ES2435240T3 - Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica - Google Patents

Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica Download PDF

Info

Publication number
ES2435240T3
ES2435240T3 ES09744185T ES09744185T ES2435240T3 ES 2435240 T3 ES2435240 T3 ES 2435240T3 ES 09744185 T ES09744185 T ES 09744185T ES 09744185 T ES09744185 T ES 09744185T ES 2435240 T3 ES2435240 T3 ES 2435240T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
irbesartan
amlodipine
amlodipine besylate
tablet
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09744185T
Other languages
English (en)
Inventor
Praveen Khullar
Vinay Kolhe
Amol Kulkarni
Shirishbay Patel
Yashwant Phadke
D. Saravanan
Mansing Shingte
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41460800&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2435240(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2435240T3 publication Critical patent/ES2435240T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Composición de dosis fija farmacéutica, oral, sólida, estable, en forma de un comprimido monocapa quecomprende irbesartan, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el irbesartanestá separado físicamente del besilato de amlodipina y en donde el irbesartan en forma de gránulos recubiertos estáembebido en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipina.

Description

Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones de dosis fija farmacéuticas, estables, sólidas, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprenden irbesartán, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, a su preparación y a su aplicación terapéutica.
Antecedentes de la invención
La amlodipina es un bloqueante de los canales de calcio desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otros síntomas médicos como se describe en la patente de EE.UU. 4.572.909 y la patente de EE.UU. 4.879.303. Su nombre químico es 3-etil-5-metil-(+-)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5dicarboxilato.
La amlodipina se comercializa como la sal de monobencenosulfonato, besilato de amlodipina con el nombre comercial Norvasc® o Istin®. Está disponible como comprimidos orales en concentraciones de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. Los ingredientes inactivos en los comprimidos Norvasc® incluyen celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio.
El besilato de amlodipina es ligeramente soluble en agua y presenta una biodisponibilidad absoluta del 64-90%.
El irbesartán se describe en Bernhart et al., patente de EE.UU. No 5.270.317, incorporada en la presente memoria como referencia.
El irbesartán, es un potente antagonista de los receptores de la angiotensina II de acción prolongada que es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión e insuficiencia cardiaca. Su nombre químico es 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[(2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-2-imidazolin-5ona.
El irbesartán se comercializa con el nombre comercial Aprovel® o Karvea®.
El irbesartán es insoluble en agua. El irbesartán presenta un perfil parabólico de solubilidad con el pH en medio acuoso con una solubilidad mínima entre pH 2,0 y 6,0 y solubilidad máxima en HCl 0,1 N y tampón de fosfato de pH 7,5.
Con frecuencia se desea combinar múltiples ingredientes activos en una sola composición farmacéutica. La inclusión de múltiples ingredientes en una sola composición generalmente reduce los costes y proporciona la conveniencia del consumo de una sola medicación más bien que múltiples medicaciones para el tratamiento de síntomas individuales.
Sin embargo, una combinación de ingredientes activos no está exenta de desventajas.
Algunas propiedades físicas de los fármacos y específicamente la estabilidad, presentan un reto en el desarrollo de formulaciones adecuadas para preparar un comprimido con niveles reducidos de impurezas totales con estabilidad a largo plazo.
El irbesartán es, por ejemplo, un material esponjoso, con densidad aparente y densidad de compactación relativamente bajas. También es un material pegajoso y abrasivo.
Estas propiedades hacen difícil formular una cantidad eficaz del fármaco en un comprimido pequeño con uniformidad de peso, dureza y otras propiedades deseables de los comprimidos. Además, el irbesartán presenta ciertas características de flujo indeseables, por ejemplo, es pegajoso y se puede adherir a superficies tales como las superficies de punzones y matrices para comprimidos, que causan problemas en la formación de comprimidos, especialmente en una prensa para comprimidos de alta velocidad.
La solubilidad acuosa muy baja del irbesartán también presenta un reto, puesto que sólo se pueden añadir cantidades limitadas de excipientes para facilitar la humectación, disgregación y por último, la liberación rápida y completa de fármacos.
La adición de un segundo ingrediente activo tal como besilato de amlodipina, que es también un material suelto que presenta un flujo deficiente y baja solubilidad acuosa, puede contribuir además a problemas tales como preparación de comprimidos o uniformidad de las unidades posológicas.
Además, la estabilidad de una composición podía estar comprometida debido a la incompatibilidad de un principio activo con un excipiente esencial o incluso entre un segundo principio activo mismo.
Con respecto a las formulaciones que contienen Besilato de amlodipina sólo, la patente internacional WO 2006/059217 describe que la amlodipina es altamente higroscópica y absorbe humedad, lo que conduce a la degradación. Una de las principales rutas de degradación es mediante un proceso oxidativo catalítico, que depende del pH. Uno de los principales productos de degradación conocido en la técnica es el 3-etil-5-metil-2-[(2aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6- metilpiridin-3,5-dicarboxilato y denominado Impureza D.
La patente internacional WO 2003/051364 describe comprimidos de Besilato de amlodipina con estabilidad mejorada del ingrediente activo y reducidos en peso que contienen celulosa microcristalina, un lubricante y un agente disgregante y el procedimiento para la preparación de dichos comprimidos.
La patente internacional WO 2008/062435 describe una forma farmacéutica sólida, estable, de besilato de amlodipina que comprende polioles y que presenta niveles reducidos de impurezas totales sobre la estabilidad y especialmente impureza D.
Con respecto a las formulaciones que contienen Irbesartán, la patente europea EP747050 de Sanofi describe una composición farmacéutica en comprimidos que comprenden Irbesartán sólo o junto con un compuesto diurético tal como Hidroclorotiazida (HCTZ) preparada por un procedimiento que comprende mezclar una composición extragranular con gránulos que comprenden o irbesartán sólo o los dos principios activos en presencia de lactosa y un antiadherente tal como dióxido de silicio. No se produce ningún problema de estabilidad.
La patente internacional WO 2005/070762 de Sepracor describe formulación oral en cápsulas, que comprende la combinación de S-amlodipina e Irbesartán obtenida por simple mezcla de aproximadamente 25% en peso de los dos principios activos juntos en presencia de almidón de maíz y aproximadamente 65% en peso de lactosa. No se produce ningún problema de estabilidad.
