JPS62185017A - 変形性関節症および関連した病気の治療のためのｎ−アセチルグルコサミンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、関節および結合組織および支持組織の変性の
病５宛療ならびに関連した病気の治療のためのＮ−アセ
チルグルコサミンの使用に関する。

さらに、本発明は、これらの治療用の薬剤の製造に対す
るＮ−アセチルグルコサミンの使用を含んでいる。

関節の変性の病気（関節症）は、ヒトならびに中年およ
び高年の動物に広がっている。この関節症はしばしば不
十分な全般的健康状態および限られた労働能力の理由と
なっている。この病気の１つの主要な理由は、軟骨物質
および他の柔軟要素の必須成分でありならびに関節の潤
滑性に資するゲルコサミノグリカン（ＧＡＧ　）の分解
にある。

痛みを伴いさらに部分的に炎症状の状態の治療は、非ス
テロイド性抗炎症系、例えは、インドメタシンを用いる
ことによって、またはコルチコイドを用いることによっ
てさえ、しはしは徴候的にのみ行なわれる。両方の治療
群は激しい副作用を惹起するのでできる限り少量で使用
しなければならない。さらに、非ステロイド性の抗炎症
薬およびコルチコイドの適用は、促進された分解の方向
にあるＧＡＧの代謝の一層の移動の危険を伴なっている
。従って、病気の症状、例えば、痛みおよび関節の不動
状態の一時的軽減の好都合は、他の危険のほかにも、病
気を引き起こす変性グロセスの促進の危険に関連してい
る。

上記した事実とは対照的に、ゲルコサミノグリカンまた
はＧＡＧの前駆体であるグルコサミンは原因となる（ｃ
ａｕｓａｌ）治療的効果を及ぼすことが長い間よく知ら
れている。この効果は、一方では対応する要素のＧＡＧ
中への結合に基づくものでおり、他方ではＧＡＧ合成の
前駆体の濃度の増大によるＧＡＧの新たな合成の刺激に
基づくものである。酵素的分解プロセスの阻害も考えら
れる。従って、病気の原因となる代謝プロセスに好都合
に影響を及ぼしそれによりて治癒または少なくとも病気
の原因である変性プロセスの抑制に資する可能性が存在
する。

しかしながら、最後に言及した原因となる治療に対して
利用できる薬剤もまだ理想的ではない。

生物学的材料から単離されるＧＡＧは複雑な天然生成物
の不都合を有している。それらのＧＡＧを明確に定義す
ることは複雑であるかまたはほとんど不可能である。そ
れらＧＡＧの非経口的適用は十分な生物学的利用能を促
進するために必要である。

さらに、アナフィラキシ−反応の危険が常に存在する。

限られた溶解度および濃厚溶液の高粘度はそれらを所望
の高投与量で投与することをより困難にしさえする。□ 天然ＧＡＧの代わりに、グルコサミンスルフェートも良
好な治療効果をもって経口的、筋肉内的および関節内的
に投与された。グルコサミンスルフェートは、同一性、
純度および安定性に関して明確に定義可能な化合物であ
るという大きな好都合を有している。低分子天然物質と
してのグルコサミンスルフェートはいかなるアレルギー
をも引き、起こさずそして必要な投与蓋の場合には毒性
の影響を予期すべき理由をほとんど与えない。一方では
また、グルコサミンスルフェートは、例えばオノフェル
マンーアルツナイミッテル（Ｏｐｆｅｒｍａｎｎ　−Ａ
ｒｚｎｅｌｍｉｔｔｅｌ　）　、５０６０ペルギ４ｙシ
エーグラドパｙ　ハ（Ｂｅｒｇｌｓｅｈ−Ｇｌａｄｂａ
ｃｈ　）の処方情報ドナ■（Ｄｏｎａ■）２００−８か
ら解釈され得るように、本質的不都合を有している。

グルコサミンの経口形は明らかに静脈内ま九は筋肉内注
射よりはるかに効力が劣る。１週１回の５．２５０■の
経口投与が勧められるが、非経口的には必要なのは１，
２００１ｎ９のみである。よシ効来的な注射製剤は生理
学的−値を有する溶液中で十分には安定でない。従って
、この製剤は酸性−値で調製され、貯蔵されそして運ば
れ、使用前に医師によって中和されなければならない。

この目的のために、グルコサミンスルフェート溶液に緩
衝剤が添加される。グルコサミンスルフェート溶液およ
び緩衝剤は全体として、必要な投与量および濃度の場合
、リドカイ／が局所麻酔として添加されなければならな
いような、血液に対して高いオスモル濃度を有している
。その添加剤によってのみ、関節内に注射によって生じ
た痛みが十分に低減され得る。従って、それ自体は毒性
ではないグルコサミンスルフェートはりドカインの副作
用（ＥＣＧおよび他の循環障害、めまい、嘔吐）と−緒
になってしまう。

最近公開された欧州特許出願８５１１２９１３．０に記
載されている他の製剤は、以下のような全く数多くの明
らかな不都合を示す個々の成分の複合混金物を含んでい
る： ａ）混合物中の全部の各要素の化学的安定性は、とりわ
け長期間の貯蔵の条件下では、しばしば得るのが困難で
ある。

