DE69419755T2 - Chemische verbindungen mit pde-iv inhibitierende wirkung - Google Patents

Chemische verbindungen mit pde-iv inhibitierende wirkung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren medizinische Verwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, umfassend 3-(3- Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-prin oder mindestens ein pharmazeutischakzeptables Salz davon, mit bronchial-und trachialrelaxierender und/oder entzündungshemmender Wirkung. Die Erfindung bezieht sich auch auf die medizinische Verwendung derartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen.
  • Zyklische Nukleotidphosphodiesterasen(PDE's) haben als Zielmoleküle für antiasthmatische Wirkstoffe beträchtliche Beachtung gefunden. Zyklisches 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) und zyklisches 3',5'-Guanosinmonophosphat(cGMP) sind bekannte sekundäre Botenstoffe, welche die funktionellen Reaktionen von Zellen auf eine Vielzahl von Hormonen, Neurotransmittternund Autokoiden vermitteln. Wenigstens zwei therapeutisch wichtige Effekte könnten aus der Phosphodiesteraseinhibierungund dem sich daraus ergebenden Anstieg an intrazelluläremAdenosin 3',5'-Monophosphat(cAMP) oder Guanosin 3',5'-Monohosphat(cGMP) in Schlüsselzellenin der Pathophysiologiedes Asthmas resultieren. Diese sind Relaxierung der glatten Muskulatur (was zu Bronchodilatation führt) und entzündungshemmende Wirkung.
  • Bisher ist bekannt geworden, daß es mannigfaltige unterschiedliche PDE-Isoenzyme gibt, welche sich in ihrer zellularen Verteilung unterscheiden. Es wurde eine Vielzahl von Inhibitoren synthetisiert, die einen merklichen Grad an Selektivität für das eine oder das andere Isoenzym aufweisen.
  • Die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen(SAR) von Isoenzym-selektiven Inhibitoren wurde detailliert diskutiert, z. B. in einem Artikel von Theodore J. Torphy et al., "Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The Therapy Of Asthma", Drug News & Prospectives, 6(4) Mai 1993, Seiten 203-214. Die PDE-Enzyme können in fünf Familien eingeteilt werden, entsprechend ihrer Spezifizität bezüglich der Hydrolyse von cAMP oder cGMP, ihrer Empfindlichkeit gegenüber einer Regulation durch Calcium, Calmodulin oder cGMP, und deren selektiver Inhibierung durch verschiedene Verbindungen. PDE I wird durch Ca²&spplus;/Calmodulin stimuliert. PDE II ist cGMP-stimuliertund wird im Herz und den Nebennieren gefunden. PDE III ist cGMP-inhibiertund besitzt positiv inotropische Aktivität. PDE IV ist cAMP-spezifischund besitzt luftwegsrelaxierende, entzündungshemmende und antidepressive Wirksamkeit. PDE V scheint bei der Regulierung des cGMP-Gehalts in der vaskulären glatten Muskulatur von Bedeutung zu sein, und deshalb könnten PDE V Inhibitoren cardiovaskuläre Wirksamkeit haben.
  • Während es von zahlreichen Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehungabgeleitete Verbindungen gibt, die PDE III Inhibierung zur Verfügung stellen, ist die Zahl der strukturellen Klassen von PDE IV Inhibitoren relativ beschränkt.
  • Kürzlich wurde gezeigt, daß die 3,8-disubstituierten6-Thioxanthinderivate, wie in der EP- A-0256692 beschrieben, erhöhte bronchodilatatorischeund entzündungshemmende Wirksamkeit im Vergleich zu den entsprechenden Xanthinderivaten zeigen. Die Umwandlung dieser 6-Thioxanthinderivate in die entsprechenden Isoguanine führt im wesentlichen zu einer Verringerung der bronchodilatatorischen und entzündungshemmenden Wirksamkeit.
