SE445645B - Ergopeptinderivat, forfarande for framstellning och farmaceutiska beredningar derav - Google Patents

Description

8004306-Ü 2 med formeln I med konfigurationen 8R, vari RB står för metyl och Rj, R6 och R7 vardera betecknar väte. I denna patentskriít omnämns dock inte specifikt någon i Z-ställning substituerad ergopeptidalkaloid. DBSSUTOm anges inte någon terapeu- tisk användning för denna íöreningsklass.

Enligt .föreliggande uppfinning framställer man föreningarna med formeln I och deras syraadditíonssalter genom att man a) io' 15 b) kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln II II där R l och Rz har den ovan angivna betydelsen, med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln III COOH III dä' Rs' Riv Rs' Rs reducerar en förening med formeln IV och R7 har den ovan angivna betydelsen, eller H _-. Q 'Z Z IV där R 1 till R7 har den ovan angivna betydelsen och RS betecknar en till 10 15 20 8004306-0 3 metylgruppen reducerbar rest med formeln V -CHR l O-S-R9 V där Rg står för lägre alkyl eller en bensylgrupp och R w betecknar väte eller en grupp -S-Ru, vari R n betecknar lägre alkyl, en bensylgrupp eller, tillsammans med R9, står för en grupp med formeln -(CH2)n-, varvid n står för 2 eller 3, -CHZ-S-CHZ- eller eller c) i Z-ställning av en förening med formeln Vl VI där R I till R? har den ovan angivna innebörden, inför en metylgrupp, och om så önskas överför de erhållna föreningarna till deras syraadditionssalter.

Förfarandet a) enligt uppfinningen kan ske analogt med kända metoder för kondensation för framställning av analoga peptidergotalkaloider.

Ett lämpligt syraadditionssalt av aminocyklolen är hydrokloriden.

Som reaktionsbenägna, funktionella derivat av Z-metyl-lysergsyra- derivatet kan man exempelvis använda syrakloriden, syraaziden eller den blandade anhydriden med svavelsyra eller trífluorättiksyra.

Man kan också använda additionsprodukten av Z-metyl-lysergsyra- derivatet med dimetylformamid eller acetamid och tionylklorid, fosgeneller oxa- lylklorid. pyridin. Lämpliga lösningsmedel är t.ex. kloroform, metylenklorid, dimetyl- Företrädesvis genomförs reaktionen i närvaro av trietylamin eller lO 15 20 25 30 35 8004506-0 formamid eller acetonitril.

Omsättningen kan genomföras vid temperaturer mellan -BOOC och +2o°c.

Reduktionen enligt förfarandet b) kan ske på i och för sig känt sätt, exempelvis katalytiskt, varvid Raney-nickel av medelhög aktivitet är särskilt lämpligt som katalysator. Reaktionen kan genomföras i ett vid reaktionsbetingel- serna inert lösningsmedel, företrädesvis i en blandning av aceton/dimetylforma- mid.

Reduktionen genomförs företrädesvis vid rumstemperatur, vilket är möj- ligt genom förbehandling av Raney-nickel-katalysatorn.

Under dessa milda betingelser angrips exempelvis knappast en eventuell dubbelbindning i 9,l0-stäl1ning av lysergsyraskelettet.

Förbehandlingen av Raney-nickel-katalysatorn sker t.ex. på så sätt, att man delvis ersätter en vattensuspension av katalysatorn med acetonl- dimetylformamid-blandningar.

Reduktionen kan ocksâ ske med lämpliga reduktionsmedel såsom natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid och liknande hydrider i närvaro av metallsalter såsom koppar-, zink-, titan- och nickelsalter etc. i protiska eller aprotiska lösningsmedel. In situ framställd nickelborhydrid ietylenglykol har visat sig vara särskilt lämplig.

Föredragna grupper RX är lß-ditian-Z-yl- och 2-(l,3)-ditiolano-grupper- na.

Införandet av metylgruppen enligt förfarandet c) kan genomföras analogt med i och för sig kända metoder. Man får exempelvis 9,lO-dihydroergot- peptidalkaloiderna genom 2-aminometylering och anslutande hydrogenolys av motsvarande i Z-ställning osubstituerade föreningar.

