KR20230016006A - 포르피린증의 예방 또는 치료제 - Google Patents

포르피린증의 예방 또는 치료제 Download PDF

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쓰요시 스즈키
마사히로 곤도
후미히로 다카하시
아키히토 오가사와라
가즈미 효도
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효성분으로 하는 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 50∼500 mg/일인, 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약.

Description

포르피린증의 예방 또는 치료제
본 발명은, 멜라노코르틴 수용체(MCR) 작동활성(아고니스트활성)을 가지는 화합물을 사용한 포르피린증의 치료 또는 예방용 의약조성물에 관한 것이다.
태양으로부터 조사된 광 중, 파장 300nm 이하의 광선은 성층권의 오존층에 흡수되므로, 지상에 도착하는 태양광은 300nm 이상의 자외선, 가시광선, 적외선이다. 태양광선을 쐬었을 때 생기는 생리적인 반응으로서는 일광피부염(햇볕에 탐)이나 장기간 폭로에 의해 생기는 광노화로 불리우는 피부변화(주름, 처짐, 색소반) 등이 있다. 한편, 건강한사람에서 반응하지 않을 정도의 광조사에 의해 피부염 등의 병적 변화를 생기게 하는 질환은 광선성 피부질환으로 불리운다. 광선성 피부질환의 하나에 포르피린증이 알려져 있다.
포르피린증은 헴 대사 효소의 활성저하에 의해, 포르피린체 혹은 그의 전구체가 축적함으로써 발증하는 질환이다. 증상으로서는, 광선과민(햇볕에 탐, 열상유사 증상)에 더하여, 소화기증상, 신경증상 등을 수반하는 경우가 있다. 한번 발증하면, 증상은 평생 계속되는 경우가 많은 한편, 근본치료법이 없고, 차광하는 등 대증요법이 주된 치료법이다.
예를 들면, 특허문헌 1에는, 아파멜라노티드(Afamelanotide)등의 MCR 아고니스트펩티드를 적아구성 프로토포르피린증 등의 광선성 피부질환의 치료의 목적으로 사용하는 것이 개시되어 있지만, 아파멜라노티드는 MC1R 선택적 아고니스트는 아니므로, 부작용의 발현이 우려된다. 또한 펩티드이므로, 경구투여를 할 수 없고, 또한, 반감기가 짧아 의료종사자에 의한 정기적인 피하 임플란트가 필요한 등의 문제가 있다.
한편, 특허문헌 2에서는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 등의 피롤리딘 화합물 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염, 이들의 용매화물 혹은 수화물, 공결정 등이, 우수한 MCR, 특히 MC1R의 활성화 작용을 가지는 것이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 2에서는, 상기 화합물이 MCR, 특히 MC1R의 활성화가 관여하는 각종 질환 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용한 것은 개시되어 있으며, 대상질환으로서 프로토포르피린증도 기재되어 있지만, 구체적 투여량에 대해서는 기재가 없다.
또한, 특허문헌 3에는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 공결정이 개시되어 있다. 그러나, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 공결정을 포르피린증의 치료에 사용할 때의 구체적 투여량은 기재되어 있지 않다.
WO2008/025094 WO2015/182723 WO2020/138481
포르피린증의 근본적인 치료법은 적고, 증상의 발현을 피하고, 또는 증상을 완화하기 위해서는 피부의 일광로의 폭로를 막는 방법이 주류가 되어 있다. 특히 가시광에 의해 유발되는 광선성 피부질환에 감염된 환자는 일중의 외출을 기피하는 경향도 있어, 환자의 퀄리티·오브·라이프(QOL)를 현저하게 해치는 것이 알려져 있다.
상기한 바와 같이, MCR의 리간드인 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)의 아날로그가 적아구성 프로토포르피린증 등의 광선성 피부질환 등의 치료제로서 개발되고 있지만(특허문헌 1), MC1R의 선택적 아고니스트가 아니며, 또한, 펩티드이기 때문애 경구투여를 할 수 없고, 또한 인간체내에서의 소실이 빠르기 때문에 정기적인 임플란트가 필요하다.