  • PDE IV (und möglicherweise auch PDE V) ist in allen der wesentlichen Entzündungszellen bei Asthma vorhanden, einschließlich Eosinophile, Neutrophile,T-Lymphozyten, Makrophagen und Endothelialzellen. Deren Inhibierung verursacht eine Abregulierung der zellulären Aktivierung und relaxiert die glatten Muskelzellen in der Trachea und den Bronchien. Andererseits verursacht die Inhibierung von PDE III, welches im Myocardium vorliegt, einen Anstieg sowohl in der Stärke als auch der Geschwindigkeit der Herzkontraktivität. Dies sind unerwünschte Nebenwirkungen für einen entzündungshemmenden Wirkstoff. Theophyllin, ein nicht-selektiver PDE Inhibitor, inhibiert sowohl PDE III als auch PDE IV, was sowohl zu den erwünschten antiasthmatischen Wirkungen als auch der unerwünschten cardiovaskulären Stimulation führt. Mit dieser gut bekannten Unterscheidung zwischen PDE Isozymen ist die Möglichkeit für eine gleichzeitige Entzündungshemmung und Bronchodilatationohne viele der Nebenwirkungen, die mit der Theophyllintherapie einhergehen, offensichtlich. Die gestiegene Häufigkeit der Erkrankungszahl und Sterblichkeit aufgrund von Asthma in vielen westlichen Ländern in der letzten Dekade hat den klinischen Schwerpunkt auf die Entzündungsnatur dieser Krankheit und die Vorzüge von inhalierten Steroiden fokussiert. Die Entwicklung eines Wirkstoffes, der sowohl bronchodilatatorische als auch entzündungshemmende Eigenschaften besitzt, wäre höchst vorteilhaft. Es scheint, daß selektive PDE IV Inhibitoren effektiver und mit weniger Nebenwirkungen sein könnten als Theophyllin. Für diese Hypothese sind klinische Beweise gezeigt worden. Daher sind Versuche gemacht worden, neue Verbindungen zu finden, die eine selektiere und verbesserte PDE IV Inhibierung aufweisen.
  • Überraschenderweise haben die jetzigen Erfinder gefunden, daß die in Anspruch 1 definierte Verbindung hervorragende Wirksamkeit bei der PDE IV Inhibierung zeigt, noch höher als die der 6-Thioxanthinderivateder EP-A-0256692.
  • Die Herstellung von 3-Methyl-6-dimethylamino-3H-Purin 3-Benzyl-6-methylamino-3H- Purin und 3-Benzyl-6-isopropylamino-3H-Purinist in J. Org. Chem. 55, 5761-5766 (1990) berichtet worden. Es wurde keine biologische Wirksamkeit für diese Verbindungen offenbart. Aus der FR 1 548 252 sind verschiedene substituierte Adenine als eine gewisse pharmazeutische Nützlichkeit aufweisend bekannt. Während diese Adenine eine Vielzahl von Substituenten (im allgemeinen Alkyl, substituiertes Alkyl oder Benzyl) in den 3- und 7-Positionen aufweisen können, zeigen sie immer nur Wasserstoff in der 8-Position und in der 6-Position (d. h. der Aminfunktionalität). Die in diesem Stand der Technik allgemein erwähnten pharmazeutischen Wirkungen umfassen bronchodilatatorische, analeptische, vasodilatatorische, coronardilatatorische, Tranquilizer und diuretische Eigenschaften.
  • Aus Berichten von Fuj ü (J. Med. Chem. 22, 125) und von Glüsenkamp et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 32, 1640) sind andere substituierte Adenine (wiederum mit der unsubstituierten Aminogruppe in der 6-Position und mit Wasserstoff(Fujü) oder Carboxypropyl (Glüsenkamp) in der 8-Position) bekannt als antivirale (aber nicht entzündungshemmende) Eigenschaften(Fujü) oder eine gewisse Nützlichkeit bei der molekularen Dosimetrie DNA-reaktiver Verbindungen (Glüsenkamp) aufweisend.
  • Dementsprechend ist ein primäres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen. Eine andere primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, welches bei der Erzielung von PDE IV Inhibierung wirksam ist.
  • Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, solche Präparate in geeigneter Verabreichungsformen zur Verfügung zu stellen.
  • Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Präparate zur Verfügung zu stellen, die bei der Behandlung zumindest eines Krankheitszustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma, Allergien, Entzündung, Depression, Demenz und in Krankheitszuständen im Zusammenhang mit anomal hohen physiologischen Niveaus von Cytokin(en), wie etwa Tumornekrosefaktor, verwendbar sind.
  • Mit den obigen und anderen Aufgaben im Blick, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein neues 3,8-disubstituiertes6-Aminopurinderivatmit bronchodilatatorischer und/oder entzündungshemmender Wirksamkeit, nämlich 3-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxabenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin(und dessen pharmazeutischakzeptable Salze).
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung, welches eine Verbindung der Formel (I)
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind solche, die im Stand der Technik üblicherweise bekannt sind, und umfassen z. B. Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie etwa Hydrochloriden, Phosphaten und Sulphaten und mit organischen Säuren, wie etwa Tartraten, Maleaten, Fumaraten und Succinaten.
