FI84180B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84180B FI84180B FI860285A FI860285A FI84180B FI 84180 B FI84180 B FI 84180B FI 860285 A FI860285 A FI 860285A FI 860285 A FI860285 A FI 860285A FI 84180 B FI84180 B FI 84180B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- thioxanthine
- propyl
- compounds
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 84180
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-tioksantii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Tiettyjä ksantiinijohdannaisia on aikaisemmin käy-5 tetty saamaan aikaan antiastmaattista, keuhkoputkia laajentavaa hoitovaikutusta. Esimerkiksi enprofylliini (3-propyyliksantiini) ja teofylliini (1,3-dimetyyliksan-tiini) ovat molemmat tunnettuja astmalääkkeitä ja keuhkoputkia laajentavia aineita. Allergy 1983, 38, 75-79 ana-10 lysoi enprofylliinin keuhkoputkien jäykkyyttä laukaisevaa vaikutusta, kun taas Medical Hypotheses 8 (1962):515-526 havaitsee, että enprofylliini on neljästä viiteen kertaa tehokkaampi kuin teofylliini, eikä sillä ole teofylliinin adenosiini-antagonistista vaikutusta.
15 Enprofylliinillä on kuitenkin haitallisen lyhyt, alle kahden tunnin puoliintumisaika ja sillä on myös erittäin epämiellyttävä oksetusvaikutus kuten teofylliinillä-kin.
Vain yksi tietty 1-substituoimaton tioksantiini-20 johdannainen, nimittäin 3-isobutyyli-6-tioksantiini, on valmistettu ja sen keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta tutkittu (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17,196-207). Tätä yhdistettä (yhdiste no 30 taulukossa 4) kokeiltiin yhdessä 6-tioteobromiinien (3,7-disubstituoitujen tioksantiinien) 25 ja 6-tiokofeiinien (1,3,7-trisubstituoitujen tioksantii nien) kanssa. Vain kaksi tämän yhdisteen keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta tutkivaa koetta suoritettiin, ja erikseen mainittiinkin, että suoritettujen kokeiden lukumäärä oli pieni, eikä materiaalia oltu mitenkään tutkittu tilas-30 tollisesti.
Nyt on yllättäen havaittu, etteivät tietyt 6-tio-ksantiinijohdannaiset ainoastaan aikaan saa parempaa keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta, vaan ne myös aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia, samalla kun niillä on pidentynyt 35 puoliintumisaika aikaisemmin käytettyihin vastaaviin ksan- 2 84180 tiinijohdannaisia sisältäviin keuhkoputkia laajentaviin aineisiin verrattuna.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-tioksantiini-5 johdannaisten, sekä niiden suolojen valmistamiseksi
S H
10 f I II (I)
10 0*A ^—N
i3 jossa R3 on etyyli, n-propyyli tai n-butyyli ja R8 on vety, 15 metyyli tai etyyli.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on parantunut kehkoputkia laajentava vaikutus ja vähemmän sivuvaikutuksia. Yhdisteillä on myös tunnettuihin keuhkoputkia laajentaviin aineisiin verrattuna etuna pidentynyt puoliintumis-20 aika.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että ksantiinijohdannainen, jolla on kaava II
Π H
H--N | j
0 -N
I (II) R3 : 30 jossa R3 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfidin, edullisesti fosforipentasulfidin kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on parantunut in 35 vivo - stabiilisuus, ts. pidentynyt puoliintumisaika ver- 3 84180 rattuna muihin vastaaviin ksantiinijohdannaisiin, joita on käytetty keuhkoputkien laajenemisen aikaansaamiseksi, nimenomaan enprofylliiniin verrattuna. Lisäksi tämä keksintö tuottaa parantuneen keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen, 5 samalla kun esiintyy vähemmän ei-toivottuja vaikutuksia toisiin ksantiinijohdannaisiin, kuten enprofylliiniin, verrattuna.
Kaavan (I) mukaiset 3-etyyli-, 3-propyyli- ja 3-n-butyyli-6-tioksantiinit voivat olla valinnaisesti metyyli-10 tai etyyliryhmällä substituoituja asemassa 8 kuten yllä olevasta rakennekaavasta käy ilmi. Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 3-etyyli-6-tioksantiini ja 3-propyyli-6-tioksantiini. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida sopivista lähtöaineista Wooldrifgen ja Slackin, J. 15 Chem. Soc. 1962, 1863-1868, menetelmän mukaan.