Företrädesvis genomförs införandet av metylgruppen i två. steg, varvid det första steget är införande av en svavelhaltig grupp och det andra steget reduktion av denna grupp enligt förfarandet b).

Föreningarna enligt uppfinningen kan isoleras och renas ur reaktions- blandningen påi och för sig känt sätt.

Om föreningarna är omättade i 9,l0-ställning fås de särskilt vid förfarandet a) i form av blandningar av isomererna 8R och SS, vilka kan separeras på i och för sig känt sätt, exempelvis kromatografiskt. Om så önskas kan 8R- och SS-isomererna epimeriseras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom behandling med syror.

De fria baserna kan omvandlas till syraadditionssalter, och omvänt. För saltbildningen lämpliga syror är t.ex. klorvätesyra, svavelsyra, maleinsyra, fumarsyra och vinsyra. 8004306-0 5 Utgängsföreningarna med forrneln IV kan framställas genom att man kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln Il med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln VII VII 5 där R3 till Rs har den ovan angivna innebörden, analogt med förfarandet a).

Föreningarna med formeln VII utvinns genom omsättning av föreningar med formeln VIII COOH VIII w där 123, RW R 5, R 6 och R7 har den ovan angivna innebörden, med en förening med formeln IX där Rs har den ovan angivna innebörden och L betecknar en med eller utan Lewis-syror lätt avspjälkningsbar grupp såsom klor, en lägre alkoxigrupp eller en 15 grupp med formeln X 10 15 20 25 30 8004506-0 S\ (C112) n cH-s- (cnz) n-s- x där n har den ovan angivna innebörden.

Reaktionen genomförs t.ex. i ett under reaktionsbetingelserna inert lösningsmedel såsom kloroform eller metylenklorid. Omsättningen kan eventuellt ske i närvaro av en Lewis-syra såsom titantetraklorid. Reaktionstemperaturen ligger företrädesvis mellan -IOOC och +40°C.

Som föreningar med formeln IX använder man exempelvis 2-metoxi-l,3- ditiolan, Z-klor-lß-ditian eller l,2-bis(l,ßj-ditiolan-Z-ylticâetan. De två först- nämnda föreningarna framställs företrädesvis in situ. Användningen av in situ framställd Z-klor-lß-ditian [se J. Org. Chem. 22, 1847 (1979)) möjliggör införande av lß-ditianyl-funktionen under milda betingelser och utan Lewis-syra.

Om man inte använder någon Lewis-syra kan man också nå fram till föreningarna med formeln IV genom att man genomför införandet av Rg-gruppen efter kondensationen mellan lysergsyraderivatet (förening med formeln VII, vari R står för väte) och aminocyklolen med formeln ll, t.ex. såsom beskrivs i 8 Exempel 18.

I den mån framställningen av utgångsföreningarna inte beskrivs är dessa kända eller kan framställas enligt i och för sig kända förfaranden resp. analogt med de här beskrivna förfarandena.

Föreningarna enligt uppfinningen har inte tidigare beskrivits i littera- turen. De uppvisar vid djurförsök intressanta farmakoiogiska egenskaper och kan därför användas som läkemedel.

Speciellt uppvisar dessa föreningar en dopaminreceptor-stimulerande verkan.

De nya substanserna kan tack vare sina dopaminerga egenskaper finna användning för behandling av Parkinsons sjukdom.

Vidare besitter föreningarna enligt uppfinningen en prolaktinsekretions- hämmande verkan och kan därför t.ex. finna användning vid behandling av akromegali.

Vidare uppvisar de en vigilanshöjande och psykostimulerande aktivitet.

De är därför indicerade vid cerebrala kärlskador, vid cerebral skleros, vid cerebralinsufficiens eller vid medvetandeförluster på grund av skallskador.

