CH656533A5 - Therapeutisches praeparat enthaltend hydrierte ergotalkaloide und niedermolekulares heparin. - Google Patents

Description

15 Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Präparat, das ein hydriertes Ergotalkaloid mit vasokonstriktorischer Wirkung bzw. dessen pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze und ein niedermolekulares Heparin bzw. dessen pharm, unbedenkliche Salze enthält, sowie Verfahren zu dessen Her-20 Stellung, gemäss den Ansprüchen 1 bis 9.

Es ist bekannt, dass die Verabreichung von natürlichem Heparin (mittl. Molgew. 14 000—18 000) zusammen mit einem hydrierten Ergotalkaloid, das vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt, insbesondere Dihydroergotamin, beson-25 dere Vorteile bei der Prophylaxe von Thrombosen, insbesondere von postoperativen Thrombosen, besitzt (siehe beispielsweise DE-AS 2 554 533) und dementsprechend ist die Heparin/Dihydroergotamin-Therapie eine wertvolle und allgemein verbreitete Behandlungsart bei Patienten mit hohem 30 Thromboserisiko, insbesondere als Folge von Operationen. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen parenteral, d.i. mittels intravenöser Injektion und verschiedener Zusammensetzungen, beispielsweise mit verbesserter Stabilität verglichen mit gewöhnlichen Lösungen zur Verwendung in der 35 obigen Indikation sind aus der Literatur bekannt (siehe US-PS 4 402 929) und im Handel erhältlich.

Erfindungsgemäss wurde überraschenderweise gefunden, dass man besonders gute Resultate bei der Prophylaxe von postoperativen Thrombosen erhält, falls die Heparin-40 Komponente der beispielsweise aus der DE-AS 2 554 533 bekannten Kombination ein im Vergleich zum natürlichen Heparin niedriges mittleres Molekulargewicht besitzt. Im besonderen wurde gefunden, dass bei Verwendung von niedermolekularem Heparin zusammen mit hydrierten Ergotalka-45 loiden, die vasokonstriktorische Eigenschaften besitzen, insbesondere Dihydroergotamin, anstelle der bekannten Zusammensetzungen, die natürliches Heparin enthalten, die therapeutische Verwendbarkeit, d.i. die Dauer der antithrombotischen Wirkung dramatisch verbessert wird, wobei so die täglich benötigte Dosis der Heparin und der hydrierten Ergotalkaloid-Komponente zur wirksamen Thromboseprophylaxe entsprechend reduziert werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend ein therap. Präparat, mit dessen Hilfe es möglich ist, die für die 55 prophylaktische Behandlung von Thrombosen benötigte Dosis der Kombination eines hydrierten Ergotalkaloids mit vasokonstriktorischer Eigenschaft und Heparin wesentlich zu senken. Nachdem die Kombination zweckmässigerweise mittels Injektion verabreicht wird, gelingt es mit Hilfe des er-60 findungsgemässen therapeutischen Präparates auch infolge nur einmaliger Verabreichung pro Tag, das Unbehagen des Patienten zu vermindern. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die sich von schweren Operationen erholen.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein 65 therapeutisches Präparat, enthaltend i) ein hydriertes Ergotalkaloid mit vasokonstriktorischer Wirkung oder dessen pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze und

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ii) ein niedermolekulares Heparin oder dessen pharm.

unbedenkliche Salze.

Als hydrierte Ergotalkaloide gemäss i) verwendet man insbesondere Verbindungen der Formel I,

worin

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Ri für Methyl, Äthyl oder Isopropyl,

R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und

X für Wasserstoff oder Methoxy stehen,

oder deren pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze. _

Besonders bevorzugt sind gemäss i) das Dihydroergotamin, das 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'a-benzyl-ergopeptin und das Dihydrovalin oder deren pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze.

Insbesondere verwendet man als Salze der hydrierten Ergotalkaloide die Methansulfonate, Maleinate und Tartrate. Das Dihydroergotamin wird insbesondere als Methansulfo-nat verabreicht.

Als «niedermolekulares Heparin» gemäss ii) wird erfin-dungsgemäss ein Heparin verwendet, das beispielsweise mit Hilfe der Isolierung der kurzkettigen Anteile oder durch Spaltung der Ketten des natürlichen Heparins erhalten wird. Hierdurch gelingt es, das mittlere Molekulargewicht des Heparins wesentlich zu senken.

