NL8003318A - Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten. - Google Patents

Description

* * *

Reg.nr. 1lk.k67/Schut/JC

Ergopeptinederivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op ergopeptine-derivaten en op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze ergopeptinederivaten bevatten.

De uitvinding is in het bijzonder gericht op op 5 de 2-plaats door een methylgroep gesubstitueerde 8R- of 8S-peptide-ergotalkaloïden en de zuuradditiezouten daarvan, alsmede op de hiervoor aangeduide werkwijzen.

Deze verbindingen, hierna als verbindingen volgens de uitvinding aangeduid, omvatten de 2-methylderivaten van de 10 zowel in de natuur voorkomende als eveneens synthetisch toegankelijke peptide-ergotalkaloïden. Ze kunnen desgewenst de in de chemie van de peptide-ergotalkaloïden gebruikelijke substituenten bevatten.

De op de 9,10-plaats onverzadigde verbindingen hebben de voorkeur.

15 De uitvinding omvat in het bijzonder verbindingen met formule 1 waarin R^ een alkylgroep met tenhoogste I» koolstof-atomen, R^ een alkylgroep met tenhoogste 6 koolstof atomen of de benzylgroep, R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom en/of een alkylgroep met tenhoogste k koolstofatomen en R^ een water-20 stof atoom en, indien R^. eveneens een waterstofatoom weergeeft, eveneens een broomatoom, voorstellen en waarin Rg en Ry tezamen een enkelvoudige binding vormen of waarin Rg en R^ elk een waterstofatoom zijn of waarin Rg een methoxygroep en R^ een waterstofatoom voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

25 In formule 1 is R^ bijvoorbeeld een methyl- of isopropylgroep. R2 is bijvoorbeeld een benzylgroep, bij voorkeur echter een vertakte alkylgroep met 3 of k koolstofatomen. R^ is bijvoorbeeld een n- of isopropylgroep, bij voorkeur echter een methyl- 8003318 2 groep. Het verdient aanbeveling dat R^ en R^ een waterstofatoom weergeven. Rg en R^ vormen geschikt een binding.

De verbindingen met formule 1 kunnen in de vorm van twee groenen isomeren voorkomen, namelijk verbindingen met de 5 configuratie 8R en die met de configuratie 8S. Hiervan hebben de verbindingen met formule 1 met de configuratie 8R de voorkeur.

In het Zwitserse octrooischrift 588.k85 is reeds het bereiden van een grote groep uitgangsmaterialen beschreven, die onder andere de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 10 met de configuratie 8R, waarin R^ een methylgroep voorstelt en R^,

Rg en R^ elk een waterstofatoom voorstellen, omvat. Er wordt in dit octrooischrift echter geen op de 2-plaats gesubstitueerd ergopepti-de-alkaloide met name genoemd. Bovendien wordt voor deze groepen verbindingen geen therapeutische toepassing gegeven.

15 Volgens de uitvinding kan men de verbindingen volgens de uitvinding bereiden door a) een overeenkomstig reactief 2-methyllysergzuur derivaat te condenseren met een zuuradditiezout van een overeenkomstig aminocyclol, of 20 b) een overeenkomstig op de 2-plaats door een tot de methylgroep te reduceren dithiomethyn- of thiomethyleengroep gesubstitueerd peptide-ergotalkaloïde te reduceren, of c) een methylgroep op de 2-plaats van een overeenkomstig, op de 2-plaats ongesubstitueerd peptide-ergotalkalolde 25 in te voeren en de verkregen verbindingen desgewenst in hun zuur-additiezouten om te zetten.

Men kan in het bijzonder de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan bereiden door 30 a) een zuuradditiezout van een verbinding met formule 2, waarin R1 en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te condenseren met een reactief zuurder!vaat van een verbinding met formule 3, waarin R^, R^, R^, Rg en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of 35 b) een verbinding met formule k, waarin R1 - R^ 80 0 3 3 18 i * 3 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Rg een groep met formule 5 voorstelt die tot een methylgroep kan worden gereduceerd, waarin R^ een lage alkylgroep of een benzylgroep en R1Q een waterstofatoom of een -S-R^ groep voorstellen, waarin R^ een lage alkyl-5 groep, een benzylgroep, of, tezamen met R^een groep met formule -(CH2)n-, waarin n * 2 of 3, -CH2-S-CH2- of een groep met formule 5a weergeeft, te reduceren, of c) op de 2-plaats van een verbinding met formule 6, waarin R^ - R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, een 10 methylgroep in te voeren en de verkregen verbindingen desgewenst in hun zuuradditiezouten om te zetten.

