71

3. Elemanalizis: 3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin- hidroklorid

Op 190—1950° számított: C 53.43 H 7.47 N 25.96 Cl 13.14 talált: C 53.70 H 7.81 N 25.92 Cl 13.18

Τ’—9 57 2

4. Elemanalizis: 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(3-metil- bu til)- 3H-purin- hidroklorid számított: C 58.15 H 7.81 N 22.60 Cl 11.44 talált: C 58.12 H 8.01 N 22.65 Cl 11.46

5. Elemanalizis: 8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid

számított: C 55.41 H	7.15	N	24.85	Cl	12.58
talált: C 55.74 H	7.06	N	25.08	Cl	12.71
6. Elemanalizis: 8-ciklopropil		3-etil-	6-	metil- amino-
- 3H-purin
számított: C 60.81 H	6.96	N	32.23
talált: C 60.58 H	7.02	N	32.67

7. Elemanalizis: 3-butil- 6-etil- 3H-purin- hidroklorid

Op: 221- 223 C”
számított: C	51.65	H	7.09	N	27.38	Cl	13.88
talált: C	51.74	H	7.06	N	27.62	Cl	13.93

8. Elemanalizis: 3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid Op: 194-196 c” számított: C 56.83 H 7.49 N 23.67 Cl 11.98 talált: C 56.91 H 6.98 N 23.97 Cl 12.03

9. Elemanalizis: 6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin 98% + 2% víz számított: C 57.35 H 7.44 N 33.44 talált: C 57.68 H 7.22 N 33.29

10. Elemanalizis: 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-propil-

- 3H-purin- hidroklorid számított: C 55.41 H 7.15 N 24.85 Cl 12.58 talált: C 55.45 H 7.13 N 24.96 Cl 12.71

11. Elemanalizis: 8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil-

6-etil- amino- - 3H-purin- hidroklorid

számított:	C	57.23	H	6.87	N	23.84	Cl	12.07
talált:	C	57.49	H	6.88	N	23.59	Cl	12.49
12. Elemanalizis: 3	-benzil-	6-etil- amino-	3H-purin
számított:	c	66.39	H	5.97	N	27.65
talált:	c	66.58	H	5.63	N	27.80

13.Elemanalizis: 8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-proF»—9 5 7 2

pil- 3H-purin- hidroklorid számított: C 57.23

Η 6.86

23.84

Cl 12.07 talált

C 57.30

H 6.90

23.77

Cl 12.16

14. Elemanalizis: 3-cikIohexiImetil6-etil- amino3H-purin- hidroklorid számított: C 56.84

H 7.50

23.67

Cl

11.98 talált

C 56.82

H 7.54

23.65

Cl

12.05

15. Elemanalizis: 3-benzil6-etil- amino8—(1— metil- etil)3H-purin- hidroklorid számított: C 61.52

H 6.68

21.10

Cl

10.68 talált

C 61.52

H 6.59

21.18

Cl

10.60

16. Elemanalizis: 3-ciklohexilmetil8-ciklopropil- 6-etilamino- 3H-purin- hidroklorid számított: C 60.79

H 7.80

20.85

C1 10.56 talált:

C 60.55

H 7.48 N

20.85

Cl 11.34

17.Elemanalizis: 3-ciklopropilmetil8-izopropil- 6-etilamino3H-purin számított: C 64.84

H 8.16

27.00 talált

C 64.42

H 7.86

26.87

18. Elemanalizis: 6-benzilamino- 3-etil- 8-izopropil6-etil- amino- 3H-purin számított: C 69.12 H 7.17 N 23.71 talált: C 69.27 H 7.44 N 23.60

19. Elemanalizis: 3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid számított: C 53.43 H 7.47 N 25.96 talált: C 53.62 H 7.66 N 25.34

20. Elemanalizis: 6-benzil- amino- 8-ciklopentil- 3-etil-

- 3H-purin- hidroklorid számított: C 63.78 H 6.76 N 19.57 talált: C 63.55 H 6.54 N 19.51

21. Elemanalizis: 8-ciklopentil- 3-etil- 6-etil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid számított: C 56.84 H 7.50 N 23.67 talált: C 56.54 H 7.37 N 23.63

F»— 5 ~7 Z

14. Példa

Adenin - származékok PDE IV inhibiciója

A fentiekben ismertetett vegyületek egy részére nézve és a fent ismertetettt vizsgálati módszerek alkalmazásával meghatároztuk a PDE IV inhibitáló hatást. Az eredményeket a 4. Táblázatban közöljük.