Kaavan (I) mukaisten tioksantiiniyhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi verrattiin näiden in vitro bronkodilatorista aktiivisuutta teofylliinin ja EP-julkaisusta 10 531 tunnettujen vastaavien ksantiiniyhdisteiden 20 vastaaviin ominaisuuksiin. Koe suoritettiin bronkodilato-risten ominaisuuksien standarditestillä, jossa tutkittiin yhdisteiden kykyä relaksoida marsun eristetyn henkitorven sileää lihasta. Saadut tulokset (tutkittujen yhdisteiden relaksaatiovoimakkuudet) on ilmoitettu seuraavassa taulu-25 kossa.
Yhdiste Voimakkuus
Teofylliini 1 3-etyyliksantiini 1,3 30 3-etyyli-6-tioksantiini 3,2 3-etyyli-8-metyyliksantiini 0,5 3-etyyli-8-metyyli-6-tioksantiini 7,4 3-etyyli-8-etyyliksantiini 6,3 3-etyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 37,2 35 3-propyyliksantiini 4,8 4 84180 3-propyyli-6-tioksantiini 5,1 3-propyyli-8-metyyliksantiini 4,2 3-propyyli-8-metyyli-6-tioksantiini 8,3 3-propyyli-8-etyyliksantiini 1,8 5 3-propyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 33,9 3-butyyliksantiini 4,6 3-butyyli-6-tioksantiini 4,8 3-butyyli-8-metyyliksantiini 5,1 3-butyyli-8-metyyli-6-tioksantiini 11,2 10 3-butyyli-8-etyyliksantiini 4,4 3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 15,1
Tuloksista havaitaan, että kaikilla substituoiduil-la ksantiineilla on korkeampi bronkodilatorinen aktiivi-15 suus kuin teofylliinillä ja että keksinnön mukaisilla tio-ksantiiniyhdisteillä on huomattavasti korkeampi bronkodilatorinen aktiivisuus kuin vastaavilla ksantiiniyhdisteil-lä (EP 10531).
Lisäksi tehtiin koesarja, josa tutkittiin teofyl-20 liinin, 3-propyyli-8-etyyliksantiinin ja keksinnön mukai sen 3-propyyli-8-etyyli-6-tioksantiinin puoliintumisaikoja plasmassa. Kokeessa annettiin oraalisesti Wistar-urosro-tille tutkittavia yhdisteitä (10 mg/kg) ja rotista otettiin verinäytteet 1, 2, 3, 5, 8 ja 10 tunnin kuluttua yh-25 disteen annosta. Tutkittavien yhdisteiden pitoisuudet määritettiin seerumin supernatantista korkeapainenestekroma-tografisesti. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Keskimääräinen pitoisuus seerumissa (+- SEM) (uq/ml) 30 Tunnit Teofylliini 3-propyyli-8- 3-propyyli-8-etyyli- etyyliksantiini etyyli-6-tioksantiini 1 13,3 ± 1,4 16,1 ± 2,4 39,4 ± 4,6 3 9,4 ± 0,8 18,5 ± 2,0 44,9 ± 3,3 5 6,3 ± 0,8 17,4 ± 1,3 48,7 ± 2,7 35 8 3,8 ± 1,4 14,4 ± 1,3 53,5 ± 6,1 10 2,0 ± 0,4 13,1 ± 1,4 47,4 ± 4,5 5 84180
Tuloksista havaitaan, että 10 tunnin kuluttua keksinnön mukaisen yhdisteen pitoisuus rotan seerumissa on huomattavasti korkeampi kuin vertailuyhdisteiden, mikä osoittaa paljon pitempää puoliintumisaikaa plasmassa.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan yhdistää far maseuttiseksi koostumukseksi minkä tahansa tavanomaisten farmaseuttisten kantajien tai täyteaineiden kanssa potilaalle annostelua varten. Yhdisteet voidaan yhdistää tällaiseksi koostumukseksi niiden vapaassa muodossa tai ei-10 toksisena, farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tavanomaisella reaktiolla ekvivalenttien orgaanisten tai epäorgaanisten emäsmäärien kanssa. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sisäl-15 tävät, mutta eivät rajoitu niihin, kalium-, natrium-, koliini- ja emäksiset aminohapposuolat.
Koostumukset voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolelle yhdessä tavanomaisten, injektoitavien, nestemäisten kantaja-aineiden kanssa, kuten veden tai sopivien 20 alkoholien kanssa. Tavanomaisia farmaseuttisia injektoitaessa käytettäviä adjuvantteja kuten stabiloivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita ja puskureita voidaan sisällyttää näihin injektoitaviin koostumuksiin. Nämä koostumukset voidaan injektoida lihakseen, vatsaonteloon tai 25 suoneen.