Werkwijze a) kan analoog aan bekende methoden voor het condenseren tot verbindingen van analoge peptide-ergotalkaloïden geschieden.

15 Een geschikt zuuradditiezout van het aminocyclol is het hydrochloride.

Als reactieve, functionele derivaten van het 2-methyl-lysergzuurderivaat kan men bijvoorbeeld het zuurchloride, het zuurazide of het gemengde anhydride met zwavelzuur of trifluor-20 azijnzuur gebruiken,

Men kan eveneens het additieprodukt van het 2-methyllysergzuurderivaat met dimethylformamide of aceetamide en thionylchloride, fosgeen of oxalylchloride gebruiken. Bij voorkeur voert men de reactie in aanwezigheid van triethylamine of pyridine 25 uit. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn: chloroform, methyleenchloride, dimethylformamide en acetonitril.

De reactie kan bij een temperatuur tussen -30 en +20° C worden uitgevoerd,

De reductie volgens werkwijze b) kan volgens een 30 op zichzelf bekende wijze geschieden, bijvoorbeeld katalytisch, waarvoor vooral Raney-nikkel met een gemiddelde activiteit bijzonder geschikt is als katalysator. De reactie kan in een onder de reactie-omstandigheden inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een mengsel van aceton en dimethylformamide, worden uitgevoerd, 35 De reductie wordt bij voorkeur bij kamertempera- 80 0 3 3 18 u tuur uitgevoerd, hetgeen door van tevoren "behandelen van de Raney-nikkel katalysator mogelijk is.

Onder deze milde omstandigheden wordt "bijvoorbeeld een eventueel aanwezige dubbele binding op de 9»10-plaats 5 van het lysergzuurskelet nauwelijks aangetast.

Het van tevoren behandelen van de Raney-nikkel katalysator geschiedt bijvoorbeeld door een waterige suspensie van de katalysator gedeeltelijk door een mengsel van aceton en dimethyl-formamide te vervangen.

10 De reductie kan eveneens met behulp van geschikte reductiemiddelen, zoals natriumboriumhydride, lithiumaluminiumhy-dride en overeenkomstige hydriden, in aanwezigheid van metaalzouten, zoals koper-, zink-, titaan- en nikkelzouten enz., in protische of aprotische oplosmiddelen geschieden. Bijzonder geschikt is het in 15 situ bereide nikkelboriumhydride in ethyleenglycol.

Substituenten Rg die de voorkeur hebben zijn 1,3-dithiaan-2-yl- en de 2-(1,3-)dithiolano-groepen.

Het invoeren van de methylgroep volgens werkwijze c) kan overeenkomstig aan op zichzelf bekende methoden worden uitge-20 voerd. Men kan bijvoorbeeld de 9,10-dihydroergotpeptide-alkaloïden bereiden door 2-aminomethylering en aansluitende hydrogenolyse van de overeenkomstige, op de 2-plaats ongesubstitueerde, verbindingen.

Bij voorkeur voert men de methylgroep in twee stappen in, waarbij in de eerste stap een zwavel-houdende groep 25 wordt ingevoerd en in de tweede stap deze groep volgens werkwijze b) wordt gereduceerd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze uit het reactiemengsel worden afgescheiden en worden gezuiverd.

30 Indien de verbindingen op de 9,10-plaats onver zadigd zijn, worden ze in het bijzonder bij werkwijze a) in de vorm van mengsels van de isomeren 8R en 8S verkregen, die op een bekende wijze kunnen worden gesplitst, bijvoorbeeld chromatografisch. Desgewenst kunnen de 8R- en 8S-isomeren op een bekende wijze worden 35 geipimeriseerd, bijvoorbeeld door behandelen met zuren.

80 0 3 3 18 « * 5

De vrije basen kunnen in de zuuradditiezouten ervan worden omgezet en omgekeerd· Voorbeelden van de voor de zoutvorming geschikte zuren zijn: chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, maleïnezuur, fumaarzuur en wijnst-eenzuur.

5 Men kan de uitgangsmaterialen met formule 1* be reiden door een zuuradditiezout van een verbinding met formule 2 te condenseren met een reactief zuurderivaat van een verbinding met formule 7, waarin R^ - Rg de hiervoor aangegeven betekenissen hebben (overeenkomstig werkwijze a)).