Dessutom uppvisar föreningarna enligt uppfinningen en antidepressiv verkan och kan därför användas som antidepressiva medel. lO 15 20 25 30 8004306-0 Slutligen uppvisar de kärltoniserande aktivitet, därtill centrala effekter och påverkar periíera såväl som centrala omloppsparametrar. De kan därför finna användning vid behandling av migrän och ortostatiska besvär resp. för trombosprofylax.

Föreningarna enligt uppfinningen kan blandas med konventionella farmaceutiskt godtagbara spädningsmedel eller bärare och eventuellt andra hiälpmedel och exempelvis administreras oralt eller parenteralt. De kan admini- streras oralt som tabletter, dispergerbara pulver, granulat, kapslar, siraper, srspensioner, lösningar och elixirer, och parenteralt som lösningar eller suspen- si-Jner, t.ex. som steril, injicerbar vattenlösning. Orala kompositioner kan innehålla en eller flera tillsatser såsom sötningsmedel, smakmedel, färgämnen och konserveringsmedel, så att man får ett välsmakande preparat med gott utseende. Tabletter kan innehålla den aktiva substansen i blandning med konventionella, farmaceutiskt godtagbara hjälpmedel, t.ex. inerta spädnings- medel såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk, granulerings- medel och medel för sönderdelning av tabletterna såsom stärkelse eller alginsyra, bindemedel såsom stärkelse, gelatin, glidmedel, t.ex. magnesiumstearat, stearin- syra och talk. Tabletterna kan överdras enligt kända metoder för att fördröja sönderdelningen och resorptionen i mag/tarm-trakten och så att aktiviteten kan sträcka sig över en längre tidrymd. Likaså kan den aktiva substansen i suspensioner, siraper och elixir vara blandad med hjälpmedel, vilka är sedvanliga för framställning av sådana beredningar, t.ex. suspenderingsmedel såsom metyl- cellulosa, och natriumalginat, vätmedel såsom lecitin, polyoxi- etylenstearat och polyoxietylensorbitanmonooleat, och konserveringsmedel såsom dragant etylparahydroxibensoat. Kapslar kan innehålla den aktiva substansen som enda beståndsdel eller i blandning med ett fast spädningsmedel såsom kalcium- karbonat, kalciumfosfat eller kaolin. De injicerbara beredningarna bereds också på konventionellt sätt. De farmaceutiska kompositionerna innehåller upp till ca 9096 av den aktiva substansen, kompletterad med en bärare eller tillsats. Med hänsyn till framställning och administrering är fasta doseringsformer föredragna, såsom tabletter eller kapslar.

De efterföljande farmaceutiska kompositionerna framställs enligt kända metoder: 10 15- 20 25 30 35 8004306-0 Tabletter Förening med formeln I, t.ex. Z-metyl- 9,10-dihydro-ergotamin-mesylat Vinsyra Laktos Majsstärkelse Gelatin Magnesiumstearat Stearinsyra Talk Kagslar Förening med formeln I, Lex. 2-metyl- SJO-díhydro-ergotamin Spädningsmedel (stärkelse, osv.) Flytande komgosltioner Förening med formeln I, tex. 2-metyl-9,IO-dihydroergotamin Natriumkarboximetylcellulosa USP Metylcellulosa Polyvinylpyrrolidon Lecitin Bensylalkohol Magnesiumalumirxiumsilikat Smakämne Färgämne Metylparaben, USP Propylparaben, USP Polysorbat 80 (Lex. Tween 80), USP Sorbitollösning, 7096, USP Bufíert för reglering av pH-värdet av stabilítetsskäl Vaïten q.s. till 1 ml 1,025 mg 0,1 mg 84,975 mg 8 mg 0,3 mg 0,5 mg 1,1 mg 4 mg 1 mg 299 mg vik: (mg) Steril injicer- Oral flytande bar suspension suspension 0,5 0,5 1,25 12,5 0,0 - j _ 3 _ 0,01 - - 47,5 - q.s. - q.s. - 4,5 - 1,0 - 5 - 2.500 q.s. q.s. q.s. till 5 ml 10 15 20 25 30 35 8004306-0 e För de ovan angivna användningarna varierar givetvis den dos som skall användas beroende på den speciellt använda substansen, administreringssättet och den önskade behandlingen. l allmänhet uppnås dock tillfredsställande resultat med doser från ungefär 0,01 till 10 mg/kg kroppsvikt. Administrationen kan ske med en dos dagligen eller vid behov i flera deldoser. För större däggdjur ligger dagsdosen i området från ca 0,5 till 100 mg av substansen. Lämpliga doserings- former för Lex. orala användningar innehåller i allmänhet ungefär 0,1 till 50 mg verksam substans vid sidan av fasta eller flytande bärarsubstanser eller spädningsmedel.