Das erfindungsgemäss verwendete niedermolekulare Heparin besitzt vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von 10 000 oder weniger, insbesondere von 8000 oder weniger. Vorzugsweise beträgt das mittlere Molekulargewicht nicht weniger als 4000, insbesondere nicht weniger als 5000, ganz besonders nicht weniger als 6000. Besonders bevorzugte Komponenten gemäss ii) besitzen ein mittleres Molekulargewicht von 4000 bis 10 000, insbesondere von 5000 bis 8000, beispielsweise von 7000 + 1000 oder von 6000 ± 1000. Es ist ferner bevorzugt, dass die Komponente ii) von relativ einheitlicher Molekulargewichtsverteilung ist, wobei beispielsweise zumindest 60%, insbesondere 80% der Polymereinheiten ein Molekulargewicht besitzen, das sich innerhalb der vorgenannten Grenzen befindet, d.i. das Molekulargewicht 10 000 oder weniger beträgt.

Geeignete pharm, unbedenkliche Salze des niedermolekularen Heparins als Komponente ii) sind die Calcium- und Kalium-, insbesondere jedoch die Natriumsalze.

Das niedermolekulare Heparin oder dessen pharm, unbedenkliche Salze, die als Komponente ii) verwendet werden, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Isolierung der Niedrig-Molekulargewichts-fraktionen aus natürlichem Heparin, beispielsweise durch fraktionierte Fällung und Ultrafiltration wie in der DE-OS 29 45 591 beschrieben oder durch Depolymerisation der hochmolekularen Fraktionen des natürlichen Heparins, beispielsweise durch chemischen Abbau wie beispielsweise in der belg. Patentschrift No. 888 864 oder der europ. Patentanmeldung No. 27 089 beschrieben. Die Komponente ii)

kann aber auch durch Kombination dieser Verfahren beispielsweise durch Abtrennung der niedermolekularen Antei-5 le aus dem natürlichen Heparin gefolgt von der Depolymerisation der verbleibenden hochmolekularen Anteile erfolgen, wobei ein niedermolekulares Heparin erhalten wird, das gegebenenfalls mit dem durch Abtrennung erhaltenen niedermolekularen Heparin vermischt wird, io Erfindungsgemäss wird ein niedermolekulares Heparin bevorzugt, das keine oder keine wesentliche chemische Veränderung erfahren hat.

Die Komponenten i) und ii) des erfmdungsgemässen the-rap. Präparates sind zweckmässigerweise anwesend in einem ls Verhältnis von 1 mg der Komponente i) zu 300 bis 70 000 (beispielsweise 500 bis 70 000), vorzugsweise 300 bis 35 000 IE (internat. Einheiten) der Komponente ii). Insbesondere sind die Komponenten i) und ii) anwesend in einem Verhältnis von 1 mg der Komponente i) zu 1000 bis 20 000 (bei-20 spielsweise 2000 bis 20 000), insbesondere 1000 bis 10 000 IE der Komponente ii). Falls die Komponenten i) und/oder ii) in Form von pharm, annehmbaren Salzen anwesend sind,

soll die äquivalente Menge des Salzes verwendet werden, die den angegebenen Verhältnissen der Komponenten ent-25 spricht.

Das erfindungsgemässe Präparat wird zweckmässigerweise mittels Injektion verabreicht. Dementsprechend soll sich das Präparat in flüssiger Form befinden. Obzwar es möglich wäre, eine einfache wässrige oder wässrig alkoholi-30 sehe Lösung herzustellen, ist dieser Weg nicht empfehlenswert, nachdem die Komponenten i) und ii) bei Abwesenheit eines Stabilators miteinander unter Bildung eines schwerlöslichen Salzes reagieren würden. Dementsprechend sind solche einfachen Lösungen wegen ihrer geringen Lagerfähigkeit 35 ohne praktischen Wert.

Bevorzugte Zusammensetzungen entsprechen denjenigen, die beispielsweise im US-Patent No. 4 402 949 beschrieben werden und als zusätzliche Komponente iii) ein pharm, unbedenkliches Calcium oder Magnesiumsalz der Äthylen-40 diamintetraessigsäure (EDTA) als Stabilisierungsmittel enthalten. Das Lösungsmittelmedium enthält hierbei vorzugsweise IV) Wasser und V) einen pharm, unbedenklichen Mono- oder Polyalkohol.