4. Táblázat

PDE IV eredmények számított

Vegyület

PDE

IV

1.

3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin hidroklorid

4.

IC50 (μΜ)

52.17

3-etil- 8-ciklopentil- 6-benzil- amino- 3H-purin hidroklorid

3-etil- 8-ciklopentil- 6-etil- amino- 3H-purin hidroklorid

3-ciklohexilmetil- 6-etil- amino- 3H-purin

62.44

28.34 hidroklorid

32.95

5.

3-ciklohexilmetil- 6-ciklopropil- 6-etil- aminohidroklorid

6.

7.

9.

.

11.

- 3H-purin-

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(3-metil- butil)-

- 3H-purin- hidroklorid

8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid

8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid

3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin- hidroklorid

3-ciklopropil- metil- 8-izopropil- 6-etil- amino-

- 3H-purin- hidroklorid

3-eill- 8-izopropil- 6-benzil- amino- 3H-purin hidroklorid

3.78

2.45

15.67

4.11

34.15

12.66

28.94

3-butil- 6-etil- amino- 3H-purin- hidroklorid

3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin- hidroklorid

8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-propil66.41

5.99

12.

14.

— 9 5 7 2

·· ·· • · · ··· ··· • · ·· ··

- 3H-purin- hidroklorid6.31

15. 8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil-

- 3H-purin- hidroklorid7.90

16. 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil- 6-etil- amino-

8-izopropil- 3H-purin- hidroklorid0.32

17. 3-(4-klór- benzil- 6-etil- amino- 3H-purin hidroklorid37.75

18. 3-etil- 6-etil- amino- 8-[(3-ciklopentil- oxi-

4-metoxi)-benzil]- 3H-purin- hidroklorid4.52

15. Példa.

A jelen találmány szerinti ditio- xantin - származékok képviselőinek azonosítási adatait és analízis eredményeit az alábbi 5. Táblázatban közöljük.

5. Táblázat

Ditioxantin - származékok

Vegyületek

O.p. IC50

C° PDE IV

1. 3,7-dihidro- 3-etil- 2,6-ditio-ΙΗ-purin- 2,6-dion

2. 3,7-dihidro- 3-propil- 2,6-ditio-ΙΗ-purin- 2,6-dion

3. 3,7-dihidro- 8-etil- 3-propil-2,6-ditio- ΙΗ-purin- 2,6-dion

4. 3-butil- 3,7- dihidro- 2,6-ditioΙΗ-purin- 2,6-dion

5. 3-butil- 3,7-dihidro- 8-etil- 2,6-

-ditio- ΙΗ-purin- 2,6-dion

6. 3,7-dihidro- 3,8-dietil- 2,6-ditio-

ΙΗ-purin- 2,6-dion

7. 3-benzil- 3,7-dihidro- 2,6-ditio-

-ΙΗ-purin- 2,6-dion

8. 3,7-ditio- 3-hexil- 2,6-ditio-

275-276

294-297

266-267

249-251

251-252

260-261

298- 303 38.49

222-224

-lH-purin- 2,6 dión

Τ’ — 9 5 7 2

9. 8-ciklopropil- 3,7-dihidro(3-metil- butil)- 2,6-ditio-lH-purin- 2,6-dion

8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-etil2,6-ditio- lH-purin- 2,6-dion

3,7-dihidro- 3-(2-metil- butil)-2,6-ditio- lH-purin- 2,6-dion

3-butil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro2,6-ditio- lH-purin3-ciklopropil- metil2,6-ditio- lH-purin8-ciklopropil- 3,7-dihidro- 3-propil-

2.6- ditio- lH-purin- 2,6-dion

8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil-

3.7- dihidro- 2,6-ditio- lH-purin-

2,6-dion

6.31 .

11.

12.

.

2.6- dion

3.7- dihidro-

2,6 dión

14.

15.

