JPH02237929A - 胃腸粘膜組織障害疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトの粘膜の完全性および正常機能を回復す
るための細胞保護薬としてのＮ−アセチルグルコサミン
の新規利用に関する。

〔従来の技術およびその課題〕

現行の粘膜の医学療法は、主として身体自身の組織に対
する抗体の形成を抑制する理論に基づいている。これは
、コルチコステロイドや他の薬理物質を投与することを
含み、それら薬剤のいずれも細胞分割を明害する。それ
らの有用性は、細胞増殖の減速からくるものであり、従
って危機的供給に存在する物質に対する需要を減少させ
るかもしれない。しかしながら、それらは完全には効果
的でなく、そして重大な副作用を有する。，ごく最近に
なって、プロスタグランジンの合成に影響を及ぼず物質
が、胃腸疾患において保護粘膜の形成を増加させること
が取り入れられている。

下記に示されそして簡単に論じられる２つの特許は５、
本発明の内容に潜在的な関連性を有する。

１９８１年７月２４日のフランス国特許第２，　４７３
，　８８７号は、四肢への血流が不４一分であるような
機能または器官原因の而管障害の処首のための、仮死的
低酸素症状のための、そし“〔化粧品学においては、皮
膚への不十分な循環により生じる皮膚障害のための、グ
ルコザミノグリカンの生化学的前駆体の用途を開示して
いる。該前駆体は、脈管周間組識の弾性を増加させ、血
管拡張作用を有さずｊＪ′、動脈毛細管の血流の増加を
もたらす。

１９７７年２月１日の米国特許第４．　００６，　２２
４号は、Ｄ−グルコサミンまたはそれの塩のうちの１”
つを投与することによる浦乳動物における潰瘍性の結腸
炎または局所的腸炎の処置を開示していろ。２つの状態
の従来処置と同等またはより優れた結果が得られている
３，投与量は毎日２０−３００　ｍｇ／ｋｇのＤ−−グ
ルコサミンＨＣβである。臨床試験におい−Ｈ、ＡＣＴ
Ｉ−１またはプレドニソンにより効果がなかったクロー
ン病を有する患者に、Ｄ−グルコサミンＩＩｃβが皮下
的に投与された。症状は処置の数週間後に停止した。

「炎症性腸疾患を有する患者の腸粘膜中の３ＨＮ〜アセ
ヂルグルコサミンに比例する口Ｃ−グルコサミンの減少
された取込み−１と題Ｊ“るＡ．Ｆ文献は、炎症性腸疾
患に悩む患者の腸粘膜中の糖タンパク質の伶成がぞのよ
ーうな患者の病的絹諦．中では不完全である証拠を開示
している。該文献はその不全の考えられ得る理由を論じ
ていろ１，シかしながら、その不全を緩和するための提
案は全くなされていない。

〔課題を解決ずろための手段］ 本発明は、グリコサミノグリカン形成が不全であるヒト
の粘膜組織の完全性を回復さーせる方法に向けられ、該
方法は、ヒトに療法量〇Ｎ−アセチルグルコザミンを供
給ｔることを含んで成る。

この方法で（Ｊ，、Ｎ−アヤ千ルグルコサミンを毎日の
条件で供給できる。この方法を使ってヒトに１日あたり
約３００　ｍｇ＝一約１（１、０００ｍｇのＮ−アセチ
ルグルコザミンまたは１日あたり約１．０００　ｍｇ−
約６．０００　ｍｇのＮ−アセチルグノレコザミンを供
給することができる．，特定的には、１日あたり約５０
０　ｍｇのＮ−アセチルグルコサミンを１１１・に供給
できる．，所望であれば、Ｎ−アセヂルグルコサミンは
医薬士許容されろ担体中に混入され得る。、本方法では
、粘膜組織の完全性を回復させるために必要きされる時
にのみ、Ｎ−アセヂルグルコザミンを人に供給してもよ
い。

本発明は更に、ヒトの粘膜組織の完全性および正常機能
を促進するのに有用−びあっｃ−Ｎ−アセチルグルコザ
ミンと医薬上許容される担体をへんで成る組成物にも向
りられる。該絹成物中に約１０［ｉｆ）ｍｇ　−　約６
、０００川ｇの量ｊごおいてＮ−グノレコザミ冫・が存
在（，２得る。

〔具体的説明〕

本発明によれば、療法偵においで投５，すると、Ｎ−ア
セチルグルコサミンがヒトの粘膜組織の完全性を回復さ
せることにおいてそして特にクローン病、潰瘍性大腸炎
および憩室炎による腸のびらんに対する保護構造の形成
を増大さぜる・：とＩＪ二おいで有用であることがわか
った。

