DD215469B3 - Verfahren zur herstellung eines therapeutischen praeparates - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates, das ein hydriertes Ergotalkaloid mit vasokonstriktorischer Wirkung bzw. dessen pharm. unbedenklich Säureadditionssalze und ein niedermolekulares Heparin bzw. dessen pharm. unbedenkliche Salze enthält.

Das erfindungsgemäße therapeutische Präparat ist zur Prophylaxe von Thrombosen, insbesondere postoperativen Thrombosen, verwendbar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß die Verabreichung von natürlichem Heparin (mittl. Molgew. 14.000 bis 18.000) zusammen mit einem hydrierten Ergotalkaloid, das vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt, insbesondere Dihydroergotamin, besondere Vorteile bei der Prophylaxe von Thrombosen, insbesondere von postoperativen Thrombosen, besitzt (siehe beispielsweise DE-AS 2 554533), und dementsprechend ist die Heparin/Dihydroergotamin-Therapie eine wertvolle und allgemein verbreitete Behandlungsart bei Patienten mit hohem Thromboserisiko, insbesondere als Folge von Operationen. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen parenteral, d. i. mittels intravenöser Injektion, und verschiedene Zusammensetzungen, beispielsweise mit verbesserter Stabilität verglichen mit gewöhnlichen Lösungen zur Verwendung in der obigen Indikation, sind aus der Literatur bekannt (siehe US-PS 4402929) und im Handel erhältlich.

Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß man besonders gute Resultate bei der Prophylaxe von postoperativen Thrombosen erhält, falls die Heparin-Komponente der beispielsweise aus der DE-AS 2554533 bekannten Kombination ein im Vergleich zum natürlichen Heparin niedriges mittleres Molekulargewicht besitzt. Im besonderen wurde gefunden, daß bei Verwendung von niedermolekularem Heparin zusammen mit hydrierten Ergotalkaloiden, die vasokonstriktorische Eigenschaften besitzen, insbesondere Dihydroergotamin anstelle der bekannten Zusammensetzungen, die natürliches Heparin enthalten, die therapeutische Verwendbarkeit, d. i. die Dauer der antithrombotischen Wirkung dramatisch verbessert wird, wobei die tägliche Dosis der Heparin- und der hydrierten Ergotalkaloid-Komponente zur wirksamen Thromboseprophylaxe entsprechend reduziert werden kann.

Aus der US-PS 4303651 ist bereits bekannt, daß niedermolekulares Heparin selbst mit gutem Erfolg für die Thromboseprophylaxe verwendbar ist. Die dafür notwendige Dosis des niedermolekularen Heparins kann aber beträchtlich gesenkt werden, wenn das niedermolekulare Heparin mit einem Molekulargewichtsbereich des niedermolekularen Heparins von 7000 ± 1000 zusammen mit hydrierten Ergotalkaloiden des Dihydroergotamin-Typus in einem bestimmten Verhältnis der Komponenten verabreicht wird.

Eigentlich mußte davon ausgegangen werden, daß die Fachwelt des Standes der Technik sich im Rahmen der normalen Erfahrungssätze um eine Optimierung bemüht hatte und daß damit die Herstellung der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen nicht die gewünschten Verbesserungen erbringen würde. Damit bestand also ein Vorurteil gegen die Annahme, eine weitere Forschung auf dem Gebiet der in Frage kommenden Zusammensetzungen würde eine bessere Zusammensetzung hervorbringen als bereits die durch den Stand der Technik realisierten Zusammensetzungen.

