JPS61172828A - 外傷後の神経傷害を治療するための薬剤 - Google Patents
外傷後の神経傷害を治療するための薬剤Info
- Publication number
- JPS61172828A JPS61172828A JP61011187A JP1118786A JPS61172828A JP S61172828 A JPS61172828 A JP S61172828A JP 61011187 A JP61011187 A JP 61011187A JP 1118786 A JP1118786 A JP 1118786A JP S61172828 A JPS61172828 A JP S61172828A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- active substance
- group
- acid
- mathematical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
脊髄及び脳の挫創は比較的しばしば事故、特に交通−及
びスポーツ事故で起こる。この創傷の範囲又は重さに応
じて後日、引き続き多かれ少なかれ著しい症状（外傷後
の神経傷害、たとえば特に脊髄創傷又は中枢麻痺、記憶
機能の障害又は脳創傷によるその他の神経性欠損症状）
を生じる。この症状はしばしば回復不能でありかつ常に
治療が困難である。最近特定の化合物、たとえばチロト
ロフィン−リリース−ホルモン（ＴＲＨ＝ビログルタミ
ルーヒスチジルーグロリンアミド）を動物実験で創傷後
最初の２４時間以内に投与した場合、脊髄創傷による運
動機能の再建に有利な作用を有することが観察された。
びスポーツ事故で起こる。この創傷の範囲又は重さに応
じて後日、引き続き多かれ少なかれ著しい症状（外傷後
の神経傷害、たとえば特に脊髄創傷又は中枢麻痺、記憶
機能の障害又は脳創傷によるその他の神経性欠損症状）
を生じる。この症状はしばしば回復不能でありかつ常に
治療が困難である。最近特定の化合物、たとえばチロト
ロフィン−リリース−ホルモン（ＴＲＨ＝ビログルタミ
ルーヒスチジルーグロリンアミド）を動物実験で創傷後
最初の２４時間以内に投与した場合、脊髄創傷による運
動機能の再建に有利な作用を有することが観察された。
更に動物実験でＴＲＨの薬用量に基づく有利な作用が脳
創傷によってひき起こされたＰＥＧの変化に対して観察
された。入間の場合機能的又は組織的脳傷害（たとえば
頭方創傷、脳手術後、脳腫瘍等々に於いて）Ｋよって生
じる意識障害が比較的長いＴＲｌ一連続投与によって有
利に影響されうろこともすでに報告されていた。
創傷によってひき起こされたＰＥＧの変化に対して観察
された。入間の場合機能的又は組織的脳傷害（たとえば
頭方創傷、脳手術後、脳腫瘍等々に於いて）Ｋよって生
じる意識障害が比較的長いＴＲｌ一連続投与によって有
利に影響されうろこともすでに報告されていた。
しかし残念なことにＴＲＨは組織中で酵素反応でピログ
ルタミル基を急速に離脱して並びに脱アミド化して分解
され、不活性化される。したかってこれは治療目的に実
際上連続静脈内注入の形でしか高い薬用量で効果的に使
用することができない。たとえば筋肉内注射による投与
又は経皮的な投与しか例外として適用されない。
ルタミル基を急速に離脱して並びに脱アミド化して分解
され、不活性化される。したかってこれは治療目的に実
際上連続静脈内注入の形でしか高い薬用量で効果的に使
用することができない。たとえば筋肉内注射による投与
又は経皮的な投与しか例外として適用されない。
したがって著しい生物学的作用に於てＴＲＨの不安定性
から生じる欠点を有しない物質を特にＴＲＨ−分子の化
学的変化によって得る様にすでに試みられている。しか
しその原種々の変性生成物の作用プロフィールは異なり
、％に部分的にしかＴＲＨ−作用に相当しない。当然こ
の知見は内分泌学的効果及び中枢神経系に対する作用に
関してしか提起していない。この様なＴＲＦｌ−変性生
成物がたとえば外傷後の神経傷害に於て及び特に脊髄創
傷による症状に対して及び／又は脳創傷による中枢神経
欠損症状に対して効果を有するかどうか、そしてそれは
どの様な効果を有するのかは知られていない。
から生じる欠点を有しない物質を特にＴＲＨ−分子の化
学的変化によって得る様にすでに試みられている。しか
しその原種々の変性生成物の作用プロフィールは異なり
、％に部分的にしかＴＲＨ−作用に相当しない。当然こ
の知見は内分泌学的効果及び中枢神経系に対する作用に
関してしか提起していない。この様なＴＲＦｌ−変性生
成物がたとえば外傷後の神経傷害に於て及び特に脊髄創
傷による症状に対して及び／又は脳創傷による中枢神経
欠損症状に対して効果を有するかどうか、そしてそれは
どの様な効果を有するのかは知られていない。
今や本発明者は有効物質として少なくとも１つの式（１
） （式中Ｒ１は水素原子、炭素原子を１〜６個有スルアル
キル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、２は
星印のボンドで環内のＣｏ−基と結合する基の１つ Ｒ４烏 を示し、Ｒ１はＲ３と一緒になって更にボンドであり、
あるいは２が（ｂ）残基である場合、水素原子であ’）
、Ｒａ及びＲ，は水素原子又は炭素原子を１〜３個有す
るアルキル基を示し、Ｒｓ は更にフェニル基であって
もよく、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によって、脊髄−及
び脳創傷による症状を予防する又は効果的に治療するこ
とができることを見い出した。
） （式中Ｒ１は水素原子、炭素原子を１〜６個有スルアル
キル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、２は