ｂ）十分な理由で多くの国の衛生当局は、組み合わせら
れた製剤の許可に関する限り、極めて制限的にふるまう
。従って、全部の各成分が有効である証拠、およびしば
しばさらには、個々の成分の選ばれた組み合わせが特定
の好都合を有している証拠が必要とされる。これらの証
拠は両方とも、２種より多い成分を含む組み合わせにつ
いて提供することがほとんど困難である。

従って、上記した不都合を克服し、そして関節および結
合組織および支持組織の変性の病気の治療ならびに関連
した病気の治療に使用するためのただＬ種の有効成分を
有する剤であってそれ自体が投与された場合に病気の進
行を遅らせるかまたは阻止しまたは治癒グロセスを開始
させる剤を利用できるようにすることが本発明の目的で
ある。

本発明に従って、この問題は、上記した治療に対してＮ
−アセチルグルコサミンを使用することにより解決され
る。

驚くべきことに、グルコサミンの代わりにＮ−アセチル
グルコサミンを用いることができるということが理解さ
れ得るであろう。ＧＡＧ中に取り込まれるためには、両
物質は最初にリン酸化されなければならない。

現在まで、プロテオグリカンの合成の前駆体としてのＮ
−アセチルグルコサミンは哺乳動物において何の役割も
果さないかまたはほとんど意味のない役割を果たしてい
るに過ぎないと考えられてきた：ヴイダル・イ・プラナ
（Ｖｉｄａｌ　ｙ　Ｐｌａｎａ）、アール、アール、お
よびケー、カルツェル（Ｒ，Ｒ。

ａｎｄ　Ｋ、　Ｋａｒ＋ｔｅｌ）　　：グルコサミン（
Ｇｌｕｅｏｓａｍｌｎａ　）　＊ツアイ／・ベドイツン
グ書７ユールーｆ７−クノル（ルスト７ベクセル・デア
・ｒレンダ（Ｓ＠ｉｎ・Ｂ＠ｄ＠ｕｔｕｎｇ　ｆ’ｕｒ
　ｄ＠ｎ　Ｋｎｏｒｐｅｌｓｔｏｆｆｗｓａｈａｅｌｄ
＠ｒ　Ｇ＠ｌ＠ｎｋ・）；１、バイオケミφデル・プロ
テオグリガン（Ｂｉｏｅｈ・ｍｌ・ｄ＠ｒ　Ｐｒｏｔｅ
ｏｇｌｙｃａｎｓ）＋ウンテルシェチェンダン・アン・
インーヴイトローカルチュレ／・エンプリロナレル・モ
（セーフイツロプラステ／・ラント・クノシェンアンラ
ｒン（Ｕｎｌ＠ｒｓｕａｈｕｎｇ＠ｎ　ａｎ　ｆ−ｖｌ
ｔｒｏ　Ｋｕｌｔｕｒ＠ｎｅｍｂｒｙｏｎａｌ＊ｒ　Ｍ
讐ｕｓｅ−Ｆｉｂｒｏｐｌａａｔｅｎ　ｕｎｄＫｎｏｃ
ｈ＠ｎａｎ１ｍｇ＠ｎ）　、フォルトシェル、メト。

（Ｆｏｒｔａｃｈｒ、Ｍ＠ｄ、）　　９８　．５５５〜
５９４．１９８０　年参照。

Ｎ−アセチルダルコサミ／は、グルコサミンおよびその
塩、例えば硫酸塩と比較した場合、以下のような本質的
な好都合を示す： ａ）水溶液中で本質的に良好な安全性。

ｂ）イオン特性の欠如（中和に対する陰イオンがない）
およびμ値の適合に対する緩衝剤の不存在による等モル
溶液のより低いオスモルｉｌ［。

Ｃ）局所麻酔を加えることが不要。

ｄ）非経口適用の場合に明らかによりすぐれた適合性。

ｅ）グルコサミン塩の投与後よりＮ−アセチルグルコサ
ミンの投与後においては、少なくとも等しい、明らかに
いっそう曳好な関節のゲルコサミノグリカン中への結合
。比較の数値は第１表に示すＯ 追加の試験はその間、Ｎ−７セテルグルコサミンが、と
りわけ治療に対して望ましい経口投与後、グルコサミン
より少なくとも３倍多い量で関節軟骨の合成に対して用
いられることを確認した。

本発明はさらに、関節および結合組織および支持組織の
変性の病気の治療ならびに関連した病気の治療用の薬剤
の製造に対してＮ−アセチルグルコサミンを使用するこ
とに関する。

Ｎ−７セチルグルコサミンそれ自体または通常の賦形剤
と組み合わせたＮ−アセチルグルコサミンは関節内、静
脈内、筋肉内または他の注射または注入に対して、また
は経口適用に対して溶液として調製することができる。