Aber selbst wenn das Vorurteil außer acht gelassen und man davon ausgegangen wäre, es könne eine bessere Zusammensetzung als bereits aus dem Stand der Technik bekannte Zusammensetzungen aufgefunden werden, konnte man nicht wissen, welche der unendlich vielen möglichen Zusammensetzungen herzustellen ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines therapeutischen Präparates, mit dessen Hilfe es möglich ist, die für die prophylaktische Behandlung von Thrombosen benötigte Dosis der Kombination eines hydrierten Ergotalkaloids mit vasokonstriktorischer Eigenschaft und Heparin wesentlich zu senken.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates mit den gewünschten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß gelingt es, nachdem die Kombination zweckmäßigerweise mittels Injektion verabreicht wird, mit Hilfe des erfindungsgemäßen therapeutischen Präparates auch infolge nur einmaliger Verabreichung pro Tag, das Unbehagen des Patienten zu vermindern. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die sich von schweren Operationen erholen.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates mit thromboseprophylaktischer Wirkung, enthaltend

i) 0,5mg eines hydrierten Ergotalkaloids der Formel 1 ₁

- NH

N -R

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R₁ für Methyl, Äthyl oder Isopropyl,

R₂ für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und

X für Wasserstoff oder Methoxy stehen

oder deren pharm. unbedenkliche Säureadditionssalze und

ii) 1500 bis 5000IE eines niedermolekularen Heparins mit einem Molekulargewicht von 7000 ± 1000 bzw. dessen pharm.

unbedenkliche Salze, das hergestellt wird, indem man entweder eine Lösung des Ergotalkaloids und gegebenenfalls eines anastetisch wirkenden Acetanilids in einem Gemisch aus Wasser und Äthanol und Triäthylenglykol oder Glycerin und Propylenglykol und einer Lösung eines Heparins mit einem Molekulargewicht von 7000 ± 1000 und dem Mono-Mg-oder

Ca-bis-Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure in Wasser vereinigt.

Besonders bevorzugt sind gemäß i) des Dihydroesgotamin, das e-nor-e-lsopropyl-iUO-dihydro^'/S-methyl-S'abenzylergopeptin und das Dihydrovalin oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

Insbesondere verwendet man als Salze hydrierten Ergotalkaloide die Methansulfonate, Maleinate und Tartrate. Das Dihydroergotamin wird insbesondere als Methansulfonat verabreicht.

Als „niedermolekulares Heparin" gemäß ii) wird erfindungsgemäß ein Heparin verwendet, das beispielsweise mit Hilfe der Isolierung der kurzkettigen Anteile oder durch Spaltung der Ketten des natürlichen Heparins erhalten wird. Hierdurch gelingt es, das mittlere Molekulargewicht des Heparins wesentlich zu senken.

Das erfindungsgemäß verwendete niedermolekulare Heparin besitzt ein mittleres Molekulargewicht von ca. 10000 oder weniger, insbesondere von ca. 8000 oder weniger. Vorzugsweise beträgt das mittlere Molekulargewicht nicht weniger als ca. 4000, insbesondere nicht weniger als ca. 5000, ganz besonders nicht weniger als ca. 6000. Besonders bevorzugte Komponenten gemäß ii) besitzen ein mittleres Molekulargewicht von ca. 7000 ± 1000. Es ist ferner bevorzugt, daß die Komponente ii) von relativ einheitlicher Molekulargewichtsverteilung ist, wobei beispielsweise zumindest 60%, insbesondere 80%, der Polymereinheiten ein Molekulargewicht besitzen, das sich innerhalb der vorgenannten Grenze befindet.

Geeignete pharm. unbedenkliche Salze des niedermolekularen Heparins als Komponente ii) sind die Calcium- und Kalium, insbesondere jedoch die Natriumsalze.

