JPS59116222A - 水添麦角アルカロイドとヘパリンからなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、血栓症の予防、特に術後血栓症の防止に有
用な新規医薬組成物、および上記組成物の製造法に関す
るものである。

ヘパリン（ヘパリン酸ともいう）は、特異的な抗擬血性
を有する、高度に硫酸化された右旋性ムコ多糖類であり
、特に手術後の血栓症を予防するために広く用いられて
いる。この物質は、多数の咄乳類の棟において、種々の
組織、特に肝臓および肺臓の天然成分として存在し、色
々の供給源からｊ４ｊ−ｄした製品か、遊離または医薬
上許容される塩の形、例えば棟々のアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩の形で市販されている。

全ヘパリン、すなわち広く供給源から直接単離されたヘ
パリンは、通常６０００ないし２００００にわたり平均
分子量が１４０００ないし１８０００の不均一な分子量
を有するポリマーからなり、その基本ポリマー鎖はＤ−
グルコサミン残基とＤ−クルクロン酸残基から構成され
ている。個々の化学的および物理的構成、例えば硫酸化
の正確な度合いおよび分子量特性は、供給源、すなわち
それを得た動物材料、および詳細な単離手段により異な
る。後述するように、全ヘパリン製品、例えば動物性供
給源から直接得られたものより低い平均分子量を有する
ヘパリン製品を得るための種々の技術も、先行技術に記
載されて公知である。

また、ヘパリンを、血管収縮活性を有する水素添加した
麦角アルカロイド、特にジヒドロエルゴタミンと共に投
与すると、血栓症の予防、特に術後血栓症の防止に有利
であることが知られており（例えば英国特許明細書第１
５５７３３１号参照）、ヘパリン／ジヒドロエルゴクミ
ン療法は、今や血栓症の危険のある患者、特（こ大手術
後の患者に対して広く使用される価値ある処置法となっ
ている。投与は、一般に非経口投与、例えば静脈注射で
あり、種々の製剤、例えは単純溶液に較べて溶解性のす
ぐれた上記用途の製剤か、文献に記載され市販されてい
る（例えは米国特許第４４０２９４９号参照）。

この発明によると、驚くべきことに、上記併用療法を適
用する場合、ヘパリン成分が低分子量のヘパリンである
と特に有利な結果が得られることが判明した。殊に、従
来用いられた全ヘパリンの代りに、低分子量ヘパリンを
、血管収縮活性を有する水素添加した麦角アルカロイド
、特にジヒドロエルコタミンと共に用いると、治療効果
、例えは抗血栓活性の持続が驚異的に向上し、それによ
つ−Ｃ１効果的な予防処置に必要なヘパリンと水素化し
た麦角アルカロイド両成分の１日用量を対応して減少さ
せ得ることが判明した。

したかって、この発明は、患者の処置に必要な１日投薬
量を顕著に減少し得るという重要な利点を有する。前述
のように、処置は通常静脈注射により行なわれるから、
この発明はさら（こ、必要な１日の注射割合を減らし、
それ故患者の不満を実質的に減少し得るという利点を同
時に有する。これは大手術を受け、それから快復する患
者の場合特に重要である。

したかつて、この発明は、 １）血管収縮活性を傅する水素添加した麦角アルカロイ
ド、またはその医薬上許容される酸付加塩、および Ｈ）低分子量のヘパリン、またはその医薬上許容される
塩 からなる、医薬組成物を提供するものである。

この発明の医薬組成物における成分１）としては、式（
１） （式中、艮は水素またはＣ１−４アルキル、ｋｌはメチ
ル、エチルまたはイソプロピル、Ｒ２はイソプロピル、
第２級フチル、イソフチルまたはベンジル、■は水素ま
たはメトキシを意味する） で示される水素添加した麦角アルカロイドまたはその医
薬上許容される酸付加塩が適当である。

好ましい成分１）はジヒドロエルコタミン、６−ノルー
イツブロピルー９．１０−ジヒドロ−２′β−ノナルー
５′α−ペンジルエルゴペプチンまたはジヒドロエルコ
バリン、またはこれらの医薬上許容される酸付加塩であ
り、そのうちジヒドロエルコタミンおよびその医薬上許
容される酸付加塩が最も好ましい。適当ｔＳ医薬上許容
される酸付加塩は、例えはメタンスルホン酸塩、マレイ
ン酸塩、および酒石酸塩であり、ジヒドロエルコバリン
の場合、特にメタンスルホン酸塩が好ましい。