星印のボンドで環内のＣｏ−基と結合する基の１つ Ｒ４烏 を示し、Ｒ１はＲ３と一緒になって更にボンドであり、
あるいは２が（ｂ）残基である場合、水素原子であ’）
、Ｒａ及びＲ，は水素原子又は炭素原子を１〜３個有す
るアルキル基を示し、Ｒｓ は更にフェニル基であって
もよく、Ｒ６は水素原子又はメチル基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によって、脊髄−及
び脳創傷による症状を予防する又は効果的に治療するこ
とができることを見い出した。
本発明による薬剤は外傷後の神経傷害の治療に特に脊髄
創傷〈よる横断麻痺及び脳創傷による中枢神経欠損症状
の予防又は治療に使用するのが好ましい。
創傷〈よる横断麻痺及び脳創傷による中枢神経欠損症状
の予防又は治療に使用するのが好ましい。
好ましい式（１）なる化合物は式
■
又は
■
（式中Ｒ１及びＲｓは上述の意味を有する。）Ｋ相当す
る。
る。
式（１） 、 （Ｉａ）又は（Ｉｋ＋）に於て好ましく
はＲ１は水素原子を示す。
はＲ１は水素原子を示す。
本発明による薬剤中の有効物質として特に好ましい式（
１）なる化合物はオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド及び５−オキソ−６−メチル−チオモルホリ
ン−ｓ −（Ｌ）−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミドである。
１）なる化合物はオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド及び５−オキソ−６−メチル−チオモルホリ
ン−ｓ −（Ｌ）−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミドである。
式（１）なる化合物及びその製造法はたとえばシュヴル
トナー（８ｃｈｗｅｒｔｎｅｒ ） 等による１天然
ベブタイドの構造及び活性″ （編集Ｗ、 Ｖｏｅｌｔ
ｅｒ及びａ、ｗｅｉｔｚｅｘ ）ワルター・デ・グルイ
タ−出版、ベルリン−ニューヨーク１９８１、第３９７
−４１５頁並びにドイツ特許第２．４４９．１６７号及
び第２．６１５．４５５号明細書に記載されている。こ
の文献から式（１）なる化合物が腸管外又は経口投与後
長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かしか毒性を有し
ないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前記
及びその他の文献の記載に従って式（１）なる化合物を
精神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用することが
できる。
トナー（８ｃｈｗｅｒｔｎｅｒ ） 等による１天然
ベブタイドの構造及び活性″ （編集Ｗ、 Ｖｏｅｌｔ
ｅｒ及びａ、ｗｅｉｔｚｅｘ ）ワルター・デ・グルイ
タ−出版、ベルリン−ニューヨーク１９８１、第３９７
−４１５頁並びにドイツ特許第２．４４９．１６７号及
び第２．６１５．４５５号明細書に記載されている。こ
の文献から式（１）なる化合物が腸管外又は経口投与後
長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かしか毒性を有し
ないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前記
及びその他の文献の記載に従って式（１）なる化合物を
精神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用することが
できる。
したがって式（１）なる化合物の公知の適応症範囲は脳
の慢性疾患及び中枢神経系のおそらく急性に生じ々い傷
害に関する。したがって式（１）なる化合物を外傷後の
神経傷害の治療に、特に脊髄創傷による横断麻痺及び／
又は脳創傷による中枢神経欠損症状の予防及び／又は治
療に１すなわち特に事故による外傷後の神経傷害の治療
又は予防に効果的に使用することができることは予想さ
れなかった。
の慢性疾患及び中枢神経系のおそらく急性に生じ々い傷
害に関する。したがって式（１）なる化合物を外傷後の
神経傷害の治療に、特に脊髄創傷による横断麻痺及び／
又は脳創傷による中枢神経欠損症状の予防及び／又は治
療に１すなわち特に事故による外傷後の神経傷害の治療
又は予防に効果的に使用することができることは予想さ
れなかった。
したがって本発明は前述の種類の外傷後の神経傷害の治
療、特にすなわち事故に起因する外傷後の神経傷害、た
とえば横断麻痺及び／又は中枢神経欠損症状の予防又は
治療のための薬剤に関する。これは有効物質として少な
くとも１個の式（りなるジベプタイド誘導体又はこれと
酸との薬学的に妥当な塩を含有する。
療、特にすなわち事故に起因する外傷後の神経傷害、た
とえば横断麻痺及び／又は中枢神経欠損症状の予防又は
治療のための薬剤に関する。これは有効物質として少な
くとも１個の式（りなるジベプタイド誘導体又はこれと
酸との薬学的に妥当な塩を含有する。
中枢神経系創傷を有する患者に薬剤を最初に投与するの
はできるならば事故の場所で、しかもたとえば有効物質
５〜１００ｑの量を含有する注射液の形で行われる。次
いで次の投与は病院で注入剤又は注射剤の形で血管内に
、皮下に、筋肉内に１腹腔内に又は髄液腔内忙直接行わ
れる。
はできるならば事故の場所で、しかもたとえば有効物質
５〜１００ｑの量を含有する注射液の形で行われる。次
いで次の投与は病院で注入剤又は注射剤の形で血管内に
、皮下に、筋肉内に１腹腔内に又は髄液腔内忙直接行わ
れる。
注入剤又は注射剤に適する式（りなる化合物のこの様な
調製物形態はそれ自体公知である。これはたとえば乾燥