Das niedermolekulare Heparin oder dessen pharm. unbedenkliche Salze, die als Komponente ii) verwendet werden, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Isolierung der Niedrig-Molekulargewichtsfraktionen aus natürlichem Heparin, beispielsweise durch fraktionierte Fällung und Ultrafiltration wie in der DE-OS 294559.1 beschrieben oder durch Depolymerisation der hochmolekularen Fraktionen des natürlichen Heparins, beispielsweise durch chemischen Abbau wie beispielsweise in der belg. Patentschrift No.888864 oder der europ. Patentanmeldung No. 27089 beschrieben. Die Komponente ii) kann auch durch Kombination dieser Verfahren beispielsweise durch Abtrennung der niedermolekularen Anteile aus dem natürlichen Heparin gefolgt von der Depolymerisation der verbleibenden hochmolekularen Anteile erfolgen, wobei ein niedermolekulares Heparin erhalten wird, das gegebenenfalls mit dem durch Abtrennung erhaltenen niedermolekularen Heparin vermischt wird.

Erfindungsgemäß wird ein niedermolekulares Heparin bevorzugt, das keine oder keine wesentliche chemische Veränderung erfahren hat.

Die Komponenten i) und ii) des erfindungsgemäßen therap. Präparates sind zweckmäßigerweise anwesend in einem Verhältnis von 1 mg der Komponente i) zu 300 bis 70000 (beispielsweise 500 bis 70000), vorzugsweise 300 bis 35000IE [internat. Einheiten] der Komponente ii). Insbesondere sind die Komponenten i) und ii) anwesend in einem Verhältnis von 1 mg der Komponente i) zu 1000 bis 20000 (beispielsweise 2000 bis 20000), insbesondere 1000 bis 10000IE der Komponente ii). Falls die Komponenten i) und/oder ii) in Form von pharm. annehmbaren Salzen anwesend sind, soll die äquivalente Menge des Salzes verwendet werden, die den angegebenen Verhältnissen der Komponenten entspricht.

Das erfindungsgemäße Präparat wird zweckmäßigerweise mittels Injektion verabreicht. Dementsprechend soll sich das Präparat in flüssiger Form befinden. Obzwar es möglich wäre, eine einfache wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösung herzustellen, ist dieser Weg nicht empfehlenswert, nachdem die Komponenten i) und ii) bei Abwesenheit eines Stabilators miteinander unter Bildung eines schwerlöslichen Salzes reagieren würden. Dementsprechend sind solche einfachen Lösungen wegen ihrer geringen Lagerfähigkeit ohne praktischen Wert.

Bevorzugte Zusammensetzungen entsprechen denjenigen, die beispielsweise im US-Patent No.4402949 beschrieben werden und als zusätzliche Komponente iii) ein pharm. unbedenkliches Calcium- oder Magnesiumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) als Stabilisierungsmittel enthalten. Die Lösungsmittelmedium enthält hierbei vorzugsweise IV) Wasser und V) einen pharm. unbedenklichen Mono- oder Polyalkohol.

Empfohlene Calcium- und Magnesiumsalze von EDTA als Komponente iii) sind die Mono-Magnesium- und Mono-Calciumsalze und umfassen ebenfalls pharm. unbedenkliche Polymetallsalze, die neben den Calcium- und Magnesiumionen noch weiter monoValente Metallionen, wie Natrium- oder Kaliumionen, enthalten. Das erfindungsgemäß bevorzugte Salz ist das Mono-Calcium-bis-Natriumsalz (Ca Na₂ EDTA), ebenfalls bekannt als Calciumtitriplex. Das Mono-Magnesium-bis-Kaliumsalz (Mg Кг EDTA) ist hierbei ebenfalls zu erwähnen.

Die Komponente iii) ist vorzugsweise anwesend in einem Anteil von 1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg, ganz besonders 1 bis 10 mg, bezogen auf einen Anteil von 5 000IE der Komponente ii). Die Komponenten IV und V des Lösungsmittelgemisches sind vorzugsweise anwesend in einem Anteil von 45 bis 72% und 28 bis 55%, bezogen auf das Gesamtvolumen des Präparates. Als Komponente V werden Äthanol, Propylenglykol, Polyäthylenglykol (mittl. Molgew, von ca. 400), Diäthylenglykol, Triäthylenglykol und Glyzerin als auch deren Gemische bevorzugt. Insbesondere besteht die Komponente V aus a) Äthanol und

