JP6959478B1 - ポルフィリン症の予防又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、特許文献3には、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸の共結晶が開示されている。しかし、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸の共結晶をポルフィリン症の治療に用いる際の具体的投与量は記載されていない。
上記の通り、MCRのリガンドであるα−メラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)のアナログが赤芽球性プロトポルフィリン症等の光線性皮膚疾患等の治療剤として開発されている(特許文献1)が、MC1Rの選択的アゴニストではなく、また、ペプチドであるため経口投与が出来ず、さらにはヒト体内での消失が早いために定期的なインプラントが必要である。
そのため、より安全かつ患者の負担なく効果的に治療が可能なポルフィリン症の治療又は予防用医薬組成物が求められている。
本発明の医薬の有効成分である、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶については特許文献2に記載されており、特許文献2に記載の方法等で製造することができる。また、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶は、常法により取得できるが、例えば、特許文献3に記載の方法によっても得ることができる。
なお、本明細書において「1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶」の投与量または「化合物A」の投与量という場合、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸すなわちフリー体としての量を示す。
1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶は、優れたMC1Rアゴニスト活性を有し、それにより、ポルフィリン症に対し、一年を通して、いかなる環境においても光毒性発現時間の延長、疼痛イベントの低減、QOL向上などを含む優れた治療および予防効果を発揮する。
また、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶は、特定の患者群(赤血球プロトポルフィリンIXレベルのベースライン中央値が1980.50mcg/dL以上である患者群)で光毒性発現時間の特に優れた延長効果を示し、ポルフィリン症に対し、優れた治療および予防効果を発揮する。
さらに、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶は、特定の患者群(メラニン密度の中央値が3.0915以上の患者群)で用量によらず光毒性発現時間の優れた延長効果を示し、また、特定の患者群(メラニン密度の中央値が3.0915未満の患者群)では特定の用量(好ましくは、一日用量300mg)において光毒性発現時間の優れた延長効果を示し、ポルフィリン症に対し、優れた治療および予防効果を発揮する。
したがって、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶を有効成分として含有する医薬は、ポルフィリン症を治療又は予防するために有用である。
なお、ここでいう赤芽球性プロトポルフィリン症には、先天性赤芽球性プロトポルフィリン症も含まれる。
ここで、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶は、分子内塩や付加物、さらにそれらの溶媒和物或いは水和物、結晶多形等いずれも含むものである。
医薬的に許容し得る塩、共結晶、分子内塩、付加物等としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸の如き無機酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸又はマレイン酸の如き有機酸等を含むものが挙げられる。特にリン酸との共結晶が好ましい。
また、他に好ましくは、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶を、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸の量として100mg/日または200mg/日の投与量で投与する。
また、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩又は共結晶の一日用量100mg又は200mgにおいても、赤芽球性プロトポルフィリン症患者およびX連鎖ポルフィリン症患者に対する治療効果を確認している。
1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸を含む共結晶
すなわち、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸 1/2エタン−1,2−ジスルホン酸(19.3kg)の酢酸エチル(86.6kg)懸濁液に、20〜30℃で炭酸カリウム(3.4kg)の水(77.0L)溶液及び水(19.3L)を順に加え、混合物を10分間撹拌した。静置後に水層を除き、有機層を水(96.3L)で2回洗浄した。有機層を35Lまで濃縮した後、エタノール(75.9kg)を加え、35Lまで濃縮した。エタノール(30.3kg)で希釈後、不溶物をろ過し、エタノール(75.6kg)で洗浄した。ろ洗液を35Lまで濃縮し、エタノール(17.9kg)で希釈した。20〜30℃で24%水酸化ナトリウム水溶液(6.1kg)及び水(15.6kg)を順に加え、混合物を20〜30℃で5時間撹拌した。20〜40℃でリン酸(8.5kg)の水(28.9L)溶液及び水(115.5L)を順に加えた。30〜40℃で化合物A(0.48kg)を種晶として加え、19.5時間撹拌した後に20℃に冷却した。固体を濾取し、該固体を水(96.3L)で洗浄した。固体を50℃以下で乾燥した後、粉砕し、化合物A(17.5kg)を得た。
取得した化合物AはIRを用いて同定した。
赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象とした化合物Aの臨床試験における光毒性関連兆候が発現するまでの時間
成人男女の赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象にランダム化二重盲検臨床試験にて化合物Aが16週間投与された。臨床効果の主評価項目として、直接日光に限らず、間接日光も含めた光線曝露に起因する兆候が日の出後1時間から日没前1時間までの間で、最初に発現するまでの時間が評価された。
赤血球プロトポルフィリンIXレベルのベースライン中央値は、血液中の赤血球を分画し、プロトポルフィリンIXレベルを測定して求めた。
メラニン密度の中央値は、額、左頬、右内側上腕部、左内側前腕部、腹部右側および臀部左側の6か所の皮膚において分光光度計を用いて測定して求めた。
