JPH037225A - アルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性の良好な薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はアルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性
の良好な薬剤組成物に係り、難治性疾患とされる各種の
糖尿病合併症の予防乃至治療に際して利用される。

（従来の技術） 糖尿病に関しては特殊な慢性的合併症例えば糖尿病性の
白内障、網膜症、神経障害、腎障害等の難治性疾患の発
生する場合がある。

これらの糖尿病合併症に対する予防乃至治療薬開発研究
の一環として、アルドース還元酵素阻害物質の探索があ
る。何故ならば、アルドース還元酵素はヒト及び他の動
物においてアルドース例えばグルコースやガラクトース
を還元して対応するポリオールであるソルビトールやガ
ラクチトールに変換する酵素であり、生成したこのソル
ビトールやガラクチトールが糖尿病患者やガラクチトー
ル血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積する場合
に、上記の合併症の発現することが知られていたからで
ある（”Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｏｐｔｈａｍｏ！、”第２０
巻、第３９９頁（１９７８年）、”ｌｅｔ　、　Ｃｏｎ
ｇｒ　、　Ｓｅｒ　。

Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄ、”第　４０３　巻、第　５
９４　頁、　（１９７７年）及びＭｅｔｈａｂａ　ｌ　
ｌｓｍ”第２８巻、第４５６頁（１９７９年）。

本出願人会社も従来からアルドース還元酵素阻害物質に
関する研究開発を行ってきており、その結果下記の一般
式にて示される光学活性型ヒダントイン誘導体が優れた
アルドース還元酵素阻害作用を示し、従って前記の難治
性糖尿病合併症の予防や治療に育効であるとの知見を得
て、その旨の特許出願を既になしている（特開昭［ｉｌ
　−２ＱＯ９９１及び同１１ｉ３−５７５８８）。

１式中Ｗはハロゲノメチル基、１トチトラゾール−５−
イル基、−ＧＯＯＲ基［Ｒは水素、アルキル基、−（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２）。ＣＨ３基（。はＩ　−１１３の整数を意
味する）又は置換フェニル基を意味する］、基［Ｒ１及
びＲ２は同−又は異なり、それぞれ水素、アルキル基、
−（ＣＨ２ＣＨ２０）、ＣＨｉ基（、、は　１−１１３
の整数を意味する）又は置換フェニル基を意味し、又は
Ｒ＋及びＲ２は一緒にて且つ隣接する窒素原子と共に或
は更に他の窒素原子又は酸素原子と共に５−６員の複素
環を形成していることができる］、−ＣＨ２０Ｒａ基（
Ｒ３は水素又はアルキル基を意味する）、又は基 ４ ／ −Ｃａｌ１２Ｎ ＼ ５ （Ｒ４及びＲ６は同−又は異なり、それぞれ水素又はア
ルキル基を意味する）を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子
を意味し、　Ｙ及び２は同−又は異なり、それぞれ水素
、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキン基又はアルキ
ルメルカプト基を意味する１ （発明が解決しようとする課題及び発明の目的）上記の
ヒダントイン誘導体を有効成分とする薬剤の製剤化を常
法により試み、得られた経口製剤の溶解性を調べ、又ヒ
トに投与して吸収率を調べた処、溶解性が不充分であり
、吸収率も約４０％であり、生物学的利用率に課題のあ
ることが判明した。

一般に、製剤化において薬物の生体内吸収性及び生物学
的利用率を向上させることは、薬理作用の一定発現及び
個体差に伴う副作用の低減を図る観点から極めて重要で
あり、従って精力的に研究されている事柄である。しか
しながら、薬物の生体内吸収性及び生物学的利用率は使
用される薬物の種類により異なるので、その向上のため
の手法は様々である。

上記のヒダントイン誘導体に関して生じたような課題、
即ち溶解性や溶解速度を改善する一般的な方策としては
、イオン性又は非イオン性界面活性剤を配合することが
知られている。しかしながら、糖尿病合併症は難治性疾
患であり治癒には継続的な長期投与が行われるものであ
り、このような場合に製剤に界面活性剤が配合されてい
ると生体粘膜等に損傷を惹起することが懸念される。