b) Triäthylenglykol oder c) Glyzerin und d) Propylenglykol. In solchen Gemischen sind die Komponenten a) und b) vorzugsweise anwesend in einem Verhältnis von 1 zu 6 bis 10, insbesondere 1 zu 8 (Gewichtsverhältnisse) und die Komponenten c) und d) sind vorzugsweise anwesend in einem Verhältnis von 1 zu 8 bis 12, insbesondere 1 zu 10 (Gewichtsverhältnisse). In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Lösungen der Komponenten i) und ii) als weitere Komponente vi) ein physiologisch unbedenkliches Anästhetikum. Eine anästhetische Komponente vi) ist vorzugsweise ein Anästhetikum mit Acetanilid-Struktur.

Es handelt sich hierbei um Acetanilide, insbesondere um 2-Amino-N-phenyl-acetanilid-Derivate oder deren pharm.

unbedenkliche Salze, die eine anästhetische Wirkung entwickeln. Bevorzugte Acetanilide sind 2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethylphenyD-acetamid (ebenfalls als Lidocain bekannt), 2-(Butylamino)-N-(2-chlor-6-methyl-pheny!)-acetamid (ebenfalls als Hostacain bekannt) und 2-(2-Diäthylamino-acetamido)-m-toluolsäuremethyl-ester (ebenfalls als Baycain bekannt).

Üblicherweise verwendete Salze dieser Acetanilide sind beispielsweise die Hydrochloride. Falls die Komponente vi) anwesend ist, so soll ihr Anteil von 1 bis 2%£>ezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates_#betragen.

Es wird noch darauf hingewiesen, daß zwar Lösungen wie oben angegeben für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung am besten geeignet sind, andererseits aber die Möglichkeit besteht, andere Verabreichungsformen zu verwenden.

Beispiele dieser anderen Formen wäre lyophylisierte Präparate, die vor der Verabreichung in Lösung gebracht werden müssen.

Die Präparate gemäß der Erfindung können noch weitere Zusätzejwie Träger, Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, oberflächenaktive Stoffe usw. enthalten.

Das erfindungsgemäße therapeutische Präparat wird zur Prophylaxe von postoperativen Thrombosen verwendet.

Die günstige anti-thrombotische Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates zeigt sich insbesondere im I¹²⁵-Fibrinogen-Test.

Das Prinzip dieses Tests beruht auf der externen Registrierung der Strahlung von J¹²⁵-Fibrinogen, das sich selektiv in thrombotischem Material der Beinvenen anreichert (K.H.Frey et al., Med. Klin. 70 [1975], Seiten 1553-1558, insbesondere Seite

Beim Vergleich der o. e. beispielsweise aus der DE-AS 2554533 bekannten Komposition mit der erfindungsgemäßen Komposition hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäße Komposition von i) und ii) bei einmal täglicher Verabreichung in Dosen von 0,5 mg Dihydroergotamin methansulfonatund2500IE niedermolek. Heparin (MW. 7000 ± 1000), wobei die Dosis des Heparins sogar gesenkt werden kann auf 1500IE die gleiche prophylaktische Aktivität gegen Thrombosen, insbesondere postoperative Thrombosen besitzt wie die drei Mal tägliche Verabreichung der aus der DE-AS 25 54533 bekannten Komposition.

Eine empfohlene tägliche Dosis der Komponente i) soll von 0,2 bis ca. 1,5mg, insbesondere 0,5 mg, und der Komponente ii) ca. 1000 bis ca. 10000IE, insbesondere ca. 1500 bis ca. 5000IE, betragen. Falls erwünscht, kann das erfindungsgemäße Präparat in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung in einer einzigen Dosis einmal täglich in einer Einheitsdosisform. Andererseits ist es aber auch möglich, daß die Komponenten i) und ii) voneinander unabhängig verabreicht werden.

