KR20120102579A

KR20120102579A - 이르베사르탄 및 암로디핀을 포함하는 고형의 고정 용량 제약 조성물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도

Info

Publication number: KR20120102579A
Application number: KR1020127002271A
Authority: KR
Inventors: 프라빈 쿨라르; 비나이 콜레; 아몰 쿨카르니; 쉬리쉬배이 파텔; 야쉬완트 파드케; 디. 사라바난; 만싱 슁테
Original assignee: 사노피
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2012-09-18
Also published as: ES2435240T3; PL2448561T3; JP5763063B2; TW201111368A; IL217229A0; WO2011001202A1; HRP20131088T1; NI201100227A; CN102573804A; AR077284A1; AU2009349125A1; SG177426A1; BRPI0925315B8; CR20110704A; EA201270087A1; AU2009349125B2; TN2011000651A1; ECSP11011559A; CY1114933T1; CL2011003371A1

Abstract

본 발명은 이르베사르탄, 암로디핀 베실레이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고형의 안정한 고정 용량 제약 조성물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

이르베사르탄 및 암로디핀을 포함하는 고형의 고정 용량 제약 조성물, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 {SOLID PHARMACEUTICAL FIXED DOSE COMPOSITIONS COMPRISING IRBESARTAN AND AMLODIPINE, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}

암로디핀은 USP 4,572,909 및 USP 4,879,303에 개시된 바와 같이 고혈압증 및 기타 의료 적응증의 치료를 위해 개발된 칼슘 채널 차단제이다. 그의 화학명은 3-에틸-5-메틸-(+-)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트이다.

암로디핀은 모노벤젠술포네이트 염, 암로디핀 베실레이트로서 상표명 노바스크(Norvasc)® 또는 이스틴(Istin)®으로 판매된다. 이는 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg의 강도의 경구 정제로서 입수가능하다. 노바스크® 정제 중의 불활성 성분으로는 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 무수 인산칼슘, 전분글리콜산나트륨 및 스테아린산마그네슘이 포함된다.

암로디핀 베실레이트는 물에 난용성이며, 64 내지 90%의 절대 생체이용률을 갖는다.

이르베사르탄은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,270,317호 (베른하르트(Bernhart) 등)에 기재되어 있다.

이르베사르탄은 고혈압증 및 심장 부전증과 같은 심혈관 질환의 치료에 특히 유용한 효능있는 장기-작용 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 그의 화학명은 2-n-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[(2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-2-이미다졸린-5-온이다.

이르베사르탄은 상표명 아프로벨(Aprovel)® 또는 카베아(Karvea)®로 판매된다.

이르베사르탄은 물에 불용해성이다. 이르베사르탄은 수성 매질에서 포물선형 pH 용해도 프로파일을 갖는다 (pH 2.0 내지 6.0에서 최소 용해도를 갖고, 0.1 N HCl 및 pH 7.5 포스페이트 완충제에서 최대 용해도를 가짐).

종종 단일 제약 조성물 중에서 여러 활성 성분을 배합하는 것이 바람직하다. 일반적으로 단일 조성물 중에 여러 성분을 함유하면 비용이 절감되고, 개별 증상의 치료를 위해 여러 약제가 아닌 단일 약제를 소비하는 편의를 제공한다.

그러나, 활성 성분들의 조합물이 단점이 없는 것은 아니다.

약물의 특정 물리적 성질, 구체적으로 안정성은 장기간 안정성에 관하여 총 불순물의 수준이 감소된 정제의 제조에 적합한 제형을 개발하는데 문제를 발생시킨다.

이르베사르탄은, 예를 들면, 비교적 낮은 벌크 및 탭밀도를 갖는 플러피(fluffy) 물질이다. 이는 또한 점착성 연마제 물질이다.

이러한 성질은 유효량의 약물을 중량의 균일성, 경도 및 기타 바람직한 정제 성질을 갖는 작은 정제로 제형화하는 것을 어렵게 한다. 또한, 이르베사르탄은 특정의 바람직하지 못한 유동 특성을 갖고, 예를 들면 점착성이고 표면, 예컨대 정제 펀치 면 및 다이에 부착될 수 있어, 타정, 특히 고속 정제 프레스 상에서의 타정시 문제를 발생시킨다.

이르베사르탄의 매우 낮은 수용해도 또한 문제를 제기하는데, 이는 습윤화, 붕괴, 및 궁극적으로 빠르고 완전한 약물 방출을 촉진하는데 단지 제한된 양의 부형제가 첨가될 수 있기 때문이다.

낮은 유동 및 저수용해도를 나타내는 플러피 물질이기도 한 암로디핀 베실레이트와 같은 제2 활성 성분의 첨가는 투여 단위의 균일성 또는 타정과 같은 문제에 추가로 기여할 수 있다.