「低分子量のヘパリンＪの語は、例えば単離方法または
後述の解重合方法により平均分子量を全ヘパリン製品（
こ較べて顕著に減少させて得たヘパリンを意味する。

この発明で用いる成分１１）とじては、平均分子（■約
１００００または未満のものが好ましく、約８０００ま
たは未満のものかさらに好ましい。しかし、平均分子量
は約４０００未満でないことが好ましく、約５０００未
満てないことかさらに好ましく、約６０００未満でない
ことか最も好ましい。したがって、特に好ましい成分１
１）は、平均分子Ｊｉ）約１００００　ｆ、にいし約４
０００、特に約８０００ないし約５０００、例えば約７
０００±１０００または約６０００±１ｏｏｏのもので
ある。

さらに、成分１（）は比較的均質な分子量をもち、例え
はポリマ一単位の少なくとも６０％さらに好ましくは８
０％が上記平均分子量範囲内の分子量をもち、例えは１
００００または未満の分子量をもつものであることが望
ましい。

成分１１）における低分子量のヘパリンの適当な医薬上
許容される塩としては、例えばカルシウム塩、およびカ
リウム塩、特−にナトリウム塩か含まれる。

成分１１）として用いる低分子量のヘパリンまたはその
医薬上許容される塩は、当技術（こおいて公知の方法、
例えはドイツ公開公報第２９４５５９１号記載の分別沈
殿および濾過により全ヘパリン製品から低分子量フラク
ションを分離するか、または例えはベルキー特許第８８
８８６４号またはヨーロッパ特許公開第２７０８９号記
載の化学的解裂により、全ヘパリン中の高分子量フラク
ションを解重合して得ることかできる。別の方法として
、成分１１）は上記方法の組合わせ、すなわち、例えは
全ヘパリン製品から低分子量のヘパリンを分離し、次い
て残留する高分子量のヘパリンフラクションを解重合し
てさらに低分子量のヘパリンを得、所望により得られた
２種の低分子量のヘパリン製品を合わせることにより得
ることができる。

化学的解裂により低分子量のヘパリンを製造する場合、
個々の鎖の残基は一定の化学的修飾、特に脱スルフェー
ト化を受けることがある。これか起る場合、この発明で
使用するに際し、最初に製造した成分１１）を、所望に
より公知技術例えはフランス特許第８８８８６４号記載
の技術と同様の方法により再構成または他の適当な修飾
を施すことかできる。

化学的解裂によって得た低分子量のヘパリン製品をこの
発明の組成物に用いる場合、これは他の化学的修飾を全
くまたは実質的に受けていないことが望ましい。

成分１）および１１）は、成分Ｉ）１７１＋！７：成分
ＩＩ）３００ないし７００００（例えは５００ないし７
００００）国際単位（ＩＵ）、好ましくは３００ないし
３５０００国際単位国際率で存在するのが適当である。

さらに、成分１）および１１）は、成分ｊ）１＋＋＋ｇ
：成分ＩＩ）１０００ないし２００００（例えは２００
０ないし２００００）国際単位の比率で存在するのが好
ましく、１０００ないし１００００国際単位国際率で存
在するのが最も好ましい。成分１）および／または１１
）が医薬上許容される塩の形で存在する場合、上記比率
をもたらすに足る量の塩が用いられる。

前述のように、この発明の組成物は一般に注射の形で投
与される。直接投与の場合、組成物は液体である。単な
る水溶液または水／アルコール溶７夜も用い得るか、安
定手段を講じない場合には成分１）および］１）が反応
して難溶性の塩を生成し、浴液から析出するので、これ
らは一般に好ましくはない。したかって、単なる溶液は
数時間以上の期間保存するこ、とができず、実用価値か
少ない。

この発明の好ましい組成物は、追加成分）１１）として
安定剤の役をするエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ−
ｉ’Ａ　）の医薬上許容されるカルシウム塩またはマグ
ネシウム塩を用いた、前記米国特許第４゜４０２９４９
号記載の型の安定化溶液である。この溶液では、溶媒は
＋Ｖ）水およびＶ）医薬上許容されるモノまたはポリア
ルコールからなるのか好ましい。