6.18

263-264

276-278

9.43

64.49

2.27

16. 3-butil- 3,7-dihidro- 8-(l-metil- etil)-

5.93

2,6-ditio- lH-purin- 2,6-dion

17. 3-ciklohexil- metil- 3,7- dihidro- 292-294

2.6- ditio- lH-purin- 2,6-dion

18. 3-benzil- 3,7-dihidro- 8-(l-metil- etil)- 2,6-ditio- lH-purin- 2,6-dion

19. 3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil-

3.7- dihidro- 2,6-ditio- lH-purin-

2.6- dion

20. 3—(3—ciklopenti1— oxi- 4-metoxi- 204-206 benzil)- 3,7-dihidro- 8-izopropil-

2.6- ditio- lH-purin- 2,6-dion

3.40

3.03

0.60

21. 3—(3—ciklopemtil— oxi- 4-metoxi-benzil-

- 3,7-dihidro- 2,6-ditio- lH-purin2,6-dion

215-218

16.16

22. 3-(4-klór- benzil- 8-izopropil-

- 3,7-dihidro- 2,6-ditio- 3,7-purin-

2.6- dion

23. 3-etil- 3,7-dihidro- 8-izopropil-

2.6- ditio- lH-purin- 2,6-dion

242-243 2.40

248-250 4.10

T>— <3 55 7 • ··

	24.	3,7-dihidro- 8-izopropil- 3-propil-
•		2,6-ditio- ΙΗ-purin- 2,6-dion	203	3.50
25.	3-(2-klór- benzil)-
		- 3,7-dihidro- 8-izopropil- 2,6-ditio- ΙΗ-purin- 2,6-dion	244-246	7.74
	26 .	8-izopropil- 3-(4-piridil- metil)-
		2,6-ditio- ΙΗ-purin- 2,6-dion Farnakolócfiai tesztek	310-315
		16. Példa In vivő vizsgálatok Farmakológiai vizsgálatok izolált	tengerimalac	tracheán.
		A vizsgálandó anyagot dimetil- szulfoxidban feloldjuk.

Tengerimalacból izolált tracheális izmot Krebs oldatot tartalmazó fürdőbe helyezünk, amelyben 37.5 C’-on carbogennel átbuborékoltatva kezeljük (95% O2, 5% CO2)·

A tenzió változásokat izometriásan regisztráljuk erőáthelyezéssel működő transzdukerek alkalmazásával, amelyhez potenciometriás kiíró csatlakozik.

Kumulatív koncentráció hatás görbék szerkesztésével vizsgáljuk a teszt-anyagok hatását a légúti izmok elernyesztésére. A vizsgáló anyag minden koncentrációját egyensúlyba hozzuk a szervvel 5 percen át, mielőtt a koncentráció növelést (10-szeresére) elvégeznénk.

Minden szervben a vizsgált anyagot standardként teofilinnel hasonlítjuk össze. Az eredmény:

Vegyület In vitro hatás

Teofillin1

8-ciklopropil- 3-etil6-etil- amino- 3H-purin43.7

6—etil- amino- 3-hexil- 3H-purin25.6

3-benzil- 6-etil- amino- 3H-purin18.5

17. Példa

In vivő vizsgálatok.

a) Modellként az in vivő hatást ovalbuminnal kiváltott bronchiális hiperreakció (BHR) és celluláris infiltráció r>— 9 5’7 2»

vizsgálatával állapítjuk meg tengerimalacon. (Lásd például Morley et al, Agents and Actions, Supplement, 1988, 23, 187) .

A vizsgált anyagot 0.5 és 1.0 mg / kg napi dózisban adagoljuk subcutan 7 napon át ozmotikus mini-pumpával. Standardként teofillint és salbutamolt alkalmazunk 1 mg / kg dózisban. Minden állatra nézve megállapítjuk a hisztaminra (1 - 50 Mg / kg) vonatkoztatott dózis- hatás- görbét.

Az 1. és 2. ábrán mutatjuk be az eredményeket.

b. ) Érzékenységi és challenge eljárás: Hím

Dunkin Hartley tengerimalacokat (Charles River) (200 - 250 g) i.p. beoltunk ovalbuminnal (ÓVA). Utóbbiból minden állatra 0.5 ml-t alkalmazunk úgy, hogy 20 Mg ÓVA kerül alkalmazásra alumínium- hidroxidban nedves gélként. Ez a készítmény injektálható stabil szuszpenziót képez, amely feleslegben tartalmaz alumínium- hidroxidot. Sham állatoknak 0.5 ml alumínium- hidroxidot (tisztán) tartalmazó injekciót adunk. 18- 21 nap után az állatokat vizsgálati kamrában OVA-aeroszol atmoszférába helyezzük (100 Mg / ml) 1 órán át.