Ｎ−７セチルグルコサミンはその好ましい味覚により粉
末または顆粒としても経口投与に適している。Ｎ−アセ
チルグルコサミンは、賦形剤と一緒にまたはそれを伴な
わずに正確な投与量に対してカプセル中に充填すること
もでき、または錠剤またはコートした錠剤として製造す
ることもできる。Ｎ−アセチルグルコサミンは化学的に
安定でありそして比較的不活性であるので、製剤は多く
の他の薬剤と組み合わせて、成分の１つの有効性の損失
を伴うことなく、製造することができる。

５〜５００ダ／ｄの濃度および約０．５〜１．０００１
１７の容ｉｔ有するＮ−アセチルグルコサミンの水浴液
は、注射または注入に対して適当である。必要により、
溶液のオスモル濃度（約６０〜Ｎ−アセチルグルコサミ
ン／ｄ以下）は、例えばＮａｃＬまたはグルコースの添
加によって生理学的浸透圧に０４整されなければならな
い。全投与量は好ましくは１００〜５，０００ＷＩｇの
Ｎ−アセチルグルコサミンである。経口投与の場合に、
好ましい投与量は５００　ｍ９〜５，０００〜／日であ
る。

Ｎ−アセチルグルコサミンを用いることによって、望ま
しくない添加剤を用いないで、十分に適合性のある製剤
が長期間安定で、ｌ、そして簡単な方法で適用できるの
で、有効な関節症治療に必要な注射形を提供することが
初めて可能になった。

Ｎ−アセチルグルコサミンは、グルコサミンスルフェー
トより許容性があり、そしてまた篇くべきことに高い割
合で関節のゲルコサミノグリカン中に取シ込まれる。

試験 約１０μＣ１０Ｎ−アセテルー１４０−グルコサミンま
たは３Ｈ−グルコサミンを、６時間間隔で３回、筋肉内
的または経口的にマウスに投与した。（最後の）投与後
約２４時間で、動物を役しそして後肢の関節のＧＡＧ中
へのマークされた物質の取り込み（導入）を測定した。

以下余白 第１表 マウスの関節のゲルコサミノグリカン 中へのグルコサミンおよびＮ−アセチ ルグルコサミンの取シ込み グルコサミ／　３×経口　　１．７　　　　　０．０１
３０．００９９ ０．０１８ ０．０１９ ０．０４７ ０．０４７ グルコサミン　筋肉内　　０．８８　　　　　０．０３
３０．０１３ ０．０８９ ０．０５２ ０．２２ ０．２１ １、静脈内、筋肉内または関節内注射用の溶液４００Ｉ
／のＮ−アセチルグルコサミン（ｐ−ａ−）を注射前に
３，０００１１７の水中に溶解する。この溶液を滅菌的
に濾過し３一部分でバイアル中に充填する。

このバイアルを融着（ｆｕｓｌｎｇ）によって閉じ、そ
して１２１℃で２０分間滅菌する。活性剤の含量は９８
％を越えて（）９８％）存在し、全く緩衝化されていな
い溶液の一億は６．３である。

２、注入用溶液 ６．００１１７）Ｎ−アセチルグルコサミンおよび１．
８００）のＮａＣｔ（ｐ、ａ、）を注入前に３００ｍ１
の水中に溶解する。この溶液を滅菌的にＦ遇しそして５
０１１の注入用びん中に充填する。このびんを１２１Ｃ
で２０分間加圧滅−する。

３、錠剤 ２．５００ｐのＮ−アセチルグルコサミンをｉ、ｏｏ。

？のタブレットース（ｔａｂｌｅｔｔｏｔｅ）および１
５％のステアリン酸マグネシウム中に均質に混合し、次
いで造粒しそして錠剤にプレスする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、関節および結合組織および支持組織の変性の病気の
   治療ならびに関連した病気の治療のためのＮ−アセチル
   グルコサミンの使用。 ２、Ｎ−アセチルグルコサミンを関節内、静脈内、筋肉
   内または他の注射または注入または経口摂取に対して水
   溶液として用いることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項記載のＮ−アセチルグルコサミンの使用。 ３、Ｎ−アセチルグルコサミンを散剤、顆粒剤、カプセ
   ル剤、錠剤またはロゼンジの製造のために固体形で用い
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載のＮ−
   アセチルグルコサミンの使用。 ４、生体適合性を有する通常の医薬賦形剤または添加剤
   が添加されたＮ−アセチルグルコサミンを、オスモル濃
   度の適合、緩衝、安定化、付形、および放出および生物
   学的利用能の調節に対して用いることを特徴とする、特
   許請求の範囲第１項から第３項までのいずれかに記載の
   Ｎ−アセチルグルコサミンの使用。 ５、関節および結合組織および支持組織の変性の病気の
   治療ならびに関連した病気の治療用の薬剤の製造のため
   のＮ−アセチルグルコサミンの使用。 ６、Ｎ−アセチルグルコサミンを、製薬上許容され得る
   賦形剤および／または添加剤と共に固体形でまたは水溶
   液として用いることを特徴とする、特許請求の範囲第５
   項記載の薬剤の製造のためのＮ−アセチルグルコサミン
   の使用。