SK16582002A3

SK16582002A3 - Liečivé produkty s cikatrizačným účinkom obsahujúce biguanidové deriváty

Info

Publication number: SK16582002A3
Application number: SK1658-2002A
Authority: SK
Inventors: Pierre Jean-Paul Potier; Nobumichi-Andr� Sasaki; Maria Conception I/Achab; Gisele Franck; Claude Thal; Joanna Bakala
Original assignee: Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2003-04-01
Also published as: US20030187036A1; BRPI0111142C1; EP1283708B1; BRPI0111142B8; UA76415C2; ES2244625T3; PT1283708E; SK287249B6; ATE300942T1; CA2410025C; BG65847B1; JP2003534359A; MY137468A; BR0111142A; NO20025635L; BG107304A; ECSP024359A; DE60112431D1; DE60112431T2; EE05393B1

Description

Liečivé produkty s cikatrizačným účinkom obsahujúce biguanidové deriváty

Oblasť techniky

Prihláška sa týka cikatrizácie (zjazvenia) rán. Vynález sa týka najmä použitia biguanidových derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, s výhodou metformínu, na výrobu liečivých produktov s cikatrizačným účinkom.

Zjazvenie rán alebo podobných poranení tkanív rôzneho typu všeobecne závisí od proliferácie nových tkanív - epiteliálnych, endoteliálnych a spojivových. Preto zahrňuje série koordinovaných bunkových a molekulárnych udalostí. Môže byť spomalené alebo pozmenené metabolickými poruchami, ktoré sprevádzajú určité dlhodobé ochorenia, ako sú cievna nedostatočnosť, artritída, diabetes a tiež určité terapie.

Doterajší stav techniky

Trh s farmaceutickými produktami v súčasnosti ponúka mnoho prostriedkov s lokálnym použitím doporučovaným na cikatrizáciu rán. Z faktického hľadiska ich účinok vyplýva zo vzájomného sa doplňovania rôznymi produktami, z ktorých sú tieto prostriedky zložené, a ktoré im dávajú, do určitej miery, ich cikatrizačnú vlastnosť. Antiseptickým obväzom ochraňujú rany pred okolitým prostredím. Stimulujú vývoj vaskularizácíe a regulujú vznik epidermy. Tieto formy na vonkajšie použitie sú tvorené prevažne zmesou lipidov (lanolín, vazelína, glycerol, atď.), ku ktorým sú pridávané kyseliny (kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina jablčná), minerálne látky (oxid zinočnatý, oxid titaničitý) alebo halidy (jodid škrobu).

Niektoré prípravky obsahujú tiež kolagén, fibrinogén, enzymatický proteolyzát séra (zdroj aminokyselín), vitamíny (vitamín A) alebo hormóny (4-chlórtestosterónacetát). Existuje tiež masť (Madecasol® tulgras od firmy Laboratoires Syntex), ktorej cikatrizačný účinok je daný pridaním zmesi troch triterpénov extrahovaných z koreňov rastliny Centella asialica (TCEA). Tieto zlúčeniny majú svoje vlastnosti vďaka stimulácii biosyntézy kolagénu a glykoaminoglykánov. Avšak tieto extrakty môžu u pacientov spôsobovať kontaktné alergie.

Je známe, že jednou z komplikácií u diabetu je objavovanie sa kožných ťažkostí, ako sú vredy (alebo dokonca vredové nekrotické angiodermatitídy) alebo perforačné dermatózy, ktoré konvenčné liečivé produkty používané pri liečbách diabetu nedokážu kontrolovať ani liečiť.

Farmaceutické prostriedky založené na biguanidoch sú už tiež známe. Sú však používané len pri liečbe určitých foriem diabetu, prevažne non-inzulín dependentného diabetes typu II, ako antihyperglykemickej látky, ktorá zaisťuje návrat do glykemickej rovnováhy. Metformín je biguanidovým derivátom najčastejšie používaným na tento typ liečby.