또한, 조성물의 안정성은 활성물과 본태성 부형제 또는 심지어 제2 활성물 자체간의 비친화성 때문에 희생될 수 있다.

암로디핀 베실레이트를 단독으로 함유하는 제형과 관련하여, WO 2006/059217에는 암로디핀이 고흡습성이고 수분을 흡수하며 이는 분해를 초래함이 개시되어 있다. 주요 분해 경로 중 하나는 pH 의존성인 촉매 산화 공정을 통한 것이다. 당업계에 공지된 주요 분해 생성물 중 하나는 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트로서, 불순물 D라 불리운다.

WO2003/051364에는, 활성 성분의 안정성이 개선되고 미세결정질 셀룰로스, 윤활제 및 붕해제의 함유 중량이 감소된 암로디핀 베실레이트 정제 및 상기 정제의 제조 방법이 개시되어 있다.

WO2008/062435에는, 폴리올을 포함하고 안정성에 관하여 총 불순물, 특히 불순물 D의 수준이 감소된 암로디핀 베실레이트의 안정한 고형 투여 형태가 개시되어 있다.

이르베사르탄을 함유하는 제형과 관련하여, 사노피(Sanofi)의 EP747050에는, 이르베사르탄을 단독으로 또는 락토스 및 부착방지제 (예컨대, 이산화규소)의 존재 하에 2종의 유효 성분을 포함하는 과립과 과립외 조성물을 혼합하는 것을 포함하는 공정에 의해 제조된, 히드로클로로티아지드 (HCTZ)와 같은 이뇨제 화합물과 조합한 또는 단독의 이르베사르탄을 포함하는 정제의 제약 조성물이 개시되어 있다. 안정성 문제가 일어나지 않는다.

세프라코(Sepracor)의 WO2005/070762에는, 옥수수 전분의 존재 하에 2종의 유효 성분을 함께 약 25 중량% 및 락토스를 약 65 중량% 단순 혼합하여 수득된 이르베사르탄과 S-암로디핀의 조합물을 포함하는 캡슐의 경구 제형이 개시되어 있다. 안정성 문제가 일어나지 않는다.

따라서, 이르베사르탄과 암로디핀 베실레이트의 특정 조합물을 포함하는 공지된 안정한 고형 투여 형태가 없다.

안정성 이외에, 고형의 고정 용량 조합물을 제형화하는 경우 목적은 상응하는 동일한 활성 성분의 자유-조합물과 생물학적등가인 환자-편의의 활성 성분의 조합 투여 형태를 제공하는 것이다.

본원에서 사용되는 "고정-용량-조합물 또는 FDC"란 단일 투여 단위, 예컨대 정제 또는 경구 투여 형태로 제공되는 2종의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭한다.

또한, 본원에서 사용되는 "자유-조합물"이란 동시에 그러나 2개의 투여 단위로 투약되는 2종의 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭한다.

이러한 복잡한 바이오제약학적(biopharmaceutical) 성질의 결과, 자유-조합물과 생물학적등가인 암로디핀 베실레이트와 이르베사르탄의 고정-조합 투여 형태의 개발이 추구된다.

따라서, 상응하는 자유-조합물과 생물학적등가이고 안정한 암로디핀 베실레이트와 이르베사르탄의 고정-조합 고형 투여 제형이 바람직할 것이다.

직면한 다른 한가지 문제는 윤활 블렌드 내의 암로디핀의 균질성인데, 이는 총 정제 중량 중의 암로디핀의 함량이 많은 양의 이르베사르탄에 비해 매우 낮아야 하기 때문이다.

본 발명의 목적은 상기 언급된 단점들을 적어도 부분적으로 완화시키는 것이다.

상기 목적은, 이르베사르탄, 암로디핀 베실레이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 이르베사르탄이 암로디핀 베실레이트로부터 물리적으로 분리되어 있는 안정한 고형의 고정 용량 경구 제약 조성물에 의해 달성된다.

상기 고형 투여 형태는, 암로디핀 베실레이트가 분해되지 않고, 이러한 조합 제품이 스트레스 연구가 시행될 경우 완성된 팩에서 동일한 용량의 개별 참고 제품에 비해 훨씬 적은 감소 및 제어된 불순물을 나타내기 때문에 특히 유리하다.

또한, 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트 둘 모두의 용해 프로파일이 각각의 활성 성분 단독의 용해 프로파일과 비교하여 희생되지 않는다.

바람직한 실시양태에서, 코팅된 과립 형태의 이르베사르탄이 암로디핀 베실레이트를 포함하는 과립외 매트릭스에 개재되어 있다.

바람직하게는 본 발명의 고형 조성물은 단층 정제, 바람직하게는 코팅된 필름의 형태이다.