10 Verbindingen met formule 7 kunnen bereid worden door reactie van een verbinding met formule 8, waarin R^» R^» R^»

Rg en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met een verbinding met formule 9» waarin Rg een hiervoor aangegeven betekenis heeft en L een met of zonder Lewis-zuren gemakkelijk afsplitsbare 15 groep is, zoals chloor, een lage alkoxygroep of een rest met formule 10, waarin n een hiervoor aangegeven betekenis heeft. Deze reactie wordt bijvoorbeeld in een onder de reactie-omstandigheden inert oplosmiddel, zoals chloroform of methyleenchloride, uitgevoerd. De reactie kan desgewenst in aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals 20 titaantetrachloride, geschieden. De reactietemperatuur ligt bij voorkeur tussen -10 en +Uo° C.

Als verbindingen met formule 9 past men bijvoorbeeld 2-methoxy-1,3-dithiolan, 2-chloor-1,3-dithian of 1,2-bis(l,3-dithiolan-2-ylthio)ethaan toe. De twee eerstgenoemde verbindingen 25 worden bij voorkeur in situ bereid. Het gebruik van in situ bereid 2-chloor-1,3-dithian (zie J. Org. Chem. UU, 18U7 (1979) maakt het invoeren van de 1,3-dithianyl-functie onder milde omstandigheden en zonder Lewis-zuur mogelijk.

Past men geen Lewis-zuur toe, dan kan men even-30 eens verbindingen met formule b verkrijgen door het invoeren van de Rg-groep na de condensatie van het lysergzuur-derivaat (verbinding met formule 75 waarin Rg een waterstofatoom voorstelt) en het aminocyclol met formule 2 uit te voeren, zoals bijvoorbeeld beschreven is in voorbeeld XVIII.

35 Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen 80 03 3 18 6 niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens bekende methoden respectievelijk analoog aan hierin beschreven methoden worden verkregen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn tot 5 nu toe niet in de literatuur beschreven. Ze vertonen bij proeven op dieren interessante farmacologische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast. De verbindingen volgens de uitvinding bezitten in het bijzonder een dopamine-receptoren stimulerende werking. Op grond van deze eigenschappen kunnen de 10 nieuwe verbindingen volgens de uitvinding voor het behandelen van de ziekte van Parkinson worden toegepast.

Bovendien bezitten de verbindingen volgens de uitvinding een prolaktinesekretie-remmende werking en kunnen derhalve bijvoorbeeld bij het behandelen van acroinegalie worden toe-15 gepast.

Bovendien bezitten de verbindingen een waakzaam^ heid verhogende en psycho-stimulerende werking. Ze zijn derhalve geïndiceerd voor cerebrale vaataandoeningen, cerebrale sclerose, cerebrale insufficiëntie en bewustzijnsverlies op grond van schedel-20 verwondingen.

Verder bezitten de verbindingen volgens de uitvinding nog een anti-depressieve werking en kunnen dus als antidepressiva worden toegepast. Tenslotte bezitten ze nog een vaat-toniserende werking en oefenen bovendien centrale effecten uit en 25 beïnvloeden ze zowel de perifere als centrale bloedsomloopparame- ters. Hierdoor kunnen ze voor het behandelen van migraine en ortho-statische aandoeningen, bijvoorbeeld ter trombose-profylaxie, worden toegepast.

