CZ292224B6 - Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití - Google Patents
Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292224B6 CZ292224B6 CZ19961173A CZ117396A CZ292224B6 CZ 292224 B6 CZ292224 B6 CZ 292224B6 CZ 19961173 A CZ19961173 A CZ 19961173A CZ 117396 A CZ117396 A CZ 117396A CZ 292224 B6 CZ292224 B6 CZ 292224B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ramipril
- felodipine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 25
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 90
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 88
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 58
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 22
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 18
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- -1 dihydropyridine compound Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 9
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 7
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 6
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 5
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 4
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 4
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 229940103188 ramipril 2.5 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940014003 ramipril and felodipine Drugs 0.000 description 3
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 3
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 3
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229940096355 ramipril 5 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] Chemical compound C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012758 Diastolic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940098376 felodipine 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Je pops n farmaceutick² p° pravek pro or ln pod n , obsahuj c kombinaci (a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli a (b) felodipinu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli, kde (1) ramipril je v okam it uvol uj c form , (2) dihydropyridinov slou enina je v prodlou en uvol uj c form a (3) kombinace je v pevn v zan jednotkov d vkov form . Zp sob v²roby tohoto p° pravku spo v v tom, e se granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivn soli a pop° pad p° sady pro prodlou en uvol ov n felodipinu a granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivn soli a pop° pad p° sady pro okam it uvol ov n ramiprilu spoj lisov n m za vzniku tablet. P° pravek nach z pou it pro v²robu l iva pro l en nebo prevenci chorob kardiovaskul rn ho syst mu, zejm na hypertenze u savc v etn lid .\
Description
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku pro orální podání, obsahující kombinaci (a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde (1) ramipril je v okamžitě uvolňující formě, (2) felodipin je v prodloužené uvolňující formě a (3) kombinace je v pevné vázané jednotkové dávkové formě. Tento vynález se také týká způsobu výroby tohoto přípravku lisováním příslušných složek za vzniku tablet, stejně jako použití tohoto přípravku pro výrobu léčiva pro léčení chorob kardiovaskulárního systému a použití tohoto přípravku při prevenci nebo léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze u savců včetně lidí.
Dosavadní stav techniky
ACE inhibitory jsou sloučeniny, které inhibují konverzi angiotenzinu I na aktivní angiotenzin Π jakož i odbourávání aktivního vazodilatátoru bradykininu. Oba tyto mechanismy vedou k vazodilataci. Takové sloučeniny byly například popsány v EP 158 927, EP 317 878, US 4 743 450 a US 4 857 520. Ramipril (popsaný v EP 079 022) je dlouhodobě působící ACE inhibitor. Jeho aktivním metabolitem je volná kyselina ramiprilát, který se získá in vivo po podání ramiprilu. U hypertenzních pacientů je o podání ramiprilu známo, že působí redukci v periferní arteriální rezistenci a tak snížení krevního tlaku bez kompenzátorového zvýšení srdečního tepu. Používá se při léčbě hypertenze a kongestivního srdečního selhání. Dále byl ramipril shledán jako snižující mortalitu u pacientů s klinickými znaky kongestivního srdečního selhání po přežití akutního infarktu myokardu. Ramipril má oproti jiným ACE inhibitorům další výhody díly jeho zřetelné inhibici ACE ve tkáních, což vede k ochraně orgánů např. srdce, plic a ledvin.
Ramíprilová substance je citlivá k vysoké teplotě, vlhkosti nebo stlačení a proto po formulaci do farmaceutických přípravků je nutno věnovat zvláštní pozornost udržení jejich stability (US 5 151 433).
Kalcioví antagonisté jsou sloučeniny, které ovlivňují vstup kalciových iontů do buněk, zejména do buněk hladkých svalů. Takové sloučeniny dihydropyridinového typu byly popsány například v GB 1 358 951 (nitredipin), US 3 644 627 (nifedipin), EP 007 293 (felodipin) a GB 2 164 336 (lacidipin).
Nejběžnější nežádoucí účinky, které byly pozorovány při klinickém použití ACE inhibitoru a kalciových antagonistů podle tohoto vynálezu jsou bolest hlavy, kašel, periferní edém, zrudnutí, závrať, únava a nauzea.