  • Es wurde gezeigt, daß die Adeninverbindung der vorliegenden Erfindung PDE IV inhibitorische Wirksamkeit aufweist, wobei Standard-Labortests, wie etwa Enzymanalyse, ein Assay der trachealen glatten Muskulatur des Meerschweinchens und PAF Hautödem und Arachidonsäure-Mausohrenödemtests und Lymphozytenvermehrung verwendet wurden. Die Erfindung kann auch in der Behandlung anderer Krankheitszustände bei Menschen oder anderen Säugetieren Verwendung finden, wie etwa bei der Behandlung von Krank heitszuständen im Zusammenhang mit einem physiologisch schädlichen Überschuß von Tumornekrosefaktor(TNF). TNF aktiviert Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten. Diese Aktivierung wurde in Zusammenhang gebracht mit dem Verlauf der Human- Immundeffizienz-Virus(HIV)-Infektion und anderen Krankheitszuständen, die mit der Produktion von TNF und anderen Cytokinen, die durch TNF reguliert werden, zusammenhängen.
  • Dementsprechend zielt die Erfindung auch darauf, eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutischakzeptables Salz davon zur Verwendung in der Medizin bereitzustellen, insbesondere bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung von Zuständen, bei denen ein PDE IV inhibitorischer Effekt angezeigt ist (z. B. chronische obstruktive Luftwegserkrankung).
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Verfügung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, bei denen ein PDE IV inhibitorischer Effekt gezeigt ist.
  • Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise als eine pharmazeutische Formulierung dargeboten, bequemerweise in Form einer Einzeldosis.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche die Verbindung aus Formel (I) oder ein pharmazeutischakzeptables Salz davon umfaßt, die zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg formuliert ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in geeigneter Weise in herkömmlicher Art zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Bindemitteln formuliert werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können in geeigneter Weise in Darreichungsformen zur oralen und parenteralen Verabreichung, oder zur Verabreichung durch Inhalation formuliert sein.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Darreichungsformenumfassen feste Darreichungsformen, wie etwa Tabletten und Kapseln, welche im Verlauf der Human- Immundeffizienz-Virus(HIF)-Infektion oder anderer Krankheitszustände eingebracht werden können, die im Zusammenhang mit der Produktion von TNF oder anderen Cytokinen stehen, die durch TNF reguliert werden.
  • Dementsprechend ist die Erfindung auf die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutischakzeptablen Salzes davon zur Verwendung in der Medizin gerichtet, wie etwa zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine PDE IV inhibitorische Wirkung gezeigt ist (z. B. chronische obstruktive Lufiwegserkrankung).
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon zur Verfügung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, bei denen ein PDE IV inhibitorischer Effekt angezeigt ist.
  • Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung dargereicht, bequemer Weise in Form einer Einzeldosis.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche die Verbindung aus Formel (I) oder ein pharmazeutischakzeptables Salz davon umfaßt, die zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg formuliert ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in geeigneter Weise in herkömmlicher Art zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Bindemitteln formuliert werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungenkönnen in geeigneter Weise in Darreichungsformenzur oralen und parenteralen Verabreichung, oder zur Verabreichung durch Inhalation formuliert sein.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Darreichungsformenumfassen feste Darreichungsformen, wie etwa Tabletten und Kapseln, welche mit herkömmlichen pharmazeutischen Mitteln mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, wie etwa Bindemitteln (z. B. Stärke oder Hydroxypropylmethylcellulose), Schmiermitteln(wie etwa Magnesiumstearat oder Talkum), Süßstoffen oder Gleitmitteln hergestellt werden können. Verwendbare flüssige Darreichungsformenumfassen Lösungen, Sirupe oder Suspensionen, welche mittels herkömmlicher Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, wie etwa Benetzungsmitteln, Suspendiermitteln, Emulgatoren und Geschmacks- oder Geruchsstoffen hergestellt werden können.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung in geeigneter Weise die Form von sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen annehmen, welche stabilisierende, suspendierende oder dispergierende Wirkstoffe enthalten können. Die Zusammensetzungen können auch in Form von festen Zusammensetzungen, wie etwa Pulvern, vorliegen, die vor der Verwendung in einem geeigneten Trägermedium, wie etwa sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien, aufgelöst werden können.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation kann der aktive Bestandteil mittels eines Aerosols oder Verneblers abgegeben werden. Der aktive Bestandteil kann als Feststoff, Suspension oder Lösung vorliegen.
  • Zudem wird erwartet, wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung in orale Darreichungsformen gebracht wird, daß derartige Darreichungsformen eine schnelle Freisetzung der Verbindung in dem gastrointestinalen Trakt gewährleisten, oder alternativ eine kontrollierte und/oder anhaltende Freisetzung durch den gastrointestinalen Trakt gewährlei sten können. Eine große Vielzahl von kontrollierten und/oder anhaltend freigesetzten Formulierungen sind dem Fachmann gut bekannt und werden zur Verwendung in Verbindung mit den Formulierungen der vorliegenden Erfindung ins Auge gefaßt. Die kontrollierte und/oder anhaltende Freisetzung kann beispielsweise durch eine Beschichtung auf der oralen Darreichungsform gewährleistet werden oder durch Einbau der erfindungsgemäßen Verbindung in eine Matrix zur kontrolliertenund/oder anhaltenden Freisetzung.