이 때문에, 보다 안전하면서 환자의 부담이 없이 효과적으로 치료가 가능한 포르피린증의 치료 또는 예방용 의약조성물이 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의(銳意) 검토를 행하였다. 그 결과, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정에 대하여, 인간의 임상시험에 있어서 특별히 유효한 투여량을 발견하였고, 이 투여량에 있어서는, 적아구성 프로토포르피린증(Erythropoietic protoporphyria(EPP): 골수성 프로토포르피린증이라고도 함)이나 X 연쇄 포르피린증을 포함하는 포르피린증에 대한 우수한 치료 또는 예방 효과를 발휘할 수 있는 것을 발견하였다. 특히, 태양광선이 강하고 일조시간도 긴 계절(예를 들면, 북반구에서의 봄이나 여름 등의 계절)뿐만 아니라, 태양광선이 약해져 일조시간도 짧아지는 계절(예를 들면, 북반구에서의 가을이나 겨울등의 계절)에 있어서도 플라시보에 대하여 유의하게 약효를 발휘하는, 즉 일년을 통하여 포르피린증을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 용량을 발견할 수 있었다. 또한, 선행약인 아파멜라노티드는 임상시험에 있어서 직사일광에 폭로되었을 때의 증상에 대한 치료 효과가 확인되어 있지만, 본 발명의 용량에 있어서 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은 직사일광뿐만 아니라, 실내 등에 있어도 노출되는 간접적인 태양광선(indirect sunlight)으로의 폭로에 의해 야기되는 증상에 대하여도 치료 효과를 발휘하는 것이 확인되었다. 이러한 지견에 기초하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
본 발명은, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효성분으로 하는 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등의 노포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 50∼500 mg/일, 바람직하게는 100∼300 mg/일인, 의약을 제공한다.
본 발명은, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상으로 투여하는 공정을 포함하는, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등의 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 유효량이 50∼500 mg/일, 바람직하게는 100∼300 mg/일인, 방법을 제공한다.
본 발명은, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등의 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 50∼500 mg/일, 바람직하게는 100∼300 mg/일인, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 제공한다.
본 발명은, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등의 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 사용으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 50∼500 mg/일, 바람직하게는 100∼300 mg/일인, 사용을 제공한다.
본 발명에 의하면, 일년을 통하여, 옥내·옥외를 막론한 어떠한 환경에 있어서도 포르피린증의 치료나 예방이 가능하다. 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은 경구 투여 가능하며 인간에서의 체내동태도 양호하고, 또한, MC1R 선택적인 화합물이므로 부작용이 적고, 안전하면서 환자의 부담이 없고 효과적으로 포르피린증의 치료나 예방을 행할 수 있다. 특히, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 특정한 용량으로 투여함으로써, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증을 포함하는 포르피린증에 대하여, 광독성 발현 시간(광독성 관련 징후 발현까지의 시간, 또는 전구 증상까지의 시간이라고도 함)의 연장, 동통 이벤트의 저감, QOL 향상 등을 포함하는 우수한 치료 효과를, 일년을 통하여, 옥내·옥외를 불문하고 발휘시킬 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여, 설명한다.
<유효성분>
본 발명의 의약의 유효성분인, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정에 대해서는 특허문헌 2에 기재되어 있고, 특허문헌 2에 기재된 방법 등으로 제조할 수 있다. 또한, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정은, 통상적인 방법에 의해 취득 가능하지만, 예를 들면, 특허문헌 3에 기재된 방법에 의해서도 얻을 수 있다.
그리고, 본 명세서에 있어서 「1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정」의 투여량 또는 「화합물 A」의 투여량이라고 하는 경우, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 즉 프리체로서의 양을 나타낸다.
<의약용도>
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 우수한 MC1R 아고니스트 활성을 가지고, 이로써, 포르피린증에 대하여, 일년을 통하여, 어떠한 환경에 있어서도 광독성 발현 시간의 연장, 동통 이벤트의 저감, QOL 향상 등을 포함하는 우수한 치료 및 예방 효과를 발휘한다.