De efterföljande framställníngsexemplen belyser uppfinningen. Tem- peraturuppgifter är angivna i Celsius-grader och är okorrigerade.

Exempel l: Z-Metyl-a-ergokryptinin och Z-metyl-a-ergokryptin (förfarande a) 2,82 g (l0 mmol) vattenfri Z-metyllysergsyra löses i 25 ml abs. dimetyl- formamid genom tillsats av 2,28 g (20 mmol) trifluorättiksyra och bringas under omrörning till -l0°. Vid denna temperatur tilldroppar man inom 5 minuter en blandning av 2,52 g (12 mmol) trifluorättiksyraanhydrid i l2 ml abs. acetonitril och rör om den klara lösningen i ytterligare l0 minuter. Därefter upptar man under stark kylning 12 ml pyridin och 1,81 g (5 mmol) (2R,5S,l0aS,l0bS)-2-amino- 5-isobutyl-10b-hydroxi-Z-isopropyl-oktahydro-B,ó-dioxo-SH-oxazolof 3,2-~a Jpyrro - lo(2,i-c ]pyrazin-hydroklorid och rör om reaktionsblandningen i ytterligare l timme mellan -l0° och 0°.

För upparbetning späder man med 200 ml metylenklorid och skakar väl med 100 ml 2N soda-lösning. Vattenfasen efterextraheras ytterligare tre gånger med vardera 100 mi metylenklorid. De sammanslagna organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum. Återstoden kromatograferas på 50- faldiga mängden kiselgel, varvid man med 296 metanol i metylenklorid eluerar ren Z-metyl-u-ergokryptinin, som kristalliseras ur metylenklorid/eter. Smp. 225- 2z7° (söndefdelning), (e Jšf) = +a1z° (c=o,a i kiorofofm).

Med 396 metanol i metylenklorid elueras först blandfraktioner, sedan den rena Z-metyl-a-ergokryptinen, som efter tillsats av l ekvivalent fumarsyra kristalliseras ur abs. etanol som vätefumarat. Smp. 181-1840 (sönderdelning), (a Jšo = +zs,o° (e=o,z 1 etanol).

De följande föreningarna med formeln I kan framställas analogt med det i Exempel 1 beskrivna förfarandet: Exempel 2: 2~Metyl-ergotaminin Kristallisation ur metylenklorid/eter. Smp. 2l9-22l° (sönderdelning), [u Jšo = +39s° =e=i,o i kmmform). 10 15 20 25 30 35 8004306-0 10 Exempel 3: Z-Metyl-ergotamin Kristallisation ur metylenklorid/bensen. Smp. l69-l7l° (sönderdelning), (O: Jšø = -l0O° (c=l,0 i kloroíorm).

Exempel 14: LZ-Dirnetyl-ergotamín Krístallisation som vätetartrat ur abs. etanol. Smp. l78-l79°, [u = +44° (c=l,0 i dimetylformamid).

Exempel 5: Z-Metyl-6-nor-6-isopropyl-9,lO-dihydroergotamin Kristaliísation ur metanol. Smp. 1720 (sönderdelning), [tflšo = -60,2° (c=l,3 i metylenklorid).

Exempel 6: Z-Metyl-S,IO-díhydro-ß-ergokryptin Kristallisatlon ur metylenklorid/eter. Smp. 187-l90° (sönderdelning), [<1 lšo = -3,8° (c=O,4 i kloroform).