  • Spezifische Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Träger und Bindemittel, die zur Formulierung oraler Darreichungsformen verwendet werden können, sind im Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), beschrieben und sind hier per Referenz einbezogen. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen sind beschrieben in Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, (Lieberman, Lachman und Schwartz, Herausgeber), 2. Auflage, veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc., und hiermit per Referenz einbezogen. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (gepreßt und geformt), Kapseln (harte und weiche Gelatine) und Pillen sind auch in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Oxol, Herausgeber), 1553-1593 (1980) beschrieben, und hiermit per Referenz einbezogen. Techniken und Zusammensetzungenzur Herstellung flüssiger oraler Darreichungsformen sind in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger und Banker, Herausgeber) veröffentlicht von Marcel Decker, Inc., beschrieben und hiermit per Referenz einbezogen.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung ist u. a. abhängig von den zu behandelnden Beschwerden, der Schwere der Symptome, dem Weg der Verabreichung, der Häufigkeit des Dosierungsintervalls, der Gegenwart irgendwelcher schädlicher Nebenwirkungen und der speziell verwendeten Verbindung.
  • Die Dosis des verabreichten aktiven Bestandteils wird von der verwendeten Verbindung abhängen, dem Zustand des Patienten, der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung und dem zu behandelnden Zustand. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in geeigneter Weise einmal oder mehrmals verabreicht werden, beispielsweise ein- bis viermal pro Tag. Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung liegt bei 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 100 mg bis 1000 mg pro Tag.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung kann die Verbindung nach Formel (I) und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) kann die Verbindung nach Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
  • mit Ethylamin
  • CH&sub3;CH&sub2;NH, (V)
  • Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit CH&sub3;CH&sub2;NH&sub2; kann am günstigsten in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Reaktionsmediums und bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, bewerkstelligt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohol (z. B. Ethanol), Kohlenwasserstoffe(z. B. Benzol) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie etwa Dichlormethan).
  • Die Verbindung der Formel (IV) selbst kann durch Thionierung der entsprechenden 6-Oxoverbindung hergestellt werden, z. B. durch Behandlung mit Phosphorpentasulfidin Pyridin. Die Thionierung wird passenderweise durch Behandlung einer Suspension der 6- Oxoverbindung in Pyridin mit einem molaren Überschuß von Phosphorpentasulfid durchgeführt.
  • Die entsprechende 6-Oxoverbindungkann wiederum aus dem entsprechenden 2-Thioxanthinderivat gemäß den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. Arch. Pharm. 244, 11-20 (1906); J. Org. Chem., 25, 148-149 (1960) und J. Org. Chem., 27, 2478-2491 (1962)).
  • Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (B) kann die Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden:
  • Die Reduktion wird in günstiger Weise katalytisch ausgeführt, z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie etwa Raney-Nickel. Die Reduktion kann in günstiger Weise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie etwa einem Alkohol (z. B. Ethanol), einem Kohlenwasserstoff(z. B. Benzol) oder Wasser, und bei einer geeigneten Temperatur, günstigerweise Umgebungstemperatur. In einer speziellen Ausführungsform kann das Raney-Nickel in situ aus einer Nickel/Aluminiumlegierung und einer starken Base, wie etwa Natriumhydroxid, hergestellt werden.
  • Alternativ kann die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetalls, wie etwa Natrium, in flüssigem Ammoniak oder Hydrazin in Gegenwart einer Base bewerkstelligt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II) selbst kann aus dem entsprechenden 2,6-Dithioxanthinderivat der Formel (III)
  • durch Reaktion mit Ethylamin, CH&sub3;CH&sub2;NH&sub2; gemäß der Methode des Verfahrens (A) oben hergestellt. Die Verbindung der Formel (III) wiederum kann aus dem entsprechenden 2- Thioxanthinderivat durch Thionierung hergestellt werden, z. B. durch Behandlung mit Phosphorpentasulfidin Pyridin. Die 2-Thioxanthinverbindungen sind bekannte Verbindungen oder können aus leicht erhältlichen Startmaterialien mittels herkömmlicher Methoden hergestellt werden.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung und ist nicht dazu gedacht, die Ansprüche in irgendeiner Weise zu beschränken.
    • BEISPIEL 1 3-(3-Cycloyentyloxy-4-rnethoxybenzvl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3Hpurinhydrochlorid (i) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
  • 77,70 g (500 mMol) Isovanillin und 69,40 g (600 mMol) 97%-igem Kalium-t-butoxid (t-BuOK) gelöst in 800 ml 1-Propanol, 69,0 ml (630 mMol) und Rückflußkochender Lösung. Nach 3 Stunden werden weitere 9,25 g (80 mMol) t-BuOK bei 80ºC zugegeben und die Suspension für weitere 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Feststoff wurde abgefiltert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit 1 N NaOH extrahiert. Die Etherphase wurde zur Trockene eingedampft: 85,40 g (77,5%) Cyclopentyloxybenzaldehydwurden isoliert.