成分１１１）として示したＥＤＴＡのマグネシウム塩お
よびカルシウム塩は、医薬上許容されるｉ金属塩を含む
モノマグネシウム塩およびモノカルシウム塩であって、
マクネシウムおよび好適にはカルシウムを１価金属イオ
ン例えはナトリウムイオンまたはカリウムイオンと共に
含むものである。

この発明に用いる好ましいＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ塩は、カルシ
ウム・ティトリプレックスとしても知られるモノカルシ
ウム・ヒスナトリウム塩（ＣａＮａ２Ｅ　Ｄ’ｒＡ）で
ある。モノマグネシラ仝・ヒスカリウム塩（Ｍｇ　Ｋ２
　ｋ−Ｄ　ＴＡ　）も用いることができる。

成分１１１）は、成分１１）５０００国際車位の量に対
して約１ないし約５０ｍｆ／の範囲で存在するのか好ま
しく、１ないし２５　ｍｇの範囲で存在するのがさらに
好ましく、工ないし１０πｇの範囲で存在するのが最も
好ましい。

溶媒が希釈剤または担体として成分１ｖ）および■）か
らなる場合、これらは組成物全容量に対してそれぞれ４
５ないし７２％および２８ないし５５％の量で存在する
のが好ましい。

好ましい成分Ｖ）は、エタノール、プロピレングリコー
ノペポリエチレングリコール（好適には平均分子量約４
００のもの）、ジエチレングリコーノベ　トリエチレン
クリコールおよびクリセリン並びにこれらの混合物であ
る。さらに、■）は、ａ）エタノールおよびｂ）トリエ
チレングリコールの混合物、またはＣ）グリセリンおよ
びｄ）プロピレンクリコールの混合物であるのが好まし
い。

このような混合物において、ａ）およびｂ）は１：６な
いし１０］ｉ量部、さらには１：８重量部の割合で、Ｃ
）およびｄ）は１：８ないし１２重量部、さらには１：
１０重量部の割合で存在するのか好ましい。

好ましい実施態様において、上記溶液はさらに成分Ｖｉ
）として生理学上許容される麻酔ａ＋を含むことかでき
る。麻酔剤成分ｖ１）は、「アセトアニリド麻酔剤」で
あるのが好ましく、これは麻酔活性を胃し生理学上許容
される一連のアセトアニリド誘導体中任意のものを意味
し、種々の公知の麻酔活性２−アミノ−Ｎ−フェニルア
セドア＝ｌＪトおよびその医薬上許容される塩を含む。

好ましいアセトアニリド系麻酔剤は、２−（ジエチルア
ミノ）−Ｎ−（２，６−ンメチルフエニル）アセトアミ
ド（リドカインとして知られるもの）、２−（フチルア
ミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）アセ
トアミド”（ホスタカインとして知られる）および２−
（２−ジエチルアミノアセトアミド）−ｍ−トルイル酸
メチルエステル（ハイカインとして知られる）である。

このようなアセトアニリド系麻酔イリの医薬」二許容さ
れる繁用塩としては、例えはその塩酸塩６が含まれる。

成分ｖ１）か存在する場合、その量は組成物全重量（こ
対して１ないし２重量％であるのか好ましい。

例えは注射用の浴液は、この発明の場合ｐＨ４ないし６
であるのが適当である。

勿論、例えば前述のように、溶成が一般に最も繁用され
好ましいが、この発明には、成分１）および１１）から
なる他の適当な形態、例えは投与前（こ溶液または他の
適当な液体形にするための凍結乾燥製剤等も含まれる。

この発明の組成物は、さらに所望の添加剤、例えは当技
術において公知の担体、希釈剤、安定剤、保存剤、着色
剤および界面活性剤を含むことかできる。

この発明の組成物は、血栓症の予防、特に術後血栓症の
防止に使用される。

この発明の組成物は、従来使用された組成物（こ較べて
打利な性質を有する。これは、例えはフレイ等（Ｎ＋ｅ
ｄ、　Ｋ１１ｎ、第７０巻第１５５３−１５５８頁、１
９７５年）の■１２５−フィフリノーゲン取込み試験を
用いる臨床実験により示されるが、そこでは下肢静脈中
の血栓物質中に選択的に濃縮され２５ たＩ　−フィブリノーゲンからの放射能が患者の外部か
ら測定される。