Een ander aspect van de uitvinding heeft dus 30 betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door ëên of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen, alsmede op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde genees-35 middelen. Ze kunnen desgewenst tezamen met gebruikelijke, 80 0 3 3 18 7 farmaceutisch verdraagbare verdunningsmiddelen en/of dragers en desgewenst andere hulpmiddelen worden gemengd en bijvoorbeeld oraal of parenteraal worden toegediend. Ze kunnen oraal als tabletten, dispergeerbare poeders, korrels, capsules, siropen, suspensies, 5 oplossingen en elixirs en parenteraal als oplossingen of suspensies, bijvoorbeeld als een steriele, injecteerbare, waterige oplossing, worden toegediend. Orale geneesmiddelen kunnen éên of een aantal toevoegsels, zoals zoetstoffen, smaakstoffen, kleurstoffen en conserveringsmiddelen, bevatten, waardoor een goed uitziend en 10 smakelijk geneesmiddel wordt verkregen. In tabletten kan het actieve materiaal tezamen met gebruikelijke, farmaceutisch verdraagbare, hulpmiddelen gemengd aanwezig zijn, zoals bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose en talk, verkorrelingsmiddelen en middelen die het uiteenvallen van 15 de tabletten doen bevorderen, zoals zetmeel of alginezuur, bindmiddelen zoals zetmeel, gelatine, glijmiddelen bijvoorbeeld magnesiums tearaat, stearinezuur en talk. De tabletten kunnen volgens bekende methoden worden bekleed, opdat het uiteenvallen en de resorp-tie in het maag-darmstelsel wordt vertraagd en de activiteit ervan 20 zich over een langere tijd zal uitstrekken. Eveneens kan in suspensies, siropen en elixirs het actieve materiaal gemengd zijn met hulpmiddelen, die voor het bereiden of vervaardigen van dergelijke geneesmiddelen gebruikelijk zijn, zoals bijvoorbeeld suspendeer-middelen, bijvoorbeeld methylcellulose, tragacanth en natriumalgi-25 naat, bevochtigende middelen, zoals lecithine, polyoxyethyleenstea-raat en polyoxyethyleensorbitanmono-oleaat en verduurzamingsmiddelen, zoals ethylparahydroxjrbenzoaat. Capsules kunnen het actieve materiaal als enig bestanddeel of gemengd met een vast verdunningsmiddel, zoals calciumcarbonaat, calciumfosfaat of kaoline bevatten. De 30 injecteerbare geneesmiddelen kunnen eveneens op een gebruikelijke wijze worden bereid. In het algemeen bevatten de geneesmiddelen tot ongeveer 90 % actief materiaal, aangevuld met een drager of toevoegsel. Met het oog op het bereiden of vervaardigen en het toedienen, verdienen vaste preparaten de voorkeur, zoals tabletten of capsules. 35 De hierna volgende geneesmiddelen werden volgens 80 0 3 3 18 8 bekende methoden bereid of vervaardigd:

Tabletten:

Een verbinding met formule 1, bijvoorbeeld 2-methyl-9,10-dihydro-ergotamine-mesylaat 1,025 mg 5 Wijnsteenzuur 0,1 mg

Lactose 8U,975 mg

Maïszetmeel 8 mg

Gelatine 0,3 mg

Magnesiumstearaat 0,5 mg 10 Stearinezuur 1,1 mg

Talk b mg

Capsules:

Een verbinding met formule 1, bijvoorbeeld 15 2-methyl-9»10-dihydro-ergotamine 1 mg

Een verdunningsmiddel (bijvoorbeeld zetmeel) 299 mg

Vloeibare geneesmiddelen

Gevicht (mg) 20 Steriele injec- Orale vloeibare teerbare suspensie suspensie_

Een verbinding met formule 1, bijvoorbeeld 2-methyl-9,10- dihydroergot amine 0,5 0,5 25 Natriumcarboxymethylcellulose USP 1,25 12,5

Methylcellulose 0,U

Polyvinylpyrrolidon 5

Lecithine 3 30 Benzylalcohol 0,01

Magnesiumaluminiumsilicaat — ^7,5

Smaakstof — qu.s.

Kleurstof — qu.s.

Methylparabeen, USP — 1*,5 35 Propylparabeen, USP — 1,0 80 0 3 3 18 9

Gewicht (mg)

Steriele injecteer- Orale vloeibare bare suspensie suspensie_

Polysorbaat 80 (bijvoorbeeld 5 Tween 80), USP — 5

Een 70% sorbitoloplossing, USP — 2.500

Een buffer voor het instellen van de pH ter wille van de J0 stabiliteit qu.s. qu.s.

Water qu.s. tot qu.s. tot 1 ml 5 ml

Voor de hiervoor genoemde toepassingen is de toe 15 te dienen dosis natuurlijk afhankelijk van de toegepaste verbindingen), de wijze van toediening en de gewenste behandeling.

In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen met doses van ongeveer 0,01 - 10 mg/kg lichaamsgewicht,waarbij het toedienen via 1 dosis per dag of indien 20 nodig via een aantal partieële doses kan geschieden.

Voor grotere zoogdieren ligt de dagelijkse dosis tussen ongeveer 0,5 - 100 mg werkzaam bestanddeel; geschikte dose-ringsvormen voor bijvoorbeeld orale toepassingen bevatten in het algemeen ongeveer 0,1 - 50 mg werkzaam bestanddeel, desgewenst 25 benevens vaste en/of vloeibare dragers en/of verdunningsmiddelen.

De in de volgende voorbeelden in °C vermelde temperaturen zijn ongecorrigeerd.