바람직하게는, 정제는 적합한 포장 물질, 예컨대 PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC의 추가의 패키지이다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시양태에서, 이르베사르탄은 총 조성물의 약 20 중량% 내지 약 70 중량%이다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시양태에서, 암로디핀 베실레이트는 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%이다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 희석제, 붕해제, 부착방지제, 결합제, 윤활제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.

바람직하게는 상기 고형 조성물은 락토스가 없다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시양태에서, 이르베사르탄의 양은 정제의 총 중량 중 150 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 300 mg 또는 150 mg 포함된다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시양태에서, 암로디핀 베실레이트의 양은 정제의 총 중량 중 5 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 7 mg 또는 14 mg 포함된다.

본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시양태에서, 고형 조성물은, 정제의 총 중량이 400 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 500 mg인 정제의 형태이다.

바람직한 실시양태에서, 조성물은 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 암로디핀의 경우 1.50% (w/w) 미만의 총 불순물 및 이르베사르탄의 경우 0.50% (w/w) 미만의 총 불순물을 갖는다.

또다른 목적에 따라, 본 발명은,

i. 이르베사르탄 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 결합제를 함유하는 수용액에 의해 과립화시켜 과립을 형성하는 단계;

ii. 과립을 건조시키는 단계;

iii. 암로디핀 베실레이트와 제약상 허용되는 부형제를 별도로 블렌딩하는 단계;

iv. 단계 ii의 이르베사르탄 과립을 단계 iii의 암로디핀 베실레이트 블렌드와 혼합하는 단계;

v. 단계 iv의 블렌드를 임의로는 예비-윤활 단계 후 윤활시키는 단계; 및

vi. 혼합물을 정제로 압축시키는 단계

를 포함하는, 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트를 포함하는 안정한 경구 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 방법의 단계 i 및 iii에 사용된 제약상 허용되는 부형제의 군은 락토스가 없다.

바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 정제를 코팅하고, 적합한 포장 물질, 예컨대 PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC로 포장하는 단계를 추가로 포함한다.

바람직하게는, 예비-윤활 단계는 단계 iv의 블렌드를 윤활 단계를 수행하기 전 10 내지 25분, 바람직하게는 20분 동안 혼합하는 것을 포함한다.

또다른 목적에 따라, 본 발명은 고혈압증의 치료를 위한 의약 제조에서의 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 의약은 상기에 기재된 바와 같은 안정한 고형의 고정 용량 조성물이다.

바람직하게는, 상기 용도는 칼슘 채널 차단제 (CCB) 단일요법으로서 암로디핀 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 (ARB)로서 이르베사르탄을 사용하여 충분히 제어되지 않은 고혈압 환자의 2차 치료와 관련된다.

도 1은 통상적인 매질, 즉, 0.1 N HCl 중의 이르베사르탄의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 통상적인 매질, 즉, 0.1 N HCl 중의 암로디핀의 용해 프로파일을 나타낸다.

바람직한 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트 조성물

2종의 유효물이 단일 단위 투여 형태 (예컨대, 정제 또는 펠렛)에 존재하고, 여기서 이르베사르탄이 암로디핀 베실레이트로부터 물리적으로 분리되어 있다.

본 발명에서 암로디핀 베실레이트와 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 첨가제는 적합한 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 제2 인산칼슘, 및 적합한 윤활제, 예컨대 스테아린산마그네슘 중에서 선택된다.

본 발명에서 이르베사르탄과 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 첨가제는 적합한 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 적합한 활제(glidant), 예컨대 이산화규소, 적합한 윤활제, 예컨대 스테아린산마그네슘, 적합한 결합제, 예컨대 히프로멜로스 중에서 선택된다.

본 발명의 조성물에서, 암로디핀 부분의 조성물은 암로디핀 제형 노바스크® 참고 조성물과 유사하고, 이르베사르탄 부분은 락토스 일수화물이 없는 것을 제외하곤 아프로벨(Approvel)® 참고 조성물과 유사하다.

바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 희석제로서의 락토스가 없다. 사실상 이러한 부형제의 부재는 암로디핀 베실레이트의 전반적 안정성, 구체적으로 불순물 D의 양의 감소의 측면에서 최상의 결과의 달성을 가능케 한다.

정제의 바람직한 형태에서, 이르베사르탄은, 부형제와 마찬가지로 암로디핀 베실레이트를 포함하는 과립외 매트릭스에 개재된 코팅된 과립의 형태로 존재한다. 이르베사르탄은 과립화의 촉진을 위한 HPMC와 같은 결합제에 의해 과립화되고, 암로디핀은 압축 단계 전에 과립외 부분에 첨가된다.

또다른 바람직한 형태에서, 이르베사르탄 및 암로디핀은 모두 윤활제와의 블렌딩 및 추가의 압축 전에 각각의 적합한 결합제를 사용하여 별도로 과립화된다.