    • (ii) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd-oxim
  • 85,4 g (388 mMol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzaldehydwurden in 350 ml 94%- igem Ethanol aufgelöst und innerhalb von 10 Minuten bei 15-20ºC zu einer Lösung von 29,7 g (427 mMol) Hydroxylamoniumchlorid und 52,8 g (388 mMol) Natriumacetattrihydrat (3 H&sub2;O) in 230 ml Wasser zugegeben. Nach 2 Stunden wurde der Ethanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 16,3 g (194 mMol) Natriumbicarbonat behandelt, bis die CO&sub2;- Bildung aufhörte, und mit Ether extrahiert. Nach Verdampfen der Etherphase ergaben sich 91,0 g (99,7%) Oxim als Mischung der zwei Isomere.
    • (iii) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamin
  • 73,5 g (320 mMol) Oxim, 80 ml Methanol, 55 g flüssiger Ammoniak und 18,5 g neutrales Raney-Nickel werden in einen 450 ml Druckreaktor gegeben. Wasserstoffgas wurde bis zu einem Druck von 1200 psi zugegeben und das ganze auf 75-80ºC erhitzt, als der Druck auf 600 psi abfiel wurde wiederum Wasserstoffgaszugegebenbis auf 1200 psi. Nach 4 Stunden erreichte der Druck 1080 psi und blieb konstant. Das Nickel wurde abgefiltert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, in Ether aufgelöst und mit 1 N NaOH extrahiert. Die Etherphase wurde zur Trockene eingedampft: 68,9 g (97,3%) Benzylamin.
    • (iv) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl-isothiocyanat
  • 82,3 g (372 mMol) des Benzylamins wurden in 10 ml Toluol gelöst und bei 15-20ºC (unter Kühlung) innerhalb von 20 Minuten einer Emulsion von 22,5 ml (372 mMol) Kohlenstoffdisulfid und 14,88 g (372 mMol) NaOH in 52 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 75-80ºC für 1 Stunde aufgeheizt und anschließend auf 40ºC abgekühlt. Innerhalb von 1 S Minuten wurden 35,4 ml (372 mMol) Ethylchloroformat bei 40- 45ºC zugesetzt. Die Emulsion wurde mit 2 N NaOH auf etwa pH 8 gebracht und auf 55- 60ºC aufgeheizt, die Gasbildung endete nach etwa 10 Stunden, wobei der pH mit 2 N NaOH (insgesamt etwa 8 ml) bei 8 gehalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft: 96,3 g (98,3%) Benzyl-isothiocyanat.
    • (v) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-2-thiohamstoff
  • 96,3 g (366 mMol) Benzylisothiocyanat wurden in 100 ml THF gelöst und mit 44,2 ml (732 mMol) einer 32%-igen Ammoniaklösung behandelt. Nach 0,5 Stunden bei 40-45ºC wurden 300 ml Wasser zugesetzt und das THF im Vakuum entfernt. Die gummiartige Suspension wird mit 200 ml Ether behandelt, die Kristalle abgetrennt und mit Wasser und Ether gewaschen. Suspension in 30 ml Methylenchloridund Abtrennung gab 65,77 g (64,2%) Benzyl-2-Thioharnstoffmit einem Schmelzpunkt von 144-5ºC.
    • (vi) 6-Amino-1-(3-cyclopenloxy-4-methoxybenzyl-2-thiouracil)
  • 29,65 g (256 mMol) 97%-igem t-BuOK wurden in 240 ml 2-Propanol gelöst. 65,33 g (233 mMol) des 2-Thioharnstoffs und 25,3 ml (238 mMol) Ethylcyanoacetat wurden bei 80ºC zugesetzt. Nach 30 Minuten bei Rückfluß bildete sich eine Lösung und nach 4, 5 Stunden wurden zusätzliche 2,96 g (25,6 mMol) t-BuOK und 4,97 ml (46,6 mMol) Ethylcyanoacetat zugesetzt. Nach 22 Stunden Rückfluß wurde der Feststoff abgetrennt, mit dem Rückstand des Filtrats vereinigt, in 1 l Wasser gelöst und mit etwa 50 m SN HCl (pH 3-4) ausgefällt. Der Feststoffwurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und rekristallisiert durch Suspendierung in 1 l refluxierenden Acetons, Konzentrierung auf etwa 300 ml und Abtrennen bei 23ºC: 80,65 g (85,7%) Uracil enthaltend 1 Äquivalent Aceton, Schmelzpunkt 225-7ºC.