Empfohlene Calcium- und Magnesiumsalze von EDTA 45 als Komponente iii) sind die Mono-Magnesium- und Mono-Calciumsalze und umfassen ebenfalls pharm, unbedenkliche Polymetallsalze, die neben den Calcium- und Magnesiumionen noch weitere monovalente Metallionen, wie Natriumoder Kaliumionen, enthalten. Das erfindungsgemäss bevor-50 zugte Salz ist das Mono-Calcium-bis-Natriumsalz (Ca Na2 EDTA), ebenfalls bekannt als Calciumtitriplex. Das Mono-Magnesium-bis-Kaliumsalz (Mg K2 EDTA) ist hierbei ebenfalls als verwendbar zu erwähnen.

Die Komponente iii) ist vorzugsweise anwesend in einem 55 Anteil von 1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg, ganz besonders 1 bis 10 mg, bezogen auf einen Anteil von 5000 IE der Komponente ii). Die Komponenten IV und V des Lösungsmittelgemisches sind vorzugsweise anwesend in einem Anteil von 45 bis 72% und 28 bis 55% bezogen auf das Ge-60 samtvolumen des Präparates. Als Komponente V werden Äthanol, Propylenglykol, Polyäthylenglykol (mittl. Molgew. von ca. 400), Diäthylenglykol, Triäthylenglykol und Glyzerin als auch deren Gemische bevorzugt. Insbesondere besteht die Komponente V aus a) Äthanol und b) Triäthylenglykol 65 oder c) Glyzerin und d) Propylenglykol. In solchen Gemischen sind die Komponenten a) und b) vorzugsweise anwesend in einem Verhältnis von 1 zu 6 bis 10, insbesondere 1 zu 8 (Gewichtsverhältnisse) und die Komponenten c) und d)

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sind vorzugsweise anwesend in einem Verhältnis von 1 zu 8 bis 12, insbesondere 1 zu 10 (Gewichtsverhältnisse). In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Lösungen der Komponenten i) und ii) als weitere Komponente vi) ein physiologisch unbedenkliches Anästhetikum. Eine anästhetische Komponente vi) ist vorzugsweise ein Anästhetikum mit Ace-tanilid-Struktur. Es handelt sich hierbei um Acetanilide, insbesondere um 2-Amino-N-phenyl-acetanilid-Derivate oder deren pharm, unbedenkliche Salze, die eine anästhetische Wirkung entwickeln. Bevorzugte Acetanilide sind 2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid (ebenfalls als Lidocain bekannt), 2-(Butylamino)-N-(2-chlor-6-methyl-phenyl)-acetamid (ebenfalls als Hostacain bekannt) und 2-(2-Diäthylamino-acetamido)-m-toluolsäuremethyl-ester (ebenfalls als Baycain bekannt).

Üblicherweise verwendete Salze dieser Acetanilide sind beispielsweise die Hydrochloride. Falls die Komponente vi) anwesend ist, so soll ihr Anteil von 1 bis 2% bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates betragen.

Es wird noch daraufhingewiesen, dass zwar Lösungen wie oben angegeben für die Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung am besten geeignet sind, andererseits aber die Möglichkeit besteht, andere Verabreichungsformen zu verwenden. Beispiele dieser anderen Formen wären lyophilisierte Präparate, die vor der Verabreichung in Lösung gebracht werden müssen. Die Präparate gemäss der Erfindung können noch weitere Zusätze wie Träger, Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, oberflächenaktive Stoffe usw. enthalten.

Das erfindungsgemässe therapeutische Präparat ist in Form eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Thrombosen, insbesondere von postoperativen Thrombosen verwendbar.

Die günstige anti-thrombotische Wirkung des erfin-dungsgemässen Präparates zeigt sich insbesondere im I125-Fibrinogen-Test.

Das Prinzip dieses Tests beruht auf der externen Registrierung der Strahlung von JI25-Fibrinogen, das sich selektiv in thrombotischem Material der Beinvenen anreichert [K.H. Frey et al., Med. Klin. 70 (1975), Seiten 1553 -1558, insbesondere Seite 1555].