Denná dávka sa pohybuje medzi 500 mg a 3 g v závislosti na diabetickom stupni glykémie. Metformín má u človeka široký terapeutický rozsah a je považovaný za liečivý prostriedok, ktorý sa dobre znáša.

Predpokladá sa, že antihyperglykemický efekt metformínu je spôsobený, po prvé, zvýšením aktivity endogénneho inzulínu apo druhé, účinkom metformínu cez inzulín’ independentné mechanizmy. Špecificky sa účinok metformínu odráža v poklese intestinálnej absorpcie glukózy, vo zvýšení bunkovej absorpcie glukózy z krvi a poklese produkcie glukózy pečeňou (supresia glukoneogenézy) a tiež v množstve inzulínu potrebného na normalizáciu glykémie. Tieto účinky sú Čiastočne výsledkom schopnosti metformínu amplifikovať účinok existujúceho inzulínu zvýšením aktivity enzymatickej tyrozínkinázy inzulínového receptora, ktorý spúšťa „post-receptorovú“ signálnu kaskádu.

Patentová žiadosť FR 2 213 778 popisuje nové prostriedky na liečbu proliferatívnych ochorení kože, ktoré môžu obsahovať derivát biguanidu: fenformin. Proliferatívne ochorenia kože sú benigné a maligné ochorenia kože, ktoré sú charakterizované chronickou nadmernou proliferáciou buniek epidermy, zamše alebo ich inklúzií. Prostriedky popísané v tejto patentovej žiadosti znižujú túto nadmernú proliferáciu, a preto nemajú cikatrizačné účinky, povedzme akceleráciu rastu tkaniva.

Podstata vynálezu

Predkladatelia prihlášky s prekvapením zistili, že biguanidové deriváty a konkrétne metformín, majú takéto silné cikatrizačné vlastnosti, t. j., stimulačnú aktivitu voči komplexnému fyziologickému fenoménu charakteristickému zvýšeným bunkovým rastom v mieste poranenia. Táto prechodná proliferácia vzniká ako odpoveď na stratu kožnej integrity a zaisťuje obnovu hlboko uložených tkanív a rekonštrukciu epidermy v mieste poranenia.

Preto vonkajšia aplikácia tejto zlúčeniny vo forme masti indukuje rýchle a dlhodobé uzdravovanie vredov na nohách u diabetických jedincov a opakovanie vonkajšej aplikácie aktívnej látky zosilňuje tento účinok. Metformin navyše tiež urýchľuje cikatrizáciu atonických rán u nediabetických jedincov.

Pokiaľ vezmeme do úvahy ťažkosti pri kontrole kvality prírodných cikatrizačných produktov a počte náročných krokov, potrebných na izoláciu týchto zlúčenín, sú biguanidové deriváty, ktorých syntéza je jednoduchá, absolútna a rýchla, ako vysoko výhodné aktívne látky.

Prihláška sa preto týka použitia biguanidových derivátov všeobecného vzorca I:

,1 NH NH < x II !| ,^n-c-n-c-r³ σι

Zi j

H kde:

skupiny R¹ a R² predstavujú, nezávisle od seba, atóm vodíka, C¹ až C⁷ alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklus, C² až C' alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo R¹ a R² spoločne predstavujú C² až C⁷ alkylén, ktorý· môže obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov a skupina R³ predstavuje primárny, sekundárny alebo terciárny amín, alebo ich farmaceutický prijateľné soli na výrobu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom, kedy je tento liečivý prostriedok vo farmaceutickej forme na vonkajšie použitie. Tento liečivý produkt je s výhodou určený pre aplikáciu na pokožku.

Pre účely tejto prihlášky výraz „C¹ až C⁷ alkylová skupina“ znamená akúkoľvek lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú C* až C⁷ alkylovú skupinu, ako sú napríklad raetylové, etylové, propylové, izopropylové alebo butylové skupiny a tiež ich izoméry.