Koostumukset voidaan myös koostumuksiksi, formuloida suun kautta annosteltaviksi jotka sisältävät yhden tai useampia fysiologisesti sopivia kantajia tai täyteaineita kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Nämä koostumukset 30 voivat sisältää tavanomaisia aineosia kuten sitovia aineita, täyteaineita, voiteluaineita ja hyväksyttäviä kostuttavia aineita. Koostumukset voivat olla missä tahansa tavanomaisessa muodossa, kuten tabletteina, kapseleina, pastilleina (lozenges), vesi- tai öljysuspensioina, emulsioi-35 na tai kuivajauhemuodossa, joka soveltuu liuotettavaksi 6 84180 veteen tai muuhun sopivaan nestemäiseen aineeseen ennen käyttöä, välittömän tai kontrolloidun vapautumisen aikaansaamiseksi.
Nestemäiset suun kautta annosteltavat muodot voivat 5 myös sisältää tiettyjä lisäaineita, kuten makeutusaineita, maku- ja säilöntäaineita sekä emulgoivia aineita. Voidaan myös formuloida vedettömiä, nestemäisiä ravintorasvoja sisältäviä koostumuksia, suun kautta tapahtuvaa annostelua varten. Nämä nestemäiset koostumukset voidaan helposti 10 kapseloida esimerkiksi gelatiinikapseleihin yksikköannos-määränä.
Koostumukset voidaan myös annostella paikallisesti aerosolina.
Keksinnön tarkoituksiin yleensä käytetty annostus 15 vaihtelee laajoissa rajoissa ja riippuu useista tekijöistä kuten yksittäisestä potilaasta. Edullinen suun kautta annettava annos voi olla 50-1000 mg 1-4 kertaa päivässä annettuna, kun taas edullinen ruuansulatuskanavan ulkopuolelle annettava annos voi olla 20-500 mg.
20 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä yksi tyiskohtaisesti :
Esimerkki 1 3-etyyli-6-tioksantiini
Suspensiota, joka sisälsi 11,7 g (65 mmol/1) 25 3-etyyliksantiinia 110 ml:ssa pyridiiniä, käsiteltiin 23,5 g:11a (106 nunol/1) fosforipentasulfidia 135 ml:ssa pyridiiniä. Lämpötila kohosi 25 °C:sta 40 °C:een.
Reaktioseosta refluksoitiin (suspension liuotessa) 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja 350 ml vettä 30 lisättiin hitaasti. Syntynyt kirkkaanvihreä suspensio konsentroitiin noin 200 mlrksi, jonka jälkeen syntynyt kiinteä aine otettiin talteen.
Yhä kostea tuote suspendoitiin 100 ml:aan 2 mol/1 NaOH, jonka jälkeen suodos otettiin talteen ja tehtiin 35 happamaksi 5 mol/1 HCl:lla pH:hon 2-3.
7 84180
Syntynyt sakka otettiin sitten talteen ja liuotettiin 50 ml:aan 2 mol/1 NaOH:a, jonka jälkeen saatu liuos käsiteltiin 0,4 g:11a hiiltä ja suodatettiin ja suodos tehtiin taas happamaksi 2 mol/1 HCl:lla pH:hon 2.
5 Syntynyt sakka otettiin talteen, pestiin jäävedellä ja kuivattiin. Saatiin 10,3 g (80,7 %:n saanto) 3-etyyli- 6-tioksantiinia, jonka sulamispiste oli 278-280 °C. C7H8N40S:lle (mp. 196,24) laskettu analyysi Laskettu: C 42,85 % H 4,11 % N 28,55 % 0 8,15 % S 16,34 % 10 Saatu C 42,97 % H 4,14 % N 28,44 % 0 7,96 % S 16,49 %
Esimerkki II
3-propyyli-6-tioksantiini
Suspensiota, joka sisälsi 9,32 g (498 mmol/1) 3-propyyliksantiinia 80 ml:ssa pyridiiniä, käsiteltiin 15 17,33 g:11a (78 mmol/1) fosforipentasulfidia 80 ml:ssa pyridiiniä, ja seos käsiteltiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä I. Saatiin 8,9 g 3-propyyli-6-tioksantiinia. Kiteytys metanoli-asetoni-seoksesta tuotti 7,4 g (59 %:n saanto) neulaskiteitä, joiden sulamispiste oli 249-250 °C. 20 C8H10N4OS:lie (mp. 210,26) laskettu analyysi
Laskettu: C 45,70 % H 4,79 % N 26,65 % 0 7,61 % S 15,25 % Saatu: C 45,88 % H 4,84 % N 26,66 % 0 7,36 % S 15,26 %
Esimerkki III
3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 25 11,8 g (50 mmol/1) 3-butyyli-8-etyyliksantiinia (sp. 304-9 °C) ja 18,2 g (82 mmol/1) fosforipentasulfidia refluksoitiin 170 ml:ssa pyridiiniä 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin vallitsevaan ympäristön lämpötilaan ja sitä käsiteltiin hitaasti 110 ml:11a vettä (eksoterminen). Sus-30 pensio konsentroitiin 100 ml:ksi vakuumissa 60 °C:ssa, laimennettiin edelleen 140 ml:11a vettä ja konsentroitiin uudelleen noin 129 ml:ksi. Raakatuote kerättiin talteen ja pestiin jäävedellä. Kuivattu materiaali (11,1 g) liuotettiin noin 100 ml:aan kloroformia ja liuos suodatettiin 35 55 g silikageelin läpi. Kloroformi haihdutettiin ja jään- 8 84180 nös kiteytettiin asetonieetteri-seoksesta: 7,2 g (57,5%) 3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiinia, sp. 206-7 °C. Kanta-liuoksesta saatiin toinen, 21,1 g:n (16,3%) suuruinen saanto.