この試験において、大手術、例えはトータル・ヒップ・
レプレイスメント（ｔｏｔａｌ　ｈｉｐ　ｒｅｐｌａｃ
ｅｍｅｎＯを受ける患者に、■１２５−フィフＩＪ　、
ｌ’−ケン１００ｕｃｉを手術前日に非経口投与し、そ
の後２およびた。カウント率か低い場合には、フィブリ
ノーゲンの注射を最初の投与から８ないし１０日間くり
返した。放射活性の記録にはロジック１２１カウンター
／レートメーターを用い、計数はカッカー等（ランセン
ト第１巻第５４０頁、１９７０年）の技法ζこしたがっ
て行なった。何れかの部位のカウントか同じ脚の隣接位
置または他の脚の対応位置のカウントと２０％またはそ
れ以」二異ｆＳす、そのイ・１違かその後の２４時ｒ＝
５に持続または増大する場合に、深部静脈血栓（１）　
Ｖ　−１’　）と診断した。

上記の臨床実験において、６０分間以上（こわたって腹
部手術を受ける４０才以上の患者を２群に分割した。平
均年令５９，１才の患者９７名（男３７、女６０）から
なる第１群に、ジヒドロエルゴクミン・メタンスルホン
酸塩Ｑ、　５７Ｉ９および低分子量のヘパリン酸ナトｌ
）ラム（平均分子量約７０００±１０００）２５００国
際単位原車定化溶液の形で１日１回静脈注射した。平均
年令６１４才の患者１０３名（男３０、女７３）からな
る第２群ζこ、シヒドロエルコタミン・メタンスルホン
酸塩０５〃ｌおよび全ヘパリン酸ナトリウム５０００１
Ｅ際単位を安定化石液の形で１日２回静脈注射した。

両群とも、少なくとも７日間、第１群では平均８゜７日
間、第２群では平均８３日間処置を継続した。

この発明の組成物を投与した第１群と公知治療法を行な
った第２群の結果を比較した。両群のＤ　ＶＰ発生頻度
の減少は均等であることが判明した。

詳細な結果は次の通りである。

血栓発生患者数：第１群　・・４名 第２群・・・・１４名 発生例における血栓部位： 第１群　一方のふぐらはき・・　３名 一方のふともも　・　　１名 第２群　一方のふくらはさ　・　４名 両方のふくらはき・・　６名 の −５ｅともも　　′°°　２名 一万のふぐらはさと同じ方のふ ともも・・・−・・・・−・・・・・　１名両方のふく
らはきと両方のふと もも・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　
１名同様な結果か、ジヒドロエルコタミン・メタンスル
ホン酸塩０．５ｎｒｇと低分子量のヘパリン酸ナトリウ
ム（７０００±１０００）２５００国際単位原車日１回
注射することからなる上記の臨床実験において、低分子
量ヘパリン用量を１５００国除単位に減らしやだ場合に
も得られた。

したかつて、この発明の組成物の適当な１日指示用量は
、全ヘパリンまたはその医薬上許容される塩からなる公
知組成物の１日用量の１／３のオーターであり、さらに
、常用ヘパリン用量を例えは１日１５００国原車位にま
で減少させることも可能である。すなわち、成分１）の
指示１日用量は約０．２ないし約１．５１７５／、例え
は０．５　ｍｇであり、成分１１）は約１０００ないし
約５０００１際単位、例えば約１５００ないし約５００
０１際単位である。所望により、１日用量を例えは１日
２ないし４回の分割用量として投与することができる。

しかし、１日１回用量、例えは単位用量形態で投与する
のか好ましい。別の方法として、所望により成分１）お
よび１１）を別個に投与することかできる。

この発明の組成物の適当な単位用量形態、例えは後記安
定化注射溶液は、例えは成分：：：）　、：Ｖ）、■）
と所望（こより■１）を含み、組１吸物一定量を含む注
射用アンプルおよび使い捨てシリンジを含むものである
。このような単位用量形態は、成分１）ヲ約ｏ、　２　
ｆｉ　（、’ｔ　ＬＦＪｌ、　５　Ｔｎ９、好マシ＜ハ
約０．５　”＆、成分１１）を約１０００．（例えは約
１５００）ないし約１００００、好ましくは約１５００
（例えば約２５００　）　ｆｊ；いし約５０００１際単
位含むのか適当である。さらζこ、成分１）を約０５　
ｒＪＫ／と成分１１）を約１５００、約２５００または
約５０００１際単位含むのが好ましい。