또한, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 특정한 환자군(적혈구 프로토포르피린 IX 레벨의 베이스라인 중앙값이 1980.50mcg/dL 이상인 환자군)에서 광독성 발현 시간의 특히 우수한 연장 효과를 나타내고, 포르피린증에 대하여, 우수한 치료 및 예방 효과를 발휘한다.
또한, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 특정한 환자군(멜라닌 밀도의 중앙값이 3.0915 이상인 환자군)에서는 용량에 의하지 않고 광독성 발현 시간의 우수한 연장 효과를 나타내고, 또한 특정한 환자군(멜라닌 밀도의 중앙값이 3.0915 미만인 환자군)에서는 특정한 용량(바람직하게는, 하루 용량 300mg)에 있어서 광독성 발현 시간의 우수한 연장 효과를 나타내고, 포르피린증에 대하여, 우수한 치료 및 예방 효과를 발휘한다.
따라서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효성분으로서 함유하는 의약은, 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
포르피린증으로서는, 적아구성 프로토포르피린증, X 연쇄 포르피린증, 선천성골수성 포르피린증, 이형 포르피린증, 급성간헐성 포르피린증, 만발성 피부 포르피린증, 유전성 코포르피린증 등을 예로 들 수 있다.
그리고, 여기서 일컫는 적아구성 프로토포르피린증에는, 선천성 적아구성 프로토포르피린증도 포함된다.
광독성 발현 시간이란, 광독성 관련 징후(또는 간단히 징후라고도 함)가 발현될 때까지의 시간을 일컫는다. 전구 증상까지의 시간라고도 한다. 광독성 관련 징후, 징후 또는 전구 증상으로서는, 작열감(Burning), 따끔거림(Tingling), 근질근질함(Itching), 얼얼함(Stinging) 등을 예로 들 수 있다.
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산은, 유리(遊離)의 형이라도, 이들의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 형이라도 의약용도에 제공할 수 있다.
여기서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 분자내 염이나 부가물, 나아가서는 이들의 용매화물 혹은 수화물, 결정다형 등을 모두 포함하는 것이다.
의약적으로 허용할 수 있는 염, 공결정, 분자내 염, 부가물 등으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산와 같은 무기산, 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 토실산 또는 말레산와 같은 유기산 등을 포함하는 것을 예로 들 수 있다. 특히 인산과의 공결정이 바람직하다.
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 1종 또는 2종 이상을 그대로 환자에 투여해도 되지만, 바람직하게는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정과 의약적 및 제제학적(製劑學的)으로 허용할 수 있는 첨가물을 혼합하고, 당업자에게 주지의 형태의 제제로서 제공될 수 있다.
의약적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는, 의약의 제조에 통상 사용할 수 있는 적당한 부형제(賦形劑), 붕괴제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제(基劑), 및 등장화제 등을 사용할 수 있다. 예를 들면, 부형제로서는, 포도당, 유당, D-만니톨, 전분, 또는 결정(結晶) 셀룰로오스 등, 붕괴제로서는, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등, 결합제로서는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴 등, 활택제로서는, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크 등, 코팅제로서는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화 티탄 등, 기재(基材)로서는, 바셀린, 유통 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수, 또는 하드 패드 등을 사용할 수 있다. 그 외에도, 주사 혹은 점적용에 적합한 제제에는, 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 혹은 용시용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해 보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의pH조절제 등의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정은, 전술한 첨가물과 함께 적절한 투여 형태(분말제, 주사제, 정제(錠劑), 캡슐제 또는 국소외용제 등)로 조제한 후, 그 투여 형태에 따른 적절한 투여 방법(예를 들면, 정맥내 투여, 경구 투여, 경피 투여 또는 국소 투여 등)에 의해, 환자(인간 또는 동물)에 투여할 수 있다. 이 중에서는, 경구 투여가 바람직하다.
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 포함하는 의약의 투여량은, 저독성이며 안전하게 사용할 수 있고, 1년을 통하여 옥내·옥외를 불문하고, 포르피린증에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 발휘할 수 있는 양이며, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 양으로서, 50∼500 mg/일이며, 80∼400 mg/일이 보다 바람직하며, 100∼300 mg/일이 특히 바람직하며, 예를 들면, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들의 사이의 투여량이 예시된다.