Exempel 7: 2-Metyl-9,IO-dihydro-ergotamin Krístallisation ur metylenkloríd/etylacetat. Smp. 185-1860 (sönder- delning), [om ]šo = -77,5° (c=l,0 i pyridín).

Exempel 8: 2-Metyl-9,IO-dihydro-ergokrístín Kristallisatíon som vätefumarat ur metylenklorid/etylacetat. Smp. 191- 1920, [a ]š0 = -l 3,90 (c=0,6i metanol).

Exempel 9: 2-Metyl-9,lO-dihydro-ergonin Kristallisation ur metylenklorid/bensen. Smp. 174-1760 (sönderdelnlng, (a 11%" = -s7° (<;=1,o 1 pyridin).

Exempel l0: 2-Metyl-9,lO-dihydro-ergokornin Kristallisation ur metylenklorid/bensen. Smp. 172-1740 (sönderdelning), (c: )šo = -580 (c=l,0 i pyridin).

Exempel ll: 2-Mety1-9,lfl-dihydro-u-ergokryptin Kristallisation ur metylenklorid/eter. Smp. 179-1820 (sönderdelning), (o: ]šo = -2,4° (c= -O,55 i kloroform).

Exempel 12: Z-Metyl-TB-isopropyl-To:-n-butyl-ergopeptín Kristallisation som vätefumarat ur etylacetat/aceton. Smp. l57-l60° (sönderdelning), [a ]šo = +54,0° (c=0,55 i dimetylformamid).

Exempel 13: Z-Metyl-ergokrístín Kristallisation ur metylenklorid/isopropyleter. Smp. 1654680 (sönder- delning), (or ]šo = +l§0,9° (c=0,1+5 i dlmetylíormamid).

Exempel 14: Z-Metyl-B-ergokryptin 0 Kristallisation ur metylenklorid/isopropyleter. Smp. 177-180 (sönder- 10 15 20 25 30 8004306-0 11 delning), (a J lšo = +3o,o° (<:=o,53 i dimeryiformamid).

Exempel 15: Z-Metyl-ergokornín Kristallisation som vätefumarat ur etylacetat/etanol. Smp. l86-l89° (sönderdelning), [a Jšo = +40,7° (c=0,59 i dimetylformamid).

Exempel 16: 2-Metyl-6-demetyl-IB-isopropyl-Fa-isobutyl-ergopeptin Kristallisation ur metylenklorid/eter. Smp. 172-1750 (sönderdelning), [a Jšo = +so,o° (<;=o,21 i dimezyiformamid).

Exempel 17: 2-Metyl-ó-demetyl-G-etyl-TB-isopropyl-5'o1-isobutyl-ergopeptin Kristallisation som vätesulfat ur etylacetat/eter. Smp. 11+2-147° (sön- derdelning), (<1 išo = +43,2° (C=0,45 i dimetylformamid).

Exempel 18: Z-Metyl-oi-ergokryptin (förfarande b och c) a) Z-l113;1>_it_1e9;2;y_1)-_°=_-fl_fs°|_ Till en till -15° kyld, väl omrörd lösning av ca 1,2 ekvivalenter Z-klor- 1,3-ditian i abs. kloroform droppas raskt en lösning av 11,5 g (20 mmol) u- ergokryptin i kloroform. Temperaturen på reaktionsblandningen stiger till ca 5 till 10° under omedelbar utfällning av en svart, oljig fällning. Man rör om ytterligare 10 minuter vid samma temperatur och upparbetar.

För upparbetningen alkaliserar man med 2N sodalösning och extraherar därefter med metylenklorid/metanol (9:1). De organiska faserna tvättas med mättad natriumvätekarbonatlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas. Man får 16,7 g av ett orange-brunt skum, som kan användas direkt för den anslutande avsvalningen eller kristalliseras som vätemaleinat efter rening på SO-faldiga mängden kiselgel med 2% metanol i metylenklorid som elueringsmedel och efterföljande tillsats av ekvivalent mängd maleinsyra ur etylacetat/eter.