Ｎ−−アセチルグルコザミン（ＮＡＧ）は、ヒトの身体
化学において不可欠な前駆体である。そわは、需要を作
り出し得るいずれの有害物質の性質にかかわらず、全て
の粘膜において増加されたアミノ酸需要を満たす本来の
生理学的手段を提供する。

ＮＡＧは無味であることが知られており、腸から容易に
吸収され、ヒトの体により有効に利用され、そして既知
の望ましくない作用を全く有さない。

従来、ＮＡＧは高用量でヒトに与えられている（本発明
の内容に関連しない理由で）。ＮＡＧは病的作用につい
ては知られておらず、明らかに糖タンパク質の合成にそ
のまま利用されており、または利用されなければ、尿中
に排出される（高用量の場合）。ＮΔＧは、わずかな抗
腫瘍作用およびわずかなコレステロール降下作用を有す
ることが報告されているが、その他の点では糖タンパク
質、グリコサミノグリカンおよび糖脂質の構成要素のた
めの前駆体としてもっぱら利用される「明確な態度を持
った（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）代謝産物」であるようだ。

アミノ糖であるＮ−アセチルグルコサミン（ＮＡＧ）は
ヒトの組織中でグルコサミンから生成され、これはグル
コースから順に生成される。ＮＡＧおよびそれの幾つか
の誘導体は、糖タンパク質（ＧＰ）、糖脂質（ＧＬ）お
よびグリコサミノグリカン中に存在する。これらの巨大
分子は細胞表面上、細胞間隙中および基底膜中に見つか
る。それらは細胞を一緒に結合するために働き、そして
それらの幾つかについては保護被膜としても働く。消化
管、気道および尿生殖路の細胞の表面は、典型的にはグ
リコカリックスの被膜、ＧＰの被膜およびほとんどがＧ
Ｐである分泌粘液を有する。現在の証拠は、ある種の状
態、特に増加された細胞増殖が起こるような状態におい
て関係のあるそれらの構造の不全を指摘していると解釈
され得る。こらは、多くの障害の共通の特徴であり、そ
して組織成分の合成のための需要を増加させ、そのため
アミン糖の供給が不十分であるかもしれない。炎症性腸
疾患（ＩＢＤ）においては、例えば、この現象がびらん
や潰瘍になりやすい弱った粘膜をもたらす。

本発明者は、クローン病の患者が彼らの系中に減少され
たレベルのＮＡＧを有することを発見した。本発明者は
、意外にも薬理学的に許容される量のＮＡＧの摂取が保
護物質の合成を刺激し、組織の完全性を改善しそして正
常な方向に組織の機能を回復させることを発見した。療
法量におけるＮＡＧの投与がクローン病の治療において
役立つことがわかった。ＩＢＤにおいては、特別に、Ｎ
ＡＧへのグルコサミンの変換が正常よりもずっと遅いこ
とがわかった。本発明は、１つの観点では、患者の規定
食にＮ　Ａ　Ｇを補足することにより、少なくともある
程度にまでＩＢＤを克服することに向けられる。

ＮＡＧは母乳中に分泌されそして母乳で育てた新生児の
腸管中の乳酸杆菌の確立を刺激することが知られている
。そのような生理的寄生菌（フローラ）は、あまり好ま
しくない細菌の確立を防ぐのに役立ち、そして母乳の消
化および正しい腸機能において幾つかの利点を有する。

同じような状況が膣炎においても存在し、乳酸杆菌の普
及が同様な保護効果を有する。しかしながら、この生物
の確立は、細胞壁の合成を可能にするのにこの生物が必
要とする「成長因子」のＮＡＧの欠損のため今までは好
結果でなかった。従って、食事補足物としてＮＡＧを供
給することは、付随の利得を伴う膣中の乳酸杆菌の確立
を促進する生理学的手段を意味する。

下記の症例研究を行う前には、ＩＢＤに悩む人へのＮ　
Ａ　Ｇの投与により必然的にそのような処置の恩恵を被
むることになろうとは全く予測不可能だった。

！ 病歴１−ＪＦ ２年以上の期間に渡って、ＪＦは相当な蒲みや不快を生
じる腸障害を発生した。１９８７年９月に、ＪＦは別の
問題のために手術を行い、そしてその時点で付随の医者
がＪＦが腸に炎症を起こしていることに気づいた。その
医者やＪＦがかかった他の医者は、憩室炎と診断し、そ
の状態が深刻になった場合に可能な手術は別として特別
な治療を全く提案しなかった。