특히 경구 투여가 바람직하며, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 포함하는 의약은, 경구적으로 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 양으로서, 50∼500 mg/일이며, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량으로 투여된다. 특히 바람직하게는, 100mg/일, 200mg/일 또는 300mg/일의 투여량으로 투여된다.
더욱 바람직하게는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정을, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 양으로서 100mg/일 또는 300mg/일의 투여량으로 투여한다.
또한, 그 외에 바람직하게는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정을, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 양으로서 100mg/일 또는 200mg/일의 투여량으로 투여한다.
다른 태양으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정을, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 양으로서 100mg/일의 투여량으로 투여하는 것을 예로 들 수 있다.
다른 태양으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정을, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 양으로서 200mg/일의 투여량으로 투여하는 것을 예로 들 수 있다.
다른 태양으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정을, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산의 양으로서 300mg/일의 투여량으로 투여하는 것을 예로 들 수 있다.
이하의 실시예에 기재된 바와 같이, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 1일 용량 100mg 또는 300mg은, 플라시보와 비교하여, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여, 광독성 발현 시간의 연장, 동통 이벤트의 저감, QOL 향상 등의 치료 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 특히, 적혈구 프로토포르피린 IX 레벨의 베이스라인 중앙값이 1980.50mcg/dL 이상인 환자군에서 광독성 발현 시간의 연장에 대한 효과가, 하루 용량 100mg 및 300mg의 어느의 용량에 있어서도 플라시보와 비교하여 통계학적으로 유의했다. 또한, 멜라닌 밀도의 중앙값이 3.0915 이상인 환자군과 3.0915 미만인 환자군에서 비교를 하면, 전자에서는 하루 용량 100mg 및 300mg의 어느 용량에 있어서도 광독성 발현 시간을 동일하게 연장하였지만, 후자에서는, 하루 용량 300mg의 환자군에서 보다 광독성 발현 시간을 연장했다.
또한, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 1일 용량 100mg 또는 200mg에 있어서도, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에게 대한 치료 효과를 확인하고 있다.
특허문헌 2 또는 특허문헌 3에 있어서는 대상 질환으로서 적아구성 프로토포르피린증도 기재되어 있지만, 구체적 투여량에 대해서는 기재가 없고, 본 발명에 있어서는, 이번에, 임상시험에서 동정(同定)된 100mg/일 또는 300mg/일을 포함하는 용량, 예를 들면, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일의 투여량으로 투여함으로써 적아구성 프로토포르피린증에 대하여, 1년을 통하여 실내·옥외를 불문하고 광독성 발현 시간의 연장, 동통 이벤트의 저감, QOL 향상 등을 포함하는 우수한 치료 효과를 효과적으로 발휘하는 것에 대하여 전혀 기재되어 있지 않다.
즉, 본 발명의 일태양에 있어서는, 포르피린증 환자에 대하여 투여되는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효성분으로 하는 , 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서, 포르피린증 환자에 대하여 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량인, 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 일태양으로서는, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 투여되는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량인, 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 일태양으로서는, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 투여되는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증에서의 광독성 발현 시간(또는 전구 증상까지의 시간)을 연장하고, 및/또는 동통 이벤트를 저감시키기 위한 의약이며, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량인, 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 일태양으로서는, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 투여되는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등을 포함하는 포르피린증을 치료 또는 예방 위한 의약으로서, 특히, 적혈구 프로토포르피린 IX 레벨의 베이스라인 중앙값이 1980.50mcg/dL 이상인 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량인, 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 일태양으로서는, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 투여되는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등을 포함하는 포르피린증을 치료 또는 예방 위한 의약으로서, 특히, 멜라닌 밀도의 중앙값이 3.0915 이상인 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량인, 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 일태양으로서는, 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 투여되는, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효 성분으로 하는, 적아구성 프로토포르피린증이나 X 연쇄 포르피린증 등을 포함하는 포르피린증을 치료 또는 예방 위한 의약으로서, 특히, 멜라닌 밀도의 중앙값이 3.0915 미만인 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에 대하여 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이, 50∼500 mg/일, 바람직하게는 80∼400 mg/일, 보다 바람직하게는 100∼300 mg/일, 더욱 바람직하게는 200∼300 mg/일, 구체적으로는, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량, 보다 바람직하게는 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일 혹은 이들 사이의 투여량인, 의약이 제공된다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 태양은 이하의 실시예 태양으로는 한정되지 않는다.