El documento WO2008/044862 describe un comprimido multi-capa combinado que contiene gránulos de maleato de amlodipina de liberación inmediata-retardada y gránulos de capa de irbesartan de liberación inmediata para permitir a los dos fármacos liberarse cronoterapeuticamente, mejorando de esa forma la actividad terapéutica al mismo tiempo que se reducen los efectos secundarios. Sin embargo, tal combinación no es estable y con el tiempo aparece un alto nivel de impureza D.
Así, no hay forma farmacéutica sólida, estable, conocida, que comprenda la combinación específica de Irbesartán y Besilato de amlodipina.
Además de la estabilidad, cuando se formula una combinación de dosis fija, sólida, el objetivo es proporcionar una forma farmacéutica de combinación conveniente para el paciente de ingredientes activos, que sea bioequivalente con la correspondiente combinación exenta de los mismos ingredientes activos.
Como se usa en la presente memoria, "combinación de dosis fija o FDC (por sus siglas en inglés)" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos presentados en una sola unidad posológica tal como un comprimido o forma farmacéutica oral.
Como se usa además en la presente memoria, "combinación exenta" se refiere a una combinación de dos fármacos
o ingredientes activos dosificados simultáneamente pero como dos unidades posológicas.
Como resultado de estas complejas propiedades biofarmacéuticas, el desarrollo de una forma farmacéutica de combinación fija de irbesartán y besilato de amlodipina que sea bioequivalente con una combinación exenta de los mismos está siendo un reto.
De acuerdo con esto, sería deseable una formulación de dosificación sólida de combinación fija de Irbesartán y besilato de amlodipina que sea estable y bioequivalente con la correspondiente combinación exenta .
Otro reto al que se hace frente es la homogeneidad de la Amlodipina en una mezcla lubricada ya que el contenido en Amlodipina en el peso total del comprimido debería ser muy bajo comparado con la alta cantidad de irbesartán.
El objeto de la presente invención es atenuar al menos parcialmente las desventajas ya mencionadas.
Sumario de la invención
Este objeto se consigue con una composición de dosis fija, farmacéutica, oral, sólida, estable, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende irbesartán, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el irbesartán está separado físicamente del besilato de amlodipina.
Esta forma farmacéutica sólida es particularmente ventajosa puesto que el besilato de amlodipina no experimenta degradación y este producto de combinación muestra impurezas reducidas y controladas incluso menores que con respecto a productos de referencia individuales de la misma dosis cuando se someten a estudios de tensión y están en el paquete acabado.
Además, el perfil de disolución del irbesartán y el besilato de amlodipina no se ve comprometido por comparación con el perfil de disolución de cada ingrediente activo sólo.
El irbesartan en forma de gránulos recubiertos está embebido en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipina.
La composición sólida de la invención toma la forma de comprimido monocapa, preferiblemente recubierto de película.
Preferiblemente, el comprimido está además envasado en material de envase adecuado tal como PVC, PVC / PVdC, PVC / PE / PVdC.
En una realización preferida de la composición según la invención, el irbesartán representa entre aproximadamente 20% y aproximadamente 70% en peso de la composición total.
En una realización preferida de la composición según la invención, el besilato de amlodipina representa entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20% en peso de la composición total.
En una realización preferida de la composición según la invención los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en diluyente, disgregante, antiadherente, aglutinante, lubricante y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, dicha composición sólida está exenta de lactosa.
En una realización preferida de la composición según la invención la cantidad de Irbesartán está comprendida entre 150 mg y 300 mg del peso total del comprimido, preferiblemente 300 mg o 150 mg.
En una realización preferida de la composición según la invención la cantidad de besilato de amlodipina está comprendida entre 5 mg y 10 mg del peso total del comprimido, preferiblemente 7 mg o 14 mg.
En una realización preferida de la composición según la invención la composición sólida está en forma de comprimido en el que el peso total del comprimido está entre 400 mg y 600 mg, preferiblemente 500 mg.
En una realización preferida la composición tiene menos del 1,50% (p/p) de impurezas totales para Amlodipina y menos de 0,50% (p/p) de impurezas totales para Irbesartán después de 6 meses a 40°C/75% de HR.
Según otro objeto, la invención se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica oral, estable, en forma de un comprimido monocapa que comprende irbesartan y besilato de amlodipina, en donde el proceso comprende las etapas de:
i. granular irbesartán y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, con disolución acuosa que contiene un aglutinante, para formar gránulos,
ii. secar los gránulos;
iii. mezclar por separado besilato de amlodipina con excipientes farmacéuticamente aceptables,
iv.
mezclar los gránulos de irbesartán de la etapa ii con la mezcla de besilato de amlodipina de la etapa iii);
v.
lubricar la mezcla de la etapa iv); opcionalmente después de una etapa de prelubricación y
vi. comprimir la mezcla en comprimidos.
Preferiblemente, el grupo de excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la etapa I y iii) del proceso está exento de lactosa.
En una realización preferida del proceso comprende además la etapa de recubrir el comprimido y envasar en material de envase adecuado tal como PVC, PVC / PVdC, PVC / PE / PVdC.
Preferiblemente, la etapa de pre-lubricación comprende el mezclamiento de la mezcla de la etapa (iv) durante 10 a 25 min, preferiblemente 20 min antes de realizar la etapa de lubricación.
Según otro objeto, la invención se refiere al uso de Irbesartán y besilato de amlodipina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, en el que dicho medicamento está en la composición de dosis fija sólida estable como se describió anteriormente.
Preferiblemente, el uso referido a un tratamiento de segunda línea para pacientes hipertensos no controlados lo suficiente usando amlodipina como monoterapia de Bloqueantes de los Canales de Calcio (CCB, por sus siglas en inglés) o irbesartán como antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARB).
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el perfil de disolución de Irbesartán en medio de rutina, es decir, HCl 0,1 N.
La Fig. 2 muestra el perfil de disolución de amlodipina en medio de rutina, es decir, HCl 0,1 N.
Descripción detallada de la invención
Composiciones preferidas de Irbesartán y Besilato de amlodipina.
Los dos ingredientes activos están presentes en una sola forma farmacéutica unitaria, comprimidos en donde el irbesartan está separado físicamente del besilato de amlodipina.
Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en la presente invención con besilato de amlodipina se seleccionan de diluyentes adecuados tales como celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y lubricantes adecuados tales como estearato de magnesio.
Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en la presente invención con Irbesartán se seleccionan de diluyentes adecuados tales como Celulosa microcristalina, antiapelmazantes adecuados tales como dióxido de silicona, lubricantes adecuados tales como estearato de magnesio, aglutinantes adecuados tales como hipromelosa.
En la composición de la invención, la composición de porción de Amlodipina es similar a la composición de referencia de formulación de Amlodipina Norvasc® y la porción de Irbesartán es similar a la composición de referencia de Approvel® excepto sin Lactosa monohidratada.
En una realización preferida, la composición está exenta de lactosa como diluyente. Por supuesto la ausencia de este excipiente permite conseguir mejores resultados en términos de estabilidad global de besilato de amlodipina y reducir específicamente la cantidad de impureza D.
El irbesartan está presente en forma de gránulos recubiertos embebidos en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipina junto con excipientes. El irbesartán está granulado con un aglutinante tal como HPMC para facilitar la granulación y se añade amlodipina en la porción extragranular antes de la etapa de compresión.
Así la composición sólida toma la forma de un comprimido monocapa, preferiblemente de película recubierta.
La forma es una forma monocapa en la que se pone una barrera física alrededor del ingrediente activo irbesartán. La barrera física sirve para reducir o eliminar el contacto físico entre irbesartán como el ingrediente activo protegido y el besilato de amlodipina, el otro ingrediente activo de la combinación.
Las composiciones preferidas de la presente invención contienen uno o más de los siguientes componentes en el intervalo de concentración indicado (% en peso): irbesartán, 50 a 70% lo más preferiblemente, 60%, besilato de amlodipina, 1 a 10%, lo más preferiblemente 2 a 6%, diluyente, 20 a 30%, lo más preferiblemente aproximadamente 25%, aglutinante, 1 a 5%, lo más preferiblemente 2 a 3%; disgregante, 3 a 6%, lo más preferiblemente aproximadamente 5%; antiadherente o antiapelmazante, 0,25 a 5,0% lo más preferiblemente 0,7 a 2%, lubricante, 0,5 a 1,5, lo más preferiblemente aproximadamente 1%.
La cantidad de cada ingrediente (principio activo y aditivos) en la formulación farmacéutica sólida de la invención puede variar específicamente dentro de los intervalos siguientes.
Componente % Contenido Total en la formulación
concentración de 150 / 5 mg
concentración 150 / 10 mg de concentración 300 / 5 mg de concentración de 300 / 10 mg
Intragranular
1
Irbesartán 60,00 60,00 60,00 60,00
2
Diluyente 26,40 21,60 26,40 26,40
3
disgregante 4,80 4,80 480 4,80
4
aglutinante 2,00 2,00 2,00 2,00
5
Agua purificada c.s. c.s. c.s. c.s.
Extragranular
6
Besilato de Amlodipina equivalente a Amlodipina 2,80 5,60 1,40 2,80
7
diluyente 2,00 4,00 3,40 2,00
8
Antiadherente antiapelmazante o 1,00 1,00 1,00 1,00
9
lubricante 1,00 1,00 1,00 1,00
10
Material recubrimiento de 4,00 4,00 4,00 4,00
La distribución de tamaños de partícula de Irbesartán es importante debido a que los finos de los gránulos de Irbesartán ayudan a la uniformidad de la Amlodipina. La distribución de tamaños de partícula de los gránulos de Irbesartán depende principalmente de la absorción de fluido durante la granulación y el tiempo de amasado. La distribución preferida de tamaños de los gránulos de Irbesartán está en el intervalo de 65 a 85% pasando por 60 BSS, es decir, con un tamaño o un diámetro menor que 250 μm.
El pH final observado para la composición de fórmula de Irbesartán y Amlodipina de la invención es alrededor de 6,0, donde como pH del producto de referencia individual se encontró que era mayor que 6,0 es decir entre pH 6,0 y 7,0. La composición de Amlodipina favorece el pH por encima de 6, pero por debajo de pH 6,0 se acelera el proceso de degradación de la amlodipina.
Por lo tanto, en la presente invención las composiciones seleccionadas pueden alcanzar pH 6 cuando se comprimen en comprimidos.
El material de envases principal final usado es paquete de ampollas, es decir, paquetes de ampollas Opaque Triplex (300 mic PVC/30 mic PE/90 g/m2 PVdC), Opaque duplex (250 mic PVC y 60 mic PVdC) y Alu-Alu. Estos materiales impedirán el aumento de la generación de Impureza-D en amlodipina, inhibiéndose de ese modo la exposición directa a la luz solar en el medicamento.
La principal impureza que se tiene que controlar en la composición de la invención es la Impureza D conocida en la técnica como 3-etil-5-metil-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-6- metilpiridin-3,5-dicarboxilato.
En las composiciones según la invención, se encuentra menos del 1,5 % (p/p) de impurezas totales para Amlodipina después de 6 meses a 40°C/75% de HR, pero se encuentra más del 1,6% de impureza cuando irbesartán y amlodipina no están separados físicamente. En una realización preferida se encuentra menos del 1,0% y más preferiblemente menos del 0,5% (p/p) de impurezas totales para Amlodipina en la composición de la invención después de 6 meses a 40°C/75% de HR.
Además se encuentra menos del 1,5% (p/p) [real 0,097% p/p] de Impureza D para la Amlodipina después de 6 meses a 40°C/75% de HR en las composiciones según la invención, pero se encuentra más del 1,6% de impureza D cuando Irbesartán y amlodipina no están separados físicamente. En una realización preferida se encuentra menos del 1,0% y más preferiblemente menos del 0,15% (p/p) de impureza D para la Amlodipina en la composición de la invención después de 6 meses a 40°C/75% de HR.
Esto demuestra que las composiciones específicas de la invención presentan una disminución del impacto sobre el perfil de degradación del besilato de amlodipina.
Por otra parte, se encuentra menos del 0,5% (p/p) de impurezas totales para irbesartán después de 6 meses a 40°C/75% de HR. Esto demuestra que la composición específica de la invención no presenta un impacto sobre el perfil de degradación del Irbesartán. Además, no hay cambio en las propiedades físicas de los comprimidos tales como color, forma, dureza y tiempo de disgregación.