また、上記項目をメラニン密度の中央値が3.0915以上である患者群と3.0915未満である患者群に分けて解析すると、前者では100mg投与における一日間で最初に兆候が発現するまでの時間の最小二乗平均値(分)が85.0分(P値は<0.001)、300mg投与においては80.3分(P値は0.002)であるのに対し、後者においては100mg投与における一日間で最初に兆候が発現するまでの時間の最小二乗平均値(分)は23.2分(P値は0.499)、300mg投与においては63.7分(P値は0.051)と300mgで光毒性関連兆候が発現するまでの時間を延長する効果がより大きいことがわかった。
化合物Aを春夏に初回服用したサブグループと秋冬に初回服用したサブグループの赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者における、光毒性関連兆候が発現するまでの時間(臨床主要評価項目)
以下の試験は北半球において実施した。化合物Aを春夏に初回服用したサブグループ(プラセボ服用20例、化合物Aの100mgを1日1回経口服用18例、化合物Aの300mgを1日1回経口服用18例)及び化合物Aを秋冬に初回服用したサブグループ(プラセボ服用15例、化合物Aの100mgを1日1回経口服用15例、化合物Aの300mgを1日1回経口服用16例)の16週時点での評価結果を表2に示す。春夏のサブグループにおいて、化合物Aの100mg及び300mg投与群ではプラセボ投与と比較して、それぞれ54.4分、42.2分と時間延長が見られ、秋冬のサブグループにおいて、化合物Aの100mg及び300mg投与群ではプラセボ投与と比較して、それぞれ52.8分、95.8分と有意な時間延長が見られた。季節に関係なく、化合物Aの100mg及び300mg投与群ともに時間延長が見られた。
赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象とした化合物Aの臨床試験における16週評価期間中に患者が電子日記に記録した疼痛イベント数
成人男女の赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象にランダム化二重盲検臨床試験にて化合物Aが16週間投与された。その他の臨床効果の評価項目として16週評価期間中の疼痛イベント数が患者自身によって電子日記に記録された。
赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象とした化合物Aの臨床試験における患者の健康関連QOL評価
成人男女の赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象にランダム化二重盲検臨床試験にて化合物Aが16週間投与された。臨床効果の副次評価項目として16週時点での患者の健康関連QOLであるPGIC(Patient Global Impression of Change)スコアが患者自身によって記録された。具体的には、身体面及び精神面の健康状態全般の改善度を7段階にスコア評価する質問状を作成した。このとき、本実施例におけるPGICスコアにおける1は変化なし或いは悪化したことを示し、7は顕著に改善したことを示す。
被験者
12才から75才までの男女の赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者
試験概略
ランダム化二重盲検臨床試験
プラセボ服用53例、化合物Aの100mgを1日1回経口服用53例および化合物Aの200mgを1日1回経口服用53例。
試験項目
(1)赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象とした化合物Aの臨床試験における光毒性関連兆候が発現するまでの時間
被験者に対し、ランダム化二重盲検臨床試験にて化合物Aが26週間、状況に応じて追加で26週間、最大58週間投与される。臨床効果の主評価項目として光線曝露に起因する兆候が一日の間で最初に発現するまでの時間が26週時点で評価される。
(2)赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象とした化合物Aの臨床試験における26週評価期間中に患者が電子日記に記録した疼痛イベント数
被験者に対し、ランダム化二重盲検臨床試験にて化合物Aが26週間、状況に応じて追加で26週間、最大58週間投与される。その他の臨床効果の評価項目として26週評価期間中の疼痛イベント数が患者自身によって電子日記に記録される。
(3)赤芽球性プロトポルフィリン症患者及びX連鎖ポルフィリン症患者を対象とした化合物Aの臨床試験における患者の健康関連QOL評価
被験者に対し、ランダム化二重盲検臨床試験にて化合物Aが26週間、状況に応じて追加で26週間、最大58週間投与される。臨床効果の副次評価項目として26週時点での患者の健康関連QOLであるPGIC(Patient Global Impression of Change)スコアが患者自身によって記録される。具体的には、身体面及び精神面の健康状態全般の改善度を7段階にスコア評価する質問状を作成する。このとき、本実施例中のPGICスコアにおける1は顕著に改善したことを示し、7は顕著に悪化したことを示す。
Claims (5)
- 1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶を有効成分とするポルフィリン症を治療又は予防するための医薬であって、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶の投与量が、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸の量として50〜500mg/日である、前記医薬。
- 1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶の投与量が、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸の量として100〜300mg/日である、請求項1に記載の医薬。
- 1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸とリン酸の共結晶の投与量が、1−{2−[(3S,4R)−1−{[(3R,4R)−1−シクロペンチル−3−フルオロ−4−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−4−(メトキシメチル)ピロリジン−3−イル
]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペリジン−4−カルボン酸の量として100mg/日、200mg/日または300mg/日である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の医薬。 - ポルフィリン症が、赤芽球性プロトポルフィリン症、X連鎖ポルフィリン症、先天性骨
髄性ポルフィリン症、異型ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症または遺伝性コポルフィリン症である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。 - ポルフィリン症が、赤芽球性プロトポルフィリン症またはX連鎖ポルフィリン症である、請求項4に記載の医薬。
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