Některé dihydropyridiny, například nifedipin a felodipin, se rozkládají, jsou-li vystaveny světlu a proto je po zpracování a formulaci do farmaceutických přípravků nutno věnovat zvláštní pozornost zachování jejich stability.
Kombinace ACE inhibitorů a kalciových antagonistů dihydropyridinového typu v léčbě hypertenze byly popsány například v EP 488 059, EP 180 785 a EP 265 685.
Bainbridge A.D a spol. (Br. J. Clin. Pharmac. 1993, 36:323-330) studovali použití inhibitoru angiotenzin konverzuj ícího enzymu ramiprilu a přípravku s prodlouženým uvolňováním, obsahujícího dihydropyridinového antagonistů kalciových kanálků, felodipin, podávaných ve volné kombinaci jako jednotlivé dávkové formy.
-1 CZ 292224 B6
V US 4 703 038 jsou popsány pevné kombinace pro orální podání určitých ACE inhibitorů a určitých dihydropyridinových sloučenin, obsahujících mezi jiným nitredipin a felodipin. Tento dokument také popisuje způsob léčení hypertenze u lidí za použití takových kombinací. US 4 703 038 nicméně neuvádí ramipril jako ACE inhibitor. Nepopisuje ani použití dihydropyridinových přípravků s prodlouženým uvolňováním.
V US 5 236 933 bylo popsáno použití kombinací ACE inhibitorů, zahrnujících mezi jinými ramipril a určité kalciové antagonisty, mezi jinými felodipin, při prevenci a/nebo léčení proteinurie.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek pro orální podání, obsahující kombinaci
a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a
b) felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, podstata kterého spočívá v tom, že
1) ramipril je v okamžitě uvolňovací formě,
2) felodipin v prodloužené uvolňuj ící formě a
3) kombinace jev pevné vázané jednotkové dávkové formě.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob výroby tohoto farmaceutického přípravku, jehož podstata spočívá v tom, že se připraví granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a popřípadě alespoň jedné přísady vhodné pro prodloužené uvolňování felodipinu, připraví se granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a popřípadě alespoň jedné přísady vhodné pro okamžité uvolňování ramiprilu a lisováním se spojí granule získané v kroku a) a kroku b) za vzniku tablet.
Předmětem tohoto vynálezu také je uvedený farmaceutický přípravek pro použití při prevenci nebo léčbě chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze.
Předmětem tohoto vynálezu taktéž je použití přípravku vymezeného výše pro výrobu léčiva pro léčení chorob kardiovaskulárního systému.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je farmaceutický přípravek popsaný výše pro použití pro prevenci nebo léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze u savců včetně lidí.
Dále se uvádí detailnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Jak již bylo uvedeno výše, předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, kterým je nová farmaceutická kompozice, pro orální podání a použití farmaceutického přípravku pro léčení hypertenze a chorob kardiovaskulárního systému a jejich sekundárních účinků u savců včetně lidí. Vynález se týká také způsob přípravy uvedených farmaceutických přípravků. Farmaceutický přípravek je pevná jednotková dávková forma dlouhodobě působícího inhibitoru angiotensin konvertují čího enzymu (ACE), ramiprilu, v okamžitě uvolňující formě a kalciového antagonisty
-2CZ 292224 B6 felodipinu, tedy sloučeniny dihydropyridinového typu, tj. činidla blokujícího kalciové kanálky ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.
Vynález tak poskytuje pevné přípravky, které jsou vázanými kombinacemi dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu v okamžitě uvolňující formě a felodipinu ve formě s prodlouženým uvolňováním, mající charakteristiku dosažení účinku po 24 hodinách po podání jednou denně.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu si zachovávají dobrý terapeutický účinek při léčbě hypertenze i když jsou účinná léčiva podávána v malých dávkách. Farmaceutické přípravky redukují nežádoucí účinky, které vznikají z podání oddělených vyšších dávek každého z léčiv. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu zjednodušují režim a zlepšují pacientovo pohodlí.