따라서, 고형 조성물은 단층 정제, 바람직하게는 코팅된 필름의 형태이다.

또다른 바람직한 형태에서, 부형제와 마찬가지로 이르베사르탄 과립 및 암로디핀 과립은 불활성층에 의해 분리되어 있다. 따라서, 고형 조성물은 삼층(trilayer) 정제, 바람직하게는 코팅된 필름의 형태이다. 상기 실시양태에서, 불활성층은 바람직하게는 적합한 희석제를 포함한다.

바람직한 형태는 물리적 장벽이 이르베사르탄 활성 성분 주위에 배치되어 있는 단층 형태이다. 물리적 장벽은 보호 활성 성분으로서의 이르베사르탄과 조합물의 다른 활성 성분인 암로디핀 베실레이트간의 물리적 접촉을 감소 또는 제거하는 역할을 한다.

바람직한 본 발명의 조성물은 다음의 소정 농도 범위 (중량%)의 성분들 중 하나 이상을 함유한다: 이르베사르탄, 50 내지 70%, 가장 바람직하게는 60%, 암로디핀 베실레이트, 1 내지 10%, 가장 바람직하게는 2 내지 6%, 희석제, 20 내지 30%, 가장 바람직하게는 약 25%, 결합제, 1 내지 5%, 가장 바람직하게는 2 내지 3%; 붕해제, 3 내지 6%, 가장 바람직하게는 약 5%; 부착방지제 또는 활제, 0.25 내지 5.0%, 가장 바람직하게는 0.7 내지 2%, 윤활제, 0.5 내지 1.5, 가장 바람직하게는 약 1%.

본 발명의 고형 투여 제형 중의 각 성분 (활성물 및 첨가제)의 양은 구체적으로 하기 범위 내에서 다양하게 할 수 있다.

이르베사르탄의 입자크기 분포는 중요한데, 이는 이르베사르탄 과립의 미분(fine)이 암로디핀의 균일성에 도움이 되기 때문이다. 이르베사르탄 과립의 입자크기 분포는 주로 과립화 및 혼련 시간 동안 유체 흡수에 의존한다. 이르베사르탄 과립의 바람직한 크기 분포는 65 내지 85%의 범위가 # 60 BSS를 통과한다 (즉, 250 ㎛ 미만의 크기 또는 직경을 가짐).

본 발명의 이르베사르탄 및 암로디핀 제형 조성물에 대해 관찰된 최종 pH는 약 6.0인 반면, 개별 참고 제품의 pH는 6.0 초과, 즉, pH 6.0 내지 7.0인 것으로 밝혀졌다. 암로디핀 조성물은 pH 6 초과가 바람직하나, pH 6.0 미만에서는 암로디핀의 분해 공정이 가속화된다.

따라서, 본 발명에서, 소정의 조성물은 정제로 압축될 때 pH 6이 달성될 수 있다.

사용된 최종 주요 포장 물질은 블리스터 포장재, 즉, 불투명 트리플렉스 (300micPVC/30micPE/90gsmPVdC), 불투명 듀플렉스 (250micPVC 및 60micPVdC) 및 알루미늄-알루미늄 블리스터 팩이다. 이들 물질은 암로디핀 중의 불순물 D의 발생 증가를 방지하여 약물 제품에의 태양광의 직접 노출을 억제할 것이다.

본 발명의 조성물에서 제어하고자 하는 주요 불순물은 당업계에 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트로서 공지된 불순물 D이다.

본 발명에 따른 조성물에서, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 암로디핀의 경우 1.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견되지만, 이르베사르탄과 암로디핀이 물리적으로 분리되어 있지 않은 경우 1.6% 초과의 불순물이 발견된다. 바람직한 실시양태에서, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 본 발명의 조성물에서 암로디핀의 경우 1.0% 미만, 보다 바람직하게는 0.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견된다.

또한, 본 발명에 따른 조성물에서 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 암로디핀의 경우 1.5% (w/w) 미만 [실제로 0.097% w/w]의 불순물 D가 발견되지만, 이르베사르탄과 암로디핀이 물리적으로 분리되어 있지 않은 경우 1.6% 초과의 불순물 D가 발견된다. 바람직한 실시양태에서, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 본 발명의 조성물에서 암로디핀의 경우 1.0% 미만, 보다 바람직하게는 0.15% (w/w) 미만의 불순물 D가 발견된다.

이로부터, 본 발명의 특정 조성물은 암로디핀 베실레이트의 분해 프로파일에 미치는 영향이 감소함을 알 수 있다.

다른 한편, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 이르베사르탄의 경우 0.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견된다. 이로부터, 본 발명의 특정 조성물은 이르베사르탄의 분해 프로파일에 영향을 미치지 않음을 알 수 있다. 또한, 정제의 물리적 성질, 예컨대 색상, 형상, 경도 및 붕괴 시간은 변화가 없다.