、無菌の形で（場合によシ凍結乾燥体として）穿刺可能
な栓を有する薬ビン中に詰められた有効量から成る。こ
のことから適する溶剤、たとえば食塩、グルコース、イ
ノシット又はマンニット等々を含有する無菌、等張水性
水性溶液−但し式（Ｉ）なる化合物が容易に溶ける−の
添加によって注射剤又は注入剤に使用されうる薬剤の溶
液が得られる。
調製物形態はそれ自体公知である。これはたとえば乾燥
、無菌の形で（場合によシ凍結乾燥体として）穿刺可能
な栓を有する薬ビン中に詰められた有効量から成る。こ
のことから適する溶剤、たとえば食塩、グルコース、イ
ノシット又はマンニット等々を含有する無菌、等張水性
水性溶液−但し式（Ｉ）なる化合物が容易に溶ける−の
添加によって注射剤又は注入剤に使用されうる薬剤の溶
液が得られる。
良好に適する適用形態は更に鼻腔内又は経口投与のため
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
シ、これは通常の形で製造することができる。
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
シ、これは通常の形で製造することができる。
式（１）なるこの化合物が化学的に極めて安定であるの
で、その投与はすでに述べた薬学的調製物以外の形でも
当業者にとって問題とならない。
で、その投与はすでに述べた薬学的調製物以外の形でも
当業者にとって問題とならない。
その理由を以下に述べる：
特にたとえば注入剤形態の投与によって最初に達成され
るプラズマ含有量の維持のために式（１）なる化合物の
経口使用可能な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣光、カ
プセル、顆粒、滴剤及び液汁又はシロップも挙げられる
。これらの調製物形態も公知であり又常法で製造するこ
とができる。
るプラズマ含有量の維持のために式（１）なる化合物の
経口使用可能な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣光、カ
プセル、顆粒、滴剤及び液汁又はシロップも挙げられる
。これらの調製物形態も公知であり又常法で製造するこ
とができる。
たとえば錠剤又は糖衣光−これは夫々式（１）なる化合
物２０ＨＩを含有する−の製造のために有効物質２Ｑｆ
とトウモロコシでんぷん３５２、コロイドケイ酸１０ｆ
１ステアリン酸マグネシウム５を及び場合によシ染料及
び／又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、
乾燥し、１０００個の錠剤にプレスし、これを次いで所
望によシ更に被覆剤で処理する又は糖衣を施す様にして
行う。
物２０ＨＩを含有する−の製造のために有効物質２Ｑｆ
とトウモロコシでんぷん３５２、コロイドケイ酸１０ｆ
１ステアリン酸マグネシウム５を及び場合によシ染料及
び／又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、
乾燥し、１０００個の錠剤にプレスし、これを次いで所
望によシ更に被覆剤で処理する又は糖衣を施す様にして
行う。
式（１）なる化合物夫々２０Ｊ９を含有するカプセルの
製造のために常法でたとえば有効物質２゜ｔと乳糖３７
６ｆとを混合し、ゼラチン４ｔを含有する水性溶液で湿
した後混合物を顆粒化し、乾燥し、１０００個の硬ゼラ
チン−カプセル中に充填する。
製造のために常法でたとえば有効物質２゜ｔと乳糖３７
６ｆとを混合し、ゼラチン４ｔを含有する水性溶液で湿
した後混合物を顆粒化し、乾燥し、１０００個の硬ゼラ
チン−カプセル中に充填する。
場合によりスプレー形態で適用することもできる点鼻液
が公知方法で式（１）なる化合物を塩化ナトリウム、マ
ンニット、ソルビット又はイノシット等々の等張水性溶
液中に溶解し、たとえハポリヒニルピロリドン又はポリ
ビニルアルコールを粘稠剤及び／又は保存剤として、た
とえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はベン
ジルアルコールを加えることによって得られる。
が公知方法で式（１）なる化合物を塩化ナトリウム、マ
ンニット、ソルビット又はイノシット等々の等張水性溶
液中に溶解し、たとえハポリヒニルピロリドン又はポリ
ビニルアルコールを粘稠剤及び／又は保存剤として、た
とえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はベン
ジルアルコールを加えることによって得られる。
式（１）なる有効物質を含有する覚剤をたとえば４０〜
４５℃で市販の覚剤基剤９５１の融解、サリチル酸又は
マンデル酸３Ｆの添加、引き続き有効物質２ｔの混入攪
拌及び全剤型に混合物を充填することによって製造する
ことができる。
４５℃で市販の覚剤基剤９５１の融解、サリチル酸又は
マンデル酸３Ｆの添加、引き続き有効物質２ｔの混入攪
拌及び全剤型に混合物を充填することによって製造する
ことができる。
多くの場合経皮的に適用する調製物（たとえば有効物質
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の主たる
浸透を促す剤、たとえばＮ−アルキルラクタミン等々の
添加下に含有する硬膏等々）も挙げられる。
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の主たる
浸透を促す剤、たとえばＮ−アルキルラクタミン等々の
添加下に含有する硬膏等々）も挙げられる。
前記経口、直腸、経皮的又は筋肉内投与可能な調製物形
態を好ましくは同様に公知方法で次の様にして製造する
こともできる：適用後式（ＩＬなる化合物をこれからゆ
っくり遊離し、比較的長い時間間隔で（たとえば２４時
間）患者に有効物質を同一形態で投与することを保証す