Smp. 163-16? (ssnderdeining), (u )š° = +111° (c=o,ss 1 dimetyifofmamid). b) š-Mstyke-sfsdayefifl En vattensuspension av 105 ml Raney-nickel W-6 uppslammas under kväveatmosfär upprepade gånger i 100 ml aceton/dimetylformamid (8:2) tills den överstâende lösningen vid spädning med metylenklorid praktiskt taget inte ger någon grumling (ca 3 till li gånger). 7,5 g av den under a) erhållna råprodukten i 150 ml aceton, innehållande u 2096 dimetylformamid, sätts snabbt till en uppslamning av 105 ml av det sålunda förbehandlade Raney-nicklet i 100 ml av samma lösningsmedelsblandning. Efter 15 minuters omrörning vid rumstemperatur (max 30°) avfiltrerar man katalysa- torn, tvättar i flera portioner med ca 300 ml av den ovan använda lösnings- medelsblandningen och avdestillerar lösningsmedlet i vakuum. Man får ett 10 15 20 25 30 3ÛÛ43Û6-Û 12 brunaktigt skum, som upptas i etanol och efter tillsats av l ekvivalent fumarsyra kristalliseras som vätefumarat. smp. 121-181? (sönderdeining), (u ]š° = +25,1° (<;=o,2 1 etanol).

Analogt med det i Exempel 18 beskrivna förfarandet kan man också framställa Z-metyl-u-ergokryptinin och föreningarna enligt Exemplen 2 till 17.

Exempel 197: Z-Metyl-6-nor-6-isopropyl-9,lO-dihydro-ergotamin lförfarande b) nu en lösning av 3,53 g (5 mmol) z-(z-(nn-anioianoJ-e-nor-s-:sspfs- pyl-9,l0-dihydro»ergotamin och 11,9 g nickel-(lD-klorid.hexahydrat i 120 ml etylenglykol droppas långsamt 3,8 g natriumborhydrid i 50 ml vatten, varefter man värmer i Ztimmar till 90°. Den svarta suspensionen avsugs och filtratet ex-traheras med metylenklorid. Efter tvättning med vatten, torkning och avdunstning av lösningsmedlet får man ett vitaktigt skum, som kromatograferas på 50~faldiga mängden kiselgel. Titelföreningen elueras med 396 metanol i metylenklorid. Den kristalliseras ur metanol.

Smp. l72° (sönderdelning), [en ]šo = -60,2° (c=l,3 i metylenklorid).

Utgângsmaterialet kan framställas på följande sätt: 60 ml abs. dimetylformamid kyls under omrörning till -200 och försätts droppvis med en lösning av 2,7 g oxalylklorid i 8,5 ml acetonitril. Därefter upptar man 7,1 g (l7,7 mmol) torr 2-[2-(l,3)-ditiolano]-6-nor-6-isopropyl-9,IO-dihydro- lysergsyra, varvid en mörkbrun fällning faller ut under övergående lösning. Efter 30 minuters omrörning vid 0° späder man under stark kylning med 18 ml abs. pyridin och upptar 3,2llg (8,8 mmol) (2R,5S,lOaS,l0bS)-2-amino-5-bensyl-lOb- hydroxi-Z-metyl-oktahydro-Bß-dioxo-XI-l-oxazolo ( 3,2-a ]-pyrrolo [ 2,l-c lpyrazin- hydroklorid, rör om kraftigt under Ztimmar och låter temperaturen långsamt stiga från -l0° till Oo. För upparbetning späder man under stark kylning med 36 ml citratbuffert, pH 4, och alkaliserar med 2N sodalösning. Efter extraktion med metylenklorid, torkning och indunstning av extraktet kromatograferas râprodukten på den 20-faldiga mängden kiselgel, varvid 2-[2-(1,3)-ditiolano]-6- nor-.6-isopropyl-9,IO-dihydro-ergotamin faller ut som gult skum, vilket används för den efterföljande avsvavlingen utan vidare rening. _ Analogt med det i Exempel 19 beskrivna förfarandet kan också föreningarna enligt Exemplen l till ll och 6 till l7 framställas.