従って、本発明の主たる目的は、上記のヒダントイン誘
導体を有効成分とする糖尿病合併症予防乃至治療用のア
ルドース還元酵素阻害性薬剤組成物であって、その投与
に際して生体内での溶解性が良好であり、その結果吸収
性や生物学的利用率の著しく改善された薬剤組成物を提
供することにある。

本発明の附随的な目的は、薬物であるヒダントイン誘導
体の放出を制御し得る上記の薬剤組成物を提供すること
にある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
によれば、既述の一般式にて示される光学活性型ヒダン
トイン誘導体（以下においては「原体」と称することも
ある）が製剤用高分子担体に均斉分散せしめられ、これ
により原体が改質されている薬剤組成物により上記の主
目的が達成され、又薬物であるヒダントイン誘導体の放
出制御担体として、更に水溶性高分子物質を含有してい
る薬剤組成物により上記の附随的目的が達成され、これ
らの結果として既述の課題が解決される。

既述の一般式にて示される光学活性型ヒダントイン誘導
体の内で具体的な化合物の代表例としてはｄ−［ｉ−フ
ルオロ−２３−ジヒドロ−２’、５’−ジオキソ−スピ
ロｃａｎ−ｔ−ベンゾピラン−４，４′−イミダゾリジ
ン］−２−カルボキサミド、ｄ−２−クロロメチル−〇
−フルオロー２．３−ジヒドロースピロ［４１！−１−
ベンゾビラン４．４”−イミダゾリジン］−２’、５’
−ジオン及びｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−スピロ［４］ｌｌ−１−ベンゾピラン
−４，４′−イミダゾリジンコー２’、５’−ジオンを
例示することができる。

本発明において使用される製剤用高分子担体は糖類、糖
アルコール類、多価アルコール類、高級アルコール類、
アミン糖類、塩基性アミノ酸類、これらの脂肪酸エステ
ル類、アミン系高分子物質、セルロース系高分子物質、
ビニール系高分子物質、アクリル系高分子物質、グリフ
ール類、塩基性蛋白質及び天然高分子物質であり、これ
らの内の少なくとも一つが選択される。この場合に糖類
及びその脂肪酸エステル類としては精製白糖、蔗糖、乳
糖、グルフース、デンプン、サイクロデキストリン、蔗
糖脂肪酸エステル等を例示することができる。糖アルコ
ール類及びその脂肪酸エステル類としてはベンナツト、
キシリット、ヘキシット等及びこれらの脂肪酸エステル
類を例示することができる。多価アルコール類及びその
脂肪酸エステル類としてはエチレングリコール、グリセ
リン七ノステアリン酸エステル等を例示することができ
る。高級アルコール類及びその脂肪酸エステル類として
はセタノール、ステアリルアルコール等を例示すること
ができる。アミノ酸類及びその脂肪酸エステル類として
はガラクトサミン、グルフサミンカブリル酸エステル等
を例示することができる。塩基性アミノ酸類及びその脂
肪酸エステル類としてはアルギニン、リジンカプリレー
ト等を例示することができる。アミン系高分子物質とじ
てはドデシルアミン、ウンデシルアミン等を例示するこ
とができる。セルロース系高分子物質としてはヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等を例示することができる。ビニール系高分子物
質としてはポリビニールピロリドン等を例示することが
できる。アクリル系高分子物質としてはポリアクリルア
ミド等を例示することができる。グリコール類としては
ポリエチレングリコール等を例示することができる。

塩基性タンパク質としてはプロテアーゼインヒビター　
トリプシンインヒビター等を例示することができる。天
然高分子物質としてはゼラチン、ペプシン、アルブミン
、グロブリン、プロタミン、カゼイン、アラビアゴム、
プルラン、グルコマンナン等を例示することができる。

これらの製剤用高分子担体と原体、即ち有効成分である
ヒダントイン誘導体とは配合され、原体は製剤用高分子
担体中に均斉に分散されて「改質原体」となされ、この
改質原体に更に他の成分が添加配合されて製剤化される
が、上記の改質原体になすための製剤用高分子担体と原
体との配合比は咳担体の種類にも依存するが、−船釣に
はｌ：ｌ程度である。

