KR800000558B1 - 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 - Google Patents

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제임스 배취 니콜라스
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일라이 릴리 앤드 캄파니
에베레트 에프 스미스
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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Description

6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법
본 발명은 프로락틴 억제제로 유용한 다음 구조식(II)의 6-메틸-8β-(치환)메틸에르골린류 및 이의 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R은 NHR1이다.
(여기서 R1은 메탄설포닐임)
맥각임자에서 유도된 약리적으로 활성이 있는 화합물은 총칭하여 메르고트 알카로이드라 하며 이는 광범위하고 다양한 생리작용을 갖고 있다는 것이 알려져 있다. 대부분의 에르고트 알카로이드 및 그 유도체들은 다음 구조식(I)과 같이 테트라사이클 환시스템을 갖는다는 점이 유사하다.
Figure kpo00002
상기 같은 환시스템을 가지고 있는 에르고트 알카로이드는 보통 2부류로 나눌 수 있다. 그 하나는 D-6-메틸-8-카복시-△9-에르골린의 아마이드류(라이서그 산)이고 나머지 하나는 D-6-메틸-8-메틸-△8또는 △9-에르골린(클라빈)이다. 전형적으로, 클라빈계열의 화합물은 어느정도 프로락틴 억제효과를 가지고 있다. 이러한 특이한 활성으로 인하여 이러한 화합물은 프로락틴 분비로 악영향을 미치는 프로락틴에 의한 상태의 치료에 유효하다.
수 많은 클라빈계열의 반합성 에르고트 알카로이드 유도체가 최근 제조되었고 유용한 성질을 갖는 것으로 알려졌다. 예를들면 카데리노 등은 미합중국특허 제3,238,211호에 기술한 바와같이 수 많은 8-아실아미노 메틸에르골린을 제조하고 활성을 평가하였다. 에리히 등은 강력한 자궁수축 작용을 가진 광범위하고 다양한 8-아실옥시메틸에르골린을 제조하였다. 또한 알카몬 등은 미합중국 특허 제3,324,133호에서 8-아실화아미노 메틸에르골린을 포함하여 다양한 에르골린 유도체를 제조하였다.
본 발명의 목적은 클라빈계열의 에르고트 알카로이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구조식(II)의 6-메틸-8β-(치환)메틸에그톨린 및 이의 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염을 다음과 같이 제조한다.
즉, 구조식(III)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 구조식(II)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
본 발명의 모든 신규 에르골린 유도체들은 구조식(II)에서 알수 있는 바와같이 8β 위치에, 에르골린 환 시스템의 C8과 CH2R 사이에 견고한 결합이 이루어진 치환체를 가지고 있기때문에 이후 부터는 β라 지정함을 생략하겠다. 따라서 모든 구조식(II)화합물은 8β-(치환)메틸 치환체를 가지고 있음을 알 수 있다.
구조식(II)의 화합물은 전문가들이 아는 방법으로 제조할 수 있다. 에르골린을 제조하기 위해 사용하는 출발물질들은 공지의 화합물이거나 기지의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
구조식(II)의 화합물은 구조식(III)의 8-아미노메틸에르골린을 아실화제와 반응시켜 제조한다. D-6-메틸-8-아미노 메틸에르골린과 같은 8-아미노메틸 에르골린 유도체(출발물질)는 미합중국 특허 제3,228,211호에 기술된 카메리노 등의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
아미노 메틸 에르골린과 반응하는 아실화제로는 메탄설포닐 클로라이드와 P-톨루엔설포닐클로라이드가 있다. 아미노 메틸에르골린의 아실화 반응은 통상 벤젠이나 크실렌, 톨루엔 또는 클로로포름 같은 용매내에서 수행한다. 필요한 경우 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 첨가 염기도 존재할 수 있으며, 이는 산결합제로서 작용한다. 반응은 통상 1내지 100℃에서 수행하며 0.5내지 8시간내에 종료된다. 생성물은 일반적으로 반응 혼합물을 물로 희석하여 물에 불용성인 산물을 에틸아세테이트나 디에틸에테르와 같은 물과 혼합불가한 용매로 추출하여 분리시킨다. 분리된 생성물은 필요한 경우 재결정이나 크로마토그라피, 염 형성 및 기타의 통상의 정제방법으로 정제할 수 있다.
구조식(II)의 화합물은 일반적으로 백색 결정으로서 존재한다. 이들은 유기산이나 무기산과 반응하여 비독성의 약학적으로 무독한 산부가염을 쉽게 형성한다. 일반적으로 사용하는 무기산에는 염산, 황산, 인산, 브롬산, 요드산, 질산 등이 있다. 또한 유기산에는 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, n-부티르산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 말레산, 석신산, 페닐아세트산, p-하이드록시페닐 아세트산 등이 있다.