Claims (6)

10 15 8004306-0 13 PATENTKRAV l.. Förening med formeln I där R 1 står för alkyl med 1 till 4 kolatomer, RZ står för alkyl med l till 6 kolatomer eller bensyl, R R 5 betecknar väte och, om R7 står för väte, också kan beteckna brom, och 3 och R 4 oberoende av varandra betecknar väte eller alkyl med l-ll- kolatomer, R 6 och R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller R6 och R? vardera står för väte eller R6 betecknar metoxi och R7 väte, och syraadditionssalter därav.

2. Förening med formeln l enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att RB inte står för metyl om Rj, RS och R7 vardera betecknar väte, och föreningen uppvisar konfigurationen SR.

3. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I 8004306-0 lil- där R 1 står för al| RZ står för alkyl med l till 6 kolatomer eller bensyl, R och RI* oberoende av varandra betecknar väte eller alkyl med l-4 kolatomer, 5 R R Rs och R7 vardera står för väte eller betecknar väte och, om R7 står för väte, också kan beteckna brom, och 0\\I|\æ! och R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller R 6 betecknar metoxi och R7 väte, och syraadditionssalter därav, 10 kännetecknat avattman a) ' kondenserar ett syraadditionssalt av en förening med formeln II OH RI i H N-- , 2 w II N o _ o .RZ där R 1 och Rz har den ovan angivna definitionen, med ett reaktivt syraderivat av en förening med formeln lll COOH III där RB, R

4, R 5, R 6 och R? har den ovan angivna definitionen, 15 eller b) reducerar en förening med formeln IV 8004306-0 o Iv där RI till R7 har den ovan angivna definitionen ech RS betecknar en till metylgruppen reducerbar grupp med formeln V -CHR -S-R lO 9 där RQ står för lägre alkyl eller en bensylgrupp och R 1 0 betecknar väte eller en grupp -S-Rl I, vari R H betecknar lägre alkyl, en bensylgrupp eller, tillsammans med R9, en grupp med formeln -(CH2)n_, varvid n står för 2 eller 3, -CHZ-S-CHZ- eller eller c) inför en metylgrupp i Z-ställning i en förening med formeln VI o nl :H Ö N N _ o H “R VI l0 15 20 8004306-0 16 där R I' till R7 har den ovan angivna definitionen, och om så önskas överför de erhållna föreningarna till deras syraadditionssalter. ll. Förfarande enligt patentkravet 3G), k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter föreningarna med formeln VI med föreningar med formeln IX L-RS IX där Rs avspjälkningsbar grupp, och därefter reducerar de erhållna föreningarna. har den i patentkravet 3 angivna betydelsen och L betecknar en lätt

5. Farmaceutisk komposition med dopaminerg, prolaktinsekretionshäm- mande, vigilanshöjande, psykostimulerande, antidepresslv och kärltoniserande verkan, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln I där R står för alkyl med I till ll kolatomer, Rz står för alkyl med l till 6 kolatomer eller bensyl, l RB och RQ oberoende av varandra betecknar väte eller alkyl med l till 4 kolatomer, R 5 betecknar väte och, om R7 står för väte, även kan beteckna brom, och R6 och ~ R7 tillsammans bildar en enkelbindning eller RG och R7 vardera står för väte eller Rs betecknar rnetoxi och R7 väte, i form av den fria basen eller ett íysiologlskt fördragbart salt tillsammans med farmakologiskt indifferenta ämnen. 10 8004306-0

6. Förening med formeln I där Rl står för alkyl med 1 till 4 kolatomer, R2 står för alkyl med l till 6 kolatomer eller bensyl, R3 och Ra oberoende av varandra betecknar väte eller alkyl med 1 till 4 kolatomer, R 5 betecknar väte och, om R7 står för väte, även kan beteckna brom, och Ré och Ry tillsammans bildar en enkelbindning eller RG och R7 vardera står för väte eller R6 betecknar metoxi och R7 väte, i form av den fria basen eller ett fysiologiskt fördragbart salt, till användning som läkemedel med dopaminerg, prolaktinsekretionshämrnande, vigilanshöjande, psykostimulerande, antidepressiv och kärltoniserande verkan.