Propiedades físicas
Realizaciones de estabilidad
Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención se sometieron a estudios de estabilidad acelerada en las siguientes condiciones; 40°C/ 75% de humedad relativa HR, 30°C / 75% de HR y 25°C/ 60% de HR. En éstas se evaluaron sobre la base de ensayo, disolución in vitro, contenido de humedad y sustancias relacionadas, medido entre los momentos de tiempo inicial y a los 6 meses para irbesartán así como besilato de amlodipina.
Los resultados proporcionan una disminución significativa en los niveles de impurezas totales en la Amlodipina principalmente Imp D cuando Irbesartán y Amlodipina están separados físicamente.
Específicamente, se encontró que los niveles de impurezas en la Amlodipina son bastante bajos y dentro del límite objetivo en la fórmula en que se añadió Irbesartán granulado y Amlodipina en la porción extragranular. Esta composición muestra niveles de impureza mucho menores que el de los productos de referencia.
Realizaciones de disolución
La "realización de disolución" de un comprimido que contiene la combinación de Irbesartán y besilato de amlodipina se compara con la realización de disolución de cada producto de referencia en condiciones de disolución multimedia tales como HCl 0,1 N, Tampón de acetato de pH 4,5, tampón de fosfato de pH 6,8 y tampón de fosfato de pH 7,5. El progreso de la disolución se controla en diversos momentos de tiempo entre el momento inicial y los 60 minutos.
Los perfiles de disolución se refieren al % en peso de liberación de irbesartán o amlodipina, basado en el peso total de irbesartán o amlodipina contenido en el comprimido, que se disuelve en 60 minutos en las diferentes condiciones multimedia (véanse las figs. 1 y 2 para medio de rutina, es decir, HCl 0,1 N).
Los resultados demuestran que las realizaciones de disolución del comprimido que contiene la combinación de irbesartán y besilato de amlodipina de la invención son equivalentes a las realizaciones de disolución de los comprimidos que contienen cada ingrediente activo irbesartán o amlodipina sólo.
Método de fabricación
El proceso para la preparación de una composición farmacéutica estable, oral en forma de un comprimido monocapa que comprende irbesartan y besilato de amlodipina, comprende las etapas siguientes:
i. granular irbesartán y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con disolución acuosa que contiene un aglutinante para formar gránulos,
Preferiblemente los excipientes aceptables se seleccionan del grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio. Preferiblemente el aglutinante aceptable, se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
ii. secar los gránulos;
iii. mezclar separadamente besilato de amlodipina con excipientes farmacéuticamente aceptables para una mejor distribución uniforme de Amlodipina. Preferiblemente los excipientes aceptables se seleccionan del grupo que consiste en celulosa microcristalina, dióxido de silicio.
iv.
mezclar los gránulos de irbesartán de la etapa i) con la mezcla de besilato de amlodipina de la etapa iii);
v.
lubricar la mezcla de la etapa iv); opcionalmente después de una etapa de prelubricación y
vi. comprimir la mezcla en comprimidos.
En una realización preferida del procedimiento, se realiza una etapa de prelubricación antes de la etapa v) para conseguir buena homogeneidad tanto para Irbesartán como Amlodipina. Preferiblemente, la etapa de pre-lubricación comprende el mezclamiento de la mezcla de la etapa (iv) durante 10 a 25 min, preferiblemente 20 min antes de realizar la etapa de lubricación.
Por supuesto, puesto que el Irbesartán está presente en la porción intragranular y se mezcla Amlodipina con otros excipientes extragranulares como Celulosa Microcristalina y dióxido de silicio, es necesaria la distribución homogénea de Amlodipina en la mezcla final .
Por lo tanto, mezclar apropiadamente el material intragranular y extragranular es una etapa importante para conseguir la homogeneidad de la Amlodipina en la mezcla final, que se puede realizar durante la etapa de prelubricación por mezclamiento de gránulos de Irbesartán con material extragranular hasta que se consigue la uniformidad del contenido para la Amlodipina, entre 90 y 110% de la etiqueta reivindicada con DER (Desviación Estándar Relativa) menor que 5%, que reveló la distribución uniforme de Besilato de Amlodipina en la mezcla lubricada.
En una realización preferida, el grupo de excipientes farmacéuticamente aceptables usados en el procedimiento está exento de lactosa.
El procedimiento comprende además la etapa de recubrir el comprimido y envasar preferiblemente en paquete de ampollas opaque triplex.
Realización de eficacia
Un objeto de la invención es el uso de la composición de la invención que contiene Irbesartán y besilato de amlodipina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, en el que dicho medicamento está en composiciones de dosis fija, sólidas, estables, como se describió anteriormente
En una realización preferida, las composiciones de la invención se administran a un paciente con una hipertensión de leve a moderada, como tratamiento de segunda línea para pacientes hipertensos no controlados de manera
suficiente en monoterapia con amlodipina (Bloqueantes de los Canales de Calcio, CCB) o irbesartán (antagonista de los receptores de la angiotensina II, ARB).
Se designó factorial parcial de 8 semanas, controlado con placebo, aleatorizado, de doble ciego, de la fase III, para evaluar las combinaciones de comprimidos de 150 mg de Irbesartán / 5 mg de Amlodipina y 300 mg de Irbesartán / 5 5 mg de Amlodipina frente a monoterapia de 5 mg de Amlodipina, 150 mg y 300 mg de Irbesartán, después de 8 semanas de tratamiento en pacientes con hipertensión esencial principal no complicada.
Este estudio tiene por objeto demostrar que la eficacia antihipertensiva de la composición de dosis fija de Irbesartán y amlodipina 150/5 mg o 300/5 mg es mayor que la correspondiente dosis de monoterapia de amlodipina o irbesartán.
10 Ejemplos.
C1, C2, C3 representan formulaciones comparativas. I1 representa una formulación de la invención en donde el irbesartan está separado físicamente del amlodipina. I2 e I3 representan formulaciones de referencia en donde el irbesartan está separado físicamente del amlodipina.
300 mg de Aprovel® 300 mg de Karvea® representan la fórmula C1 como producto de referencia para Irbesartán 15 sólo.