Pre účely tejto prihlášky výraz „cykloalkylová skupina“ znamená akúkoľvek cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, ako je napríklad cyklohexylová skupina.

Pre účely tejto prihlášky výraz „heterocyklus“ znamená akýkoľvek kruh obsahujúci 3 až 7 atómov, z ktorých jeden alebo viacej atómov sú heteroatómy, ako je napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry, ostatné sú atómy uhlíka.

Pre účely tejto prihlášky výraz „C² až C⁷ alkenylová skupina“ znamená akúkoľvek lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú C² až C⁷ alkenylovú skupinu, ako je vinylová alebo alylová skupina.

Pre účely tejto prihlášky výraz „arylová skupina“ znamená akúkoľvek uhľovodíkovú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina, ktorá môže obsahovať jeden alebo viacej substituentov, ako je napríklad C¹ až C⁷ alkylová skupina definovaná vyššie a C² až C⁷alkenylová skupina definovaná vyššie alebo halogén.

Pre účely tejto prihlášky výraz „aralkylová skupina“ znamená akúkoľvek arylovú skupinu definovanú vyššie spojenú s alkylom predtým definovaným. Je výhodné, pokiaľ je táto alkylová skupina reprezentovaná CH2 a arylová skupina reprezentovaná fenylovou skupinou, ktorá je substituovaná spôsobom definovaným vyššie a pokiaľ alkylová skupina nie je reprezentovaná CH:, je arylová skupina definovaná už predtým a s výhodou je to fenylová skupina.

Pre účely tejto prihlášky výraz „aryloxyalkylová skupina“ znamená akúkoľvek arylovú skupinu definovanú vyššie, spojenú s oxylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zbytok je definovaný vyššie.

Pre účely tejto prihlášky výraz „heteroarylová skupina“ znamená akúkoľvek uhľovodíkovú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacej heteroatómov, ako sú napríklad atómy síry, dusíka alebo kyslíka¹ a ktorá môže niesť jeden alebo viacej substituentov, ako je napríklad C¹ až C⁷ alkylová skupina definovaná vyššie a C² až C⁷alkenylová skupina definovaná vyššie alebo halogén. Príkladom heteroarylových skupín je furylová, izoxazylová, pyridylová a pyrimidylová skupina.

Pre účely tejto prihlášky výraz „C² až C⁷ alkylénová skupina“ znamená akúkoľvek C²až C⁷ alkylénovú skupinu, ako je napríklad etylénová, trimetylénová, tetrametylénová alebo pentametylénová skupina.

Pre účely tejto prihlášky výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená akúkoľvek soľ pripravenú z akejkoľvek farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny zahrňujúcej organické kyseliny a minerálne kyseliny. Medzi tieto kyseliny patria kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glutamová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina mliečna, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina slížová, kyselina dusičná, kyselina palmitová, kyselina pantoténová, kyselina fosforečná, kyselina jantárová, kyselina vínna a kyselina paratoluénsulfónová. S výhodou je použitá kyselina chlorovodíková.

Pre účely tejto prihlášky výraz „farmaceutická forma na vonkajšie použitie“ znamená akúkoľvek farmaceutickú formu, ktorá sa bude môcť používať na povrch rán, najmä kože alebo vonkajšie či vnútorné sliznice a ktorá účinkuje lokálne. Liečivé produkty môžu byť zvlášť vo forme oleja, krému, peny, tekutej masti, pleťovej vody, masti, tekutiny, gélu, mlieka, púdru alebo spreja. Tieto formy môžu obsahovať jednofázový nosič a môžu sa skladať z neutrálneho hydroxypropylcelulózového gélu alebo nabitého gélu vytvoreného zo sodnej karboxymetylcelulózy. Je tiež možné pripraviť krémy, ktoré sú vo forme majúcej dvojfázový nosič obsahujúci hydrofilnú fázu dispergovanú v lipofilnej fáze. Liečivý produkt je s výhodou v podobe gélu alebo masti. Liečivý produkt môže byť s výhodou vo forme aktívneho obväzu, tento obväz je tvorený z podporného materiálu, ktorý bol impregnovaný alebo naň bol(i) nanesený(é) biguanidový(é) derivát(y), s výhodou vo forme gélu alebo masti. Najmä je aktívny obväz tvorený kombináciou hydrokoloidného obväzu a jedného alebo viacerých biguanidových derivátov.