る。
態を好ましくは同様に公知方法で次の様にして製造する
こともできる：適用後式（ＩＬなる化合物をこれからゆ
っくり遊離し、比較的長い時間間隔で（たとえば２４時
間）患者に有効物質を同一形態で投与することを保証す
る。
脊髄創傷及び／又は脳創傷の予防又は治療に必要な式（
１）なる化合物の薬用量は投与の種類を別として％に傷
害の度合に従い、医師によって個々に確定される。その
観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲が１日約５〜
３００ＨＩでの注入−又は注射基準に設定されることを
根拠としている。
１）なる化合物の薬用量は投与の種類を別として％に傷
害の度合に従い、医師によって個々に確定される。その
観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲が１日約５〜
３００ＨＩでの注入−又は注射基準に設定されることを
根拠としている。
式（１）なる化合物又はこれを含有する薬学的調製物の
驚くべき作用は動物実験で、たとえば次の様に示すこと
ができる。
驚くべき作用は動物実験で、たとえば次の様に示すこと
ができる。
麻酔され、脊髄を露出された数匹の猫に高さ脊髄創傷を
生起させる。夫々１時間後又は３時間後、動物に生理食
塩溶液α５−中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド１２８９７ｋｌｉ又は比較物質と
して同様に食塩溶液（Ｌ５−中に溶解されたＬ−ピロー
２−アミノ−アジピル−Ｌ−ヒスチジル−チアゾリン−
４−カルボン酸アミドを含有する注射剤を（急速に）静
脈内に投与する。（後者の化合物は後に“物質ム“と呼
称され、これは文献上しばしばＴＲＨ−変性生成物とし
て記載され、前記オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミドに対する比較として研究されている、たとえ
ばメトカルフ、１チロトロピン・リリース・ホルモン″
（編集者１０．グリフイス及びＧ、Ｗ、ベネット）、
ラベンプレス、ニューヨーク１９８３、第３１５頁第３
２６頁参照）対照グループに夫々生理食塩水α５−を含
有する注射剤を投与する。
生起させる。夫々１時間後又は３時間後、動物に生理食
塩溶液α５−中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−プロリンアミド１２８９７ｋｌｉ又は比較物質と
して同様に食塩溶液（Ｌ５−中に溶解されたＬ−ピロー
２−アミノ−アジピル−Ｌ−ヒスチジル−チアゾリン−
４−カルボン酸アミドを含有する注射剤を（急速に）静
脈内に投与する。（後者の化合物は後に“物質ム“と呼
称され、これは文献上しばしばＴＲＨ−変性生成物とし
て記載され、前記オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミドに対する比較として研究されている、たとえ
ばメトカルフ、１チロトロピン・リリース・ホルモン″
（編集者１０．グリフイス及びＧ、Ｗ、ベネット）、
ラベンプレス、ニューヨーク１９８３、第３１５頁第３
２６頁参照）対照グループに夫々生理食塩水α５−を含
有する注射剤を投与する。
神経学的機能を６週間にわたって毎週検査し、前述の適
用の種類に従ってクラス分けする。その際６週間後オロ
チル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グロリンアミドで処置され
た動物の場合神経学的機能又は四肢運動機能は物質ム又
は食塩溶液の投与による動物に比して著しく高く際立っ
ていること及び物質ムは運動性機能の再建に著しい効果
を有しないことが分った。この知見は同時ＫＴＲＥ−変
性生成物の中枢神経系への作用から（この作用は勿論物
質ムに著しく供っている。）外傷後の神経傷害（この場
合特に脊髄創傷による横断症状のモデルに即してした）
の予防又は治療に対するその有効性について推論するこ
とができないことを証明した。すなわちオロチル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド、すなわち式（１）な
る化合物の検出された著しい作用はこれに対する公知の
薬理学的性質から予期又は予想されなかった。
用の種類に従ってクラス分けする。その際６週間後オロ
チル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グロリンアミドで処置され
た動物の場合神経学的機能又は四肢運動機能は物質ム又
は食塩溶液の投与による動物に比して著しく高く際立っ
ていること及び物質ムは運動性機能の再建に著しい効果
を有しないことが分った。この知見は同時ＫＴＲＥ−変
性生成物の中枢神経系への作用から（この作用は勿論物
質ムに著しく供っている。）外傷後の神経傷害（この場
合特に脊髄創傷による横断症状のモデルに即してした）
の予防又は治療に対するその有効性について推論するこ
とができないことを証明した。すなわちオロチル−Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド、すなわち式（１）な
る化合物の検出された著しい作用はこれに対する公知の
薬理学的性質から予期又は予想されなかった。
オロチル−Ｌ−ヒスチジル−１１−プロリンアミドでの
治療に関して上述したのと同様な結果が式（１）なるそ
の他の化合物の投与によっても生じる。その際効果的に
使用される薬用量はたとえば１１１Ｍｇ／ゆ、ＣＬ２岬
／ゆ、α５岬／ゆ及び１ｑ／に＆である。しかし式（夏
）なる化合物の公知の僅かな毒性によってこれは容易に
比較的高い薬用量で使用することもでき及び／又は所望
の場合には記載したー験に於ける（たとえば比較的長期
間−日３〜５回）よシもしばしば投与することができる