    • (vii) 6-Amino-1-(3-cyclopenloxy-4-methoxybenzyl)-5-nitroso-2-thiouracil
  • 68,9 g (170 mMol) Uracil werden in 650 ml Essigsäure gelöst, zur Entfernung des Acetons werden 100 ml in Vakuum abdestilliert, und bei 65-70ºC 43,4 ml (174 mMol) einer 4 N Natriumnitritlösung innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Suspension auf 30ºC abgekühlt und mit 1,71 Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet: 64,08 g (100%) Nitrosouracil, welches in 330 ml 1N NaOH und 300 ml Wasser gelöst wurde, gefiltert und mit 5 N HCl auf pH 2 angesäuert wurde, und, um es in Suspension zu halten, wurden 21 Wasser zugesetzt. Der Feststoff wurde abgetrennt und gewaschen, in 60 ml Methanol suspendiert und wiederum abgetrennt: 54,2 (84,7%) Nitrosouracil.
    • (viii) 1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-5,6-diamino-2-thiouracil
  • 15,06 g (40 mMol) Nitrosouracil wurden in 300 ml THF suspendiert und mit Wasserstoffgas und 6 g neutralem Raney-Nickel über 2,5 Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme endete. Nach 1 Stunde war alles gelöst und danach bildete sich ein neuer Niederschlag, welcher in einer Mischung von Methylenchloridund Methanol gelöst wurde. Das Nickel wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingedampft: 13,96 g (96,3%) rohes Diaminouracil.
    • (ix) 6-Amino-1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-5-isobutyrylamino-2-fluiouracil
  • Eine zweiphasige Lösung von 15,01 g (41,4 mMol) Diaminouracil, 180 ml THF, 150 ml Wasser, 6,96 g (82,8 mMol) Natriumbicarbonat und 10,52 ml (62,1 mMol) Isobuttersäureanhydrid wird unter Stickstoff für 1 Stunde auf 55ºC aufgeheizt. Das THF wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser (pH 8) verdünnt. Der Feststoff wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet: 16,25 g (90,7%) Isobutyrylaminouracil.
    • (x) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-8-isopropyl-2-thioxanthin
  • 17,81 g (41 m² mMol) Isobutyrylaminouracil wurden 0,75 Stunden in 120 ml 1 N NaOH und 80 ml Wasser unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde zweimal mit 0,5 g Aktivkohle behandelt, gefiltert, mit SN HCl angesäuert und mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 7-8 gebracht. Der Feststoffwurde gesammelt, gewaschen und getrocknet: 15,31 g (89,6%) 2-Thioxanthin mit einem Schmelzpunkt von 270-6ºC (unter Zersetzung).
    • (xi) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-8-isopropvl-2,6-dithioxanthin
  • 15,17 g (36,6 mMol) 2-Thioxanthin und 9,76 g (43,9 mMol) Phosphorpentasulfid wurden unter Stickstoff in 140 ml Pyridin 5, 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei 5-10ºC wurden 48,3 ml (96,6 mMol) 2 N NaOH tropfenweise zugesetzt. Der Feststoff wurde abgefiltert und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und mit 300 ml Wasser behandelt. Die Suspension wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und der Feststoff abgetrennt, gewaschen und in 200 ml 0,5 N NaOH Lösung gelöst, zweimal mit 1,6 g Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 5 N HCl angesäuert und mit Natriumbicarbonatlösungauf pH 7 neutralisiert. Der Feststoff wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet: 14,64 g (92,9%) rohes Dithioxanthin, welches in 400 ml Methylenchlorid gelöst wurde und durch 60 g Silicagel über eine Säule filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 20 ml 100%-igem Ethanol suspendiert und dann abgetrennt: 14,34 g (82,2%) Dithioxanthinmit einem Schmelzpunkt von 204-6ºC (1 Mol EtOH enthaltend).
    • (xii) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethyl-3,7-dihydro- 8-isopropyl-2-thio-2H-purin-2-on
  • 6,20 g (13 mMol) Dithioxanthin und 42 ml 70%-igen Ethylamins in Wasser wurden in einen 450 ml Druckreaktor gebracht und auf 150ºC (240 psi) 12 Stunden aufgeheizt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit 1 N HCl auf pH 3 angesäuert und mit Natriumbicarbonatlösungauf pH 7- 8 neutralisiert. Der Feststoff wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet: 5,48 g (95,5%) Thioisoguanin mit einem Schmelzpunkt von 72-7ºC.