さらに、この発明は、例えは成分ｌ）を成分１１）と共
に医薬上許容される溶媒中に溶解することにより、成分
１）、を成分１１）との緊密混合物にすることからなる
、この発明の組成物の製造法を提供する。上記成分ｌｌ
１）、ＩＶ）、■）および所望により■１）を用いて溶
液を作る場合、この方法は好ましくは １）成分Ｖ）からなる溶媒中に成分１）および所望によ
り成分ｖ１）を溶解した溶液を製造すること、 ２）成分ＩＶ）からなる溶媒中に成分１１）および成分
１１１）を溶解して溶液を製造すること、３）上記工程
１）および２）で得た溶液を合わせること、および ４）所望によりさらに成分ＩＶ）および／または）を加
えること からなる多工程法として実施することかできる。

溶液の製造に際しては、この発明の方法は、溶液を保護
カス化、例えばＣ０２カス化して実施することかできる
。得られた溶液のｐＨか４ないし６のＰ日範囲外にある
場合、例えば適当量の医薬上許容される酸、例えば医薬
上許容される有機酸を加えることにより上記範囲に調節
することができる。成分１）として医薬上許容される酸
付加塩を使用する場合、添加する酸は塩の形成に使用さ
れたものに対応することが望ましい。すなわち、成分１
）がメタンスルホン酸塩の場合、必要なＰＨ調節はメタ
ンスルホン酸の添加（こより行なうのか好ましい。

得られた組成物は、上記のようにして、例えは注射用浴
７夜の場合、濾過後アンプルに充填し、好ましくは例え
はＣ０２カス化で保護して、単位用量形態で保存される
。

さらにこの発明は、処置を必要とする対象に、血、咥症
の才防特に術後血栓症の防止に充分な量の前記成分ｉ）
′ｊ６よひ前記成分１１）を投与することからなる、血
栓症の予防将に術後血栓症の防止方法を提供する。

上記方法における成分１）および１１）の適当な１日用
量は、前記の通りである成分１）２よひ１１）は前記医
薬組成物の形で同時に投与するのか好ましい。

さらにこの発明は、前記成分１）およびｍ」記成分１１
）の実質的同時給付または投与に遇したパックまたは投
薬装置であって、成分１）および１１）が上記パックま
たは投薬装置に含ま゛れている、パツクまたは装置を提
供する。成分１）および１１）はそれぞれ単位用量形態
で上記パックまたは投薬装置に含まれるのか好ましく、
各単位用量形態中の成分１）おヨヒｊ］）ノ量は、成分
１）約Ｑ、　５　ｍ９および成分１：）１ｓｏｏ、２５
００または５０００国際単位原車しるのが好ましい。ま
たパックまたは投薬装置には、成分］）および１１）の
予しめ定めた量を同時投与するための指示が付されてい
ることが望ましい。

この発明による適当な投薬装置（こは、成分１）および
１１）が別個の室に含まれた、注射（こよる含自成分の
同時投与または直接連続投与に＞％Ｍする多室、例えば
２蚕ンリンジが含まれる。このようγＳ多室シリンジは
、当技術において公−知である。

以下、７この発明の実施例を示す。

実施例１ 平均分子量約６０００ないし約９０００の低分子量ヘパ
リン酸ナトリウムの製造。

平均分子量１５０００の全ヘパリン酸ナトＩＪウム１０
００９を蒸蕾水６６６リソトルに溶解し、２５％ＨＣ’
　Ｆ　１４５　ｍｌを加えてｐＨを２．７に調節し、４
゛量を７ユライヘル・アンド・シュル社製折りたたみフ
ィルタ、５２０ｂｌ／２（０，３２０ｍｍ　）に通す。

得られたｐ液を、呼称分子量排除限Ｒ１００００（ペリ
コン・フィルターカセット、カタロク合号ＰＴ−ＧＣｏ
ｏｏｏ１、ミリボア・カンパニー）の分子濾過膜に、遮
光、室温下にポンプで通す。使用条件は下記の通り。