。
治療に関して上述したのと同様な結果が式（１）なるそ
の他の化合物の投与によっても生じる。その際効果的に
使用される薬用量はたとえば１１１Ｍｇ／ゆ、ＣＬ２岬
／ゆ、α５岬／ゆ及び１ｑ／に＆である。しかし式（夏
）なる化合物の公知の僅かな毒性によってこれは容易に
比較的高い薬用量で使用することもでき及び／又は所望
の場合には記載したー験に於ける（たとえば比較的長期
間−日３〜５回）よシもしばしば投与することができる
。
動物実験に関して上述した効果に同等の作用が式（１）
なる物質又はこれを含有する薬剤を脊髄に挫創をうけ、
その際うけた傷害の程度により横断麻痺の発生のおそれ
がある事故犠牲者に投与した後も観察された。しかしこ
の場合当然のことながら道徳的理由から対照試験、たと
えば物質Ａを用いる又は生理食塩溶液のみの投与による
試験は実施されなかった。
なる物質又はこれを含有する薬剤を脊髄に挫創をうけ、
その際うけた傷害の程度により横断麻痺の発生のおそれ
がある事故犠牲者に投与した後も観察された。しかしこ
の場合当然のことながら道徳的理由から対照試験、たと
えば物質Ａを用いる又は生理食塩溶液のみの投与による
試験は実施されなかった。
Claims (10)
- （１）有効物質として少なくとも１個の式（ I ）▲数
式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素原子、炭素原子を１〜６個有するア
ルキル基、シクロヘキシル基又 はベンジル基を示し、Ｚは星印のボンドで 環内のＣＯ−基と結合する基の１つ （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼又は（ｂ）▲
数式、化学式、表等があります▼ を示し、Ｒ＿２はＲ＿３と一緒になって更にボンドであ
り、あるいはＺが（ｂ）残基である場合、水素原子であ
り、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子又は炭素原子を１〜３
個有するアルキル基を 示し、Ｒ＿５は更にフェニル基であってもよく、Ｒ＿６
は水素原子又はメチル基を示す。）で表わされるジペプ
タイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩を含有
する、外傷後の神経傷害を治療するための薬剤。 - （２）脊髄創傷による横断麻痺及び／又は脳創傷による
、特に事故に起因する脊髄−及び／又は脳創傷による中
枢神経欠損症状の予防又は治療のための、特許請求の範
囲第１項記載の薬剤。 - （３）事故に起因する脊髄創傷による横断麻痺の予防又
は治療のための、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
の薬剤。 - （４）式（ I ）なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２及びＺは上述の意味を有する。）なるジペ
プタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩を含
有する特許請求の範囲第１項から第３項までのうちのい
ずれか一つに記載の薬剤。 - （５）式（ I ）なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第４項までの
うちのいずれか一つに記載の薬剤。 - （６）式（ I ）なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿５は上述の意味を有する。）なる
ジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩
を含有する特許請求の範囲第１項から第４項までのうち
のいずれか一つに記載の薬剤。 - （７）式（ I ）なる有効物質としてオロチル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬学的
に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第５項
までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。 - （８）式（ I ）なる有効物質として５−オキソ−６−
メチル−チオモルホリン−３−（Ｌ）一カルボニル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬
学的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項ないし
第４項又は第６項記載の薬剤。 - （９）有効物質に対する溶剤又は希釈剤として食塩、グ
ルコース、イノシット又はマンニットを含有する無菌等
張溶液を使用する注入剤又は注射剤の形態である特許請
求の範囲第１項から第８項までのうちのいずれか一つに
記載の薬剤。 - （１０）錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、シロッ
プの形で又はスプレー形で経口又は経皮的に有効物質を
適用する特許請求の範囲第１項から第８項までのうちの
いずれか一つに記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853502041 DE3502041A1 (de) | 1985-01-23 | 1985-01-23 | Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung posttraumatischer nervenschaeden |
| DE3502041.5 | 1985-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61172828A true JPS61172828A (ja) | 1986-08-04 |