１９８７年９月末、ＪＦは１日あたりおよそティースプ
ーン１杯（２ｇ）の量のＮ−アセチルグルコサミンの１
日量を取り始めた。ＪＦはこれをフルーツジコース中に
溶かし、そしてこのジュースを昼間に頻繁な間隔で飲ん
だ。ＪＦの腸の状態は大幅に改善しそして彼女はもはや
憩室炎の発作がなかった。この期間の間、ＪＦは一連の
Ｘ線検査およびＳ状結腸鏡検査を受け、そしてＪＦが実
際に憩室炎を有していないことを確かめた。

１９８７年１２月の初め、ＪＦは非常に良くなったので
彼女が毎日飲んでいるＮ　Ａ　Ｇの量を減らすことを決
めた。．Ｊ　Ｆは１日あたりティースプーン約１／４杯
（０．５ｇ）に減らずまでこれを徐々に行った。

１９８７年１２月末、Ｊ　Ｆは前に経験した腸の症状の
弱い再発があった。ＪＦはＮＡＧの１日量を多量、即ち
１日あたりティースプーン約３７４杯（１．５ｇ）に戻
した。するとその症状は消えたａ１９８８年１月末、Ｊ
Ｆと彼女の夫は２週間の休日をとり、その開彼女のＮＡ
Ｇの消費は幾らか不規則だった。家に戻る少し前に、Ｊ
Ｆは腸障害の再発一今度も弱いものがあったが、安定し
たＮ　Ａ　Ｇの摂取を再開してから約４８時間後にその
症状は静まった。それ以降Ｊ　Ｆはティースプーン約３
／４杯に達する１日量を維持し、彼女はこれを朝、昼お
よび寝る前の３回に分けて取った。それ以降彼女は完全
に無症状だった。

ＪＦ力《彼女のＮＡＧ　１日量を１日あたりティースプ
ーン約１／２杯（１日あたり約１．０ｇ＞に減らした時
、彼女は不利な腸の症状が再発することを知る。

憩室炎の特定の症状である腸の痙彎、症み、微熱、過剰
鼓腸、腸運動困難は全て沈静しており、その他にＪ　Ｆ
は腸機能における徐々の変化（２年間に渡って便泌が増
加する傾向にあった）が今では回復していることに気づ
いた。

腸障害の治療および予防のための従来の食事勧告は繊維
食である。Ｊ　Ｆは腸機能におけるわずかな変化に初め
て気づいた時に始め、少なくとも２年間の間高繊維食を
続けていたが、その規定食は憩室炎の症状を防いだりま
たは和らげたりしなかった。ただティースプーン約３／
４杯のＮＡＧの摂取だけがこれらの症状を無くすのに有
利であーっだ。

病歴２−１１１ｉリＴＭ ＷＷＴ　１．４は１９５３年７月に最初の手術を行い、
そして上行結腸と回腸末端を除去した。１９６８年以降
１ｔｌ　酊！Ｊはガーナ、ナイジェリアおよびサウジア
ラビアで働き、そして時々程度や強さの変化する胃腸（
ＧＩＴ）の不調を経験したが、これを薬剤で解消してい
た。

その時点では、贈汀ＩＡは熱帯地方で少しも通例でない
様々な型の赤痢によるものとした１，これは症例である
かもしれないしそうでないかもしれない。

１９８５年２月、ν１１１１Ｔ　！，ｌは深刻な腹痛を
経験した。その時に彼に付き添った医者は、クローン病
の再発の証拠を見出すことができず、特に熱帯地域にお
いて多数の人々が時々かかる赤痢によるものとした。

１９８５年１０月、Ａｌａｎ　Ｂｕｒｔｏｎ医師の勧告
により、Ｉｌｌ　ＷＴ　Ｍは水に溶解した約１／３グラ
ムのＮ−アセチルグルコサミンを毎日取り始め、そして
以来ずっとこれを続けた。

凱〜ＴＭは、それ以降１つを除けば全く問題がなく、お
そらく世界中でボンベイまたはカルカッタの次に最も伝
染病の発生しやすい場所（ｐｅｓｔ−ｈｏｌｅ）に現在
住んでいるにもかかわらず、とても健康であるとうれし
そうに語っている。Ｗ　ｌ’ｉ　Ｔ　１，１の生体パラ
メーターは全て正常である。最近血清ビタミンＢｌ２を
評価したが、それも今までどおり正常である。

Ｗ　Ｗ肥１｛ま、最も強いバキスクン食を食べる時以外
は全く下痢から免かれており、そしてその下痢も−時的
である。実際、ＩＩＷＴＭはこの３年間の間に彼の健康
が以前の幾年間よりも良くなったと正直に言・うことが
できる。前述した１つのエピソードは１９８５年２月、
ｌｔｌ　Ｗ　Ｔ　！．＋がまるで空気ドリルを飲み込み
そして何も飲食できないような感じがした時でありその
２日間を最後に彼は深刻なＧＩＴ発作がなかった時ので
あった。Ｗ　！’Ｉ　Ｔ旧ま毎日約１７３ｇのＮアセチ
ルグルコサミンを取り続け、そしてどんな種類の食物で
も食べることができ月つどんな種頚の飲料でも飲むこと
ができる。彼の体重は彼の身長および体格に対して平均
的であり、そして適度に安定を保っていろ。