入口圧力　：　３２　Ｘ　１０５Ｐａ 残渣倶］圧カニ１．２Ｘ１０５Ｐａ 全ＫＫ速度、約２００ｒｎｌ／分 残渣の武れ：約１９６ｍ１／分 ？炉液の流れ：約　、４ｍ１１分 １時間ポンプで送った後、炉液の社れを別の容器に導き
集める。約２４時間後に一過を停止する。

ｐ液に３０％きａｏｌ−１水溶液約３ｖｔを全ヘパリン
設すｌ−ＩＪウムの当初ｐＨ値（約ｐＨ７）に再調を百
する。この７容／夜をフラクション■とする。

残渣に３０％へａＯ）１水溶液約’３．０ｍｌを加えて
ｐＨ３，５に調節し、上記と同一条件で約２４時間再−
過する。ｐ液（約８　Ｑ　Ｑ　ｍｌ　）にＮ　ａ　ＯＨ
水溶液を加えて全ヘパリン酸す）　ＩＪウム溶液の当初
ＰＨ１直（約ｐｉ−１７）に再調節する。この溶液をフ
ラクション■とする。

残渣に３０％ＮａＯＨ水溶液約６０ｍ１を加えてｐＨ４
，２に調節し、上記と同一条件で約２４時間後戸この溶
液をフラクションＩｌｌとする。

上記３つのフラクションは、それぞれ別個に下記工程に
付した。

ます、ヘパリン酸ナトリウムを１４１倍容量のアセトン
を加えて沈殿させ、油状、粘祁ｊ沈殿を一夜放置して沈
降させ、溶媒をテカントして除く。残渣をメタノール約
３倍容量で覆い、全体を約１゜Ｑ　Ｑ　ｒｐｍで充分攪
拌する。その結果、ヘパリンナトリウム塩か類白色沈殿
として沈降し、これを乳鉢中メタノール下で顆粒化する
。得られるけんたく液を一過し、残渣を６０°、圧力約
２００　ｐａて轢する。ＮａＣｌ含量が０．５％より大
きい場合には、同一方法による再沈殿か必要となる。

こうして得た３つのフラクションは、下記特性を有する
。

実施例２ 低分子量ヘパリン１５００国際車位／ジヒドロエルゴタ
ミン０．５１Ｖ注射用溶液の製造。

１）プロピレンクリコール１８．４ｋＱおよび無水グリ
セリン１．８４ｋＱを５０リツトルの攪拌容器に注入し
、混合物をＣＯ□　ガス化しながら１０分間攪拌する。

ジヒドロエルゴタミン・メタンスルホン酸塩０．０２８
６ｋＱおよびリドカイン塩酸塩０．４２６ｋＱを、攪拌
およびＣＯ２ガス化しながらさらに３０分間を要して上
記混合物に溶解する。

２）水（注射用）Ｌ８．４ｋｑを３０リツトルの攪拌容
器番こ注入し、ＣＯ２ガス化しなから約１０分間攪拌す
る。平均分子量６０００±１０００のヘパリン酸ナトリ
ウム８５．７１Ｘ１００万国際単位（約１７ないし２．
５　ｋｑ　）およＱ”　Ｃａ　Ｎ　ａ　２　Ｅ］）　Ｔ
　Ａ　５水化物（カルシウムティトリプレックスの名で
市販）０．１１４ｋｑを、撹拌およびＣＯ２ガス化しな
がらさらに３０分間を要して上記水に溶解する。

３）上記工程２）で得た溶液を、攪拌およびＣＯ。

ガス化しなから工程１）で得た溶液に加える。

溶液２）を得た容器を水（注射用）１／ｃｇで洗い合わ
せてＣ０２カス化しながら１０分間攪拌する。

溶液のｐＨは約５．５である。

４）溶２＋こ水（注射用）を加えて４２．８１０／ｃ、
２の重量（または４０リツトル）ニスル。

５）得られた溶成を、膜フイルタ−（０２μｍ、ウルチ
ポルｎｍパル）により予備濾過し、膜フイルタ−（０２
８ｍ１ウルチポルｒａｍパル）を傳する無菌加圧ｐ過装
置に、ＣＯ２の存在下１７ハールてアンプル充填機中に
直接濾過する。７谷液を無菌条件下で１　ｍｅ容のアン
プルに０．８　ｍｅつつ充填する。