10 mg de Istin o 10 mg de Norvasc® representan la fórmula C2 como producto de referencia para Besilato de amlodipina sólo.
Ejemplo comparativo 1.
Preparación de composición C3 en la que el Irbesartán y la Amlodipina se granulan juntos
20 Tabla 1
Nombre de ingredientes
Cantidad (mg/comp.)
Fase Intragranular
Irbesartán
300,00
Besilato de Amlodipina
14,00
Celulosa Microcristalina
142,00
Croscarmelosa de Sodio
24,00
Hipromelosa
10,00
Agua Purificada
c.s
Fase Extragranular
Dióxido de Silicio Coloidal
5,00
Estearato de Magnesio
5,00
Peso total de comprimido núcleo (mg)
500,00
Opadry II Blanco
10,00
Peso total de comprimido recubierto (mg)
510,00
Esta fórmula C3 se puede preparar por cualquier proceso de granulación adecuado conocido en la técnica. Ejemplo 2.
Preparación de composición de la invención I1 en la que Irbesartán está en la porción Intragranular y se 25 añade Amlodipina en la extragranular
También se hace referencia a esta combinación bajo Producto de ensayo.
Tabla 2
Etapa Nº
Componente Función (%) Cant./ unidad Cantidad / unidad (mg)
150 mg/5 mg
300 mg/10 mg
Fase Interna
1.
Irbesartán Sustancia activa
60,00 150,00 300,00
2.
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) Diluyente/Aglutinante
26,40 66,00 132,00
3.
Croscarmelosa de sodio Disgregante
4,80 12,00 24,00
4.
Hipromelosa (HPMC 6 cps) Aglutinante
2,00 5,00 10,00
5.
Agua purificada Disolvente para granulación
c.s. c.s. c.s.
Fase Externa
6.
Besilato de Amlodipina equivalente a Amlodipina Sustancia activa 2,80 7,00 14,00
5,00 10,00
7.
Celulosa microcristalina (Avicel PH 112) Diluyente 2,00
5,00 10,00
8.
dióxido de silicio Antiapelmazante /antiadherente 1,00
2,50 5,00
9.
Estearato de magnesio Lubricante 1,00
2,50 5,00
Peso de Comprimido Núcleo
100% 250 mg 500 mg
10.
Opadry Blanco 03B28796b Agente de recubrimiento 4,00 10,00 20,00
11.
Agua purificada Disolvente para recubrimiento c.s. c.s. c.s.
Peso de Comprimido Recubierto
260 mg 520 mg
Proceso de extragranulación de elaboración de la combinación de Irbesartán y besilato de amlodipina en comprimido según la fórmula I1.
5 Etapa -1: Mezclar Irbesartán, Celulosa microcristalina y Croscarmelosa de sodio en mezclador forzado - granulador Etapa -2: Granular la mezcla seca de la etapa 1 con disolución acuosa de hipromelosa. Etapa 3: Secar los gránulos húmedos y moler los gránulos secos a través de un tamiz de 1,00 a 2,00 mm. Etapa 4: Añadir material extragranular, es decir, Besilato de Amlodipina, Celulosa Microcristalina y Dióxido de
silicona y mezclar en una mezcladora de bajo cizallamiento.
10 Etapa 5: Añadir Estearato de Magnesio al material de la etapa 4 y mezclar en una mezcladora de bajo cizallamiento. Etapa 6: Comprimir la mezcla lubricada usando herramientas adecuadas. Etapa 7: Finalmente recubrir los comprimidos recubiertos para conseguir 2 – 4% de ganancia de peso.
Ejemplo de referencia 3.
Preparación de la composición I2 en la que Irbesartán y Besilato de amlodipina están separados físicamente por ambas granulaciones separadas.
Tabla 3
Etapa No
Nombre de ingredientes Cantidad (mg/comp.)
Granulación de Irbesartán
01
Irbesartán 300,00
02
Celulosa Microcristalina 50,00
03
Croscarmelosa de Sodio 20,00
04
Hipromelosa 7,00
05
Agua Purificada c.s
Granulación de Besilato de Amlodipina
06
Besilato de Amlodipina 14,00
07
Povidona K30 9,00
08
Hidrogenofosfato de Calcio 60,00
09
Celulosa Microcristalina 40,00
10
Crospovidona 6,00
11
Agua Purificada c.s
Fase Extragranular
12
Celulosa Microcristalina 10,00
13
Dióxido de Silicio Coloidal 5,00
14
Estearato de Magnesio 5,00
Peso total de comprimido núcleo (mg)
526,00
15
Opadry II Blanco 10,00
Peso total de comprimido recubierto (mg)
536,00
Ejemplo de referencia 4.
Preparación de composición I3 en comprimido de tres capas en el que la capa de Irbesartán y la capa de Besilato de amlodipina están físicamente separadas por una capa inerte
Tabla 4
Etapa .N°
INGREDIENTES Cantidad / Compr. (mg)
Capa de Irbesartán – peso de 500 mg
1.
Irbesartán 300,0
2.
Lactosa monohidratada 102,0
3.
Celulosa microcristalina 54,0
4.
Croscarmelosa de sodio 24,0
5.
Hipromelosa 10,0
6.
Agua purificada c s
7.
Dióxido de silicio coloidal 5,0
8.
Estearato de magnesio 5,0
Capa Inerte – peso de 200 mg
9.
Celulosa microcristalina 169,75
10.
Almidón parcialmente pregelatinizado 30,0
11.
Rojo de óxido de hierro (colorante) 0,25
Capa de amlodipina – peso de 220 mg
12.
Besilato de amlodipina 14,0
13.
Povidona K30 20,0
14.
Celulosa microcristalina 60,0
15.
Crospovidona 6,0
16.
Hidrogenofosfato de calcio, anhidro 106,0
17.
Agua purificada C s
18.
crospovidona 11,0
19.
Estearato de magnesio 3,0
Peso promedio del comprimido
920 mg
Ejemplo 5.
Estudios de estabilidad
Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención se sometieron a estudios de estabilidad acelerada en las siguientes condiciones; 40°C/ 75% de humedad relativa HR, 30°C / 75% de HR y 25°C/ 60% de HR. En éstas 5 se evaluaron sobre la base de ensayo, disolución in vitro, contenido de humedad y sustancias relacionadas, medido entre los momentos de tiempo inicial y a los 6 meses para irbesartán así como besilato de amlodipina.
