DE3687007T2 - 6-thioxanthinderivate. - Google Patents
6-thioxanthinderivate.Info
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Description
- Bestimmte Xanthin-Derivate sind bereits benutzt worden, um eine antiasthmatische, bronchodilatorische therapeutische Aktivität zu erzeugen. Beispielsweise sind sowohl Enprofyllin (3-Propylxanthin) als auch Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) bekannte Antiasthmatica und Bronchodilatoren. In Allergy 1983, 38, 75-79 ist die bronchospasmolytische Aktivität von Enprofyllin untersucht worden, während in Medical Hypotheses 8 (1962): 515-526 festgestellt wurde, daß Enprofyllin 4- bis 5-mal wirksamer ist als Theophyllin und die Adenosin-antagonistische Wirkung des Theophyllins nicht zeigt.
- Jedoch hat Enprofyllin eine nachteilig kurze Halbwertszeit von weniger als zwei Stunden und außerdem einen außerordentlich unerwünschten emetischen Effekt, wie auch bei Theophyllin der Fall ist.
- Nur ein spezielles 1-unsubstituiertes Thioxanthinderivat, nämlich 3-Isobutyl-6-thioxanthin, wurde hergestellt und auf bronchodilatorische Aktivität untersucht (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 196-207). Diese Verbindung (Verbindung Nr. 30 in Tabelle 4) wurde zusammen mit 6-Thiotheobrominen (3,7-disubstituierten 6-Thioxanthinen) und 6-Thiocoffeinen (1,3, 7- trisubstituierten 6-Thioxanthinen) erprobt. Nur zwei Experimente wurden ausgeführt, in denen die bronchodilatorische Aktivität dieser Verbindung untersucht wurde, und es wurde festgestellt, daß die Anzahl von durchgeführten Versuchen klein war und die Ergebnisse keiner statistischen Überprüfung unterzogen wurden.
- 3-Alkylxanthine mit bronchodilatorischer Aktivität sind in EP-A-0 010 531 offenbart.
- Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte 6-Thioxanthinderivate nicht nur zu verbesserter bronchodilatorischer Aktivität führen, sondern ebenfalls zu verminderten Nebeneffekten führen, während sie verbesserte Halbwertszeiten gegenüber den früher verwendeten entsprechenden Xanthinderivat-Bronchodilatoren haben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Xanthinderivate, die eine verbesserte bronchodilatorische Aktivität bei verminderten Nebeneffekten ergeben. Die Verbindungen haben außerdem den Vorteil vergrößerter Halbwertszeiten im Vergleich mit bekannten Bronchodilatoren.
- Entsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Bronchodilation bei Personen bereitzustellen, die an Asthma oder asthmatischen Symptomen leiden.
- Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Bronchodilation und verminderte unerwünschte Nebeneffekte zu schaffen.
- Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Erzielung verbesserter bronchodilatorischer Aktivität solcher Verbindungen und Zusammensetzungen mit vergrößerter Stabilität über die Zeit bereitzustellen.
- Diese und andere Aufgaben werden von der vorliegenden Erfindung gelöst, welche eine Verbindung der Formel
- betrifft, worin R³ Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl ist und R&sup8; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, wobei solch eine Verbindung eine verbesserte bronchodilatorische Aktivität bei verminderten unerwünschten Wirkungen zeigt und gleichzeitig eine vergrößerte Stabilität, insbesondere eine vergrößerte Halbwertszeit gegenüber früher benutzten entsprechenden Verbindungen und Zusammensetzungen zeigt. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Erzeugung von Bronchodilation bei verringerten Nebeneffekten bereit, indem einem dies benötigenden Patienten eine bronchodilatorisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß obenstehender Formel verabreicht wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine vergrößerte in-vivo Stabilität, d. h. eine vergrößerte Halbwertszeit, gegenüber anderen entsprechenden Xanthinderivaten, die zur Bronchodilation eingesetzt wurden, insbesondere Enprofyllin. Zusätzlich ergibt die vorliegende Erfindung eine vergrößerte bronchodilatorische Aktivität bei verminderten unerwünschten Effekten im Vergleich mit anderen Xanthinderivaten, wie beispielsweise Enprofyllin.