V jednom konkrétnom vyhotovení vynálezu predstavujú skupiny R¹ a R² nezávisle na sebe atóm vodíka, C¹ až C⁷ alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklus, C² až C⁷alkenylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.

V ďalšom konkrétnom uskutočnení vynálezu skupinu R³ predstavuje sekundárny amín nasledujúceho vzorca (II):

(Π)

S výhodou je používaným biguanidovým derivátom metformín, ešte výhodnejšie metformín vo forme hydrochloridu.

V jednom konkrétnom príklade obsahuje liečivý prostriedok od 0,02 do 2 hmotnostných percent biguanidového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a vhodný excipient. Tieto excipienty môžu byť vybrané zo zlúčenín s dobrou kompatibilitou s týmito aktívnymi látkami. Sú to napríklad vo vode rozpustné polyméry prírodného typu, ako sú polysacharidy (xantánová guma, rohovníková guma, peptín, atď.) alebo polypeptidy, celulózové deriváty, ako je metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza alebo hydroxypropymetylcelulóza alebo alternatívne syntetické polyméry, polaxyméry, karboméry, PVÁ alebo PVP.

Nakoniec, je v kompetencii osoby skúsenej v odbore, aby pridala k týmto liečivým produktom rôzne excipienty, napríklad ko-rozpúšťadlá, napríklad etanol, glycerol alebo benzylalkohol, zvlhčujúce látky (glycerol), látky na uľahčenie difúzie (transkurol, močovina) alebo antibakteriálne ochranné látky (0,15% metyl(p-hydroxybenzoát)).

V jednom konkrétnom uskutočnení vynálezu sú biguanidové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli kombinované s najmenej jednou ďalšou aktívnou látkou. Touto aktívnou látkou môže byť napríklad antibiotikum, antifungálne alebo antivírusové činidlo, čo môže urýchľovať cikatrizáciu poškodených a infikovaných tkanív súčasne alebo v kombinácii s liečbou vlastnej infekcie.

Táto aktívna látka môže byť tiež tvorená ďalším činidlom na zlepšenie cikatrizácie, ako je napríklad epidermálny rastový faktor, fibroblastový rastový faktor, rastový faktor odvodený od doštičiek, atď.

Príklady prostriedkov, podľa tohto vynálezu, uvedené nižšie sú len na ilustráciu, a nie ako limitujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Niektoré farmaceutické formy sa pripravia bez ochranných látok. Percentá sú vyjadrené ako hmotnostné percentá.

Príklad 1

Metformín: 1 hmotnostné percento vzhľadom k hmotnosti gélu

Neutrálny gél z hydroxypropylcelulózy (Klucel od Aqualon, typ 99 MF EP) 2,9 %: zbytok do 100 %.

Príklad 2

Metformín: 1 hmotnostné percento vzhľadom k hmotnosti gélu

Nabitý gél zo sodnej karboxymetylcelulózy (Aqualon) 4,5 %: zbytok do 100 %.

Príklad 3

Metformín: 1 hmotnostné percento vzhľadom k hmotnosti lipofilnej fázy

Hydrocerínová emulzia (tukový excipient od Roc obsahujúci vazelínu, tekutý parafín, triglyceridy, polyoxyetylén-étery a cerezín) 33 % (H/L: hydrofílná fáza dispergovaná v lipofilnej fáze): zbytok do 100 %.