c. ) Bronchoalveloáris mosás: 24 órával az aeroszolos kezelés után az állatokat uretánnal (25% tömeg / térfogat, 7 ml/kg, i.p.) elaltatjuk és a tracheát kanüllel látjuk el. A bronchoalveoláris mosást (BAL) úgy végezzük el, hogy 5 ml steril só oldatot bocsájtunk a tüdőbe a tracheális kanülőn keresztül, majd a folyadékot azonnal eltávolítjuk. A folyadékot ezután visszainjektáljuk és ezt a folyamatot összesen ötször megismételjük. Ilymódon 40 - 60%-ban gyűjtünk össze BAL folyadékot a tengerimalac tüdejéből. Módosított Neubauer hemocitométer alkalmazásával a kapott BAL folyadékban az összes sejtekre nézve számlálást végzünk. Shandon Cytospin 2 centrifuga alkalmazásával citospin készítményeket állítunk elő. Minden egyes citospin-csészébe két csepp BAL folyadékot adunk és a mintákat 1 percen át 1300 r.p.m. mellett centrifugáljuk. Lemezeket acetonban fixálunk, és hemotoxilinnel, valamint cárból- chromotroppal itatunk át (Lendrum 1944). Differenciális sejtszámlálást végzünk minden egyes le9 5 7 7

mezen úgy, hogy kb. 200 sejtet számolunk meg és a sejt típusokat a standard morfológiai kritériumok alkalmazásával neutrofil, eozinofil és mononukleáris sejtek csoportjába osztályozzuk. A sejtszámlálást vakon végezzük el. Az eredményeket a BAL folyadék 1 ml-ében lévő neutrofil, eozinofil és mononukleáris sejtek száma alapján fejezzük ki. A visszamaradó BAL folyadékot centrifugáljuk (10 perc, 1000 g) és a maradék sejteket, valamint a sejtmentes felülúszókat összegyűjtjük és későbbi kísérletek céljaira lefagyasztjuk. A vegyületeket dimetil- szulfoxidban vagy sóoldatban felvéve intraperitoniálisan adagoljuk 5 mg / kg dózisban óránként az ovalbumin challenge előtt. Az eredményeket a 6. Táblázatban mutatjuk be.

F>—-O 57 2

6. Táblázat

Vegyület	1------------------------- 1 N	-|-------------- |Dózis	1 | Eosinofilek	“Ί--------- |Inhi-
	1	1rng/kg	| BAL x ± se	|bició
	1	1	1 %	1 %
DMSO hordozó	1 9	1 -	| 32±6	1 -
3-(3-ciklopentil- oxi-	1 θ	|5	| 17±3	| 47%
4-metoxi-benzil)-	1	1	1	ί
3,7-dihidro- 8-izo-	1	1	1	1
propil- 2,6-ditio-	1	1	1	1
lH-purin- 2,6-dion	1	1	1	1

Sóoldat hígító	1 14 |-	| 33 + 3	1 -
8-ciklopropil-	1 7 |5	| 16±4	| 52%
-6-etil- amino-	1 1	1	1
3-(3-metil- butil)-	1 1	1	1
3H-purin- hidroklorid	1 1	1	1
3-(3-ciklopentil- oxi-	1 7 |5	| 12±2	| 64%
4-metoxi- benzil)-	1 1	1	1
-6-etil- amino-	1 1	1	1
8-izopropil- 3H-purin	1 1	1	1
hidroklorid	1 1	1	1
A fenti példában a	találmány	alkalmazását néhány

speciális anyagon mutattuk be, azonban nyilvánvaló, hogy a találmány szellemétől és terjedelmétől való eltérés nélkül sok variáció és módosítás végezhető el.

Claims (55)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. I Általános képletű vegyületek - a képletben

   R3 jelentése 2-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazó vagy egyenes láncú és lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =NOCONH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített;

   3- 8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2 csoporttal, -0 vagy halogén- atommal helyettesített vagy

   4- 8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2- csoporttal, =0 vagy halogénatommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy halogénnel, amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, továbbá 0H-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo- alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2- csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzilcsoporttal·; 1-4 szénatomos aralkil-, vagy heterociklilcsoport; heterociklil- (1-4 szénatomos) alkil- csoport; heteroaril- csoport; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

   R6a jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazatlan vagy elágazó és amely helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2~ csoporttal, vagy halogén vagy =0 atommal helyettesített; 3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2 csoporttal, =O vagy halogén- atommal; 4-8 szénatomos cikloalkilalkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy helyettesített 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2- csoporttal, =0 vagy halogén- atommal; árucsoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített halogén- atommal, vagy amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített kar