실시예에서 사용된 화합물 A는 이하의 화합물이다.
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산을 포함하는 공결정
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산은 특허문헌 2에 기재된 방법으로 제조하고, 인산과의 공결정은 이하의 방법에 의해 제조했다.
즉, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 1/2에탄-1,2-디술폰산(19.3kg)의 아세트산 에틸(86.6kg) 현탁액에, 20∼30 ℃에서 탄산 칼륨(3.4kg)의 수용액(77.0L) 및 물(19.3L)을 순서대로 가하고, 혼합물을 10분간 교반했다. 정치(靜置) 후에 수층(水層)을 제외하고, 유기층을 물(96.3L)로 2회 세정했다. 유기층을 35L까지 농축한 후, 에탄올(75.9kg)을 가하고, 35L까지 농축했다. 에탄올(30.3kg)로 희석 후, 불용물을 여과하고, 에탄올(75.6kg)로 세정했다. 여과액을 35L까지 농축하고, 에탄올(17.9kg)로 희석했다. 20∼30 ℃에서 24% 수산화 나트륨 수용액(6.1kg) 및 물(15.6kg)을 순서대로 가하고, 혼합물을 20∼30 ℃에서 5시간 교반했다. 20∼40 ℃에서 인산(8.5kg)의 수용액(8.9L) 및 물(115.5L)을 순서대로 가하였다. 30∼40 ℃에서 화합물 A(0.48kg)를 종정(鍾晶)으로서 가하고, 19.5시간 교반한 후에 20℃로 냉각했다. 고체를 여과하여 취하고, 상기 고체를 물(96.3L)로 세정했다. 고체를 50℃ 이하에서 건조한 후, 분쇄하여, 화합물 A(17.5kg)을 얻었다.
취득한 화합물 A는 IR을 사용하여 동정했다.
실시예 1
적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 광독성 관련 징후가 발현될 때까지의 시간
성인 남녀의 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 랜덤화 이중맹검 임상시험에서 화합물 A가 16주일 투여되었다. 임상효과의 주평가 항목으로서, 직접 일광으로 한정되지 않고, 간접 일광도 포함시킨 광선폭로에 기인하는 징후가 일출 후 1시간부터 일몰 전 1시간까지의 사이에서, 최초로 발현될 때까지의 시간이 평가되었다.
적혈구 프로토포르피린 IX 레벨의 베이스라인 중앙값은, 혈액 중의 적혈구를 분획하고, 프로토포르피린 IX 레벨을 측정해서 구하였다.
멜라닌 밀도의 중앙값은, 이마, 왼쪽 볼, 오른쪽 내측 상완부(上腕部), 왼쪽 내측 전완부, 복부 우측 및 둔부 좌측의 6군데의 피부에 있어서 분광 광도계를 사용하여 측정해서 구하였다.
플라시보 복용 35예, 화합물 A의 100mg을 1일 1회 경구복용 33예, 화합물 A의 300mg을 1일 1회 경구복용 34예의 16주 시점에서의 평가 결과를 표 1에 나타낸다. 화합물 A의 100mg 및 300mg 투여군에서는 플라시보 투여와 비교하여 각각 53.8분, 62.5분으로 유의한 시간 연장이 관찰되었다.
[표 1]
Figure pct00001
상기 항목을 적혈구 프로토포르피린 IX 레벨의 베이스라인 중앙값이 1980.50mcg/dL 이상인 환자군에 있어서 해석하면, 화합물 A의 100mg 투여에서의 1일 동안 최초로 징후가 발현될 때까지의 시간의 최소제곱평균값(분)이 69.3분(P값은 0.020), 300mg 투여에서의 1일 동안 최초로 징후가 발현될 때까지의 시간의 최소제곱평균값(분)이 82.6분(P값은 0.003)으로 모두 통계학적으로 유의한 것을 알 수 있었다. 적혈구 프로토포르피린 IX 레벨의 베이스라인 중앙값이 1980.50mcg/dL 미만인 환자군에 있어서도, 1일 동안 최초로 징후가 발현될 때까지의 시간을 연장하는 경향이 인정되었다.