Geeignete Einheitsdosen enthalten vorzugsweise für 0,5mg der Komponente i) ca. 1500, ca. 2500 oder ca. 5000IE der Komponente ii).

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen therap. Präparates. Hierbei kann die Komponente i) innig mit der Komponente ii) vermischt werden oder es kann die Komponente i) zusammen mit der Komponente ii) in einem pharm. unschädlichen Lösungsmittel gelöst werden. Falls Lösungen hergestellt werden sollen, die zusätzlich die Komponenten iii), iv), v) und gegebenenfalls auch vi) enthalten, kann das Verfahren wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:

1) Herstellung einer Lösung der Komponente i) und gegebenenfalls der Komponente vi) in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend die Komponente v).

2) Herstellung einer Lösung der Komponente ii) und der Komponente iii) in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend die Komponente iv).

3) Vereinigung der Lösungen gemäß 1) und 2) und

4) gegebenenfalls Zugabe weiterer Anteile der Komponenten iv) und/oder v).

Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise C0₂-Atmosphäre, durchgeführt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung beispielsweise durch Zugabe einer geeigneten pharm. unbedenklichen Säure, beispielsweise der Methansulfonsäure (bei Verwendung des Methansulfonates der Komponente i)) auf 4 bis 6 eingestellt. Falls andere Salze der Komponente i) verwendet werden, soll die pH-Wert-Einstellung mit den entsprechenden Säuren erfolgen. Die so erhaltenen Präparate können in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispielsweise können die erhaltenen für die Injektion geeigneten Lösungen nach Filtration in Injektionsampullen abgefüllt werden, zweckmäßigerweise unter CO₂-Begasung.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen therap. Präparates enthaltene die Komponenten i) und ii) zur prophylaktischen Behandlung von Thrombosen, insbesondere von postoperativen Thrombosen. Besonders bevorzugt ist hierfür ein therap. Präparat, das neben 0,5mg Dihydroergotamin-methansulfonat 2500, vorzugsweise jedoch 1500IE niedermolek. Heparin (mittl. Molgew. 7000 ± 1000) enthält.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1: Herstellungsvorschrift für Heparin-Natrium-Fraktionen im Bereich von 6000 bis ca. 9000 Molekulargewichtseinheiten

1000g Heparin-Natrium mit einem mittl. Molekulargewicht von ca. 15000 werden in 6,66 Ltr. destilliertem Wasser gelöst und am pH-Meter dieser Lösung ermittelt. Diese Lösung wird mit ca. 145 ml 25%iger Salzsäure auf pH 2,7 eingestellt und über ein Faltenfilter Nr. 520 b 1/2 (0320 mm) der Firma Schleicher & Schüll filtriert. Das Filtrat wird eine Stunde durch eine Molekularfiltrationsmembran mit einer nominalen Ausschlußgrenze von 10000 Molekulargewichtseinheiten bei folgenden Bedingungen unter Lichtschutz umgepumpt und anschließend filtriert

Temperatur: Raumtemperatur

Filter: Pellicon Filterkassette

(Cat. Nr. PTGC 00001 Fa. Millipore) Druck eingangsseitig: 3.2-10⁶Pa Druck retentatseitig: 1.2 · 10⁵ Pa Gesamtdurchfluß: ~ 200 ml/Min.

Durchfluß Retentat: ~ 196 ml/Min

Durchfluß Filtrat: ~ 4 ml/Min.

Nach einstündigem Umpumpen wird der Filtratfluß in ein separates Gefäß geleitet und aufgefangen. Die Filtration wird nach ca. 24Std. abgebrochen. Das Filtrat, ca. 1000-120OmI, wird am pH-Meter auf den Ausgangswert der Heparin-Natrium-Lösung, ~pH7, mit ca. 3 ml 30% Natronlauge eingestellt. Diese Lösung ist die I.Fraktion.