물리적 성질

안정 성능

본 발명의 경구 제약 조성물에 대해 다음 조건에서 가속 안정성 연구를 수행하였다; 40 ℃/75% 상대습도 RH, 30 ℃/75% RH 및 25 ℃/60% RH. 이들을 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트에 대해 초기 및 6개월 시점 사이에 측정된 관련 물질, 수분 함량, 시험관내 용해 및 분석을 기초로 평가하였다.

그 결과 이르베사르탄 및 암로디핀 모두 물리적으로 분리되어 있는 경우 암로디핀 중의 총 불순물 수준 (주로 불순물 D)의 유의한 감소가 나타났다.

구체적으로, 과립화된 이르베사르탄 및 암로디핀이 과립외 부분에 첨가된 제형에서, 암로디핀 중의 불순물 수준이 상당히 낮고, 목표 한도 내에 있음이 밝혀졌다. 이 조성물은 참고 제품의 불순물 수준보다 훨씬 낮은 불순물 수준을 나타낸다.

용해 성능

이르베사르탄과 암로디핀 베실레이트의 조합물을 함유하는 정제의 "용해 성능"을 다매질(multimedia) 용해 조건, 예컨대 0.1 N HCl, pH 4.5 아세테이트 완충제, pH 6.8 포스페이트 완충제 및 pH 7.5 포스페이트 완충제에서 각각의 참고 제품의 용해 성능과 비교한다. 초기 시점과 60분 사이의 여러 시점에 용해의 진행을 모니터링한다.

용해 프로파일이란 정제에 함유된 이르베사르탄 또는 암로디핀의 총 중량을 기준으로 하는 이르베사르탄 또는 암로디핀 방출 중량%를 지칭하며, 이는 여러가지 다매질 조건 하에 60분 이내에 용해한다 (통상적인 매질, 즉 0.1 N HCl의 경우 도 1 및 2 참조).

상기 결과로부터, 본 발명의 이르베사르탄과 암로디핀 베실레이트의 조합물을 함유하는 정제의 용해 성능이 각각의 활성 성분 이르베사르탄 또는 암로디핀을 단독으로 함유하는 정제의 용해 성능과 동등함을 알 수 있다.

제조 방법

이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트를 포함하는 안정한 경구 제약 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

i. 이르베사르탄 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 결합제를 함유하는 수용액에 의해 과립화하여 과립을 형성하는 단계

(바람직하게는, 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스나트륨으로 이루어진 군 중에서 선택됨. 바람직하게는, 허용되는 결합제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체들로 이루어진 군 중에서 선택됨);

ii. 과립을 건조시키는 단계;

iii. 암로디핀의 보다 균일한 분포를 위해 암로디핀 베실레이트와 제약상 허용되는 부형제를 별도로 블렌딩하는 단계 (바람직하게는, 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스 및 이산화규소로 이루어진 군 중에서 선택됨);

iv. 단계 i의 이르베사르탄 과립을 단계 iii의 암로디핀 베실레이트 블렌드와 혼합하는 단계;

vi. 혼합물을 정제로 압축시키는 단계.

상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 이르베사르탄 및 암로디핀 둘 모두의 양호한 균질성을 달성하기 위해, 단계 v 전에 예비-윤활 단계를 수행한다. 바람직하게는, 예비-윤활 단계는 단계 iv의 블렌드를 윤활 단계를 수행하기 전 10 내지 25분, 바람직하게는 20분 동안 혼합하는 것을 포함한다.

사실상, 이르베사르탄이 과립내 부분에 존재하고, 암로디핀이 다른 과립외 부형제 (예: 미세결정질 셀룰로스 및 이산화규소)와 혼합되기 때문에, 최종 블렌드 중의 암로디핀의 균일한 분포가 필요하다.

따라서, 최종 블렌드 중의 암로디핀의 균질성을 달성하기 위해, 과립내 물질과 과립외 물질의 적절한 혼합은 중요한 단계이며, 이는 예비-윤활 단계 동안에, 암로디핀의 함량 균일성이 5% 미만의 RSD (상대 표준편차)로 90 내지 110%의 라벨 클레임 (이는 윤활된 블렌드 중의 암로디핀 베실레이트의 균일한 분포를 나타냄)이 달성될 때까지 이르베사르탄 과립을 과립외 물질과 혼합함으로써 수행될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 상기 방법에 사용되는 제약상 허용되는 부형제의 군은 락토스가 없다.

상기 방법은 정제의 코팅 및 포장 단계, 바람직하게는 불투명 트리플렉스 블리스터 팩으로 포장하는 단계를 추가로 포함한다.