    • (xiii) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3Hpurinhydrochlorid
  • 5,43 g (12,3 mMol) Thioisoguanin und 7,9 g neutrales Raney-Nickel wurden in 60 ml 1- Propanol 4,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Nickel wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft: 4,90 g (97,2%) rohes Purin, welches in 20 ml Chloroform gelöst wurde, mit 1 N NaOH extrahiert und durch 30 g Silicagel über eine Säule filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in 25 ml Methanol aufgelöst und mit 11 ml methanolischer 1 N HCl-Lösung behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml Ethylacetat suspendiert und abgetrennt: 3,49 g (63,6%) 3H-Purinhydrochloridmit einem Schmelzpunkt von 202-12ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;C&sub1;N&sub5;O,
    • BEISPIEL 2 PDE IV INHIBIERUNG
  • Die PDE IV inhibitorische Aktivität wurde nach den unten angegebenen Prozeduren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
    • Typ IV Phosphodiesterase Enzymisolationsprotokoll
  • Die Typ IV PDE wurde aus der trachealen glatten Muskulatur des Rindes unter Verwendung eines Verfahrens isoliert, das dem kürzlich von Silver, P. J., Hamel, L. T., Perrone, M. H., Bentley, R. G., Bushover, C. R., Evans D. B.: Eur. J. Pharmacol. 150: 85, 1988. (I) beschriebenen ähnlich ist. Kurz gefaßt, wird die glatte Muskulatur der Rindertrachea zerhackt und unter Verwendung eines Polytrons in 10 Volumina eines Extraktionspuffers homogenisiert, welcher 10 mM Tris-Acetat(pH 7,5), 2 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Dithiothreitol und 2,000 Einheiten/ml Aprotinin enthält. Dieser und alle nachfolgenden Schritte wurden bei 0-4ºC durchgeführt. Das Homogenat wird beschallt und anschließend bei 48000 · g 30 Minuten zentrifugiert. Der resultierende Überstand wird auf eine DEAE- Trisacryl-M-Säule aufgebracht, die vorher mit Natriumacetat und Dithiothreitol äquilibriert wurde. Nach Aufbringung der Probe wurde die Säule mit Natriumacetat/Dithiothreitol gewaschen, wonach die verschiedenen Formen der PDE unter Verwendung eines linearen Tris-HCl/NaCL-Gradienten von der Säule eluiert wurden. Die Typ- IV-PDE-enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, dialysiert und auf 14% des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die konzentrierten Fraktionenwurden mit Ethylenglycol auf 50% verdünnt und bei -20ºC gelagert.
    • Messung der Typ IV PDE Aktivität
  • Enzymaktivität ist zugänglich durch Messung der Hydrolyse von [3H]-zyklischer AMP, wie von Thompson, W. J., Teraski, W. L., Epstein, P. N., Strada, S. J.: Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10: 69, 1979, beschrieben. Die Konzentration der in diesem Assay verwendeten zyklischen AMP beträgt 0,2 mM, was dem Km-Wert angenähert ist. Die Proteinkonzentration wird eingestellt, um sicherzustellen, daß nicht mehr als 15% des verfügbaren Substrats während der Inkubationsperiode hydrolysiert wird.
  • Alle Testverbindungen werden in Dimethylsulfoxid(Endkonzentration 2,5%) gelöst. Diese Konzentration von Dimethylsulfoxidinhibiertdie Enzymaktivität bei schätzungsweise 10%.
    • TABELLE 1
  • PDE IV ERGEBNISSE
  • Verbindung ber. PDE IV IC50 (um)
  • 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3 H-purinhydrochlorid 0,32
    • BEISPIEL 3 IN-VIVO-STUDIEN
  • (i) Die Wirkung der Testverbindungen in einem Modell brochialer Hyperreaktivität (BHR) und zellularer Infiltration beim Meerschweinchen, hervorgerufen durch Ovalbumin wurde studiert (siehe z. B. Morley et al., Agents and Actions, Supplement, 1988, 23, 187).
  • Die Testverbindung wurde mit Dosierungen von 0,5 und 1,0 mg/kg/Tag verabreicht und über 7 Tage mittels einer osmotischen Minipumpe subkutan zugeführt. Theophyllin und Salbutamol in Konzentrationen von 1 mg/kg/Tag wurden als Standards verwendet. Dosis-Antwort-Kurven auf Histamin (1-50 mg/kg) wurden für jedes Tier erstellt.
  • Fig. 1-2 zeigen die erhaltenen Ergebnisse.
  • (ii) Sensibilisierungs- und Reizungsverfahren: Männliche Dunkin Hartley Meerschweinchen (Charles River) (200-250 g) wurden i. p. mit Ovalbumin (OVA) (0,5 ml/Tier; 20 mg OVA in Al(OH)&sub3; (feuchtes Gel)) gespritzt; diese Herstellung erzeugte eine injizierbare stabile Suspension, welche überschüssiges Al(OH)&sub3; enthielt. Vergleichstiere wurden mit 0,5 ml Al(OH)&sub3; allein gespritzt. Nach einer Zeit von 18-21 Tagen wurden die Tiere eine Stunde in einer Expositionskammer einem Aerosol von OVA (100 mg/ml) ausgesetzt.