Beim Vergleich der o.e. beispielsweise aus der DE-AS 25 54 533 bekannten Kompositionen mit der erfindungsge-mässen Komposition hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässe Komposition von i) und ii) bei einmal täglicher Verabreichung in Dosen von 0,5 mg Dihydroergotamin methansulfonat und 2500 IE niedermolek. Heparin (MW. 7000 + 1000), wobei die Dosis des niedermolek. Heparins sogar gesenkt werden kann auf 1500 IE die gleiche prophylaktische Aktivität gegen Thrombosen, insbesondere postoperativen Thrombosen besitzt wie die drei Mal tägliche Verabreichung der aus der DE-AS 25 54 533 bekannten Komposition.

Eine empfohlene tägliche Dosis der Komponente i) soll von 0,2 bis ca. 1,5 mg, insbesondere 0,5 mg, und der Komponente ii) ca. 1000 bis ca. 10 000 IE, insbesondere ca. 1500 bis ca. 5000 IE, betragen. Falls erwünscht, kann das erfindungsgemässe Präparat in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung in einer einzigen Dosis einmal täglich in einer Einheitsdosisform. Andererseits ist es aber auch möglich, dass die Komponenten i) und ii) voneinander unabhängig verabreicht werden.

Geeignete Einheitsdosen enthalten vorzugsweise für 0,5 mg der Komponente i) ca. 1500, ca. 2500 oder ca. 5000 IE der Komponente ii).

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen therap. Präparates. Hierbei wird entweder a) die Komponente i) mit der Komponente ii) innig vermischt oder b) die Komponente i) zusammen mit der Komponente ii) in einem pharmazeutisch unschädlichen Lösungsmittel ge-

s löst oder c) 1) eine Lösung der Komponente i) und gegebenen falls der Komponente vi) in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend die Komponente v) hergestellt, ferner io 2) eine Lösung der Komponente ii) und der Komponente iii) in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend die Komponente iv) hergestellt und 3) die Lösungen gemäss 1) und 2) vereinigt.

Falls notwendig, können noch weitere Anteile der Komis ponenten iv) und/oder v) der Lösung gemäss c) zugesetzt werden.

Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise C02-Atmosphäre, durchgeführt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung beispielsweise 20 durch Zugabe einer geeigneten pharm, unbedenklichen Säure, beispielsweise der Methansulfonsäure (bei Verwendung des Methansulfonates der Komponente i)) auf 4 bis 6 eingestellt. Falls andere Salze der Komponente i) verwendet werden, soll die pH-Wert-Einstellung mit den entsprechenden 25 Säuren erfolgen. Die so erhaltenen Präparate können in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispielsweise können die erhaltenen, für die Injektion geeigneten, Lösungen nach Filtration in Injektionsampullen abgefüllt werden, zweckmässigerweise unter C02-Begasung. 30 Ein besonders bevorzugtes therapeutisches Präparat gemäss der Erfindung enthält neben 0,5 mg Dihydroergot-aminmethansulfonat 2500, vorzugsweise jedoch 1500 IE niedermolek. Heparin (mittl. Molgew. 7000 + 1000).

35 Beispiel 1

Herstellung einer stabilen Injektionslösung enthaltend 1500 IE niedermolekulares Heparin

(MW 6000 + 1000) und 0,5 mg Dihydroergotamin

40 a) Herstellung der Dihydroergotamin-Lösung

In eine 50 Liter Rührapparatur werden 18,4 kg Propylenglykol und 1,84 kg Glyzerin wasserfrei gegeben und das Gemisch unter C02-Begasung während 10 Minuten gerührt. Unter weiterem Rühren und C02-Begasung während ca. 30 45 Minuten werden dem Gemisch 0,0286 kg Dihydroergot-amin-mesilat und 0,426 kg Lidocainhydrochlorid zugegeben und darin gelöst.

b) Herstellung der Lösung des nidermolekularen Heparins

50 In eine 30 Liter Rührapparatur werden 18,4 kg Wasser (für Injektionszwecke) gegeben und 10 Minuten unter C02-Begasung gerührt. Unter weiterem Rühren und C02-Bega-sung werden während ca. 30 Minuten 85,71 Mio. I.E. niedermolekulares Heparin (MW 6000 + 1000) in Form des Na-55 triumsalzes (entspricht 1,7 bis 2,5 kg Natriumsalz des niedermolek. Heparins entsprechend seiner Aktivität) und 0,114 kg Calciumtitriplex (Mono-Calcium- bis-Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure) zugegeben und darin gelöst.