Výraz „okamžité uvolňování“, jak je zde použit, definuje uvolnění aktivní složky léčiva, která splňuje požadavky amerického lékopisu USP ΧΧΠ uvedené pod článkem „<711> Dissolution“, kde Q = 75 %, časový interval je 60 minut a disolučním médiem je jedno z médií uvedených v příkladech 5 až 8 dále.
Výraz „prodloužené uvolňování“ jak je zde použit, definuje disoluci účinné složky léčiva z lékové dávkové formy po prodloužený časový interval, tj. více než 6 hodin při měření zkušební metodou popsanou v příkladech 5 až 8 dále.
Výraz „vázaná jednotkoví dávková forma“, jak je zde použit, definuje fyzikální provedení obsahující více než jednu aktivní složku léčiva, kde toto provedení má heterogenní strukturu.
Dávkové hodnoty u farmaceuticky přijatelných solí aktivního léčiva, které jsou zde uváděny, se týkají množství odpovídajícího volné bázi nebo kyselině.
Předložený vynález poskytuje pevnou, vázanou jednotkovou dávkovou formu pro orální podání, například tabletu nebo kapsli, okamžitě uvolňujícího přípravku dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu nebo farmaceuticky přijatelné soli ramiprilu a přípravku felodipinu s prodlouženým uvolňováním dihydropyridinu, třebaže podobné účinky mají i další přípravky ze skupiny sloučenin této struktury, jako je nitredipin, nifedipin a lacidipin, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Sloučeniny této struktury jsou souhrnně v popisu přítomného patentu označovány jako dihydropyridiny resp. dihydropyridinové přípravky. Uvedená pevná, vázaná dávková forma je účinná a přijatelná po dávkování jednou denně. Volba okamžitě uvolňujícího přípravku dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu a dihydropyridinového přípravku s dlouhodobým uvolňováním je v souladu s optimálním použitím obou léčiv, čímž se minimalizují nežádoucí účinky při zachování účinnosti proti zvýšenému krevnímu tlaku.
Molekula odpovídající ramiprilu má pět chirálních center a může se proto vyskytovat ve 32 různých enantiomemích formách. Je preferován enantiomer s názvem (2S,3aS,6aS)-l-[N[(S)-l-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylová kyselina. Tato sloučenina je nazývána ramipril.
Farmaceuticky přijatelné soli ramiprilu jsou například soli s farmaceuticky přijatelnými aminy nebo anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například HC1, HBr, H2SO4, kyselina maleinová, kyselina vinná a kyselina citrónová.
Felodipin má jedno chirální centrum a může se proto vyskytovat ve dvou různých enantiomemích formách. Vazodilatační účinek S formy je silnější než vazodilatační účinek R formy. Nicméně jak S forma, tak racemické směsi S formy a R formy mohou být použity.
-3CZ 292224 B6
Farmaceuticky přijatelné soli felodipinu mohou být připraveny z anorganických nebo organických kyselin zahrnujících například kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou, kafrsulfonovou, citrónovou, ethensulfonovou, filmařovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, isethionovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamovou, panthothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou a p-toluensulfonovou.
Přípravek s prodlouženým uvolňováním může být například konstruován tak, že poskytuje hydrofilní gelovou matrici, kde je uzavřena aktivní složka a která po styku s vodnými roztoky zbotná a tím umožní uvolnění aktivní složky difuzní a/nebo odíráním.
Za účelem zabránění rozkladu ramiprilové substance působením vlhkosti během skladování nebo lisování během výhodně potažena práškem, je-li zahrnuta ve slisované části dávkové formy. Dihydropyridinová substance je citlivá na světlo a je proto chráněna potahovou vrstvou.
Dávkové rozmezí ramiprilu v kombinovaných vázaných jednotkových dávkových formách je 1 až 10 mg. Dávkové rozmezí v kombinovaných vázaných jednotkových dávkových formách je pro felodipin 1 až 10 mg, pro nitredipin 2 až 40 mg, pro nifedipin 5 až 70 mg a pro lacidipin 1 až 8 mg.