一方、薬物放出制御担体としての水溶性高分子物質とし
ては、上記の製剤用高分子担体として例示した物質と重
複する処があるが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プ
ルラン、ポリビニールアルコ−ル ゴム等を例示することができる。これらの水溶性高分子
物質は水分、例えば有効成分としての原体が経口剤とし
て製剤化される場合には投与に伴い消化管液殊に胃液を
徐々に吸収しながら膨潤し、次いで次第に溶解する性質
を育しており、従って生体内での原体の放出を制御する
ためには水溶性高分子物質の比重、膨潤性、粘着性等を
考慮し、少なくとも　１種類、好ましくは２種類又はそ
れ以上の水溶性高分子物質が目的に応じて選択され、組
み合わせて用いられる。

本発明による薬剤組成物の投与形態としては一般的には
経口投与であり、剤型としては例えば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等であって製剤化に際しては薬理学的に
許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、矯味矯臭剤、崩壊
補助剤、コーティング剤、防腐剤、着色剤、その他の製
剤用添加物を必要に応じて使用することができる。

投与量は選択される原体の種類、対象とする疾患の種類
、患者の年齢、体重及び症状、治療に要すると推定され
る期間等に依有して異なるが、例えば成人の糖尿病患者
に合併症の予防目的で投与する場合には原体であるヒダ
ントイン誘導体換算で約１０　−　２０００ｍｇ／日で
あり、■ー３回７日に分割して投与するのが好ましい。

（実施例等） 次ぎに、製剤例及び試験例により、本発明を更に詳細に
且つ具体的に説明する。

尚、以下の製剤例及び試験例においては有効成分である
ヒダントイン誘導体としてｄ−６−フルオロ−２，３−
ジヒドロ−２’，５’−１−ベンゾピラン−４■−１−
ベンゾビランー４．４’−イミダゾリジンコー２−カル
ボキサミド　（以下、　「原体人」と称する）が専ら採
択されたが、ｄ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−スピロ［４＋１−１−ベンゾピラン−
４，４’−イミダゾリジン］−２’、５’−ジオン、ｄ
−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミダ
ゾリジンコー２″、５′−ジオンを採択しても同様の結
果が得られる。

抜隻丞」 製剤用高分子担体として精製白糖及びアルブミンを採択
し、それぞれ各種の割合で原体人と配合して被験薬剤組
成物とした。

実験動物としては体重５０ｇ前後のＳＤ系雄性う、トを
使用し、３０％ガラクトース含宵粉末食の給餌下に上記
の被験薬剤組成物を１日当り　１回とし、０．４−５ｍ
ｇ／ｋｇの用量で強制的に経口投与し、ガラクトース食
給餌開始から９白目（被験薬剤組成物及び原体ムを粉末
しない対照物の最終投与から　１日後）に実験動物の坐
骨神経を摘出してガラクチトール蓄積量を一１定し、被
験薬剤組成物投与群におけるガラクチトール蓄積５０％
抑制用量（ＥＤｓａ−原体入換算値）を算出した。

結果は下記の表１及び２に示される通りであり、製剤用
高分子分子担体として精製白糖又はアルブミンを用いる
場合にはこれらの担体と原体との配合比をｌ：１程度と
するのが適当であることが判明した（このような配合比
の原体と担体との均斉分散物が「改質原体」である）。

退二」 １１Ｊｌｕ（原体Δの溶解速度定数比）ａ）試料 供試試料として、原体Ａと各種の製剤用高分子担体とを
に〇又はＭｌの比率で均斉に混合又は溶解させたもの（
選択された製剤用高分子担体の物性による）を用いた。

ｂ）試験方法 「日本薬局方」第１１改正、一般試験法の内の「溶出試
験法」に準する。

試験法：パドル法、５０ｒｐｍ。

サンプルの量、液量：原体Ａとして５０ｍｇ＋ｍｌａ 溶出試験液、液量：崩壊試験法による第１液、ｐＨ１，
２，９００ｍ１゜ サンプリング時間　：　２．４．８．８．１０．２０．
３０゜ＢＯ及び１２０分。