또한, 상기 항목을 멜라닌 밀도의 중앙값이 3.0915 이상인 환자군과 3.0915 미만인 환자군으로 나누어서 해석하면, 전자에서는 100mg 투여에서의 1일 동안 최초로 징후가 발현될 때까지의 시간의 최소제곱평균값(분)이 85.0분(P값은 <0.001), 300mg 투여에 있어서는 80.3분(P값은 0.002)인 것에 대하여, 후자에 있어서는 100mg 투여에서의 1일 동안 최초로 징후가 발현될 때까지의 시간의 최소제곱평균값(분)은 23.2분(P값은 0.499), 300mg 투여에 있어서는 63.7분(P값은 0.051)으로 300mg으로 광독성 관련 징후가 발현될 때까지의 시간을 연장하는 효과가 보다 큰 것을 알았다.
실시예 2
화합물 A를 봄 여름에 초회 복용한 서브그룹과 가을 겨울에 초회 복용한 서브그룹의 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자에서의, 광독성 관련 징후가 발현될 때까지의 시간(임상 주요 평가 항목)
이하의 시험은 북반구에 있어서 실시했다.
화합물 A를 봄 여름에 초회 복용한 서브그룹(플라시보 복용 20예, 화합물 A의 100mg을 1일 1회 경구복용 18예, 화합물 A의 300mg을 1일 1회 경구복용 18예) 및 화합물 A를 가을 겨울에 초회 복용한 서브그룹(플라시보 복용 15예, 화합물 A의 100mg을 1일 1회 경구복용 15예, 화합물 A의 300mg을 1일 1회 경구복용 16예)의 16주 시점에서의 평가 결과를 표 2에 나타낸다. 봄 여름의 서브그룹에 있어서, 화합물 A의 100mg 및 300mg 투여군에서는 플라시보 투여와 비교하여, 각각 54.4분, 42.2분으로 시간 연장이 관찰되고, 가을 겨울의 서브그룹에 있어서, 화합물 A의 100mg 및 300mg 투여군에서는 플라시보 투여와 비교하여, 각각 52.8분, 95.8분으로 유의한 시간 연장이 관찰되었다. 계절에 관계없이, 화합물 A의 100mg 및 300mg 투여군 모두 시간 연장이 관찰되었다.
[표 2]
Figure pct00002
실시예 3
적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 16주 평가 기간 중에 환자가 전자일기에 기록한 동통 이벤트수
성인 남녀의 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 랜덤화 이중맹검 임상시험에서 화합물 A가 16주간 투여되었다. 그 외의 임상효과의 평가 항목으로서 16주 평가 기간 중의 동통 이벤트수가 환자 자체에 의해 전자일기에 기록되었다.
플라시보 복용 23예, 화합물 A의 100mg을 1일 1회 경구복용 24예, 화합물 A의 300mg을 1일 1회 경구복용 24예의 평가 결과를 표 3에 나타낸다. 평가 기간 중의 동통 발현율은 플라시보 투여군, 화합물 A의 100mg 투여군, 화합물 A의 300mg 투여군 각각에 있어서, 7.5, 3.3 그리고 3.5이므로, 플라시보 투여군과 비교하여 화합물 A의 100mg 및 300mg 투여군에서는 동통 이벤트가 유의하게 각각 60%, 50% 감소한 것이 나타났다(표 3).
[표 3]
Figure pct00003
실시예 4
적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 환자의 건강 관련 QOL 평가
성인 남녀의 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 랜덤화 이중맹검 임상시험에서 화합물 A가 16주일 투여되었다. 임상 효과의 부차 평가 항목으로서 16주 시점에서의 환자의 건강 관련 QOL인 PGIC(Patient Global Impression of Change) 스코어가 환자 자체에 의해 기록되었다. 구체적으로는, 신체면 및 정신면의 건강 상태 전반의 개선도를 7단계로 스코어 평가하는 질문서를 작성했다. 이 때, 본 실시예에서의 PGIC 스코어에서의 1은 변화없음 혹은 악화한 것을 나타내고, 7은 현저하게 개선한 것을 나타낸다.