| JPH0584286B2 JPH0584286B2 (ja) | 1993-12-01 |
Family
ID=6260477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61011187A Granted JPS61172828A (ja) | 1985-01-23 | 1986-01-23 | 外傷後の神経傷害を治療するための薬剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906614A (ja) |
| EP (1) | EP0188810B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61172828A (ja) |
| AT (1) | ATE57834T1 (ja) |
| AU (1) | AU578999B2 (ja) |
| DE (2) | DE3502041A1 (ja) |
| DK (1) | DK165733C (ja) |
| IE (1) | IE58805B1 (ja) |
| IL (1) | IL77218A (ja) |
| SG (1) | SG83791G (ja) |
| ZA (1) | ZA859187B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007867A1 (en) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Nootropic |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686420A (en) * | 1987-06-05 | 1997-11-11 | Georgetown University | Thyrotropin-releasing hormone analogs and method of use |
| JPS63316724A (ja) * | 1987-06-19 | 1988-12-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 抗けいれん剤 |
| US5049553A (en) * | 1990-01-04 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor |
| US6812208B2 (en) | 1993-12-23 | 2004-11-02 | Neuronz Ltd. | Methods to improve neural outcome |
| CA2178711A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Peter David Gluckman | Composition and methods to improve neural outcome |
| US5897858A (en) | 1994-02-03 | 1999-04-27 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity |
| US6187906B1 (en) * | 1997-08-11 | 2001-02-13 | Aukland Uniservices Limited | Methods to improve neural outcome |
| US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
| US6475989B1 (en) | 1997-10-09 | 2002-11-05 | Albert Sattin | Use of pyroglutamyl-glutamyl-prolyl amide (EEP) for neurological and neurobehavioral disorders |
| US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
| US6815425B1 (en) | 1999-10-22 | 2004-11-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Pharmaceutical composition containing pGLU-GLU-PRO-NH2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| AU1574701A (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Wrair Walter Reed Army Institute Of Research | A pharmaceutical composition containing pglu-glu-pro-nh2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| IE20000240A1 (en) * | 2000-02-17 | 2003-03-05 | Trinity College Dublin | TRH-like peptide derivatives |
| US7112570B2 (en) * | 2000-08-24 | 2006-09-26 | Neuren Pharmaceuticals, Ltd. | GPE analogs |
| AU2001289160A1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-03-04 | Neuronz Ltd. | Gpe analogs |