Nejpreferovanější dávkové rozmezí ve spojených vázaných jednotkových dávkových formách je pro ramipril 1 až 5 mg, pro felodipin 1 až 5 mg, pro nitredipin 5 až 20 mg, pro nifedipin 10 až 60 mg a pro lacidipin 2 až 6 mg.
Preferovaná forma předloženého vynálezu zahrnuje pevnou vázanou jednotkovou dávkovou formu pro orální podání, která je nízkodávkovou kombinací okamžitě uvolňující formulace 1 až 5 mg dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a prodlouženě uvolňující formulace 1 až 5 mg vaskulámě selektivního kalciového antagonisty felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště preferované dávkové intervaly pro tuto preferovanou formu podle vynálezu jsou 1 až 3 mg ramiprilu a 1 až 3 mg felodipinu. Preferovaný dávkový kvocient mezi ramiprilem a felodipinem v preferované formě předloženého vynálezu je 1:1.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou určeny pro podání jednou denně a využívají různé krevní tlak snižující mechanismy ACE inhibitoru ramiprilu v okamžitě uvolňující formulaci a dihydropyridinové sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující felodipin, nitredipin, nifedipin a lacidipin v prodlouženě uvolňující formulaci. Biovyužitelnost ramiprilové složky farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu jako měření koncentrace ramiprilátu v krevní plazmě je ekvivalentní biovyužitelnosti stejné složky podané separátně, viz příklad 1. Také biovyužitelnost dihydropyridinové složky farmaceutického přípravku je ekvivalentní při měření stejným způsobem, viz příklad 2. Složení tablet, které byly testovány, je uvedeno v příkladu 12.
Použití nízké dávky dvou aktivních složek a prodloužené uvolňování dihydropyridinová složka farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu podávaných jednou denně poskytuje účinek sníženého krevního tlaku, ale tento není kompenzován zvýšením srdečního tepu. Je účinné při léčbě systolické i diastolické hypertenze. Farmaceutický přípravek je zejména účinný při léčbě systolické hypertenze. Podání přípravků je tak přínosem pro stavy vysokého krevního tlaku (hypertenze) nebo strany s ním spojené u savců včetně lidí. Příklady 3 a 4 ilustrují mezi buď ramiprilovými, nebo felodipinovými a pevnými vázanými kombinačními dávkovými formami ramiprilu a felodipinu. Je zřejmé, že je zde překvapivě vysoký stupeň snížení v systolickém a diastolickém krevním tlaku u spojeného nízkodávkového (2,5 mg + 2,5 mg ramiprilu a felodipinu) přípravku v příkladu ve srovnání jak s každou složkou v monoterapii, tak s vázaným kombinovaným přípravkem složek ve vyšší (5 mg + 5 mg) dávce. Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků během podání ACE inhibitoru (závratě, bolest hlavy, únava, nauzea a kašel)
-4CZ 292224 B6 je malý a srovnatelný s placebem. Nežádoucí účinky podání dihydropyridinových kalciových antagonistů (zvýšený srdeční tep, zrudnutí, periferní edém, bolest hlavy a závratě) jsou také malé a srovnatelné s placebem.
a to kašel, a podání dihydropyridinových kalciových antagonistů, a to periferní edém a zrudnutí, jsou méně běžné u nízkodávkové kombinace ve srovnání s monoterapiemi (F5 a R5).
Uvolnění odpovídajících složek v testech in vitro je zřejmé z příkladů 5 až 8.
Farmaceutický přípravek je formulován jako kombinovaná pevná vázaná jednotková dávková forma pro orální podání, která v kombinaci s podáváním jednou denně usnadňuje režim a přispívá k pacientovu pohodlí.
Spojené pevné vázané dávkové formy podle předloženého vynálezu mohou být například kapsle nebo tablety, které popřípadě mohou být potaženy.
Jako příklady formulací ramiprilu, které mohou být uzavřeny do kapslí, mohou být uvedeny ramipril ve formě prášku nebo granulí, popřípadě navázané k nosičové substanci, a tablety. Příklady prodlouženě uvolňujících přípravků dihydropyridinu, které mohou být uzavřeny do takových kapslí jsou granule nebo tablety. Kapsle, kde je ramiprilová substance připojena k nosičové substanci a dihydropyridin je uzavřen v tabletovém jádru tvořeném matricí hydrofilního gelu a způsobu jejich výroby jsou ilustrovány v příkladu 9.