Ｃ）定量法 試験開始後に溶出液を経時的に５ｍｌ宛秤取し、該液の
吸光度を波長２８２ｎｍで測定し、予め作成しておいた
検量線に測定吸光度値を照合して原体人の放出量を求め
、これから溶解速度定数を常法により求め、コントロー
ルとしての原体人に対する溶解速度定数比を算出した。

ｄ）結果及び考察 結果は下記の表３及び４に示されている通りであり、原
体人の溶解速度は処方される製剤用高分子担体の覆類や
量を適当に設定することにより増加せしめ得ることが判
明した。

Ｌ（原体Ａ：１！剤用高分用高分子担体　：　９）１（
原体人＝製剤用高分子担体：ｌ：１、即ち改質原体） 鼠ｙ巳【」 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０（ｇ　）
精製白＠　　　　　　　　　　　　　３０．０結晶セル
ロース　　　　　　　　　１５．６カルボキシメチルセ
ルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８．４ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　４．２乳糖　　　　　　　　　
　　　　３０，６ステアリン酸マグネ／ウム　　　　　
１．２１２Ｑ、Ｏ（ｇ） 原体人を精製白糖に均斉分散させて改質原体りこなした
後に結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム 乳糖を添加して練合し、次いで乾燥させた後ゐこステア
リン酸マグネシウムを添加混合し、その後番こ打錠処理
して素錠を得た（各素錠は原体人を３０ｍｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

製済Ｌｌ 処方： 原体１　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
結晶セルロース　　　　　　　　　４０．０カルボキシ
メチルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８，４乳糖　　　　
　　　　　　　　　　４０．４ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１．２１２０、０　（ｇ） 原体人を結晶セルロース３０．０ｇ中に添加し均斉分散
させて改質原体になした後に、残余の結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム及び乳糖を添加
して練合し、次いで乾燥させた後にステアリン酸マグネ
シウムを添加混合し、その後に打錠処理して素錠を得た
（各素錠は原体五を３Ｑｍｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

製Ｊ！ＩＪＬ！ 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３（１．（１　（
ｇ）グルコース　　　　　　　　　　　３０．０結晶セ
ルロース　　　　　　　　　１５，８カルボキシメチル
セルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８・４トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　１２．０乳糖　　　　　　　　　
　　　　　２２．２ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　
　０．８ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．２１
２０、０　（ｇ） 原体人をグルコースに添加し均斉分散させて改質原体に
なした後に結晶セルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、トウモロコシ澱粉及び乳糖を添加して練
合し、次いで乾燥させた後にステアリン酸マグネシウム
を添加混合し、その後に打錠処理して素錠を得た（各素
錠は原体Ａを３０１１ｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフイルムコーテイングが施
される。

１肢医」 処方： 原体人　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）精製
白糖　　　　　　　　　　　３０．０結晶セルロース　
　　　　　　　　１５．６カルボキシメチルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８゜４トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　１２．０乳糖　　　　　　　　　
　　　　　２３．４ステアリン酸マグネシウム　　　　
　１．２１２０．０　（ｇ） 原体人を精製白糖に添加し均斉分散させて改質原体にな
した後に結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、トウモロコシ澱粉及び乳糖を添加して練合
し、次いで乾燥させた後にステアリン酸マグネシウムを
添加混合し、その後に打錠処理して素錠を得た（各素錠
は原体人を３ｈｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

土上ＪＩＩＡＡ引ユ 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
結晶セルロース　　　　　　　　　　１５．６カルボキ
シメチルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８．４トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　１２．０ポリビニルピロリドン　
　　　　　　４．２乳糖　　　　　　　　　　　　　　
４８．６ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．２１
２０．０　（ｇ） 原体Ａに結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、　トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリド
ン及び乳糖を添加して棟合し、次いで乾燥させた後にス
テアリン酸マグネシウムを添加混合し、その後に打錠処
理して素錠を得た（各素錠は原体Ａを３０ＩＩ１ｇ宛含
有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

隨１監」（錠剤の溶解速度定数比） 供試試料として、製剤例１−４により得たる錠剤を使用
し且つ試験例２と同様にして、但し比較製剤例１による
錠剤における原体Ａに対する溶解速度定数比を算出した
。