   Τ’—O 5*7 2 • ·· • ·· · • ·· • ·· · bamil-, OH-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo-alkoxi-, C=NOH, C=NOCONH2~ csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1-4 szénatomos aralkil-, vagy heterociklilcsoport; 1-4 szénatomos heterociklil- alkil- csoport; heteroaril- csoport; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

   R⁸ jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazatlan vagy elágazó és amely helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2- csoporttal, vagy halogén vagy =0 atommal helyettesített;

   3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített OH-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal; 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy helyettesített 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2^_ csoporttal, =0 vagy halogén- atommal; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített halogén- atommal, vagy amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, OH-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo- alkoxi-, C=NOH, C=N0C0NH2- csoporttal, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1-4 szénatomos aralkil-, vagy heterociklil- csoport; 1-4 szénatomos alkil tartalmazó heterociklil- alkil- csoport; heteroaril- csoport; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

   R^6b jelentése hidrogén- atom vagy R^6a- csoport, vagy az R^6b, N és R^6a együttesen 3-8 szénatomos gyűrűt zárnak be, amely egytől három nitrogén- atomot tartalmazhat, továbbá zérótól két oxigén- atomot, továbbá zérótól két kén- atomot és amely adott esetben hidroxi-, alkoxi-, -C00H, -CONH2, =N0H, =NOCONH2~ csoporttal vagy =0atommal helyettesített; és amelyben aril jelentése fenil- vagy naftil- csoport, a heterociklilP-957 2 csoport 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű, amely egytől három nitrogén- atomot, zérótól két oxigén- atomot, zérótól két kén- atomot tartalmazhat és amelyben a gyűrűrendszerben lévő aril- csoportban a nitrogén vagy szénatomok bármelyike helyettesített lehet;

   valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, amikor

   R³ jelentése helyettesítetlen benzil- csoport, akkor Röa jelentése metil- vagy izopropil- csoport és

   R6b jelentése hidrogén- atom vagy R³, akkor R^6a és R^6b metil- csoportok, akkor R⁸ a hidrogén- atomtól eltérő csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R³ jelentése 2-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil,

   4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, vagy 1-4 szénatomos alkillal helyettesített aralkil-, heteroaril-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoporttal helyettesített heteroaralkil- csoport;

   Róa jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- alkil, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril, heteroaril-, vagy heteroaralkil-, 1-4 alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, vagy 1-4 alkil- csoportot tartalmazó heterociklil- alkil- csoport;

   R6b jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, vagy 1-4 szénatomos alkillal helyettesített aralkil- csoport; vagy _NR6^aR6b együttesen 5-tagú vagy 6-tagú gyűrűt zárnak be, amely gyűrű adott esetben egy vagy több további heteroatomot tartalmaz;

   R⁸ jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó piridil- alkil- csoport.

   P-9572
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben r3 jelentése 2-8 szénatomos alkil-, valamely aril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, valamely 3-7 szénatomos cikloalkil-, heteroaril-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó heteroaralkilcsoport.
4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R6a jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport, benzil- vagy pikolil- csoport és

   R6b jelentése hidrogén- atom.
5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése hidrogén- atom.
6. 6. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R⁸ jelentése 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil vagy 3-7 szénatomos cikloalkil- csoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R⁸ jelentése ciklopropil- csoport.
8. 8. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport.
9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R⁸ jelentése izopropil- csoport.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következők bármelyike lehet:

    6-etil- amino- 3-hexil- 3H-purin,

    3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(metil- butil)- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 3-etil- 6-metil- amino- 3H-purin;

    3-butil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-propil- 3H-purin; 8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-benzil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil- 3H-purin;

    3-(2-metil- butil)- 6-[(2-c piperazin-l-il)- etil- amino)]P-9572

    3H-purin;

    3-ciklohexil- inetil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-benzil- 6-etil- amino- 8-(l-metil- etil)- 3H-purin;

    3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-ciklopropil- metil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-etil- 8-izopropil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

    3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-etil- 8-ciklopentil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

    3-etil- 8-ciklopentil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-(4-klór- benzil)- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-(2-klór- benzil)- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-(2-klór- benzil)- 6-etil- amino- 8-izopropil- 3H-purin;

    6-benzil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 3-propil- 6-(4-piridil- metil- amino)- 3H-purin;

    6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

    6-butil- amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-(2-hidroxi- etil- amino) - 3-propil- 3H-purin;