Este ensayo se realiza en las siguientes condiciones.
Se envasaron los comprimidos en el paquete de ampollas opaque triplex – alu y se envasó además en los envases de cartón y se cargaron los envases de cartón para estabilidad como para las directrices ICH, y se sacaron muestras 10 a cada intervalo de fases de estabilidad y se sometieron a análisis.
Se proporcionan los resultados de estabilidad a +40°C/75% de HR en la tabla 5.
Tabla 5
Inmpurezas totales de irbesartan en %p/p de la composición total Impureza D de amlodipina en % p/p de la composición total Inmpurezas totales de amlodipina en %p/p de la composición total
Ej .
Condiciones 6 meses inicial 6 meses inicial 6 meses
C1
Irbesartan Aprovel 300mg 0,14 NA NA NA NA
C2
Producto de ensayo de besilato de amlodipina Istin 10mg NA 0,06 0,38 0,05 0,99
C3
Irbesartan + besilato de amlodipina GRANULACIÓN COMBINADA 0,15* 0,49* 1,60* 0,70* 2,33*
I1
Producto de ensayo de separación por extragranulación de Irbesartan + besilato de amlodipino (según la invención) 0,171 0,017 0,097 0,066 0,329
I2
Separación por granulación de Irbesartan + besilato de 0,08** 0,06** 0,16** 0,15** 0,33**
Irbesartan amlodipino invención) + (no besilato de según la
I3
Separación Irbesartanamlodipino invención) por + (no capa triple besilato de según la 0,034** 0,026** 0,188** 0,046** 0,388**
* 2 meses ** 3 meses
La formulación que contiene Irbesartán y Amlodipina granulados juntos muestra mayor nivel de imp D durante los estudios de estabilidad a 40°C / 75% de HR a 2 meses, por lo tanto se interrumpió el estudio de estabilidad además.
De los resultados anteriores, se puede concluir que hay un incremento en los niveles de impureza total en la Amlodipina y principalmente Imp D cuando se granulan juntos Irbesartán y Amlodipina.
Cuando están separados físicamente Irbesartán y Amlodipina, se encontró que los niveles de impurezas en la Amlodipina son bastante bajos.
Por lo tanto, la fórmula I1 en que se añadió Irbesartán granulado y Amlodipina en la porción extragranular muestra los mejores resultados de niveles de impurezas, es decir, específicamente mucho menores que los de los productos de referencia (10 mg de Istin).
En las composiciones I1, I2, I3, se encontró menos del 1,5% (p/p) de las impurezas totales para la Amlodipina después de 6 meses a 40°C/75% de HR, aunque se encuentra más del 1,6% de impurezas cuando no están físicamente separados irbesartán y amlodipina (C3). En una realización preferida, se encuentra menos del 1,0% y más preferiblemente menos del 0,5% (p/p) de impurezas totales para Amlodipina en la composición (I1, I2, I3) después de 6 meses a 40°C/75% de HR.
Además, se encuentra menos del 1,5% (p/p) de Impureza D para la Amlodipina después de 6 meses a 40°C/75% de HR, en las composiciones (I1, I2, I3), aunque se encuentra más del 1,6% de impureza D cuando no están físicamente separados irbesartán y amlodipina (C3). En realizaciones preferidas, se encuentra menos del 1,0% y más preferiblemente menos del 0,15% (p/p) de impureza D para la Amlodipina en la composición (I1, I2, I3), después de 6 meses a 40°C/75% de HR.
En una realización más preferida, se encuentra menos del 0,15% (p/p) de impureza D para Amlodipina y se encuentra menos del 1,5% (p/p) de impurezas totales para Amlodipina después de 6 meses a 40°C/75% de HR en la composición de la invención (I1).
Esto demuestra que las composiciones específicas de la invención presentan una disminución del impacto sobre el perfil de degradación del besilato de amlodipina.
Por otra parte, se encuentra menos del 0,5% (p/p) de impurezas totales para irbesartán después de 6 meses a 40°C/75% de HR. Esto demuestra que la composición específica de la invención no presenta un impacto sobre el perfil de degradación del Irbesartán.
Ejemplo 4
Perfiles de Disolución de Bioequivalencia
Los perfiles de disolución de los productos de la invención se comparan con los perfiles de disolución de los productos de las referencias. Estos estudios se realizan por las condiciones del estudio de perfiles de disolución multimedia establecidos como sigue.
Los perfiles de disolución se realizan con peso de comprimido promedio de 260 mg [para 150/5 mg y 150/10 mg] o 520 mg [para concentración 300/5 y 300/10 mg] de Irbesartán y Amlodipina FCT usando el aparato II de la USP, poniendo un comprimido en 900 ml de medio de disolución a 37°C y midiendo la cantidad de Irbesartán o Amlodipina disuelta de manera progresiva [usando HPLC, longitud de onda 240 nm] en diferentes momentos del tiempo tales como 10, 15, 30, 45 y 60 min hasta que se consiguió la extensión del 90% de fármaco disuelta.
Los resultados como se ilustran en las figuras 1 y 2, muestran que las realizaciones de disolución del comprimido que contiene la combinación de irbesartán y besilato de amlodipina de la invención son equivalentes a las realizaciones de disolución de los comprimidos que contienen cada ingrediente activo irbesartán o amlodipina sólo.
Ejemplo 5.
Fase III estudios clínicos
El primer estudio se realizó con la combinación fija de irbesartán y amlodipina 150/5 y 300/5 mg y con irbesartán 150 y 300 mg.
Se espera que el tratamiento asociado de irbesartán y amlodipina proporcione eficacia mejorada en pacientes no controlados adecuadamente por la monoterapia con irbesartán sólo.
El segundo estudio se realizó con la combinación fija de 150/5 y 150/10 mg de irbesartán y amlodipina y con 5 y 10 mg de amlodipina.
Se espera que el tratamiento asociado de irbesartán y amlodipina proporcione eficacia mejorada en pacientes no controlados adecuadamente por la monoterapia con irbesartán sólo.