  • (ii) Bronchoalveloarspülung: Die Tiere wurden 24 Stunden nach der Aerosolaussetzung mit Urethan (25%, w/v, 7 ml/kg, i. p.) betäubt und die Trachea intubiert. Die Bronchoalveolarspülung(BAL) wurde durchgeführt durch Einträufeln von 5 ml steriler Salzlösung in die Lunge über den trachealen Tubus, worauf die Flüssigkeit umgehend entfernt wurde. Die Flüssigkeit wurde wieder zurückgeführt und die Prozedur insgesamt fünfmal wiederholt. Dieses Verfahren ergab eine 40-60%-ige Wiederfindung der BAL-Flüssigkeit aus den Lungen des Meerschweinchens. Eine Gesamtzellenzählungan der resultierenden BAL-Flüssigkeit wurde unter Verwendung eines verbesserten Neubauer Haemocytometers durchgeführt. Cytospinzubereitungenwurden unter Verwendung einer Shandon Cytospin 2 Zentrifuge hergestellt. Es wurden zwei Tropfen der BAL-Flüssigkeit zu jedem Cytospingefäß hinzugegeben und die Proben eine Minute bei 1300 Umdrehungen/Minute zentrifiugiert. Die Objektträgerwurden in Aceton fixiert und mit Haemotoxylinund Carbolchromotrop eingefärbt, entsprechend der von Lendrum beschriebenen Methode (Lendrum 1944), auf jedem Objektträgerwurden differentielle Zellzählungenmittels zufälliger Zählung von 200 Zellen durchgeführt, und die Zelltypen wurden als Neutrophile, Eosinophile und mononukleare Zellen, gemäß standardmorphologischer Kriterien klassifiziert. Die Zellen wurden blind gezählt. Die Ergebnisse sind angegeben als Zahl der Neutrophile, Eosinophile und mononukleare Zellen pro ml BAL-Flüssigkeit. Die übriggebliebene BAL-Flüssigkeit wurde zentrifugiert(10 Min., 1000 g) und die resultierenden Zellen und zellfreien Überstände wurden aliquottiert und für spätere Assays tiefgefroren. Die Verbindungen wurden entweder in DM50 oder Salzlösung solubilisiert, mit einer Dosierung von 5 mg/kg eine Stunde vor der Ovalbuminreizung intraperitoreal verabreicht. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2
  • Während die Erfindung in Bezug auf die Herstellung und die Verwendung einer speziellen Verbindung veranschaulicht wurde, ist es offensichtlich, daß Variationen und Moditika tionen der Erfindung gemacht werden können, ohne vom Geist oder dem Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 3-(3-Cyclopentyloxy-4- methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin oder wenigstens ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, zur oralen Verabreichung, umfassend feste Dosierungsformen wie etwa Tabletten und Kapseln, welche mittels herkömmlicher pharmazeutischer Methoden mit pharmazeutisch akzeptablen Grundstoffen wie etwa Binde- oder Gleitmitteln hergestellt werden können, sowie flüssige Dosierungsformen einschließlich Lösungen, Sirupen oder Suspensionen, hergestellt durch herkömmliche Methoden mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen wie etwa Benetzungsmitteln, Suspensionsmitteln, Emulgatoren und Geschmacksstoffen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, zur parenteralen Verabreichung in Form steriler wäßriger oder nichtwäßriger Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, welche Stabilisatoren, Suspensionsmittel oder Dispersionsmittel enthalten können, oder in Form fester Zusammensetzungen wie etwa Pulvern, welche vor der Verwendung in einem geeigneten Träger, wie etwa sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium, aufgelöst werden können.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, zur Verabreichung mittels Inhalation, wobei der aktive Bestandteil über ein Aerosol oder einen Zerstäuber abgegeben werden kann, und als Feststoff, Suspension oder Lösung vorliegen kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in einer Dosierungsform zur sofortigen oder verzögerten Freisetzung der Verbindung.
6. Verwendung von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino- 8-isopropyl-3H-purin oder wenigstens eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit PDE IV-inhibierender Wirksamkeit.
7. Verwendung von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino- 8-isopropyl-3H-Purin oder wenigstens eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma.
8. Verwendung von 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino- 8-isopropyl-3H-purin oder wenigstens eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Allergien, Entzündung, Depression, Überempfindlichkeitsleiden, Rhinitis, Demenz und Krankheitszuständen, die mit abnormal hohen physiologischen Cytokin-Niveaus einhergehen.
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