Táto emulzia sa pripraví pri 73 °C naliatím vody, v ktorej sa rozpustí metformín, do tukovej fázy a mieša sa do vychladnutia.

Ďalšie predmety a výhody vynálezu budú jasné osobám skúseným v odbore z ďalšieho detailného popisu a z odkazu na nasledujúce ilustračné obrázky.

Obrázok 1 predstavuje účinok masti zloženej podľa príkladu 3, obsahujúcej 1 hmotnostné % metformínu vzhľadom k lipofilnej fáze a použitej na kutánnu cikatrizáciu.

Obrázok 2 predstavuje štúdiu odpovede na dávku masti zloženej podľa príkladu 3, obsahujúcej metformín v rôznych koncentráciách a použitej na kutánnu cikatrizáciu.

Obrázok 3 znázorňuje relatívnu veľkosť povrchu, ktorú zaberajú zväzky kolagénu v granulačnom tkanive 4. deň podľa percenta metformínu prítomného v masti zloženej podľa príkladu 3.

Účinnosť metformínu sa testuje in vivo na ranách kože napodobňujúce vredovitosť. Pseudovred sa vytvorí 14-týždňovým Zucker fa/fa krysám odstránením tkaniva kruhového tvaru o priemere 8 mm až ku svalovej vrstve pomocou dierkovača. Denné ošetrovanie rany metformínom obsiahnutým v masti zloženej podľa príkladu 3 s rôznymi koncentráciami metformínu systematicky vedie k signifikantnému zlepšeniu cikatrizácie. Rýchlosť cikatrizácie sa vyhodnocuje stanovením plochy rany pomocou videokamery spojenej s počítačom vybaveným softwérom na analýzu obrazu.

Ošetrovanie rán v priebehu 10 dní (DO až D10) masťou zloženou podľa príkladu 3, obsahujúcou metformín v koncentrácii 1 hmotnostné percento vzhľadom k lipofilnej fáze umožní makroskopické zhodnotenie veľkého zníženia plochy liečených rán vzhľadom ku kontrolným ranám (obr. 1). Mikroskopické hodnotenie cikatrizácie v D5 a D10 naznačuje zlepšenie kvality jazvového tkaniva u rán liečených masťou zloženou podľa príkladu 3 obsahujúcou metformín (viacej vyvinuté granulačné tkanivo, pokročilejšia reepidermizácia). Navyše sa zdá, že metformín v koncentrácii 1 hmotnostné percento vzhľadom k lipofilnej fáze má tiež účinok na neovaskularizáciu. Tento účinok je zjavnejší v D5 vďaka vyššej hustote krvných kapilár na okraji rán u liečených krýs v porovnaní s kontrolnými krysami.

Výsledky komparatívnej štúdie odpovede na použitie masti zloženej podľa príkladu 3 obsahujúcej metformín v koncentráciách 0,02, 0,1 a 2 hmotnostné percentá vzhľadom k lipofilnej fáze ukazuje cikatrizačný účinok u všetkých testovaných koncentrácií. Pre 4 použité koncentrácie metformínu je uzatvorenie liečených rán rýchlejšie než u neliečených kontrolných poranení (obr. 2).

Výsledky mikroskopickej analýzy histologických rezov rán sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Účinok rôznych hmotnostných koncentrácií metformínu vzhľadom k lipofilnej fáze masti zloženej podľa príkladu 3 na tvorbu epidermy (biopsia sa odoberie z jednej tretiny rany)

Kontrola	D4	D6	D8	D10
1	-	-	±	+
2	-	-	+	+
3	-	-	+	+
4	-	±	+	+
5	-	+	+	+
6	-	+	+	+
relatívny priemer	0%	50%	100%	100%

Masť obsahujúca 0,02 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	±	+	+	+
2	-	+	+	+
J	+	+	+	+
4	-	+	+	+
relatívny priemer	50%	100 %	100%	100%