Los resultados demostrarán que el efecto antihipertensivo cuando se evalúa por la medida domiciliaria de la tensión arterial (HBPM, por sus siglas en inglés) de la combinación fija de irbesartán y amlodipina 150/5 mg es superior al de 5 mg de amlodipina sola en pacientes hipertensos controlados de manera insuficiente por la monoterapia con 5 mg de amlodipina.
Se aleatorizan 244 pacientes en cada estudio clínico. Esto dará 122 pacientes aleatorizados y 103 pacientes para evaluación en cada grupo de tratamiento.
Todos los tratamientos se administraron por vía oral, una vez al día por la mañana. Criterio de eficacia
Se realizaron medidas de la Tensión arterial Domiciliaria TA usando para todos los pacientes el mismo aparato de medición de la TA no invasivo automático validado según un procedimiento clásico: Dos veces al día durante 7 días, 2 mediciones por la mañana y 2 mediciones por la noche.
Se realizan estos periodos de HBPM la semana antes de V2, V3 y V4.
Las mediciones de la TA en Consulta se realizan en cada visita. Todos los investigadores usaron el mismo aparato de medición de la TA no invasivo, automático, validado.
Criterio de eficacia principal: La SBP domiciliaria como criterio principal está basada en las mediciones hechas por el paciente durante los últimos 7 días de cada periodo de medición.
Las mediciones por la mañana y por la noche del primer día de cada periodo de medición se descuentan en este criterio ya que se consideran como un entrenamiento.
El principal criterio se calcula basándose en el promedio de todas las mediciones disponibles de cada uno de un máximo de 24 mediciones (4 mediciones por día durante 6 días). Este promedio se calcula sólo si se registra un mínimo de 12 mediciones correctas durante los 6 últimos días de cada periodo de medición.
A partir del primer estudio, los resultados demostrarán que la eficacia antihipertensiva de la combinación fija 300/5 mg de irbesartán/amlodipina es superior a la de monoterapia con 300 mg de irbesartán disminuyendo la Tensión Arterial Sistólica evaluada por medición de la tensión arterial domiciliaria (HBPM) después de 10 semanas de tratamiento (W10).
A partir del segundo estudio, los resultados demostrarán que el efecto antihipertensivo cuando se evalúa por la medición de la tensión arterial domiciliaria (HBPM) de la combinación fija de 150/5 mg de irbesartán y amlodipina es superior a la de 5 mg de amlodipina sola en pacientes hipertensos controlados de manera insuficiente por monoterapia con 5 mg de amlodipina.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Composición de dosis fija farmacéutica, oral, sólida, estable, en forma de un comprimido monocapa que comprende irbesartan, besilato de amlodipina y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el irbesartan está separado físicamente del besilato de amlodipina y en donde el irbesartan en forma de gránulos recubiertos está embebido en una matriz extragranular que comprende besilato de amlodipina.
  2. 2.
    La composición según la reivindicación 1, en donde el comprimido está recubierto de película.
  3. 3.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el irbesartán representa entre 20% y 70% en peso de la composición total.
  4. 4.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el besilato de amlodipina representa entre 1% y 20% en peso de la composición total.
  5. 5.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en diluyente, disgregante, antiadherente, aglutinante, lubricante y mezclas de los mismos.
  6. 6.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha composición sólida está exenta de lactosa.
  7. 7.
    La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad de Irbesartán está comprendida entre 150 mg y 300 mg del peso total del comprimido, preferiblemente 300 mg o 150 mg.
  8. 8.
    La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad de besilato de amlodipina está comprendido entre 5 mg y 10 mg del peso total del comprimido, preferiblemente 7 mg o 14 mg.
  9. 9.
    La composición sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de un comprimido, en la que el peso total del comprimido está entre 400 mg y 600 mg, preferiblemente 500 mg.
  10. 10.
    La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene menos del 1,50% (p/p) de impurezas totales para Amlodipina y menos de 0,50% (p/p) de impurezas totales para Irbesartán después de 6 meses a 40°C/75% de HR.
  11. 11.
    Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica estable, oral en forma de un comprimido monocapa que comprende irbesartan y besilato de amlodipina, en donde el proceso comprende las etapas de:
    i. granular irbesartán y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, con disolución acuosa que contiene un aglutinante, para formar gránulos,
    ii. secar los gránulos;
    iii. mezclar por separado besilato de amlodipina con excipientes farmacéuticamente aceptables,
    iv.
    mezclar los gránulos de irbesartán de la etapa ii con la mezcla de besilato de amlodipina de la etapa iii);
    v.
    lubricar la mezcla de la etapa iv); opcionalmente después de una etapa de prelubricación y
    vi. comprimir la mezcla en comprimidos.
  12. 12.
    El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el grupo de excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la etapa I y iii) del proceso está exento de lactosa.
  13. 13.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde la etapa de prelubricación comprende el mezclamiento de la mezcla de la etapa (iv) durante 10 a 25 min, preferiblemente 20 min antes de realizar la etapa de lubricación.
  14. 14.
    Uso de Irbesartán y besilato de amlodipina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, en donde dicho medicamento está en la composición de dosis fija, sólida, estable, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  15. 15.
    Uso según la reivindicación 14, como tratamiento de segunda línea para pacientes hipertensos no controlados suficientemente usando amlodipina como monoterapia de Bloqueantes de los Canales de Calcio (CCB) o irbesartán como antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARB).