- Die 3-Ethyl-, 3-Propyl- und 3-n-Butyl-6-thioxanthine gemäß der vorliegenden Erfindung können wahlweise in der 8-Stellung methyl- oder ethylsubstituiert sein, wie in der obigen Strukturformel klar gezeigt ist. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 3-Ethyl-6- thioxanthin und 3-Propyl-6-thioxanthin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus geeigneten Vorstufen gemäß dem Verfahren von Wooldridge und Slack, in J. Chem. Soc. 1962, 1863-1868 hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung an eine Person zusammen mit beliebigen herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten eingearbeitet werden. Die Verbindungen können in eine solche Zusammensetzung in ihrer freien Form oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Salzes eingearbeitet werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Umsetzung mit äquivalenten Mengen organischer oder anorganischer Basen hergestellt werden. Solche pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kalium-, Natrium-, Cholinsalze sowie Salze basischer Aminosäuren.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können parenteral zusammen mit herkömmlichen injizierbaren flüssigen Trägern wie Wasser oder geeignete Alkohole verabreicht werden. Herkömmliche pharmazeutische Zusätze für die Injektion wie beispielsweise Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und Puffer können solch injizierbaren Zusammensetzungen zugesetzt sein. Diese Zusammensetzungen können intramuskulär, intraperitonal oder intravenös injiziert werden.
- Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ebenfalls als oral verabreichbare Zusammensetzungen formuliert sein, die einen oder mehrere physiologisch verträgliche Träger oder Exzipienten enthalten, sei es in fester oder in flüssiger Form. Diese Zusammensetzungen können konventionelle Bestandteile wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel und verträgliche Benetzungsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können jede geeignete Form annehmen wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, oder eine trockene Pulverform, die sich zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten flüssigen Medien vor der Verwendung eignet, zur sofortigen oder verzögerten Freisetzung.
- Die flüssigen oralen Verabreichungsformen können weiterhin bestimmte Zusätze wie Süßungsmittel, Geschmacksverbesserer, Haltbarmacher und emulgierende Stoffe enthalten. Nichtwäßrige flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, die eßbare Öle enthalten, können ebenfalls formuliert werden. Solche flüssigen Zusammensetzungen können praktischerweise in Einheitsdosenmengen beispielsweise in Gelatinekapseln eingekapselt werden.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich weiterhin topisch als ein Aerosol verabreichen. Unter einem besonderen Aspekt der Erfindung wird Bronchodilation bei verringerter Emese dadurch erreicht, daß einem dies benötigenden Patienten eine bronchodilatorisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß obiger Formel verabreicht wird.
- Die im allgemeinen für die erfindungsgemäßen Zwecke verabreichte Dosis variiert innerhalb weiter Grenzen und hängt von verschiedenen Faktoren, insbesondere vom jeweiligen Patienten ab. Eine geeignete orale Dosis kann 50 bis 1000 mg, 1-bis 4-mal am Tag verabreicht sein, während eine geeignete parenterale Dosis 20 bis 500 mg sein kann.
- Die vorliegende Erfindung wird in größerem Detail mittels der folgenden Beispiele veranschaulicht:
- Eine Suspension von 11,7 g (65 mM) von 3-Ethylxanthin in 110 ml Pyridin wurde mit 23,5 g (106 mM) Phosphorpentasulfid in 135 ml Pyridin umgesetzt. Die Temperatur stieg von 25ºC auf 40ºC.
- Das Reaktionsgemisch wurde (unter Auflösung) vier Stunden am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt, wobei 350 ml Wasser langsam zugesetzt wurden. Die entstehende hellgrüne Suspension wurde auf ungefähr 200 ml eingeengt und der Feststoff wurde aufgenommen.
- Das noch feuchte Produkt wurde in 100 ml 2N NaOH suspendiert, das Filtrat wurde gesammelt und mit 5N HCl auf pH 2 bis 3 angesäuert.
- Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und in 50 ml 2N NaOH aufgelöst, wobei die resultierende Lösung mit 0,4 g Holzkohle behandelt, dann gefiltert und wiederum mit 2N HCl auf pH 2 angesäuert wurde.
- Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. 10,3 g (80,7% theoretische Ausbeute) von 3-Ethyl-6-thioxanthin mit einem Schmelzpunkt von 278-280ºC wurde erhalten.
- Berechnet C 42,85% H 4,11% N 28,55% O 8,15% S 16,34%
- Gefunden C 42,97% H 4,14% N 28,44% O 7,96% S 16,49%
- Eine Suspension von 9,32 g (48 mM) von 3-Propylxanthin in 80 ml Pyridin wurde behandelt mit 17,33 g (78 mM) Phosphorpentasulfid in 80 ml Pyridin und dann analog Beispiel I aufgearbeitet. 8,9 g 3-Propyl-6-thioxanthin wurde erhalten. Umkristallisierung aus Methanol/Aceton ergab 7,4 g (59% der theoretischen Ausbeute) Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 249-250ºC.
- Berechnet C 45,70% H 4,79% N 26,65% O 7,61% S 15,25%
- Gefunden C 45,88% H 4,84% N 26,66% O 7,36% S 15,26%
- 11,8 g (50 mM) 3-Butyl-8-ethylxanthin (Schmelzpunkt 304-9ºC) und 18,2 g (82 mM) Phosphorpentasulfid wurden in 170 ml Pyridin während 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und langsam mit 110 ml Wasser (exotherm) behandelt. Die Suspension wurde im Vakuum bei 60ºC auf 100 ml eingeengt, weiter mit 140 ml Wasser verdünnt und nochmals auf ungefähr 120 ml eingeengt. Das rohe Produkt wurde gesammelt und mit Eiswasser gewaschen. Das getrocknete Material (11,1 g) wurde in ungefähr 100 ml Chloroform aufgelöst und die Lösung durch 55 g Silicagel gefiltert. Das Chloroform wurde verdampft und der Rückstand aus Aceton/Äther umkristallisiert: 7,2 g (57,5%) 3-Butyl-8-ethyl-6-thioxanthin, Schmelzpunkt 206-7ºC. Aus der Mutterlösung wurde eine zweite Menge von 2,1 g (16,3º%) gewonnen.
- Berechnet C 52,36% H 6,39% N 22,20% S 12,70%
- Gefunden C 52,26% H 6,48% N 22,25% S 12,66%
- 3-Ethyl-8-methyl-6-thioxanthin, 3-Ethyl-8-ethyl-6-thioxanthin, 3-Propyl-8-methyl-6-thioxanthin, 3-Propyl-8- ethyl-6-thioxanthin, 3-Butyl-6-thioxanthin und 3-Butyl- 8-methyl-6-thioxanthin können alle in ähnlicher Weise hergestellt werden wie 3-Ethyl-6-thioxanthin, 3-Propyl- 6-thioxanthin oder 3-Butyl-8-ethyl-6-thioxanthin, wie in den Beispielen 1, 2 und 3 dargestellt.
- Die vorstehende Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist nur beispielhaft und nicht zur Beschränkung von deren Umfang in irgendeiner Weise bestimmt.
Claims (12)
1. Eine Verbindung der Formel
worin R³ Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl ist und R&sup8;
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, sowie deren Salze.
2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ Ethyl ist.
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ n-Propyl
ist.
4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R³ n-Butyl ist.
5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sup8; Wasserstoff
ist.
6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sup8; Methyl ist.
7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sup8; Ethyl ist.
8. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, die
3-Ethyl-6-thioxanthin ist.
9. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, die
3-Propyl-6-thioxanthin ist.
10. Zusammensetzung zur Bewirkung von Bronchodilation
bei verminderten unerwünschten Effekten, wobei die
Zusammensetzung eine bronchodilatorisch wirksame Menge der
Verbindung gemäß Anspruch 1, verteilt in einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10 in Form für orale
Verabreichung.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 10 in Form für
parenterale Verabreichung.
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