    6-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil- amino)- 8-ciklopropil-

    3-propil- 3H-purin;

    6-amino- 8-ciklopropil- 3-propil- 3H-purin;

    3-etil- 6-ciklopentil- amin- 8-izopropil- 3-purin;

    6-ciklohexil- amino- 8-izopropil- 3-propil- 3H-purin; 6-ciklopentil- amino- 8-izopropil- 3-propil- 3H-purin;

    3-etil- 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil- 3H-purin;

    3-(4-klór- benzil)- 6-ciklopentil- amino- 8-ciklopropil3H-purin;

    6-ciklopentil- amino- 3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxi- benzil)8-izopropil- 3H-purin;

    3-(2-klór- benzil)- 6-ciklo- pentil- amino- 8-izopropil3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-dietil- amino- 3-propil- 3H-purin- hidroklorid;

    8-ciklopropil- 6-(3-pentil- amino)- 3-propil- 3H-purinhidroklorid;

    6-etil- amino- 8-izopropil- 3-(4-piridil- metil)- 3H-purin;

    3-etil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    P-9572 • · · • ·

    3-etil- 8-ciklopentil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

    3-etil- 8-ciklopentil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-ciklohexil- metil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3-(metil- butil)- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 3-etil- 6-propil- amino- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 3-ciklopropil- metil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-hexil- 6-metil- amino- 3H-purin;

    3-ciklopropil- metil- 8-izopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-etil- 8-izopropil- 6-benzil- amino- 3H-purin;

    3-butil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    3-butil- 8-ciklopropil- 6-etil- amino- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6- etil- amino- 3-propil- 3H-purin;

    8-ciklopropil- 6-ciklopropil- amino- 3-propil- 3H-purin;

    3-(ciklopentoxi- 4-metoxi- benzil)- 6-etil- amino- 8- izopropil- 3H-purin;

    és 3-etil- 6-etil- amino- 8-(3-ciklopentil- oxi- 4-metoxibenzil)- 3H-purin.
11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, amely lehet

    3-(3-ciklopentil- oxi- 4-metil- oxibenzil)- 6-etil- amino3H-purin; 3-(4-klór- benzil)- 6-etil- amino- 8-izopropil- 3Hpurin; 3-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi-benzil)- 6-etil- amino8-izopropil- 3H-purin; 8-ciklopropil- 3-propil- 6-(4-piridil- metil- amino)- 3H-purin vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
12. 12. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése 1-5 szénatomos alkil- csoport.
13. 13. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben R6a jelentése etil- vagy 4-pikolil- csoport és R6b jelentése hidrogén- atom.
14. 14. A 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése propil- csoport.

    P-9572 • · • · • · • ·
15. 15. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen benzil- csoport.
16. 16. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R³ jelentése ciklopropil- inetil- csoport.
17. 17. II. általános képletű vegyület, amelyben

    R³, R^6a és R⁸ azonosak vagy különbözőek és mindegyik jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazó vagy egyenes láncú és lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =NOCONH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített; 3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2 csoporttal , =0 vagy halogén- atommal helyettesített vagy

    4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2~ csoporttal, =0 vagy halogénatommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített halogénnel, amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, 0H-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi, C=NOH, =N0C0NH2~ csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1-4 szénatomos araiki1-, heterociklil- csoport;

    1-4 szénatomos hetero-ciklil- alkil- csoport; heteroaril- csoport; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

    R6b jelentése hidrogén- atom vagy vagy az Röb, N és Röa együttesen 3-8 szénatomos gyűrűt zárnak be, amely egytől három nitrogén- atomot tartalmazhat továbbá zérótól két oxigén- atomot, továbbá zérótól két kén- atomot, és amely adott esetben alkoxi-, -COOH, -CONH2, =NOH, =N0CONH2- csoporttal vagy =0-val helyettesített; és amelyP-9572 ben aril jelentése fenil vagy naftil, a heterociklilcsoport 5, 6 vagy 7 tagú gyűrű, amely egytől három nitrogén- atomot, zérótól két oxigén- atomot, zérótól két kén- atomot tartalmazhat és amelyben a gyűrűn a nitrogén vagy szénatomok bármelyike hasonló módon helyettesített lehet, mint az aril- csoport;

    valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, amikor

    R3 jelentése hidrogén- atom, vagy metil- csoport, akkor r8 jelentése hidrogén- atomtól eltérő.
18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R³ jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-, aril-,

    1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, heteroaril-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó heteroaralkil- csoport;

    R^6a jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-, aril, heteroaril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó heteroaralkil-, vagy 1-4 szénatomos alkilt tartalmazó heterociklil- alkil- csoport;

    R6b jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, vagy 1-4 szénatomos alkillal helyettesített aralkil- csoport; vagy

    -NR6aR6b együttesen 5- vagy 6-tagú gyűrűt zárnak be, amely gyűrű adott esetben egy vagy több további hetero- atomot tartalmaz;

    R8 jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó piridil- alkil- csoport.