일반적으로 구조식(II)의 에르골린의 약하적으로 무독한산 부가염은 에르골린 염기를 동당량의 산이나 필요한 경우 약간 과량의 산과 반응시켜 제조한다. 반응은 디에틸에테르나 에메, 아세테이트, 테트라하이드로 푸란등의 용매중에서 수행한다. 다른 방법으로는 반응 혼합물에 적당한 산을 가하여 PH를 조절하여 산 부가염을 제조할 수도 있다.
구조식(II)의 화합물은 프로락틴 억제제로서 유용하다. 구조식(II)의 화합물이 프로락틴의 분비를 억제한다는 것은 다음의 실험으로 알 수 있다. 체중 200g의 Sprague-Dawlay종 쥐 수컷을 에어컨 설치 방에서 조명을 조절하여 가면서(광(光)은 오전 6시부터 오후 8시까지) 랩챠우(Lab chow) 및 물(리비튬 첨가)을 먹여 기른다. 각각 실험에서 쥐를 참수시키고 소량의 혈청 150㎕를 분석하여 프로락틴을 검사한다. 에르골린 유도체를 투여하기 18시간 전에 레저르핀 2.0g을 물에 현탁시켜 복강내 주사한다. 레저르핀을 투여하는 이유는 프로락틴량이 일정히 올라가 있도록 유지시키기 위함이다. 피검약물인 에르골린 유도체를 10% 에탄올에 녹여 농도 10㎍/ml로 하고, 50㎍/kg을 복강내 주사한다. 각각의 화합물을 쥐 10마리로 된 군에 투여하고 10마리의 군 하나에는 10% 에탄올만을 대조로서 투여한다. 처지 1시간후 모든 쥐를 참수시키고 혈청을 모아 프로락틴을 측정한다. 처치 쥐와 대조군의 프로락틴 함량의 차이를 대조군의 프로락틴 함량으로 나누면 구조식(II)의 화합물에 의한 프로락틴 억제%가 된다. 다음의 표는 구조식(II)의 화합물을 10㎍/rat로 시험한 프로락틴 억제%이다.
[표]
Figure kpo00004
구조식(II)의 기타의 화합물들도 10㎍/rat 투여하였을때 프로락틴 억제효과를 나타내나 더 고용량(100㎍ 내지 1mg)에서는 더 현저한 작용을 나타낸다.
프로락틴 억제제로서 본 화합물들은 분만후 유즙분리나 유루증과 같은 적당치 않은 유즙분리의 치료에 유용하다. 또한 프로락틴에 의한 유두상선암이나 프로락틴을 분리시키는 하수체 종양 및 다음과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다. 포브스-알브라이트 증상, 티아리-프롬멜 증상, 부인병 자체 및 전립성 비대증 및 유방의 선유세포증(양성 세포소결합체), 유암의 예방치료, 로타진과 같은 향정신약물 투여로 인한 유방비대증을 치료하기 위하여 에스트로겐성 스테로이드를 투여한 결과 일어나는 부인병, 전립성 비대증 차체.
구조식(II)의 에르골린 및 그들의 약학적으로 무독한 염류는 프로락틴 분비를 억제시키는데 투여할 수 있다. 이 화합물을 적당히 조제하여 약 0.01 내지 10mg/kg을 1일 1내지 4회 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 구조식(II)의 화합물은 특히 경구투여가 적합하며 정제나 현탁제 또는 캅캅셀제로 한다. 비경구 투여시는 화합물을 피하, 정맥 또는 근육 주사할 수 있게 조제하여 투여할 수 있다. 구조식(II)의 화합물은 통상의 희석제 및 부형제, 전분이나 유당, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등의 담체 또는 기타의 약제하에서 사용하는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조한다.
다음의 실시예에는 본 발명을 자세히 설명하며 이로서 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
피리딘 100ml에 D-6-메틸-8-아미노 메틸에르골린 720mg을 녹인 용액에 메탄설포닐 클로라이드 0.2ml를 가한다.
반응 혼액을 24℃에서 10분간 교반하고 수산화암모늄 수용액으로 희석한후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하며 물로 세척한 후 포화 염화나트륨으로 세척하고 나트륨상에서 탈수시킨다음 증발시켜 융점이 225℃(분해)인 D-6-메틸-8-(N-메탄설포닐)아미노메틸 에르골린 330mg을 수득한다.
C17H23N3SO2의 분석
이론치 : C,61.23 ; H,6.95 ; N,12.60 ; S,9.62
실축치 : 61.29 ; 6.72 ; 12.41 ; 9.35
[실시예 2]
실시예 1에서 제조한 D-6-메틸-8-(N-메탄설포닐)아미노메틸 에르골린 300mg을 메탄올 15ml에 녹이고 교반한후 24℃로 냉각시킨다. 이 용액에, 메탄올 10ml에 메탄설폰산 0.2ml를 녹인 용액을 적가하고 감압하 용매를 제거한후 테트라하이드로푸란 75ml로 희석하고 결정화, 여과하여 융점이 242 내지244℃ (분해)인 D-6-메틸-8-(N-메탄설포닐)아미노 메틸에르골린 에탄설포 네이트 230mg을 수득한다.
C18H27N3O5S2의 분석
이론치 : C,50.53 ; H,6.34 ; N,9.78 ; S,14.93
실축치 : 50.26 ; 6.21 ; 9.55 ; 14.65

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 아실화제와 반응시켜 다음 구조식(II)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 구조식에서 R은 NHR1이다. (여기서 R1는 메탄설포닐 이다)
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