| AU2002303856A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-12-03 | Neuronz Limited | Gpe analogs and peptidomimetics |
| US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| US7605177B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
| US7714020B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
| US8791117B2 (en) | 2003-09-03 | 2014-07-29 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cyclic glycyl-2-allyl proline improves cognitive performance in impaired animals |
| US7462595B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-12-09 | Prange Jr Arthur Jergen | Methods for treating cancer-related fatigue |
| CA2581564C (en) * | 2004-10-01 | 2017-01-03 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Compounds that modulate trh actions |
| ES2797374T3 (es) | 2013-07-25 | 2020-12-02 | Neuren Pharmaceuticals Ltd | Compuestos bicíclicos neuroprotectores y métodos para su uso en el tratamiento de trastornos del espectro autista y trastornos del neurodesarrollo |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2449167C2 (de) | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE2615455C2 (de) | 1976-04-09 | 1985-06-20 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolin (N-substituierte)-amide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
-
1985
- 1985-01-23 DE DE19853502041 patent/DE3502041A1/de not_active Withdrawn
- 1985-11-19 IE IE290585A patent/IE58805B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-29 ZA ZA859187A patent/ZA859187B/xx unknown
- 1985-12-03 IL IL77218A patent/IL77218A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 AT AT85116530T patent/ATE57834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 EP EP85116530A patent/EP0188810B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-23 DE DE8585116530T patent/DE3580351D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-22 AU AU52601/86A patent/AU578999B2/en not_active Ceased
- 1986-01-22 DK DK032786A patent/DK165733C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 JP JP61011187A patent/JPS61172828A/ja active Granted
-
1988
- 1988-06-14 US US07/207,115 patent/US4906614A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-11 SG SG837/91A patent/SG83791G/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988007867A1 (en) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Nootropic |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK32786A (da) | 1986-07-24 |
| DK32786D0 (da) | 1986-01-22 |
| DE3580351D1 (de) | 1990-12-06 |