Das Retentat wird mit ca. 10 ml 30% Natronlauge auf pH 3,5 eingestellt und nochmals, unter den oben angegebenen Bedingungen, 24 Stunden filtriert. Das erhaltene Filtrat, ca. 800 ml, wird am pH-Meter wieder auf den Ausgangswert ~ pH 7 eingestellt. Diese Lösung ist die 2. Fraktion.

Das Retentat dieser Filtration wird mit ca. 60 ml 30%iger Natronlauge auf pH 4,2 eingestellt und nochmals unter den oben angegebenen Bedingungen 24Std. filtriert. Das erhaltene Filtrat, ca. 500 ml, wird am pH-Meter auf den Ausgangswert ~pH7 eingestellt. Diese Lösung ist die 3. Fraktion.

Die drei Fraktionen werden wie folgt getrennt aufgearbeitet: Das neutralisierte Filtrat wird mit dem 1 ,Ifachem Volumen Aceton versetzt und das im Filtrat befindliche Heparin-Natrium ausgefällt. Den Niederschlag (ölige, viskose Flüssigkeit) läßt man über Nacht absitzen und dekantiert das überstehende Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit ca. der dreifachen Menge Methanol überschichtet und mit einem Rührer bei ca. 1000 U/Min, gut verrührt. Dadurch fällt das Heparin in Form eines weißlichen Niederschlages an, der anschließend in einer Reibschale unter Methanol granuliert werden kann. Die daraus erhaltene Suspension wird abfiltriert. Der Rückstand wird dann bei 60°C und ca. 200Pa im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Sollte der Gehaltan NaCI >0,5% sein, so ist eine 2. Fällung erforderlich.

Die so erhaltenen Fraktionen haben folgende Spezifikationen:

Elementaranalyse	Fraktion 1	Fraktion 2	Fraktion3
C	23,7%	24,9%	24,4%
H	3,3%	3,1 %	3,2%
N	2,9%	2,4%	2,7%
O	47,1 %	45,9%	46,8%
S	11,7%	11,9%	11,6%
Na	12,3%	11,8%	11,3%
Heparin-Aktivität	~75±5IE/mg	~80±IE/mg	-90 ±5 IE/mg
{PTT-Test, bezogen		~80±5 IE/mg
auf WHO-Standard III)
Anti Xa-Aktivität	-150 ±10 U/mg	~155±10U/mg	-160 ±10 U/mg
Häufigstes Molekular	-6000 ±1000	~8000±1000	~9000±1000
gewicht
NaCI-Gehalt	<0,5%	<0,5%	<0,5%

Beispiel 2: Herstellung einer stabilen Injektionslösung, enthaltend 1500IE niedermolekulares Heparin (MW6000 + 1000) und 0,5 mg Dihydroergotamin

a) Herstellung der Dihydroergotamin-Lösung

In eine 50-Liter-Rührapparatur werden 18,4kg Propylenglykol und 1,84kg Glyzerin wasserfrei gegeben und das Gemisch unter CO₂-Begasung während 10 Minuten gerührt. Unter weiterem Rühren und CO₂-Begasung während ca. 30 Minuten werden dem Gemisch 0,0286kg Dihydroergotamin-mesilat und 0,426kg Lidocainhydrochlorid zugegeben und darin gelöst.

b) Herstellung der Lösung des niedermolekularen Heparins

in eine 30-Liter-Rührapparatur werden 18,4kg Wasser (für Injektionszwecke) gegeben und 10 Minuten unter CO₂-Begasung gerührt. Unter weiterem Rühren und CO₂-Begasung werden während ca. 30 Minuten 85,71 Mio. I.E. niedermolekulares Heparin (MW6000 ± 1000) in Form des Natriumsalzes (entspricht 1,7 bis 2,5kg Natriumsalz des niedermolek. Heparins entsprechend seiner Aktivität) und 0,114kg Calciumtitriplex (Mono-Calcium- bis-Natriumsalz der Äthylendiamin-tetra-essigsäure) zugegeben und darin gelöst.