ES09744185T 2009-06-30 2009-09-17 Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica Active ES2435240T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INDE13412009 2009-06-30
IN1341DE2009 2009-06-30
PCT/IB2009/007027 WO2011001202A1 (en) 2009-06-30 2009-09-17 Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2435240T3 true ES2435240T3 (es) 2013-12-17

Family

ID=41460800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09744185T Active ES2435240T3 (es) 2009-06-30 2009-09-17 Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica

Country Status (40)

Country Link
US (1) US9173848B2 (es)
EP (1) EP2448561B1 (es)
JP (1) JP5763063B2 (es)
KR (1) KR101667081B1 (es)
CN (2) CN106176745A (es)
AR (1) AR077284A1 (es)
AU (1) AU2009349125B2 (es)
BR (1) BRPI0925315B8 (es)
CA (1) CA2766884C (es)
CL (1) CL2011003371A1 (es)
CO (1) CO6480972A2 (es)
CR (1) CR20110704A (es)
CY (1) CY1114933T1 (es)
DK (1) DK2448561T3 (es)
DO (1) DOP2011000406A (es)
EA (1) EA021317B1 (es)
EC (1) ECSP11011559A (es)
ES (1) ES2435240T3 (es)
GT (1) GT201100337A (es)
HK (1) HK1169309A1 (es)
HR (1) HRP20131088T1 (es)
IL (1) IL217229A (es)
MA (1) MA33463B1 (es)
MX (1) MX2011014005A (es)
MY (1) MY152951A (es)
NI (1) NI201100227A (es)
NZ (1) NZ597317A (es)
PE (1) PE20121131A1 (es)
PL (1) PL2448561T3 (es)
PT (1) PT2448561E (es)
RS (1) RS53087B (es)
SG (1) SG177426A1 (es)
SI (1) SI2448561T1 (es)
SM (1) SMT201400011B (es)
TN (1) TN2011000651A1 (es)
TW (1) TWI476191B (es)
UA (1) UA103688C2 (es)
UY (1) UY32749A (es)
WO (1) WO2011001202A1 (es)
ZA (1) ZA201109541B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
KR20150078215A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 (주) 드림파마 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법
CN104758283A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 江苏吉贝尔药业有限公司 一种抗高血压制剂
CN104000821B (zh) * 2014-06-02 2020-06-19 浙江华海药业股份有限公司 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法
EP3244880A1 (en) * 2015-01-12 2017-11-22 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A stable bilayer pharmaceutical tablet compositions comprising fixed dose of irbesartan and amlodipine
JP6737060B2 (ja) * 2015-09-11 2020-08-05 ニプロ株式会社 イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
BR112020006979A2 (pt) * 2017-10-13 2020-10-06 Unichem Laboratories Ltd composição farmacêutica estável, de liberação imediata para administração oral e processo para a preparação de composição farmacêutica estável, de liberação imediata, livre de desintegrante
CN108578404B (zh) * 2018-04-28 2020-04-28 广州白云山天心制药股份有限公司 一种含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
WO2005039639A2 (en) * 2003-10-10 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker
US20050209288A1 (en) * 2004-01-12 2005-09-22 Grogan Donna R Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
BE1015867A3 (fr) 2004-01-22 2005-10-04 Sonaca Sa Ensemble de bord d'attaque d'un element de voilure d'aeronef et element de voilure equipee d'au moins un tel ensemble.
US20050250838A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Challapalli Prasad V Formulation for sustained delivery
CN100364532C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物
JP4509118B2 (ja) * 2004-10-06 2010-07-21 エルメッド エーザイ株式会社 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
TWI407978B (zh) * 2005-06-27 2013-09-11 Sankyo Co 濕粒狀藥物之製備方法
JP5110697B2 (ja) * 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
WO2007001066A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
TWI402083B (zh) * 2006-12-26 2013-07-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 固形製劑及其安定化方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL2448561T3 (pl) 2014-01-31
JP5763063B2 (ja) 2015-08-12
TW201111368A (en) 2011-04-01
IL217229A0 (en) 2012-07-31
WO2011001202A1 (en) 2011-01-06
HRP20131088T1 (hr) 2013-12-20
NI201100227A (es) 2012-03-28
CN102573804A (zh) 2012-07-11
AR077284A1 (es) 2011-08-17
AU2009349125A1 (en) 2012-01-19
SG177426A1 (en) 2012-02-28
BRPI0925315B8 (pt) 2021-05-25
CR20110704A (es) 2012-06-15
EA201270087A1 (ru) 2012-07-30
AU2009349125B2 (en) 2016-05-19
TN2011000651A1 (en) 2013-05-24
ECSP11011559A (es) 2012-01-31
CY1114933T1 (el) 2016-12-14
CL2011003371A1 (es) 2012-07-27
KR101667081B1 (ko) 2016-10-17
CN106176745A (zh) 2016-12-07
GT201100337A (es) 2014-05-20
KR20120102579A (ko) 2012-09-18
NZ597317A (en) 2014-05-30
PE20121131A1 (es) 2012-09-04
SI2448561T1 (sl) 2013-12-31
UY32749A (es) 2011-01-31
RS53087B (en) 2014-06-30
PT2448561E (pt) 2013-11-21
CO6480972A2 (es) 2012-07-16
BRPI0925315B1 (pt) 2019-10-08
CA2766884C (en) 2016-08-23
US9173848B2 (en) 2015-11-03
CA2766884A1 (en) 2011-01-06
TWI476191B (zh) 2015-03-11
EA021317B1 (ru) 2015-05-29
HK1169309A1 (en) 2013-01-25
DOP2011000406A (es) 2012-04-15
JP2012532118A (ja) 2012-12-13
MX2011014005A (es) 2012-04-30
US20120171288A1 (en) 2012-07-05
ZA201109541B (en) 2013-03-27
MA33463B1 (fr) 2012-07-03
EP2448561B1 (en) 2013-08-14
DK2448561T3 (da) 2013-11-25
EP2448561A1 (en) 2012-05-09
UA103688C2 (uk) 2013-11-11
SMT201400011B (it) 2014-03-07
IL217229A (en) 2016-10-31
MY152951A (en) 2014-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2435240T3 (es) Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica
ES2326167T3 (es) Comprimidos dispersables de deferasirox.
JP5344620B2 (ja) オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの固形製剤
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
CZ292224B6 (cs) Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití
EP3167876B1 (en) Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
AU2014299447B2 (en) Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin
CA2801020A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
CN109431966B (zh) 依达拉奉药物组合物
PL220457B1 (pl) Kapsułka do leczenia dysurii
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
EA030704B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая кандесартана цилексетил и амлодипин
ES2483154T3 (es) Formulaciones farmacéuticas sólidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparación
ES2377239T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden irbesartán
ES2522873T3 (es) Combinaciones farmacéuticas que contienen un antagonista de receptor de angiotensina II, hidroclorotiazida y un disgregante
WO2023240092A1 (en) Ebselen containing oral dosage forms
Neelamegarajan Formulation Design, Development and Invitro Evaluation of Fast Dissolving Tablets of Sitagliptin by Direct Compression Method