5 C11H16N40S: lie (mp. 252,3) laskettu analyysi
Laskettu: C 52,36 % H 6,39 % N 22,20 % S 12,70 % Saatu: C 52,26 % H 6,48 % N 22,25 % S 12,66 %
Esimerkki IV
3-etyyli-8-metyyli-6-tioksantiini,3-etyyli-8-etyy-10 li-6-tioksantiini, 3-propyyli-8-metyyli-6-tioksantiini, 3-propyyli-8-etyyli-6-tioksantiini, 3-butyyli-6-tioksan-tiini ja 3-butyyli-8-metyyli-6-tioksantiini voidaan kaikki syntetisoida samalla tavalla kuin esimerkeissä 1, 2 ja 3 kuvatut 3-etyyli-6-tioksantiini, 3-propyyli-6-tioksantiini 15 tai 3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiini.
Edellä oleva tämän keksinnön kuvaus on tarkoitettu pelkästään esimerkinluonteiseksi eikä sen ole tarkoitettu rajaavan keksinnön alaa millään tavalla.
Claims (8)
1. Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-tioksantiinijohdannaisten, sekä 5 niiden suolojen valmistamiseksi S H f Y Γ ^---N O" N R3 jossa R3 on etyyli, n-propyyli tai n-butyyli ja R8 on vety, 15 metyyli tai etyyli, tunnettu siitä, että ksantii-nijohdannainen, jolla on kaava II n H 20 η_Υ\Υν/-ε8 i II l 0^ N ( II) R3 25 jossa R3 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfidin, edullisesti fosforipentasulfidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on etyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R3 on n-propyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on n-butyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 35. e t t u siitä, että R8 on vety. 10 841 80
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R8 on metyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R8 on etyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-etyyli-6-tioksan-tiini tai 3-propyyli-6-tioksantiini. 11 84180
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69925485 | 1985-02-07 | ||
| US06/699,254 US4710503A (en) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | 6-thioxanthine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860285A0 FI860285A0 (fi) | 1986-01-21 |
| FI860285A FI860285A (fi) | 1986-08-08 |
| FI84180B true FI84180B (fi) | 1991-07-15 |
| FI84180C FI84180C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=24808534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860285A FI84180C (fi) | 1985-02-07 | 1986-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4710503A (fi) |
| EP (1) | EP0191313B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0780882B2 (fi) |
| KR (1) | KR930002492B1 (fi) |
| CN (1) | CN1013676B (fi) |
| AT (1) | ATE81858T1 (fi) |
| AU (1) | AU570142B2 (fi) |
| CA (1) | CA1275288C (fi) |
| DE (1) | DE3687007T2 (fi) |
| DK (1) | DK161964C (fi) |
| FI (1) | FI84180C (fi) |
| IL (1) | IL77430A (fi) |
| IN (1) | IN161914B (fi) |
| NO (1) | NO163569C (fi) |
| NZ (1) | NZ214653A (fi) |
| ZA (1) | ZA859805B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5310916A (en) * | 1988-07-19 | 1994-05-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Trifunctional agents useful as irreversible inhibitors of A1-adenosine receptors |
| AU5436790A (en) * | 1989-04-19 | 1990-11-16 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists |
| CA2028235C (en) | 1989-10-20 | 1997-01-21 | Fumio Suzuki | Condensed purine derivatives |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| WO1996018400A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| ATE247655T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-09-15 | Euro Celtique Sa | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| AR039385A1 (es) * | 2002-04-19 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa |
| SE0302756D0 (sv) * | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0402591D0 (sv) * | 2004-10-25 | 2004-10-25 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| MY140748A (en) * | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
| TW200804383A (en) | 2006-06-05 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT216012B (de) * | 1959-10-22 | 1961-07-10 | May & Baker Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Thioxanthinen |
| SE8002910L (sv) * | 1980-04-18 | 1981-10-19 | Draco Ab | 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar |
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8510758D0 (en) * | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
-
1985
- 1985-02-07 US US06/699,254 patent/US4710503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 IN IN906/CAL/85A patent/IN161914B/en unknown
- 1985-12-20 NZ NZ214653A patent/NZ214653A/xx unknown
- 1985-12-23 ZA ZA859805A patent/ZA859805B/xx unknown
- 1985-12-24 IL IL77430A patent/IL77430A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-03 AU AU51840/86A patent/AU570142B2/en not_active Expired
- 1986-01-17 EP EP86100544A patent/EP0191313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 DE DE8686100544T patent/DE3687007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 AT AT86100544T patent/ATE81858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-20 KR KR1019860000315A patent/KR930002492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 FI FI860285A patent/FI84180C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 DK DK033286A patent/DK161964C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-05 CN CN86101050A patent/CN1013676B/zh not_active Expired
- 1986-02-06 NO NO860424A patent/NO163569C/no unknown
- 1986-02-06 CA CA000501288A patent/CA1275288C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-07 JP JP61024248A patent/JPH0780882B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-22 US US07/075,937 patent/US4820709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-19 JP JP7006756A patent/JP2888273B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI860285A0 (fi) | 1986-01-21 |
| NZ214653A (en) | 1988-07-28 |
| DK33286D0 (da) | 1986-01-22 |
| AU5184086A (en) | 1986-08-14 |
| IL77430A (en) | 1988-10-31 |
| IN161914B (fi) | 1988-02-27 |
| JP2888273B2 (ja) | 1999-05-10 |
| JPS61183287A (ja) | 1986-08-15 |
| KR860006464A (ko) | 1986-09-11 |
| AU570142B2 (en) | 1988-03-03 |
| FI860285A (fi) | 1986-08-08 |
| DK33286A (da) | 1986-08-08 |
| FI84180C (fi) | 1991-10-25 |
| DK161964C (da) | 1992-02-10 |
| CN1013676B (zh) | 1991-08-28 |
| CA1275288C (en) | 1990-10-16 |
| ATE81858T1 (de) | 1992-11-15 |
| NO860424L (no) | 1986-08-08 |
| NO163569B (no) | 1990-03-12 |
| JPH0899882A (ja) | 1996-04-16 |
| US4820709A (en) | 1989-04-11 |
| DE3687007D1 (en) | 1992-12-03 |
| EP0191313A1 (en) | 1986-08-20 |
| KR930002492B1 (ko) | 1993-04-02 |
| EP0191313B1 (en) | 1992-10-28 |
| NO163569C (no) | 1990-06-20 |
| DE3687007T2 (de) | 1993-06-03 |
| US4710503A (en) | 1987-12-01 |
| ZA859805B (en) | 1986-08-27 |
| CN86101050A (zh) | 1986-11-12 |
| JPH0780882B2 (ja) | 1995-08-30 |
| DK161964B (da) | 1991-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. | |
| EP0386675B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0423805B1 (en) | Condensed purine derivatives | |
| EP0415456B1 (en) | Xanthine compounds | |
| US6180791B1 (en) | Synthesis of 8-substituted xanthines | |
| FI63587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| US5290782A (en) | Xanthine derivatives | |
| AU2009217680B2 (en) | Substituted xanthine derivatives | |
| SE460968B (sv) | Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra | |
| PT88029B (pt) | Processo para a preparacao de derivados piperazinilo de purinas e seus isoesteres uteis como agentes hipoglicemicos | |
| AU2006259411A1 (en) | Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists | |
| US6187780B1 (en) | Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity | |
| WO1990012797A1 (en) | Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists | |
| CA2686525C (en) | An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it | |
| EP0172383B1 (en) | Pharmacologically active salt derivatives of 1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6 dioxopurine-7-acetic acid | |
| US4269839A (en) | Alkylthio-adenines used as bronchodilators | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| JPH08501793A (ja) | １，２‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐３‐アミノキノキサリン誘導体、その製法およびその治療上の応用 | |
| GB2056448A (en) | Purine Bronchodilators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: EUROCELTIQUE, S.A. |
|
| MA | Patent expired |