結果は下記の表５に示される通りであり、製剤用高分子
担体の種類や量を適宜設定することにより溶解速度を調
整し得ることが判明した。

表」 ｉＬｉ！Ｊ！Ｌ４（原体人の血中濃度）ａ）試料 供試試料として、製剤例４及び比較製剤例１によル錠剤
（フィルムコート錠）を用いた。

ｂ）試験方法 健常人ボランデフ６名を２つのグループに分け、一方の
グループには製剤例４による錠剤を、他方のグループに
は比較製剤例１による錠剤を経口投与した後に経時的に
採血し、この血液を遠心処理して血漿を得、これを塩酸
酸性にして薄層クロマトグラフィーにより分画し、次い
で高速液体クロマトグラフィーにかけた後に吸光度を波
長２８４ｎｍで測定し、予め作成しておいた検量線に測
定吸光度値を照合することにより原体人の血中１度値を
求め、その後に３名の平均値を算出した。

Ｃ）結果及び考察 結果は第１図に示される通りであり、曲線上面積（Ａ［
１Ｃ１１２時間）はそれぞれ 製剤例４　　　：　１１０２０ｎ　＊　ｈｒ／ｍｌ比較
製剤例１　：　　８１２ｎｇ　＠　ｈｒ／ｍｌであって
、本発明による薬剤組成物（製剤例４−原体と製剤用高
分子担体とを用いて原体を一旦改質原体となし、この改
質原体を用いる以外は常法に従って製剤化したもの）は
常法による薬剤組成物（比較製剤例１−原体を改質原体
化せずに、諸成分を次々と添加配合して製剤化しったも
の）と比較した場合に高い血中濃度を維持し、その生物
学的利用率は約２倍に達することが判明した。

乱肚五」（カプセル剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
グルコース　　　　　　　　　　　　３０．０結晶セル
ロース　　　　　　　　　１５．６カルボキシメチルセ
ルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８．４トウモロコン
澱粉　　　　　　　　１２．０乳糖　　　　　　　　　
　　　　　２３．４ステアリン酸マグネシウム　　　　
　０．６１２０．０　（ｇ） 原体Ａをグルコースに湿潤、溶解、均斉分散させて改質
原体になした後に乳糖、結晶セルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム及びトウモロコシ澱粉の粉末
を添加して練合し、次いで乾燥させた後にステアリン酸
マグネシウムを添加して混合し、この混合粉末をゼラチ
ンカプセルに充填してカプセル剤を得た（各カプセルは
原体人を３０ｍｇ宛含有）。

尚、このカプセル剤の溶解速度定数比は、比較製剤例１
によるフィルムコート錠に対して３．５４であった。

１肚且」（錠剤） 処方： 原体１　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）ブ
ドウ糖　　　　　　　　　　　　　３０．０結晶セルロ
ース　　　　　　　　　１５．８カルボキシメチルセル
ロース カルシウム　　　　　　　　　　８．４トウモロコシ澱
粉　　　　　　　　１２．０乳糖　　　　　　　　　　
　　　　２３．４ステアリン酸マグネシウム　　　　　
０．６１２０．０　（ｇ） 原体入をブドウ糖に添加し均斉に分散させて改質原体に
なした後に結晶セルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、トウモロコシ澱粉及び乳糖を添加して練
合し、次いで乾燥させた後にステアリン酸マグネシウム
を添加混合し、その後に打錠処理して素錠を得た（各素
錠は原体Ａを３０ｍｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

ｋ肛桝」（錠剤） 処方： 原体人　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）キシ
リット　　　　　　　　　　　３０．０カルボキシメチ
ルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　　８．４結晶セルロー
ス　　　　　　　　　１５．Ｂトウモロコシ澱粉　　　
　　　　　１２．０乳糖　　　　　　　　　　　　　　
２３．４ステアリン酸マグネシウム　　　　０．８１２
０．０　（ｇ） 原体ムをキシリットに湿潤、溶解、均斉分散させて改質
原体になした後に結晶セルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、　トウモロコシ澱粉及び乳糖を添
加して練合し、次いで乾燥させた後にステアリン酸マグ
ネシウムを添加混合し、その後に打錠処理して素錠を得
た（各素錠は原体人を３０ｍｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