実施例３ シヒドロエルコタミン０５〜と低分子量ヘパリンＤ　　
２５００および＋：）ｓｏｏｏ国際単位からなる注射用
溶液の製造。

ヘパリン酸ナトリウム（平均分子ｉｔ　６０００±１０
００）を第１回目の実験では１・２／３用い、第２回目
の実験では３・１／３の相対割合で用い＼ る以外は、各成分の同−相対割合量を用いて実施例２の
操作をくり返した。

実施例４ ジヒドロエルコタミンと平均分子量ｎ７ｏ、ｏ。

±１０００およｏ：１ｒ）　ｓ　ｏ　ｏ　ｏ±］０００
の低分子量ヘパリンからなる注射用溶液の製造。

平均分子量６０００±１０００のヘパリン酸ナトリウム
の代りに１）平均分子量７０００±１０００のヘパリン
酸ナトリウムまたは２）平均分子ｉ８．０００±１００
０のヘパリン酸ナトリウムを用い、実施例２および３の
操作をくり返す。何れの場合（こも、各成分の相対割合
は実施例２と同一とする。使用Ｃプこヘパリン酸ナトリ
ウムの相対、４１１合は、それぞれ約３００ＣＩ、１５
０００および約１００００　国際単位／ンヒトロエルコ
クミン・メタンスルホン酸塩１　ｒｔｒｇである。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　ｉ）血管収縮活性を有する水素添加した麦角
   アルカロイド、またはその医薬上許容される酸付加塩、
   および １１）低分子量のヘパリン、またはその医薬上許容され
   る塩 からなる、医薬組成物。 （２）成分１）が式（１） （式中、ｋは水素またはＣ１−４アルキノペＲ１はメチ
   ノペエチルまたはイソプロピル　Ｒ２はインプロピノへ
   第２級ブチル、インブチルまたはベンジル、Ｘは水素ま
   たはメトキシを意味する） で示される水素添加した麦角アルカロイドまたはその医
   薬上許容される酸付加塩である、特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 （３）成分１）かジヒドロエルゴバリンまたはその医薬
   上許容される酸付加塩である、特許請求の範囲第２項記
   載の医薬組成物。 （４）成分１）か６−ツルー６−イソプロピルー９．１
   ０−ジヒドロ−２′β−メチル−５′α−ペンゾエルコ
   ヘフチン、マたはジヒドロエルゴバリン、またはそれら
   ゛の医薬上許容される酸付加塩である、特許請求の範囲
   第２項記載の医薬組成物。 （５）成分１）が抗血栓活性を有する麦角アルカロイド
   のメタンスルホン酸塩、マイイン酸−塩マたは酒石酸塩
   である、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 （６）成分１１）か約１００００またはそれより小さい
   平均分子量を有するものである、特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 （７）成分１１）が約８０００またはそれより小さい平
   均分子量を有するものである、特許請求の範囲第６項記
   載の医薬組成物。 （８）成分ｊ１）か約４．０００以上の平均分子量を有
   するものである、特許請求の範囲第６項記載の医薬組成
   物。 （９）成分１１）か約５０００Ｑ上の平均分子量を有す
   るものである、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物
   。 （１０）成分１１）が約６０００以上の平均分子量を有
   するものである、特許請求の範囲第９項記載の医薬組成
   物。 （１１）成分１１）中のポリマ一単位の少なくとも６０
   ％か１００００ま゛たはそれより小さい分子量を有する
   ものである、特許請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 （１２）成分１１）が低分子量ヘパリンのす）　ＩＪウ
   ム塩、カリウム塩またはカルシウム塩である、特許請求
   の範囲第１項記載の医薬組成物。 （１３）成分１）および１１）が、成分１）１ダニ成分
   子ｆ）３０（ｉｆ、（いし７００００国際単位の原車で
   存在する、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 （１４）比率か成分：）１ｍｙ：成分子：）３ｏｏない
   し３５０００国際単位で原車く特許請求の範囲第１３項
   記載の医薬組成物。 （１５）比率か成分１）１〜＝成分１１）１０００ない
   し２００００国際単位で原車、特許請求の範囲第１４項