病歴３−ＡＤ １９８６年４月、ＡＤにクローン病の診断が下され、そ
して外科的療法またはステロイド療法が付随の医師ＳＮ
Ｓにより提案された。これは、より荒い方法をおそらく
回避するであろう手段としてＮ−アセチルグルコサミン
をテス｝・する代わりに辞退された。ＡＤは１日あたり
２ｇ（ティースプーン１杯）までを取ると、数日後症状
が和らぐようであった。次の数ケ月間の間、ＡＤがＮＡ
Ｇの摂取を中断すると約１週間後に症状が再発した。数
ケ月後、症状は弱まり、そして１年以上の間鎮静してい
た。ただし、１９８８年１月に一時的な再発があったが
ＮＡＧの摂取の増加で対処した。病気は鎮静したままで
ある。

病歴４−ＳＢ 医師ＣＭＬの勧告によりＳＢは約１０年間Ｎ−アセチル
グルコサミンを取り続けているが全く不都合な影響は出
ていない。ＳＢは１日あたり１０ｇまでの量においてＮ
−アセチルグルコサミンを摂取し続けている。平均して
、彼女は１日あたり約１ｇ（ティースプーン約１／２杯
）を取っている。最近の彼女の体中のヘモグロビン、白
血球数、肝機能、腎機能テスト、ナトリウム、カリウム
およびグルコースのレベルは全て正常である。ＳＢの甲
状腺機能は、尿検査と同様正常である。

病歴５−ＫＣ ＫＣは付随の錯乱および記憶低下と共に深刻な疲労接近
性の睡眠発作を患っていた。これは深刻な食物アレルギ
ー問題によるものであった。彼の深刻な食物アレルギー
のため及び付随する精神的苦悩のため、ＫＣは合成の規
定食を食べていた。

彼はまた、新しい抗一潰瘍薬ＣＹＴＯＴＥＣ（商標）、
即ち粘液分泌を刺激するプロスクグランジン製剤を取っ
ていた。

ＫＣは、１９８８年１０月初めに、１日あたり３ｇのＮ
ＡＧを取り始めた。その２週間後、彼はめざましい有効
な応答を経験したことを報告した。ＮＡＧ（３ｇ）の毎
日の摂取を開始してからわずか数日後に、彼は精神的症
状の解消を経験し、そして以前は寛容できなかった多く
の食物を寛容する能力に気づいた。ＫＣはＣＹＴＯＴＥ
Ｃを止めそして現在では毎日の条件でＮＡＣ，のみを取
っている。

以上の開示を考慮すれば当業者に明らかであるように、
本発明の精神および特許請求の範囲から逸脱するこさな
く、本発明の実施において多くの変更および改良が可能
である。従って、本発明の範囲は特許請求の範囲により
定義される内容に従って解釈されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、グリコサミノグリカン形成が不全であるヒトの粘膜
   組織の完全性を回復させる方法であって、療法量のＮ−
   アセチルグルコサミンをヒトに供給することを含んで成
   る方法。 ２、前記Ｎ−アセチルグルコサミンを毎日の条件でヒト
   に供給することを含んで成る、請求項１に記載の方法。 ３、前記ヒトに１日あたり約３００ｍｇ〜約１０，００
   ０ｍｇのＮ−アセチルグルコサミンを供給することを含
   んで成る、請求項１に記載の方法。 ４、前記ヒトに１日あたり約１，０００ｍｇ〜約６，０
   ００ｍｇのＮ−アセチルグルコサミンを供給することを
   含んで成る、請求項１に記載の方法。 ５、前記ヒトに１日あたり約５００ｍｇのＮ−アセチル
   グルコサミンを供給することを含んで成る、請求項１に
   記載の方法。 ６、前記Ｎ−アセチルグルコサミンが医薬上許容される
   担体中に混入される、請求項５に記載の方法。 ７、前記Ｎ−アセチルグルコサミンが粘膜組織の完全性
   を回復させるために必要とされる時のみに供給される、
   請求項３、４または５に記載の方法。 ８、ヒトの粘膜組織の完全性および正常機能を促進させ
   るのに有用な組成物であって、Ｎ−アセチルグルコサミ
   ンおよび医薬上許容される担体を含んで成る組成物。 ９、前記Ｎ−アセチルグルコサミンが約１，０００ｍｇ
   〜約６，０００ｍｇの量で存在する、請求項８に記載の
   組成物。