c) Mischung der unter a) und b) hergestellten Lösungen

Die gemäß b) hergestellte Lösung wird unter CO₂-Begasung der gemäß a) hergestellten Lösung zugesetzt. Danach wird das Gefäß, in dem die Lösung b)"hergestellt wurde, mit 1 kg Wasser (für Injektionszwecke) ausgespült und dieses ebenfalls der gemäß a) hergestellten Lösung zugefügt. Die vereinigten Lösungen werden während 10 Minuten unter CO₂-Begasung gerührt (der pH-Wert der vereinigten Lösungen soll hierbei ca. 5,5 betragen) und danach durch Zugabe von Wasser (für Injektionszwecke) auf ein Endgewicht von 42,810kg (entspricht 40Ltr. Flüssigkeit) gebracht.

d) Filtration

di) Vorfiltration: die Vorfiltration erfolgt durch ein Membranfilter (0,2/im — Ultipor /im Pail).

d₂) Sterilfiltration: die gemäß c) hergestellte und vorfiltrierte Lösung wird direkt an der Abfüllmaschine mit CO₂ über ein

sterilisiertes Druckfiltrationsgerät mit Membranfilter (0,2 μΐπ — Ultipor /im Pail) unter 1,7 bar Druck filtriert. Die sterilfiltrierte Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in 1-ml-Ampullen abgefüllt (Füllvolumen 0,8 ml).

Beispiel 3: Herstellung einer Injektionslösung, enthaltend 0,5 mg Dihydroergotamin und 2500 und 5 000IE niedermolekulares Heparin

Unter Verwendung des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens und der dort angegebenen Bestandteile mit der Ausnahme, daß man den Anteil des Natriumheparinats durch eine 1²/з- und eine 3V3fache Menge von Natriumheparinat (mittl. MW6000 ± 1000) ersetzt, gelangt man zu der im Titel des Beispiels beschriebenen Komposition.

Beispiel 4: Herstellung einer Injektionslösung, die 0,5 mg Dihydroergotamin-methansulfonat und niedermolekulares Heparin

(MW7000 ± 1000 und 8000 ± 1000) enthält

Unter Verwendung der in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Einsatz des dort verwendeten Natriumheparinats (mittl. MW6000 ± 1000) durch 1) Natriumheparinat (mittl. MW7000 ± 1000) oder 2) Natriumheparinat (mittl. MW8 000 ± 1000), gelangt man zu der im Titel des Beispiels genannten Komposition. In jedem Fall verbleiben die relativen Verhältnisse der Bestandteile dieselben wie im Beispiel 2. Die relativen Anteile des verwendeten Natriumheparinats betragen ca. 3000, ca. 5000 und ca. 10000IE pro 1 mg Dihydroergotamin-methansulfonat.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates mit thromboseprophylaktischer Wirkung auf Basis eines Gemisches aus einem hydrierten Ergotalkaloid der Formel I,

   ^0H

   C-NH

   HN-worin

   R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ für Methyl, Aethyl oder Isopropyl,
   R₂ für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und
   X für Wasserstoff oder Methoxy stehen

   oder dessen pharmazeutisch unbedenklichem Säureadditionssalz und einem niedermolekularen Heparin bzw. dessen pharmazeutisch unbedenklichem Salz, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Lösung des Ergotalkaloids und gegebenenfalls eines anastetisch wirkenden Acetanilids in einem Gemisch aus Wasser und Aethanol und Triäthylenglykol oder Glycerin und Propylenglykol mit einer Lösung eines Heparins mit einem Molekulargewicht von 7000 ± 1000 und dem Mono-Mg-oderCa-bis-Natriumsalz der Aethylendiamintetraessigsäure in Wasser vereinigt.