60 c) Mischung der unter a) und b) hergestellten Lösungen

Die gemäss b) hergestellte Lösung wird unter C02-Bega-sung der gemäss a) hergestellten Lösung zugesetzt. Danach wird das Gefäss, in dem die Lösung b) hergestellt wurde, mit 1 kg Wasser (für Injektionszwecke) ausgespült und dieses 65 ebenfalls der gemäss a) hergestellten Lösung zugefügt. Die vereinigten Lösungen werden während 10 Minuten unter COi-Begasung gerührt (der pH-Wert der vereinigten Lösungen soll hierbei ca. 5,5 betragen) und danach durch Zugabe

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von Wasser (für Injektionszwecke) auf ein Endgewicht von 42,810 kg (entspricht 40 Ltr. Flüssigkeit) gebracht.

d) Filtration dj) Vorfiltration: die Vorfiltration erfolgt durch ein

Membranfilter (0,2 |im - Ultipor um Pali). d2) Sterilfiltration: die gemäss c) hergestellte und vorfiltrierte Lösung wird direkt an der Abfüllmaschine mit C02 über ein sterilisiertes Druckfiltrationsgerät mit Membranfilter (0,2 um - Ultipor um Pali) unter 1,7 bar Druck filtriert.

Die sterilfiltrierte Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt (Füllvolumen 0,8 ml).

Beispiel 2 Herstellung einer Injektionslösung enthaltend 0,5 mg Dihydroergotamin und 2500 und 5000 IE niedermolekulares Heparin Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und der dort angegebenen Bestandteile mit der Ausnahme, dass man den Anteil des Natriumheparinats durch eine l2/3 und eine 373-fache Menge von Natriumheparinat (mittl. MW 6000 + 1000) ersetzt, gelangt man zu der im Titel des Beispiels beschriebenen Komposition.

Beispiel 3 Herstellung einer Injektionslösung,

die 0,5 mg Dihydroergotamin-methansulfonat und niedermolekulares Heparin (MW 7000 ± 1000 und 8000 ± 1000) enthält Unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Natriumheparinats (mittl. MW 6000 ± 1000) durch 1) Natriumheparinat (mittl. MW 7000 + 1000) oder 2) Natriumheparinat (mittl. MW 8000 ± 1000), gelangt man zu der im Titel des Beispiels genannten Komposition. In jedem Fall verbleiben die relativen Verhältnisse der Bestandteile dieselben wie im Beispiel 1. Die relativen Anteile des verwendeten Natriumheparinats betragen ca. 3000, ca. 5000 und ca. 10 000 IE pro 1 mg Dihydroergotamin-methansulfonat.

Die Herstellung von in den obigen Beispielen verwendbaren Heparin-Natriumfraktionen im Bereich von 6000 bis 9000 Molekulargewichtseinheiten kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:

1000 g Heparin-Natrium mit einem mittl. Molekulargewicht von ca. 15 000 werden in 6,66 Ltr. destilliertem Wasser gelöst und am pH-Meter der pH-Wert dieser Lösung ermittelt. Diese Lösung wird mit ca. 145 ml 25%-iger Salzsäure

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auf pH 2,7 eingestellt und über ein Faltenfilter Nr. 520 b '/2 (320 mm) der Firma Schleicher & Schüll filtriert. Das Filtrat wird eine Stunde durch eine Molekularfiltrationsmembran mit einer nominalen Ausschlussgrenze von 10 000 Moleku-5 largewichtseinheiten bei folgenden Bedingungen unter Lichtschutz umgepumpt und anschliessend filtriert.

Temperatur: Raumtemperatur

Filter: Pellicon Filterkassette

(Cat. Nr. PTGC 00001 Fa. Milli-pore)

Druck eingangsseitig: 3.2 • 105 Pa Druck retentatseitig: 1.2 • 105 Pa Gesamtdurchfluss: ~ 200 ml/Min.

Durchfluss Retentat: ~ 196 ml/Min.

15 Durchfluss Filtrat: — 4 ml/Min.

Nach einstündigem Umpumpen wird der Filtratfluss in ein separates Gefäss geleitet und aufgefangen. Die Filtration wird nach ca. 24 Std. abgebrochen. Das Filtrat, ca. 1000—1200 ml, wird am pH-Meter auf den Ausgangswert 20 der Heparin-Natrium-Lösung, ~ pH 7, mit ca. 3 ml 30% Natronlauge eingestellt. Diese Lösung ist die 1. Fraktion.