효능 성능

본 발명의 목적은, 고혈압증의 치료를 위한 의약 제조에 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트를 함유하는 본 발명의 조성물을 사용하는 것이며, 여기서 상기 의약은 상기 기재된 바와 같은 안정한 고형의 고정 용량 조성물이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 암로디핀 (칼슘 채널 차단제 CCB) 또는 이르베사르탄 (안지오텐신 II 수용체 길항제 ARB) 단일요법에 대해 충분히 제어되지 않는 고혈압 환자의 2차 치료약으로서 경증 내지 중등도 고혈압증 환자에게 투여된다.

상(phase) III 이중 맹검 무작위 플라시보 대조 8주 부분 직교성을 설계하여, 단순 일차 본태성 고혈압증 환자의 8주간의 치료 후 암로디핀 5 mg, 이르베사르탄 150 mg 및 300 mg 단일요법에 대한 이르베사르탄 150 mg/암로디핀 5 mg 및 이르베사르탄 300 mg/암로디핀 5 mg 정제 조합물을 평가하였다.

이러한 연구는 고정 용량 조성물 이르베사르탄 및 암로디핀 150/5 mg 또는 300/5 mg의 항고혈압 효능이 상응하는 용량의 암로디핀 또는 이르베사르탄 단일요법에 비해 우수함을 입증하는 것을 목적으로 한다.

본 발명을 바람직한 실시양태를 참고로 기술하였다. 그러나, 본 발명의 범주 내에서 많은 변형이 가능하다.

<실시예>

C1, C2, C3은 비교 제형을 나타낸다. I1, I2, I3은 이르베사르탄이 암로디핀으로부터 물리적으로 분리되어 있는 본 발명의 제형을 나타낸다.

아프로벨® 300 mg 또는 카베아® 300 mg은 이르베사르탄 단독의 참고 제품으로서 포뮬러 Cl을 나타낸다.

이스틴 10 mg 또는 노바스크® 10 mg은 암로디핀 베실레이트 단독의 참고 제품으로서 포뮬러 C2를 나타낸다.

실시예 1

이르베사르탄 및 암로디핀 모두 함께 과립화되어 있는 조성물 C3 의 제조

<표 1>

상기 포뮬러 C3은 당업계에 공지된 임의의 적합한 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다.

실시예 2

이르베사르탄이 과립내 부분에 존재하고, 암로디핀이 과립외에 첨가되어 있는 본 발명의 조성물 I1 의 제조

본 조합물은 또한 시험 제품으로 참고된다.

<표 2>

포뮬러 I1 에 따른 정제의 이르베사르탄과 암로디핀 베실레이트의 조합물을 제조하는 외과립화( Extragranulation ) 공정

단계-1: 이르베사르탄, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스나트륨을 급속 믹서 과립기에서 혼합한다.

단계-2: 단계 1의 건조 믹스를 히프로멜로스 수용액에 의해 과립화한다.

단계-3: 습윤 과립을 건조시키고, 건조된 과립을 1.00 내지 2.00 mm 스크린을 통해 밀링한다.

단계-4: 과립외 물질, 즉, 암로디핀 베실레이트, 미세결정질 셀룰로스 및 이산화규소를 첨가하고, 저전단 블렌더에서 혼합한다.

단계-5: 단계 4의 물질에 스테아린산마그네슘을 첨가하고 저전단 블렌더에서 혼합한다.

단계-6: 윤활된 블렌드를 적합한 공구를 사용하여 압축한다.

단계-7: 최종적으로, 압축된 정제를 코팅하여 2 내지 4%의 중량 증가를 달성한다.

실시예 3

이르베사르탄과 암로디핀 베실레이트가 모두 별도의 과립화에 의해 물리적으로 분리되어 있는 본 발명의 조성물 I2 의 제조

<표 3>

실시예 4

이르베사르탄층과 암로디핀 베실레이트층이 불활성층에 의해 물리적으로 분리되어 있는 삼층 정제의 본 발명의 조성물 I3 의 제조

<표 4>

실시예 5

안정성 연구

본 시험은 다음 조건 하에 수행하였다.

정제를 불투명 트리플렉스로 포장하였다 - 알루미늄 블리스터 팩 및 이러한 블리스터를 카톤으로 추가로 포장하고, ICH 가이드라인에 따라 안정성을 위해 카톤을 충전하였고, 각각의 안정 상태 간격으로 샘플을 꺼내어 분석을 받았다.

+40 ℃/75% RH에서의 안정성 결과가 표 5에 제공된다.

<표 5>

함께 과립화된 이르베사르탄 및 암로디핀 둘 모두를 함유하는 제형이 안정성 연구 (40 ℃/75% RH에서 2개월) 동안에 더 높은 불순물 D 수준을 나타내므로, 추가의 안정성 연구를 중단하였다.

상기 결과로부터, 이르베사르탄 및 암로디핀이 함께 과립화되는 경우, 암로디핀 중의 총 불순물 수준 (주로 불순물 D)이 증가한다고 결론지을 수 있다.