１剋五」（錠剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
ステアリルアルコール　　　　　　３０．０結晶セルロ
ース　　　　　　　　　１５．６カルボキシメチルセル
ロース カルシウム　　　　　　　　　　　８．４トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　１２．０乳糖　　　　　　　　　
　　　　　２３．４ステアリン酸マグネシウム　　　　
　０．６１２０．０　（ｇ） ［体Ａ　ヲステアリルアルコールに湿潤、溶解、均斉分
散させて改質原体になした後に結晶セルロ−ス、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、トウモロコシ澱粉及
び乳糖を添加して練合し、次いで乾燥させた後にステア
リン酸マグネシウムを添加混合し、その後に打錠処理し
て素錠を得た（各素錠は原体人を３０ｍｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムコーティングが施
される。

１肚阻」（カプセル剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
グリセリンモノステアレート　　　３０．０ヒドロキシ
プロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　３０．０乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２３．４ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　０．８１２０．０　（ｇ） 原体Ａをグリセリンモノステアレートに添加し均斉に分
散させて改質原体になした後にヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及び乳糖を添加し、練合して更に均斉分散
させ、次いで乾燥させ、これにステアリン酸マグネシウ
ムを添加して混合し、この混合粉末をゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤を得た（各カプセルは原体Ａを３
０ｍｇ宛含有）。

髪週に堕（カプセル剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
ヒドロキシプロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　３０．０乳糖　　　　
　　　　　　　　　５９．４ステアリン酸マグネシウム
　　　　０．６１２０．０　（ｇ） Ｉｉｆ体Ａをヒドロキシプロピルメチルセルロースに添
加し均斉に分散させて改質原体になした後に乳糖を添加
し、練合して更に均斉分散させ、次いで乾燥させ、これ
にステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、この混
合粉末をゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た
　（各カプセルは原体Ａを３０ｍｇ宛含有）。

製ＩＪＬ旦（カプセル剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３Ｇ、０　（ｇ）
キシリット　　　　　　　　　　　３０．０カルボキシ
メチルセルロー　　　　３０．０乳糖　　　　　　　　
　　　　　　２９．４ステアリン酸マグネシウム　　　
　　ｏ、Ｇ１２０．０　（ｇ） 原体Ａをキシリットに湿潤、溶解、均斉分散させて改質
原体になした後にカルボキシメチルセルロース及び乳糖
を添加し、練合して更に均斉分散させ、次いで乾燥させ
、これにステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、
この混合粉末をゼラチンカプセルに充填してカプセル剤
を得た（各カプセルは原体人を３０６宛含宵）。

鼠見１ｕ（カプセル剤） 処方： 原体Ａ ３０．０　　（ｇ） ブドウ糖 ３０．０ ヒドロキシプロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　３０．０乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２９．４ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　Ｏ，Ｇ１２０．０　（ｇ） 原体Ａをブドウ糖に添加し均斉に分散させて改質原体に
なした後にヒドロキシプロピルメチルセルロース及び乳
糖を添加し、練合して更に均斉分散させ、次いで乾燥さ
せ、これにステアリン酸マグネシウムを添加して混合し
、この混合粉末をゼラチンカプセルに充填してカプセル
剤を得た（各カプセルは原体Ａを３０Ｂ宛含育）。

籠克に口（カプセル剤） 処方： 原体Ａ グルコサミン プルラン ａｏ、ｏ　　（ｇ） ３０．０ ３０．０ ２９．４ ０．６ １２０．０　　（ｇ） 乳糖 ステアリン酸マグネシウム 原体人をグルコサミンに添加し均斉に分散させて改質原
体になした後にプルラン及び乳糖を添加し、練合して更
に均斉分散させ、次いで乾燥させ、これにステアリン酸
マグネシウムを添加して混合し、この混合粉末をゼラチ
ンカプセルに充填してカプセル剤を得た　（各カプセル
は原体人を３０Ｂ宛含宵）。