   記載の医薬組成物。 （１６）比率か成分Ｄ１７＃＆：成分＋ｏｘｏｏ。 ないし１０００θ国際単位である、特許請求の範囲第１
   ５項記載の医薬組成物。 （１７）医薬上許容される溶媒に溶かした溶液であり、
   さらに１１１）エチレンジアミンテトラ酢酸の医薬上許
   容されるカルシウム塩またはマグネシウム塩を含む、特
   許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 （１８）　　成分１１゛）がエチレンジアミンテトラ酢
   酸のＣａＮａ２塩である、特許請求の範囲第１７項記載
   の医薬組成物。 （Ｊ９）成分１１１）が、約５０００国原車位の量の成
   分）ｌ）に対して約１ないし約５０７’１９の範囲で存
   在する、特許請求の範囲第１７項記載の医薬組成物。 （２０）範囲が約１ないし約２５〜である、特許請求の
   範囲第１９項記載の医薬組成物。 （２１）範囲が約１ないし約１′Ｏｑである、特許請求
   の範囲第２０項記載の医薬組成物。 （２２）溶媒か ＋Ｖ）水、および ■）医薬上許容されるモノまたはポリアルコール からなる、特′Ｗｆ請求の範囲第１７項記載の医薬組成
   物。 （２３）成分ＩＶ）が、組成物の全容量に対して４５な
   いし７２％の量で存在する、特許請求の範囲第２２項記
   載の医薬組成物。 （２４）成分Ｖ）が、組成物の全容量に対して２８ない
   し５５％の量で存在する、特許請求の範囲第２２項記載
   の医薬組゛成物。 （２５）成分）が、ａ）エタノールおよびｂ）トリエチ
   レングリコール、またはＣ）グリセリンおよびｄ）プロ
   ピレングリコールからなる、特許請求の範囲第２２項記
   載の医薬組成物。 （２６）　　ａ）およびｂ）がに６〜１０重量部の比率
   で存在するか、またはＣ）およびｄ）か１＝８〜１２重
   量部の比率で存在する、特許請求の範囲第２５項記載の
   医薬組成物。 （２７）　　ａ）およびｂ）か１：８重量部の比率で存
   在するか、またはりおよびｄ）が１：１０重量部の比率
   で存在する、特許請求の範囲第１７項記載の医薬組成物
   。 （２８）　　さらにＶＯ生理学上許容される麻酔剤を含
   む、特許請求の範囲第一１７項記載の医薬組成物。 （２９）成分ｖ１）がアセトアニリド系麻酔剤またはそ
   の医薬上許容される酸付加塩である、特許請求の範囲第
   ２８項記載の医薬組成物。 （３０）成分ｖ１）が、組成物の全重量に対して１ない
   し２重量％の量で存在する、特許請求の範囲第２８項記
   載の医薬組成物。 （３１）単位投与量形態である、特許請求の範囲第１項
   記載の医薬組成物。 （３２）注射用アンプル形態である、特許請求の範囲第
   ３１項記載の医薬組成物。 （３３）成分１）約０２ないし約１５■、および成分１
   １）約１０００ないし約１００００国除重位からなる、
   特許請求の範囲第３１または３２項記載の医薬組成物。 （３４）成分１）約０．５肩ｇと成分ＩＩ）約１５００
   ないし約５０００国除重位からなる、特許請求の範囲第
   ３３項記載の医薬組成物。 （３５）例えは成分１）を成分１１）と共に医薬上許容
   される溶媒に溶かした溶液にすること番こより、成分１
   ）を成分１１）と共に緊密混合物にすることからなる、
   特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物の製造法。 （３６）処置を必要とする対象に、血栓症の予防特に術
   後血栓症の防止に充分な量の特許請求の範囲第１項記載
   の成分Ｉ）および特許請求の範囲第１項記載の成分１１
   ）を投与することからなる、血栓症の予防、蛾、（こ術
   後血栓症の防止方法。 （３７）成分１）を約０．２ないし約１．５ｆｆｌ＆の
   １日用量割合で投与し、成分１１）を約１０００な０シ
   約１００００国際単位の１日用量割合で投与する、特許
   請求の範囲第３６項記載の方法。 （３８）成分Ｉ）を約０．５　ｍｆｌの１日用量割合で
   投与し、成分１１）を約１５００ないし約５０００国除
   重位の１日用量割合で投与する、特許請求の範囲第３７
   項記載の方法。 （３９）特許請求の範囲第１項記載の成分１）および特
   許請求の範囲第１項記載の成分１１）の実質的同時給付
   または投与に適した７ｆツクまたは投薬装置であって、
   成分１）および１１）か上記ノで・ンクまたは投薬装置
   に含まれている１、Ｎ６ツクまたは装置。