Das Retentat wird mit ca. 10 ml 30% Natronlauge auf pH 3,5 eingestellt und nochmals, unter den oben angegebenen Bedingungen, 24 Stunden filtriert. Das erhaltene Filtrat, 25 ca. 800 ml, wird am pH-Meter wieder auf den Ausgangswert ~ pH 7 eingestellt. Diese Lösung ist die 2. Fraktion.

Das Retentat dieser Filtration wird mit ca. 60 ml 30%-iger Natronlauge auf pH 4,2 eingestellt und nochmals unter den oben angegebenen Bedingungen 24 Std. filtriert. Das er-30 haltene Filtrat, ca. 500 ml, wird am pH-Meter auf den Ausgangswert ~ pH 7 eingestellt. Diese Lösung ist die 3. Fraktion.

Die drei Fraktionen werden wie folgt getrennt aufgearbeitet: Das neutralisierte Filtrat wird mit dem 1,1-fachen Vo-35 lumen Aceton versetzt und das im Filtrat befindliche Hepa-rin-Natrium ausgefällt. Den Niederschlag (ölige, viskose Flüssigkeit) lässt man über Nacht absitzen und dekantiert das überstehende Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit ca. der dreifachen Menge Methanol überschichtet und mit 40 einem Rührer bei ca. 1000 U/Min. gut verrührt. Dadurch fallt das Heparin in Form eines weisslichen Niederschlages an, der anschliessend in einer Reibschale unter Methanol granuliert werden kann. Die daraus erhaltene Suspension wird abfiltriert. Der Rückstand wird dann bei 60 °C und ca. 45 200 Pa im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Sollte der Gehalt an NaCl >0,5% sein, so ist eine 2. Fällung erforderlich.

Die so erhaltenen Fraktionen haben folgende Spezifikationen:

Elementaranalyse

Fraktion 1

Fraktion 2

Fraktion3

C

23,7%

24,9%

24,4%

H

3,3

3,1

3,2

N

2,9

2,4

2,7

O

47,1%

45,9%

46,8%

S

11,7%

11,9%

11,6%

Na

12,3%

11,8%

11,3%

Heparin-Aktivität (PTT-Test,

~ 75 ±5 IE/mg

~ 80 + 5 IE/mg

-90 + 5 IE/mg bezogen auf WHO-Standard III)

Anti Xa-Aktivität

— 150+10 U/mg

~ 155+10 U/mg

-160+10 U/mg

Häufigstes Molekular-gewicht

-6000+1000

-8000+1000

-9000 ±1000

NaCl-Gehalt

<0,5%

<0,5%

<0,5%

s

Claims (9)

656 533 PATENTANSPRÜCHE

1. Therapeutisches Präparat enthaltend i) ein hydriertes Ergotalkaloid mit vasokonstriktorischer Wirkung oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und ii) ein niedermolekulares Heparin oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

2) eine Lösung der Komponente ii) und eines Magnesium- oder Calciumsalzes der Äthylendiaminte-traessigsäure in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend Wasser herstellt und s 3) die Lösungen gemäss 1 ) und 2) vereinigt.

2. Therapeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als hydriertes Ergotalkaloid eine Verbindung der Formel I,

worin

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Ri für Methyl, Äthyl oder Isopropyl,

R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl, und

X für Wasserstoff oder Methoxy stehen,

oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze verwendet.

3. Therapeutisches Präparat gemäss den Ansprüchen 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man als hydriertes Ergotalkaloid Dihydroergotamin, das 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-Methyl-5'a-benzylergopeptin oder das Dihy-droergovalin verwendet.

4. Therapeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man das hydrierte Ergotalkaloid in Form des Methansulfonats, des Maleinats oder Tartrats und das niedermolekulare Heparin in Form seines Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzes verwendet.

5. Therapeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 oder weniger verwendet.

6. Therapeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von

7000 + 1000 verwendet.

7. Therapeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von

6000 + 1000 verwendet.

8. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) die Komponente i) mit der Komponente ii) innig vermischt oder b) die Komponente i) zusammen mit der Komponente ii) in einem pharmazeutisch unschädlichen Lösungsmittel löst oder c) 1) eine Lösung der Komponente i) in einem Lösungs mittelmilieu enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Mono- oder Polyalkohol herstellt, ferner

9. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man der Lösung gemäss 1) des Verfahrens c) ein anästhetisch wirkendes Acetanilid zusetzt.