囮ＩＬ旦（力′プセル剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
ドデシルアミン　　　　　　　　　　３０．０プルラン
　　　　　　　　　　　　３０．０結晶セルロース　　
　　　　　　　１５．０乳糖　　　　　　　　　　　　
　　１４．４ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．
６１２０．０　（ｇ） 原体人をドデシルアミンに湿潤、溶解、均斉分散させて
改質原体になした後にプルラン、結晶セルロース及び乳
糖を添加し、練合して更に均斉分散させ、次いで乾燥さ
せ、これにステアリン酸マグネシウムを添加して混合し
、この混合粉末をゼラチンカプセルに充填してカプセル
剤を得た（各カプセルは原体人を３０ｍｇ宛含有）。

迄光ｎ（錠剤） 処方： 原体Ａ　　　　　　　　　　　　　　３０．０　（ｇ）
ヒドロキシプロピルセルロース　　３．０カルボキシメ
チルセルロース カルシウム　　　　　　　　　　１０．０結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　６．４乳糖　　　　　　　　　
　　　　　７０．０ステアリン酸マグネシウム　　　　
　０．６１２０．０　（ｇ） 原体人に結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び乳糖を
添加して練合し、次いで乾燥させた後にステアリン酸マ
グネシウムを添加混合し、その後に打錠処理して素錠を
得た（各素錠は原体Ａを３０＋ｇ宛含有）。

これらの素錠には常法によりフィルムフーティングが施
される。

抜１皿」（原体人の溶出試験） ａ）試料 供試試料として、製剤例８．９及びｌＯによる錠剤及び
カプセル剤並びに比較製剤例２による錠剤を用いた。

ｂ）試験方法 「日本薬局方」第１１改正、一般試験法の内の「溶出試
験法」に準する。

試験法：パドル法、５０ｒｐｍ。

サンプルの量、液量：原体Ａとして５０ｍｇ。

ｍｌａ 溶出試験液、液量：崩壊試験法による第１液、ｐ■１．
２．９００ｍ１゜ サンプリング時間　：　２．４．　［ｉ、　８．１０．
２０．３０゜ｆｉｇ、　７０．８０及び８０分。

Ｃ）定量法 試験開始後に溶出液を経時的に５ａ＋１宛秤取し、該液
の吸光度を波長２８２ｎＩ１１で測定し、予め作成して
おいた検量線に測定吸光度値を照合して原体Ａの放出量
を求め、各製剤からの原体人の溶出率を算出した。

ｄ）結果及び考察 結果は第２図に示される通りであり、本発明による薬剤
組成物（製剤例９及び１０による）は、従来法による薬
剤組成物（比較製剤例２による）と比較した場合に原体
人の溶出が緩徐であるために比較例２による薬剤組成物
よりも消化管内で徐々に吸収される傾向がある。一方、
本発明による薬剤組成物の内で製剤例６によるものは、
比較例２による薬剤組成物と比較する場合に、原体Ａの
溶出が速やかであり、速効性が期待される。

従って、これらを組み合わせることによって速効性と薬
効の持続性とをもたらすことが可能となる。

Ｕ（経口投与による吸収試験） ａ）試料 供試試料として、製剤例６．９及び１０による錠剤及び
カプセル剤並びに比較製剤例２による錠剤を用いた。

ｂ）試験方法 一夜絶食させたピーグル犬（各グループ３頭、体重約１
Ｏｋｇ）を実験動物として用いた以外は、試験例４と同
様にして、原体人の血中濃度を求めた。

Ｃ）結果及び考察 結果は下記の表６及び第３図に示される通りであり、本
発明による薬剤組成物は従来法による薬剤組成物と比較
する場□合に、血中１１度を高く維持することができ、
生物学的利用率は約２倍程度になることが判明した。

聚」 （発明の効果） 本発明による薬剤組成物においては、有効成分である光
学活性ヒダントイン誘導体（原体）が製剤用高分子担体
に均斉分散せしめられており、その結果として上記の薬
剤組成物が生体に投与される場合に原体が効率よく吸収
され生体内利用率が向上する。本発明による薬剤組成物
において、更に薬物の放出制御担体として水溶性高分子
物質を配合すれば、薬物である原体が速効性と薬理効果
の持続性をもたらすようになすことができる。