| AU578999B2 (en) | 1988-11-10 |
| IE58805B1 (en) | 1993-11-17 |
| AU5260186A (en) | 1986-07-31 |
| SG83791G (en) | 1991-11-22 |
| DE3502041A1 (de) | 1986-07-24 |
| DK165733C (da) | 1993-06-07 |
| ATE57834T1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0188810B1 (de) | 1990-10-31 |
| EP0188810A3 (en) | 1988-09-07 |
| IE852905L (en) | 1986-07-23 |
| DK165733B (da) | 1993-01-11 |
| ZA859187B (en) | 1986-08-27 |
| US4906614A (en) | 1990-03-06 |
| IL77218A (en) | 1990-11-05 |
| JPH0584286B2 (ja) | 1993-12-01 |
| EP0188810A2 (de) | 1986-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61172828A (ja) | 外傷後の神経傷害を治療するための薬剤 | |
| RU95107881A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, способ антигистаминного лечения, применение композиции для получения лекарственного препарата | |
| JPS6084251A (ja) | 鎮痛用新規化合物および組成物 | |
| JPS60214733A (ja) | 高めた無痛覚を与える製薬製品 | |
| JPS6241688B2 (ja) | ||
| JPS6075454A (ja) | 鎮痛用新規化合物および組成物 | |
| RU2095060C1 (ru) | Композиция, обладающая аналгетической или противовоспалительной активностью, способ аналгезии или лечения аллергических заболеваний | |
| JPS61145121A (ja) | ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 | |
| CA3133589A1 (en) | A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing | |
| JPH05508648A (ja) | 神経筋遮断剤 | |
| JP3253302B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 | |
| FR2556216A1 (fr) | Nouveau medicament analgesique contenant du proglumide, eventuellement en association avec des medicaments analgesiques-narcotiques | |
| JP6959478B1 (ja) | ポルフィリン症の予防又は治療剤 | |
| LV12918B (en) | Use of ropivacaine in the manufacture of a pharmaceutical with analgetic effect with minimal motor blockade | |
| WO1981001653A1 (en) | Sedative drug | |
| Oosterlinck et al. | Preliminary clinical experience with meptazinol, a new analgesic | |
| JPH01503542A (ja) | Ｃｎｓ傷害における甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物 | |
| JPH07507280A (ja) | （−）−メトリフォネート含有薬剤 | |
| JPH0213644B2 (ja) | ||
| WILLIAMS et al. | THE ANTITHYROID ACTION OF 5-IODOTHIOURAGIL, 6-METHYL-5-IODOTHIOURACIL, THIOCYTOSINE AND (Ca) 4-n-PROPYL-6-OXYPYRIMIDYL-2-MERCAPTOACETIC ACID | |
| US3849570A (en) | Method of treating cardiac arrhythmia with 2-(2'-diethylaminoethyl)-3-phenyl-phthalimidine and its salts | |
| US2061557A (en) | Anesthetic combinations containing, besides a local anesthetic agent, a vasoconstricting agent | |
| JPS6058726B2 (ja) | プリン誘導体を有効成分として含有する抗アレルギ−，鎮痛，鎮静剤 | |
| CA1296639C (en) | Agent for treatment of kidney diseases | |
| JPH0959149A (ja) | 消炎鎮痛組成物 |