Voorbeeld I

30 2-Methyl-a-ergocryptinine en 2-methyl-a-ergocryptine (werkwijze a))

Men loste 2,82 g (10 m.mol) watervrije 2-methyl-lysergzuur door toevoegen van 2,28 g (20 m.mol) trifluorazijnzuur op in 25 ml absolute dimethylformamide en bracht de temperatuur van 35 deze oplossing onder roeren op -10°C. Bij deze temperatuur druppel- 80 0 3 3 18 9a de men binnen 5 min. hieraan een mengsel van 2,52 g (12 m.mol) trifluorazijnzuuranhydride in 12 ml absolute acetonitril toe en roerde daarna de heldere oplossing nog gedurende 10 min. Vervolgens voegde men hieraan onder sterk koelen 12 ml pyridine en 1,81 g 5 (5 m.mol) (2R,5S,lOaS,10bS)-2-amino-5~isobutyl-10b-hydroxy-2-isopro- pyloctahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c/pyrazine-hydrochloride toe en roerde het aldus verkregen reactiemengsel nog 1 uur bij een temperatuur tussen -10 en 0°C.

Ter opwerking verdunde men het reactiemengsel 10 met 200 ml methyleenchloride en schudde goed uit emt 100 ml van een 2N oplossing van natriumcarbonaat. Daarna werd de waterige fase nog drie malen geëxtraheerd met telkens 100 ml methyleenchloride.

60 0 3 3 18 10

Vervolgens droogde men de samengevoegde organische fasen boven natriumsulfaat en dampte de aldus verkregen totale organische fase in. Men chromatografeerde het aldus verkregen residu over de 50-voudige hoeveelheid kieselgel, waarbij met 2 % methanol in methyleen-5 chloride zuiver 2-methyl-a-ergocryptinine werd geëlueerd, dit werd uit een mengsel van methyleenchloride en diethylether gekristalliseerd, smeltpunt; 225-227° C (ontl.); j_ ** 12° (c-0,H in chloroform).

Met 3 % methanol in methyleenchloride werden 10 eerst mengfracties en daarna het zuivere 2-methyl-a-ergocryptine geëlueerd, dat na toevoegen van 1 equivalent fumaarzuur uit absolute ethanol als waterstoffumaraat uitkristalliseert. Smpt. 181—184° (ontl.); /"α_7^° +25,0° (c=0,2 in ethanol).

15 Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwij ze werden eveneens de volgende verbindingen met formule 1 bereid: Voorbeeld II: 2-methyl-ergotamine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleenchloride en diethylether. Smpt. 219-221° C (ontl.); j_ a_7^ = +398° 20 (c=1,0 in chloroform).

Voorbeeld III: 2-methylergotamine,

Kristallisatie uit een mengsel van methyleenchloride en benzeen. Smpt. 169-171° C (ontl.); [_ a_7^ * -100° 25 (cs1,0 in chloroform).

Voorbeeld IV: 1,2-dimethyl-ergotamine.

Kristallisatie als waterstoftartraat uit absolute ethanol. Smpt. 178-179° C; = +UU° (c=1,0 in dimethylformami- 30 de).

Voorbeeld V: 2-methyl-6-nor-6-isonropyl-9.10-dihvdro-ergotamine.

Kristallisatie uit methanol, Smpt. 172° (ontl.); J_ d_7^° = -60,2° (c=1,3 in methyleenchloride).

35 80 03 3 18 11

Voorbeeld VI: 2-methyl-9,10-dihydro-8-ergocryptine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleenchlo-ride en diethylether. Smpt. 187-190° C (ontl.); j_ o_7^° a -3,8° (ce0,U in chloroform).

5

Voorbeeld VII: 2-methyl-9.10-dihydro-ergotamine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleen-chloride en ethylacetaat, Smpt. 185-186° C (ontl.); a_7^° 9 -77,5° (c*1,0 in pyridine), 10

Voorbeeld VIII: 2-methyl-9.1O-dihydro-ergocristine.

Kristallisatie als waterstoffumaraat uit een mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat. Smpt. 191-192° C; £ ot_7^° = -13,9° (c»0,6 in methanol).

15

Voorbeeld IX: 2-methyl-9.1O-dihydro-ergonine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleenchloride en benzeen. Smpt. 17^-176° C (ontl.); !_ a_7^° = -57° (c*1,0 in pyridine).

20

Voorbeeld X: 2-methyl-9.1O-dihydro-ergocornine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleenchloride en benzeen. Surpt· 172-17^° C (ontl.); J_ a_7^ 9 -58° (c=1,0 in pyridine).

25

Voorbeeld XI: 2-methyl-9.1O-dihydro-a-ergocryntine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleenchloride en diethylether. Smpt. 179-182° C (ontl.); _/ a_7^ = -2,U° (c= -0,55 in chloroform).