尚、本発明による薬剤組成物は難治性疾患とされる糖尿
病合併症の治療や予防に用いられるものであり、従って
比較的長期にわたる継続投与が想定されるので、本発明
による薬剤組成物の生体内利用率が高いことは　（従来
の処方のものと比較して約２倍）、薬理作用の安定な発
現が期待され且つこれに伴い過剰投与による副作用発生
の抑制が期待できることを意味している。

【図面の簡単な説明】

第１図は製剤例４による本発明の薬剤組成物及び比較製
剤例１による薬剤組成物を健常人に経口投与して薬物の
血中濃度の推移を調べた結果を示すグラフ、第２図は製
剤例６．３及びＩＯによる本発明による薬剤組成物及び
比較製剤例２による薬剤組成物からの薬物の溶出率にお
ける経時的変化を示すグラフ、第３図は製剤例６．９及
び１０による本発明による薬剤組成物及び比較製剤例２
による薬剤組成物をピーグル犬に経口投与して薬物の血
中濃度の推移を調べた結果を示すグラフである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｗはハロゲノメチル基、１Ｈ−テトラゾール−５
   −イル基、−ＣＯＯＲ基［Ｒは水素、アルキル基、−（
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１−１１３
   の整数を意味する）又は置換フェニル基を意味する］、
   基▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なり、それぞれ水素、
   アルキル基、−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＣＨ＿３基
   （ｎは１−１１３の整数を意味する）又は置換フェニル
   基を意味し、又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒にて且つ隣接
   する窒素原子と共に或は更に他の窒素原子又は酸素原子
   と共に５−６員の複素環を形成していることができる］
   、−ＣＨ＿２ＯＲ＿３基（Ｒ＿３は水素又はアルキル基
   を意味する）、又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異なり、それぞれ水素又
   はアルキル基を意味する）を意味し、Ｘは酸素又は硫黄
   原子を意味し、Ｙ及びＺは同一又は異なり、それぞれ水
   素、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はアル
   キルメルカプト基を意味する） にて示され且つ光学活性を有するヒダントイン誘導体が
   製剤用高分子担体に均斉分散せしめられ、これにより該
   ヒダントイン誘導体が改質されていることを特徴とする
   、アルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性の良好
   な薬剤組成物。
2. （２）薬物であるヒダントイン誘導体の放出制御担体と
   して、更に水溶性高分子物質を含有していることを特徴
   とする、請求項（１）に記載のアルドース還元酵素阻害
   作用を有し且つ吸収性の良好な薬剤組成物。
3. （３）ヒダントイン誘導体が ｄ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジ
   オキソースピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−
   イミダゾリジン］−２−カルボキサミド、 ｄ−２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒド
   ロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミ
   ダゾリジン］−２’，５’−ジオン及び ｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒド
   ロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４’−イミ
   ダゾリジン］−２’，５’−ジオン から選ばれた化合物であることを特徴とする、請求項（
   １）又は（２）に記載のアルドース還元酵素阻害作用を
   有し且つ吸収性の良好な薬剤組成物。
4. （４）製剤用高分子担体が糖類、糖アルコール類、多価
   アルコール類、高級アルコール類、アミノ糖類、塩基性
   アミノ酸類、これらの脂肪酸エステル類、アミン系高分
   子物質、セルロース系高分子物質、ビニール系高分子物
   質、アクリル系高分子物質、グリコール類、塩基性蛋白
   質及び天然高分子物質から選ばれたものであることを特
   徴とする、請求項（１）−（３）の何れか１つに記載の
   アルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性の良好な
   薬剤組成物。
5. （５）薬物であるヒダントイン誘導体の放出制御担体と
   しての水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
   メチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロー
   ス、プルラン、ポリビニルアルコール、グルコマンナン
   及びアラビアゴムから選ばれた少なくとも１種類の物質
   であることを特徴とする、請求項（２）−（４）の何れ
   か１つに記載のアルドース還元酵素阻害作用を有し且つ
   吸収性の良好な薬剤組成物。
6. （６）糖尿病合併症の予防又は治療に用いられることを
   特徴とする、請求項（１）−（５）の何れか１つに記載
   のアルドース還元酵素阻害作用を有し且つ吸収性の良好
   な薬剤組成物。