이르베사르탄 및 암로디핀 둘 모두가 물리적으로 분리되어 있는 경우, 암로디핀 중의 불순물 수준이 상당히 낮음을 발견하였다.

따라서, 과립화된 이르베사르탄 및 암로디핀이 과립외 부분에 첨가되어 있는 포뮬러 I1이 불순물 수준에 대해 최상의 결과 (즉, 구체적으로 참고 제품 (이스틴 10 mg)의 불순물 수준보다 훨씬 낮음)를 나타낸다.

비록 이르베사르탄과 암로디핀이 물리적으로 분리되어 있지 않은 경우 (C3) 1.6% 초과의 불순물이 발견되지만, 본 발명에 따른 조성물 I1, I2, I3에서는, 암로디핀의 경우 1.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견된다 (40 ℃/75% RH에서 6개월 후). 바람직한 실시양태에서, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 본 발명의 조성물 (I1, I2, I3)에서 암로디핀의 경우 1.0% 미만, 보다 바람직하게는 0.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견된다.

또한, 비록 이르베사르탄과 암로디핀이 물리적으로 분리되어 있지 않은 경우 (C3) 1.6% 초과의 불순물 D가 발견되지만, 본 발명에 따른 조성물 (I1, I2, I3)에서는 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 암로디핀의 경우 1.5% (w/w) 미만의 불순물 D가 발견된다. 바람직한 실시양태에서, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 본 발명의 조성물 (I1, I2, I3)에서 암로디핀의 경우 1.0% 미만, 보다 바람직하게는 0.15% (w/w) 미만의 불순물 D가 발견된다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 (I1)에서 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 암로디핀의 경우 0,15% (w/w) 미만의 불순물 D 및 암로디핀의 경우 1.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견된다.

다른 한편, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 이르베사르탄의 경우 0.5% (w/w) 미만의 총 불순물이 발견된다. 이로부터, 본 발명의 특정 조성물은 이르베사르탄의 분해 프로파일에 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.

실시예 4

생물학적등가 용해 프로파일

본 발명의 제품의 용해 프로파일을 참고 제품의 용해 프로파일과 비교하였다. 이들 연구는 다음과 같이 설정된 다매질 용해 프로파일 연구 조건에 따라 수행하였다.

USP 장치 II를 사용하고, 정제를 37 ℃의 용해 매질 900 ml에 넣고, 점진적으로 용해된 이르베사르탄 또는 암로디핀의 양을 90% 정도의 약물 용해가 달성될 때까지 여러 시점 (예컨대 10, 15, 30, 45 및 60분)에 측정 [HPLC 사용, 파장 240 nm]하여, 이르베사르탄 및 암로디핀 FCT의 평균 정제 중량 260 mg [150/5 mg 및 150/10 mg의 경우] 또는 520 mg [300/5 및 300/10 mg 강도의 경우]으로 용해 프로파일을 수행하였다.

도 1 및 2에 예시된 결과로부터, 본 발명의 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트의 조합물을 함유하는 정제의 용해 성능이 각각의 활성 성분 이르베사르탄 또는 암로디핀을 단독으로 함유하는 정제의 용해 성능과 동등함을 알 수 있다.

실시예 5

임상 연구 상 III

이르베사르탄과 암로디핀 (150/5 및 300/5 mg)의 고정 조합물 및 이르베사르탄 (150 및 300 mg)을 이용하여 제1 연구를 수행하였다.

이르베사르탄과 암로디핀의 조합요법이 이르베사르탄 단일요법 단독으로 적절히 제어되지 않는 환자에서 향상된 효능을 제공할 것으로 예상된다.

이르베사르탄과 암로디핀 (150/5 및 150/10 mg)의 고정 조합물 및 암로디핀 (5 및 10 mg)을 이용하여 제2 연구를 수행하였다.

상기 결과는 암로디핀 (5 mg) 단일요법으로 불충분하게 제어되는 고혈압 환자에서 이르베사르탄과 암로디핀 (150/5 mg)의 고정 조합물의 가정 혈압 측정 (HBPM)에 의해 평가되는 항고혈압 효과가 암로디핀 (5 mg) 단독의 항고혈압 효과보다 우수함을 입증할 것이다.

각각의 임상 연구에서 244명의 환자를 무작위화하였다. 이는 각 치료 그룹에서 평가하기 위한 103명의 환자 및 무작위화된 122명의 환자를 제공할 것이다.

모든 치료약은 아침에 1일 1회 경구 투여하였다.

효능 기준

모든 환자에 대해 동일한 인증된 자동 비침습적 BP 모니터를 사용하여 표준 절차에 따라 가정 혈압 BP 측정을 수행하였다: 1일 2회 7일 동안, 아침에 2회 측정 및 저녁에 2회 측정.