30

Voorbeeld XII; 2-methyl-21B-i sopronyl-5 * a-n-butyl-ergopeptine.

Kristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en aceton als waterstoffumaraat. Smpt. 157-1^0° C (ontl.); J_ °l/^ 9 +5^,0° (c*0,55 in dimethylformamide).

35 80 0 3 3 18 12

Voorbeeld XIII: 2-methyl-ergocristine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleen- ω v -20 chloride en isopropylether. Smpt. 165-168° C (ontl.); / “Jj = +Uo,9° (c*0,U5 in dimethylformamide).

5

Voorbeeld XIV: 2-methyl-B-ergocrytrtine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleen-ehloride en isopropylether. Smpt, 17T-180° C (ontl.); L s +30,0° (c*0,53 in dimethylformamide).

10

Voorbeeld XV: 2-methyl-ergocornine.

Kristallisatie als waterstoffumaraat uit een mengsel van ethylacetaat en ethanol. Smpt. 186-189° C (ontl.); Γa +^0,7° (c=0,59 in dimethylformamide).

15

Voorbeeld XVI: 2-methyl-6-dimethyl-2»g-isopronyl-5 *a-isobutyl-ergopentine.

Kristallisatie uit een mengsel van methyleen- . _20 o chloride en diethylether. Smpt. 172-175° C (ontl.); !_ a_/D = +60,0 20 (c=0,21 in dimethylformamide).

Voorbeeld XVI1: 2-methyl-6-demethyl-6-ethyl-2 * β-i sopropyl-51 ct-iso-butyl-ergopeptine.

Kristallisatie als waterstofsulfaat uit ethyl-25 acetaat en diethylether. Smpt. 1U2-IU70 C (ontl.); J_ a_7^ = +^3,2° (c=0,l+5 in dimethylformamide).

Voorbeeld XVIII: 2-methyl-a-ergocryr>tine (werkwijzen b) en c)).

a) 2-(1,3-Dithian-2-yl)-a-ergocryptine.

30 Men druppelde aan een tot -15° C afgekoelde, goed geroerde, oplossing van ongeveer 1,2 equivalenten 2-chloor- 1,3-dithian in absolute chloroform snel een oplossing van 5,5 g (20 m.mol) α-ergocryptine in chloroform toe. De temperatuur van het reactiemengsel loopt op tussen ongeveer 5 en 10° C, waarbij direct 35 een zwart, smeerachtig neerslag neerslaat. Daarna roert men nog 80 0 3 3 18 13 10 min. bij dezelfde temperatuur en werkt het verkregen reactie-mengsel op.

Hiertoe maakt men het reactiemengsel met een 2N oplossing van natriumcarbonaat alkalisch en extraheert daarna 5 met een mengsel van methyleenchloride en methanol (9:1)· Vervolgens wast men de organische fasen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt in. Aldus verkrijgt men 16,T g van een oranje-bruine schuim, die men direct voor de daarnavolgende ontzwaveling kan toepassen of 10 na zuivering over de 50-voudige hoeveelheid kiezelgel met 2 % methanol in methyleenchloride als elutiemiddel en daarna volgende toevoeging van de equivalente hoeveelheid maleinezuur uit een mengsel van ethylacetaat en diethylether als waterstoftnaleïnaat uitkristalliseert. Smpt. 163-165° C (ontl.), j_ a_7^° * +111° (c« 15 0,55 in dimethylformamide).

b) 2-methyl-a-ergocryptine.

Men verwerkte eenwterige suspensie van 105 ml Raney-nikkel W-β in een stikstofatmosfeer een aantal malen in een 20 mengsel van 100 ml aceton en dimethylformamide (8:2) tot een slib totdat de bovenstaande oplossing bij verdunnen met methyleenchloride vrijwel geen troebeling meer gaf (ongeveer 3-^ malen).

Men voegde nu 7>5 g van het onder a) verkregen ruwe produkt in 150 ml aceton, dat 20 ml dimethylformamide bevatte, 25 snel toe aan een opslibbing van 105 ml van het aldus voorbehandelde Raney-nikkel in 100 ml van hetzelfde mengsel van oplosmiddelen.

Na 15 min. roeren bij kamertemperatuur (maximaal 30° C) filtreerde men de katalysator af, waste in een aantal porties met ongeveer 300 ml van het hiervoor toegepaste mengsel van oplosmiddelen uit en 30 destilleerde het oplosmiddel onder verminderde druk af. Aldus verkreeg men een bruinachtige schuim, die men in ethanol opnam en na toevoegen van 1 equivalent fumaarzuur als waterstoffumaraat uitkristalliseerde. Smpt. 181—18U° C (ontl,), J_ ct_7^ * +25*1° (c -0,2 in ethanol).