    P-9572
19. 19. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R³ jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport, aril-, 1-4 szénatomos aralkil- csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó aralkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó cikloalkil-alkil-, heteroaril vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó heteroaralkil- csoport.
20. 20. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben r6b jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó alkil- benzil- vagy pikolil- csoport és

    R6b jelentése hidrogén- atom.
21. 21. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése hidrogén- atom.
22. 22. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R⁸ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- csoport.
23. 23. A 22. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R⁸ jelentése ciklopropil- csoport.
24. 24. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R⁸ jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport.
25. 25. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R⁸ jelentése izopropil- csoport.
26. 26. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R³ jelentése 1-5 szénatomos alkil- csoport.
27. 27. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Röa jelentése etil-, vagy 4-pikolil- csoport és

    R⁶b jelentése hidrogén- atom.
28. 28. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    F»—9 57 2

    R³ jelentése propil- csoport.
29. 29. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R3 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoport.
30. 30. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése ciklopropil- metil- csoport
31. 31. A 17. igénypont szerinti vegyület, amely lehet 8-ciklopropil- 3,7- dihidro- 3-propil- 6-(4- piridil- metil- amino)- 2H-purin- 2-tion, 6-ciklopentil- amino8-ciklopropil- 3,7- dihidro- 3-etil- 2H-purin- 2-tion; valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
32. 32. III Általános képletű vegyületek - a képletben R³ jelentése 2-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazó vagy egyenes láncú és lehet helyettesítetlen vagy OH-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített;

    3- 8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy OH-, alkoxi-, =NOH, =NOCONH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal helyettesített;

    4- 8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy 0H-, alkoxi-, =N0H, =N0C0NH2~ csoporttal, =0 vagy halogénatommal helyettesített; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy az alábbiakkal helyettesített: halogén, amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, továbbá 0H-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo-alkoxi-, C=NOH, C=N0C0NH2~ csoport, 1-8 szénatomos alkil- csoport, fenil-, vagy benzil- csoport; 1-4 szénatomos alkilt tartalmazó aralkil-, vagy heterociklil- csoport; (1-4 szénatomos) alkilt tartalmazó heterociklil- alkil- csoport; heteroaril- csőP-9572 port; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;

    R8 jelentése hidrogén- atom vagy 1-8 szénatomos alkil- csoport, amely lehet elágazatlan vagy elágazó és amely helyettesítetlen vagy OH-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2~ csoporttal, halogén- vagy =0 atommal helyettesített;

    3-8 szénatomos cikloalkil- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített 0H-, alkoxi-, =N0H, =NOCONH2 csoporttal, =0 vagy halogén- atommal; 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil- csoport, amelyben a cikloalkil rész lehet helyettesítetlen vagy helyettesített 0H-, alkoxi-, =NOH, =N0C0NH2~ csoporttal, =0 vagy halogén- atommal; aril- csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített halogén- atomal, vagy amino-, alkil- amino-, dialkil- amino-, adott esetben helyettesített karbamil-, 0H-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos ciklo-alkoxi-, C=NOH, C=N0C0NH2~ csoporttal, 1-8 szénatomos alkil- csoporttal, fenil-, vagy benzil- csoporttal; 1-4 szénatomos aralkil-, vagy heterociklil- csoport; 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heterociklil- alkil- csoport; heteroarilcsoport; vagy 1-4 szénatomos alkillal szubsztituált heteroaralkil- csoport;
33. 33. A 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R³ jelentése 2-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, aril-,

    1-4 szénatomos alkil csoportot tartalmazó aralkil-, heteroaril- vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó heteroaralkil- csoport; és r8 jelentése hidrogén- atom, vagy 1-8 szénatomos alkil-,

    3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkilalkil-, aril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó piridil- alkil- csoport.