V2, V3 및 V4 일주일 전에 상기 HBPM 기간을 수행하였다.

각 방문 시 병원 BP 측정을 수행하였다. 모든 연구자가 동일한 인증된 자동 비침습적 BP 모니터를 사용하였다.

1차 효능 기준: 1차 기준으로서의 가정 SBP는 각 측정 기간의 마지막 7일 동안 환자에 의해 이루어진 측정을 기초로 하였다.

각 측정 기간 첫날의 아침 및 저녁 측정은 훈련으로 간주하여 상기 기준에서 무시하였다.

최대 24회 측정 (6일 동안 하루에 4회 측정)으로 모든 유효 측정치들의 평균을 기초로 1차 기준을 계산하였다. 각 측정 기간의 마지막 6일에 걸쳐 최소 12회의 정확한 측정치가 기록되는 경우에만 이러한 평균을 산출하였다.

제1 연구로부터 결과는 10주의 치료 (W10) 후 가정 혈압 측정 (HBPM)에 의해 평가된 수축기 혈압을 낮추는데, 고정 조합물 이르베사르탄/암로디핀 (300/5 mg)의 항고혈압 효능이 이르베사르탄 (300 mg) 단일요법의 항고혈압 효능에 비해 우수함을 입증할 것이다.

제2 연구로부터 결과는 암로디핀 (5 mg) 단일요법으로 불충분하게 제어된 고혈압 환자에서, 이르베사르탄과 암로디핀 (150/5 mg)의 고정 조합물의 가정 혈압 측정 (HBPM)에 의해 평가된 항고혈압 효과가 암로디핀 (5 mg) 단독의 항고혈압 효과보다 우수함을 입증할 것이다.

Claims

이르베사르탄, 암로디핀 베실레이트 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 이르베사르탄이 암로디핀 베실레이트로부터 물리적으로 분리되어 있는 안정한 고형의 고정 용량 경구 제약 조성물.
제1항에 있어서, 코팅된 과립 형태의 이르베사르탄이, 암로디핀 베실레이트를 포함하는 과립외 매트릭스에 개재되어 있는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고형 조성물이 단층 정제, 바람직하게는 코팅된 필름의 형태인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 적합한 포장 물질, 예컨대 PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC의 추가의 패키지인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이르베사르탄이 총 조성물의 약 20 중량% 내지 약 70 중량%인 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 베실레이트가 총 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 희석제, 붕해제, 부착방지제, 결합제, 윤활제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 조성물이 락토스가 없는 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이르베사르탄의 양이 정제의 총 중량 중 150 mg 내지 300 mg, 바람직하게는 300 mg 또는 150 mg 포함된 고형 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 베실레이트의 양이 정제의 총 중량 중 5 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 7 mg 또는 14 mg 포함된 고형 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 총 중량이 400 mg 내지 600 mg, 바람직하게는 500 mg인 정제 형태의 고형 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 40 ℃/75% RH에서 6개월 후 암로디핀의 경우 1.50% (w/w) 미만의 총 불순물 및 이르베사르탄의 경우 0.50% (w/w) 미만의 총 불순물을 갖는 조성물.
i. 이르베사르탄 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 결합제를 함유하는 수용액에 의해 과립화하여 과립을 형성하는 단계;
ii. 과립을 건조시키는 단계;
iii. 암로디핀 베실레이트와 제약상 허용되는 부형제를 별도로 블렌딩하는 단계;
iv. 단계 ii의 이르베사르탄 과립을 단계 iii의 암로디핀 베실레이트 블렌드와 혼합하는 단계;
v. 단계 iv의 블렌드를 임의로는 예비-윤활 단계 후 윤활시키는 단계; 및
vi. 혼합물을 정제로 압축시키는 단계
를 포함하는, 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트를 포함하는 안정한 경구 제약 조성물의 제조 방법.
제13항에 있어서, 공정 단계 i 및 iii에서 사용된 제약상 허용되는 부형제의 군이 락토스가 없는 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 정제를 코팅하고, 적합한 포장 물질, 예컨대 PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC로 포장하는 단계를 더 포함하는 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 예비-윤활 단계가 단계 iv의 블렌드를 윤활 단계를 수행하기 전 10 내지 25분, 바람직하게는 20분 동안 혼합하는 것을 포함하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 안정한 고형의 고정 용량 조성물인 고혈압증의 치료를 위한 의약 제조에서의 이르베사르탄 및 암로디핀 베실레이트의 용도.
제17항에 있어서, 칼슘 채널 차단제 (CCB) 단일요법으로서의 암로디핀 또는 안지오텐신 II 수용체 길항제 (ARB)로서의 이르베사르탄을 사용하여 충분히 제어되지 않은 고혈압 환자의 2차 치료약으로서의 용도.