35 80 0 3 3 18 1¼

Analoog aan de in voorbeeld XVIXEbeschreven werkwijze heeft men eveneens 2-methyl-a-ergocryptinine en de verbindingen van de voorbeelden II-XVïI bereid.

5 Voorbeeld XIX: 2-methyl-6-nor-6-isoT)roT>yl-9..10-dihydro-ergotamine. (Werkwijze b)).

Men druppelde aan een oplossing van 3,58 g (5 m.mol) 2-j_ 2-( 1,3-)-dithiolano_7-6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-ergotamine en 11,9 g nikkel-(ll)-chloride.hexahydraat in 120 ml 10 ethyleenglycol 3,8 g natriumboriumhydride in 50 ml water langzaam toe en verwarmde het aldus verkregen mengsel 2 uren op 90° C, Daarna zoog men de zwarte suspensie af en extraheerde het verkregen fil-traat met methyleenchloride. Na wassen met water, drogen en afdes-tilleren van het oplosmiddel verkreeg men een witachtige schuim.

15 die over de 50-voudige hoeveelheid kiezelgel werd gechromatografeerd. De in de titel genoemde verbinding werd met 3 % methanol in methyleenchloride geëlueerd, ze kristalliseert uit methanol. Smpt. 172° C (ontl.), [_ ajf - -60,2° (c=1,3 in methyleenchloride).

20 Toegepast uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid:

Men koelde 60 ml absolute dimethylformamide onder roeren af tot -20° C en druppelde hierbij een oplossing van 2,7 g oxalylehloride in 8,5 ml acetonitril. Vervolgens voegde men hieraan 25 7,1 g (17,7 m.mol) droge 2-/_ 2-(1,3)-dithiolano_7-é-nor-6-ïsopropyl- 9,10-dihydro-lysergzuur toe, waarbij onder tijdelijke oplossing een donker bruin neerslag neersloeg. Na 30 min. roeren bij 0° C verdunde men onder sterk afkoelen met 18 ml absolute pyridine en voegde 3,2lt g (8,8 m.mol)(2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5-benzyl-10b-hydroxy-30 2-methyl-octahydro-3,6-dioxo-8H-oxazolo/_ 3,2-a_/-pyrrolo/_ 2,1 -c__/-pyrazine.hydrochloride toe, roerde krachtig gedurende 2 uren en liet de temperatuur van het reactiemengsel langzaam oplopen van -10° C tot 0° C. Ter opwerking verdunde men onder sterk koelen met 36 ml van een citraatbuffer pH U en maakte het reactiemengsel 35 daarna met een 2N oplossing van natriumcarbonaat alkalisch.

80 0 3 3 18 15

Na extraheren met methyleenchloride, drogen en indampen van het extract chromatografeerde men het verkregen ruwe produkt over de 20-voudige hoeveelheid kiezelgel, waarbij 2-J_ 2-( 1,3)-dithiolano_/- 6-nor-6-isopropyl-9,1O-dihydro-ergotamine als een gele schuim neer-5 sloeg, die zonder verdere zuivering voor de daarna volgende ontzwaveling werd toegepast.

Analoog aan de in voorbeeld XIX beschreven werkwijze heeft men eveneens de verbindingen van de voorbeelden I-IV en VI-XVII bereid.

10 80 0 3 3 18

Claims (14)

16

1. Een op de 2-plaats door een methylgroep gesubstitueerd 8R- of 8S-peptide-ergotalkaloïde en de zuuradditie-zouten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, die op de 9,10-plaats onverzadigd is, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