Masť obsahujúca 0,1 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2		±	+	+
3		+	+	+
4	t	+	+	+
relatívny priemer	0%	100%	100%	100%

Masť obsahujúca 1 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	±	+	+
3	±	±	+	+
4	-	+	+	+
relatívny priemer	25%	100 %	100%	100%

Masť obsahujúca 2 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	-	-	+
3	-	+	+	+
4	±	±	±	+
relatívny priemer	25%	75%	75%	100%

- : absencia epidermy +: prítomnosť epidermy ± ; prítomnosť epidermy na časti biopsie

Tieto výsledky jasne naznačujú urýchlenie epidermizácie u zvierat liečených metformínom v rôznych koncentráciách v porovnaní s neliečenými kontrolnými zvieratmi.

Navyše ošetrovanie rán metformínom signifikantne zvyšuje rýchlosť maturácie granulačného tkaniva, čo sa odráža vo zvýšenej hustote kolagénu (obr. 3).

Priemyslové využitie

Biguanidové deriváty všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä metformín, s výhodou vo svojej hydrochloridovej forme, môžu zlepšovať cikatrizáciu rán alebo lézií akéhokoľvek typu. Tieto rany alebo lézie môžu byť typu chirurgických rezov, tepelných alebo chemických popálenín, popálenín spôsobených ožiarením, abráziou, tržných rán, amputácií, ischemických vredov alebo preležanín, orálnych lézií alebo vredov, alebo rohovkových lézií a najmä tých, ktoré boli spôsobené chirurgickými zákrokmi uskutočnenými u jedincov v zlom zdravotnom stave, starších osôb, jedincov liečených rádioterapiou alebo chemoterapiou, či diabetikov. To je taktiež prípad všetkých dermatóz pozorovaných u pacientov, ktorých kutánna cirkulácia je nedostatočná (erytemálna lézia, vaskularitída) a všetkých ďalších rán pozorovaných u diabetických jedincov. Farmaceutické prostriedky a liečivé produkty podľa tohto vynálezu môžu byť prínosom pri liečení nekrózy tkanív, napríklad post-trombotickej nekrózy tkanív.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

I. Použitie biguanidových derivátov všeobecného vzorca I.

_ol NH NH R x n n , ,N—C —N-C-R³R² J

d) kde:

skupiny R¹ a R² predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, C¹ až C⁷ alkylovú skupinu, C³ až C⁷ cykloalkylovú skupinu, heterocyklus, C² až C⁷ alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, ktorej alkylová skupina je C¹ až C⁷, aryloxyalkylovú skupinu, ktorej alkylová skupina je C¹ až C⁷ alebo heteroarylovú skupinu, alebo R¹ a R² spoločne predstavujú C' až C' alkylén, ktorý môže obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov a skupina R³ predstavuje primárny, sekundárny alebo terciámy amín alebo amín vzorca II:

(Π) alebo ich farmaceutický prijateľné soli na prípravu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom, tento liečivý produkt je vo farmaceutickej forme na vonkajšie použitie.
2. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom vo farmaceutickej forme na vonkajšie použitie, ktorý je určený na použitie na pokožku, s výhodou vo forme masti, prípadne pridaný alebo impregnovaný do obväzu, takže je vytvorený aktívny obväz.
3. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 2 na prípravu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom na rany u diabetických jedincov.
4. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 3 na prípravu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom charakteristického tým, že R¹ a R² predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka, C¹ až C^{6 7} alkylovú skupinu, C³ až C⁷ cykloalkylovú skupinu, heterocyklus, C až C alkenylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, ktorej alkylová skupina je C¹ až C⁷ alebo heteroarylovú skupinu.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 4 na prípravu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom charakteristického tým, že použitým biguanidovým derivátom je metformín, s výhodou vo forme hydrochloridu.
6. Použitie podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 5 na prípravu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom charakteristického tým, že biguanidové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú kombinované s najmenej jednou ďalšou aktívnou látkou.