플라시보 복용 30예, 화합물 A의 100mg을 1일 1회 경구복용 25예, 화합물 A의 300mg을 1일 1회 경구복용 24예의 평가 결과를 표 4에 나타낸다. 16주 시점에서의 PGIC 스코어는 플라시보 투여군, 화합물 A의 100mg 투여군, 화합물 A의 300mg 투여군 각각에 있어서, 2.9, 6.4 그리고 6.6이므로, 플라시보 투여군과 비교하여 화합물 A의 100mg 및 300mg 투여군에서는 PGIC 스코어가 유의하게 증가하고, 피험자의 전반 인상도의 개선이 나타났다(표 4).
[표 4]
Figure pct00004
실시예 5 화합물 A를 피험물질로 한 제3상 시험
피험자
12세로부터 75세까지의 남녀의 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자
시험 개략
랜덤화 이중맹검 임상시험
플라시보복용 53예, 화합물 A의 100mg을 1일 1회 경구복용 53예 및 화합물 A의 200mg을 1일 1회 경구복용 53예.
시험 항목
(1) 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 광독성 관련 징후가 발현할 때까지의 시간
피험자에 대하여, 랜덤화 이중맹검 임상시험에서 화합물 A가 26주간, 상황에 따라 추가로 26주간, 최대 58주간 투여된다. 임상 효과의 주평가 항목으로서 광선폭로에 기인하는 징후가 하루 동안에 최초로 발현될 때까지의 시간이 26주 시점에서 평가된다.
(2) 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 26주 평가 기간 중에 환자가 전자일기에 기록한 동통 이벤트수
피험자에 대하여, 랜덤화 이중맹검 임상시험에서 화합물 A가 26주간, 상황에 따라 추가로 26주간, 최대 58주간 투여된다. 그 외의 임상 효과의 평가 항목으로서 26주 평가 기간 중의 동통 이벤트수가 환자 자체에 의해 전자일기에 기록된다.
(3) 적아구성 프로토포르피린증 환자 및 X 연쇄 포르피린증 환자를 대상으로 한 화합물 A의 임상시험에서의 환자의 건강 관련 QOL 평가
피험자에 대하여, 랜덤화 이중맹검 임상시험에서 화합물 A가 26주간, 상황에 따라 추가로 26주간, 최대 58주간 투여된다. 임상 효과의 부차 평가 항목으로서 26주 시점에서의 환자의 건강 관련 QOL인 PGIC(Patient Global Impression of Change) 스코어가 환자 자체에 의해 기록된다. 구체적으로는, 신체면 및 정신면의 건강 상태 전반의 개선도를 7단계로 스코어 평가하는 질문서를 작성한다. 이 때, 본 실시예 중의 PGIC 스코어에서의 1은 현저하게 개선한 것을 나타내고, 7은 현저하게 악화한 것을 나타낸다.

Claims (6)

1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정을 유효성분으로 하는 포르피린증을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 50∼500 mg/일인, 의약.
제1항에 있어서,
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 100∼300 mg/일인, 의약.
제1항 또는 제2항에 있어서,
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정의 투여량이 100mg/일, 200mg/일 또는 300mg/일인, 의약.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
포르피린증이, 적아구성(赤芽球性) 프로토포르피린증, X 연쇄 포르피린증, 선천성골수성 포르피린증, 이형(異形) 포르피린증, 급성간헐성 포르피린증, 만발성(晩發性) 피부 포르피린증 또는 유전성 코포르피린증인, 의약.
제4항에 있어서,
포르피린증이, 적아구성 프로토포르피린증 또는 X 연쇄 포르피린증인, 의약.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산 혹은 그의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 공결정이, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-시클로펜틸-3-플루오로-4-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-일]카르보닐}-4-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일]-5-(트리플루오로메틸)페닐}피페리딘-4-카르복시산과 인산의 공결정인, 의약.
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