3. Verbindingen met formule 1, waarin een alkylgroep met tenhoogste U koolstofatomen, R2 een alkylgroep met tenhoogste 6 koolstofatomen of de benzylgroep, R^ en R^, onafhanke-10 lijk van elkaar, een waterstofatoom en/of een alkylgroep met tenhoogste U koolstofatomen en R,. een waterstofatoom, en, indien R^ een waterstofatoom weergeeft, eveneens een broomatoom kan zijn, voorstellen en waarin Rg en Bj tezamen een enkelvoudige binding vormen, of waarin Rg en R^ elk een waterstofatoom weerge-ven of 15 waarin Rg een methoxygroen is en R^ een waterstofatoom weergeeft, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. !*, Een verbinding met formule 1 volgens conclusie 3, waarin R^ geen methylgroep voorstelt indien R^, Rg en R^ elk een waterstofatoom weergeven en de verbinding de 8R-configuratie bezit. 20 5. Werkwijze voor het bereiden van een ergot- alkaloïde, met het kenmerk, dat men een op de 2-plaats door een methylgroep gesubstitueerd 8R- of 8S-peptide-ergotalkaloIde, en/of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door a) een overeenkomstig reactief 2-methyl-lyserg-25 zuurderivaat te condenseren met een zuuradditiezout van een overeenkomstig aminocyclol, of b) een overeenkomstig, op de 2-plaats door een tot de methylgroep te reduceren dithiomethyn- of thiomethyleengroep gesubstitueerd peptide-ergotalkaloïde te reduceren, of 30 c) een methylgroep op de 2-plaats van een over eenkomstig, op de 2-plaats ongesubstitueerd, peptide-ergotalkaloïde in te voeren en de verkregen verbindingen desgewenst in een zuuradditiezout daarvan om te zetten.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk. 35 dat men een verbinding met formule 1 volgens conclusie 3, en/of een 80 0 3 3 18 17 zuuradditiezout daarvan, bereidt, door a) een zuuradditiezout van een verbinding met formule 2, waarin R1 en Rg de in conclusie 3 aangegeven betekenissen hebben, te condenseren met een reactief zuurderivaat van een 5 verbinding met formule 3, waarin R^, R^, R^, Rg en R^ de in conclusie 3 aangegeven betekenissen hebben, of b) een verbinding met formule U, waarin R^ - Rj de in conclusie 3 aangegeven betekenissen hebben en Rg een tot de methylgroep reduceerbare rest met formule 5 voorstelt, waarin R^ 10 een lage alkylgroep of een benzylgroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een -S-R.^ is, waarin R^ een lage alkylgroep of een benzylgroep is, of, tezamen met R^, een groep met formule -(CHg)^-, waarin n * 2 of 3, -CH2-S-CH2- of een groep met formule 5a vormt, te reduceren, of 15 c) op de 2-plaats van een verbinding met formule 6, waarin R^ - R^ de in conclusie 3 aangegeven betekenissen hebben, een methylgroep in te voeren, en de verkregen verbindingen desgewenst in hun zuuradditiezouten om te zetten.

7. Werkwijze volgens conclusie 6c), met het 20 kenmerk, dat men een verbinding met formule 6 laat reageren met een verbinding met formule 9» waarin Rg de in conclusie 6 aangegeven betekenis heeft en L een gemakkelijk afsplitsbare groep is en de verkregen verbindingen vervolgens te reduceren.

8. Werkwijze voor het bereiden van een genees- 25 middel, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, en/of een fysiologisch verdraagbaar zout daar-van^in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.^

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk. 30 dat men een verbinding volgens conclusie 2—1*, en/of een zuuradditiezout daarvan, toepast,

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men in het geneesmiddel tevens een farmacologisch indifferente stof opneemt,

11. Een op de 2-plaats door een tot de methylgroep 80 0 3 3 18 18 te reduceren dithiomethyn- of thiomethyleengroep gesubstitueerd 8R- of 8S-peptide-ergotalkaloïde.

12. Een verbinding met formule k volgens conclusie 6.

13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. ik. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 8-10 en 13.

15. Werkwijze voor het behandelen van een patient, 10 met het kenmerk, dat men deze een geneesmiddel volgens conclusie 8 - 10 en 13 of 14 toedient. 8003 318 υπ -__ co- nh----r #o^>A0 J — Rj H 'Rt 1 R4~N 1—1CHï COOH Rj OH .-, Rr fyv'jl L· \W\ Vyv-r> J? ν>Λο III 3

0 W \ 2 RJ|~N——CHi Rto co-nh----1 ^ II -chrw-s-r, RK X rT N>rSs0 r η ΝΝν,/,<*ΝΝ O \X& ^ p i) Ss \ T 1 H Ri V >L _N— R* Xxy** 4 Y) I i| OH /M c. r4-n-r* R o 5 a co R> r p'ys. n 'Ri RK ] | Rr^Y^XJi—Rj «τγ^Ν- R» SAr 1" 6 TT 7 »(-U r'-"—R* R, COOH RU L-RS 9 Ri'v?V%^-R3 800 33 18 UAj H ' s\ h (CHi)* CH -S - (CHe)^- S - r4-n-^L 8 V_S 10 80 0 3 3 18--^ eiMAMi rn B«m1 9u<4a*«1 aMil