    P-9572
34. 34. A 33. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R³ jelentése 2-8 szénatomos alkil-, valamely aril-, 1-4 szénatomos alkil- csoportot tartalmazó aralkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- alkil-, valamely heteroaril- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó heteroaralkil- csoport.
35. 35. A 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése hidrogén- atom.
36. 36. A 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- csoport.
37. 37. A 36. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése ciklopropil- csoport.
38. 38. A 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése 1-8 szénatomos alkil- csoport.
39. 39. A 38. igénypont szerinti vegyület, amelyben R⁸ jelentése izopropil- csoport.
40. 40. A 32. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése 1-5 szénatomos alkil- csoport.
41. 41. A 40. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése propil- csoport.
42. 42. A 34. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített benzil- csoport.
43. 43. A 34. igénypont szerinti vegyület, amelyben R³ jelentése ciklopropil- metil- csoport.
44. 44. A 32. igénypont szerinti vegyület, amely lehet

    P-9572

    3-benzil- 3,7-dihidro- 8- (1-metil- etil)- ΙΗ-purin- 2,6-dition; 3-ciklohexil- metil- 8-ciklopropil- 3,7-dihidro- lH-purin- 2,6-dition; 3-(4-klór- benzil)- 8-izopropil- 3,7-dihidro- ΙΗ-purin- 2,6-dition; 8-ciklopropil- 3-ciklopropilmetil- 3,7-dihidro- ΙΗ-purin- 2,6-dition; 3-(3-ciklopentiloxi- 4-metoxi- benzil)- 3,7-dihidro- 8-izopropil- lH-purin2,6-dition és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
45. 45. Eljárás szelektív PDE IV inhibitálásra olyan páciens kezelése esetén, akinek erre szüksége van azzal jellemezve, hogy az 1. - 44, igénypontok szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
46. 46. Gyógyszer- készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az

    1. - 44. igénypontok szerinti vegyületek bármelyikét tartalmazza.
47. 47. Eljárás valamely emlős kezelésére abban az esetben, ha az alább felsorolt kóros állapotok bármelyikében szenved: asztma, allergiák, gyulladások, depresszió, atopikus betegségek, rinitisz, demencia és kóros állapotok, amelyek a citokin abnormálisán magas fiziológiai szintjei következtében állnak elő, azzal jellemezve, hogy az emlősnek az 1. - 44. igénypontok szerinti vegyületek bármelyikének hatásos mennyiségét adagoljuk.
48. 48. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletü vegyületet - a képletben

    R³ és r8 jelentése az 1. igénypontban megadott valamely V általános képletü vegyülettel - a képletben R^6a és Röb jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk megfelelő reakcióközeg jelenlétében vagy anélkül mintegy O’C és mintegy 150°C közötti

    P-9572 ··; ·*: .··. .··· hőmérsékleten.
49. 49. A 48. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz oldószerként vizet, alkoholt vagy szénhidrogéneket alkalmazunk.
50. 50. A 48. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy IV általános képletü - a képletben

    R³ és R⁸ jelentése az 1. igénypontban megadott vegyületeket állítunk elő olymódon, hogy a megfelelő 6-oxoszármazékokat tionilezzük.
51. 51. A 50. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tionilezést úgy végezzük el, hogy a 6-oxo- származék piridinben készített szuszpenzióját foszfor- pentaszulfid 20%-os moláris feleslegével kezeljük.
52. 52. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletü vegyületeket vagy azok izomerjét - a képletben

    R³, R6a_z R6b és R⁸ jelentése a 17. igénypontban megadott megfelelő redukálószer alkalmazásával redukálunk.
53. 53. Az 52. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót megfelelő oldószer, előnyösen alkohol, szénhidrogén és/vagy víz jelenlétében végezzük el.
54. 54. A 52. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve , hogy II általános képletü vegyületeket - a képletben r3, RÖa_z R6b és R⁸ jelentése a 17. igénypontban megadott a megfelelő, III általános képletü - a képletben

    IP — 9572 r8 jelentése az 1. igénypontban megadott 2,6-ditio- xantin - származékokból állítunk elő a 48. igénypont szerinti eljárással olymódon, hogy valamely R6aR6bwH általános képletű aminnal - a képletben

    R^6a és R^6b jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatjuk.
55. 55. Az 52. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy III általános képletű vegyületeket állítunk elő - a képletben

    R⁸ jelentése az 1. igénypontban megadott a megfelelő tio- xantin-származék tionilezésével.