Příklady konstrukce tablet jako vázaných jednotkových dávkových forem ramiprilové a prodlouženě uvolňující dihydropyridinové části jsou uvedeny na obr. 1, 2 a 3.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. IA a IB ilustrují tabletu, kde je dihydropyridinový ER (D) matricový přípravek uzavřen v obklopující vrstvě, obsahující okamžitě uvolňující ramiprilovou (R) substanci. Taková tableta může být vyrobena na vhodném tabletovacím zařízení. Alternativně může být matrice obsahující dihydropyridin slisována do tablet v tabletovacím zařízení a pak potažena potahem obsahujícím ramipril. Tableta tohoto typuje ilustrována v příkladu 10.
Obr. 2A a 2B ilustruje tabletu, kde je ramiprilová (R) složka umístěna jako horní část matrice, obsahující dihydropyridin ER (D) přípravek. Okamžitě uvolňující ramiprilová složka, která je uzavřena ve větší, oddělené části, obsahuje felodipinový prodlouženě uvolňující přípravek. Okamžitého uvolnění ramiprilu se dosáhne proto, že není zcela uzavřen v matrici. Taková tableta může být vyrobena na vhodném tabletovacím zařízení.
Obr. 3A a 3B ilustrují tabletu, která je složena z jedné tabletové vrstvy, obsahující okamžitě uvolňující ramiprilovou (R) substanci, spojené s další tabletovou vrstvou, obsahující dihydropyridinový ER (D) přípravek, za vzniku vícevrstvé tablety. Dvě tabletové vrstvy mohou být vzájemně spojeny přímo k sobě nebo přes jednu nebo více mezivrstev (L).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Farmakokinetiky ramiprilátu sedmý den po podání jednou denně přípravku podle příkladu předloženého vynálezu a volné monoterapii ramiprilovou tabletou (B), oba přípravky
-5CZ 292224 B6 podávány v 5 mg dávkách, u 18 zdravých dobrovolníků. Cm« je píková plazmová koncentrace. Cmn je nejnižší plazmová koncentrace během periody. AUC je plocha pod křivkou plazmové koncentrace. SD je standardní odchylka, p-hodnoty větší než 0,05 znamenají, že zde není statická významnost ke kvocientu nebo rozdílu.
| Parametr | léčení | porovnání | ||
| A | B | |||
| průměr | 23,8 | 24,2 | A/B | |
| SD | 13,8 | 12,2 | p=0,57 | |
| tmax(h) | průměr | 2,8 | 2,5 | A-B |
| SD | 1,1 | 0,9 | p=0,35 | |
| Cminínrnol/l) | průměr | 3,9 | 4,1 | A-B |
| SD | 1,2 | 0,9 | p=0,64 | |
| AUC (nmol,h/l) | průměr | 211,1 | 213,3 | A/B |
| SD | 54,7 | 45,3 | p=0,94 |
Příklad 2
Farmakokinetiky felodipinu sedmý den po podání jednou denně přípravku podle příkladu 12 předloženého vynálezu a volné monoterapii felodipinovou tabletou (B), oba přípravky podávány v 5 mg dávkách, u 18 zdravých dobrovolníků. Cmax je píková plazmová koncentrace, tmax je doba po podání, kdy byla dosažena píková koncentrace. Cmin je nejnižší plazmová koncentrace během periody. AUC je plocha pod křivkou plazmové koncentrace. SD je standardní odchylka, p-hodnoty větší než 0,5 znamení, že zde není statistická významnost ve kvocientu nebo rozdílu.
Parametr léčení porovnání
A B
| Cmax (nmol/1) | průměr | 2,8 | 3,2 | A/B |
| SD | 1,0 | 1,3 | p=0,18 | |
| tmax(h) | průměr | 2,8 | 2,5 | A-B |
| SD | 1,9 | 2,6 | p=0,91 | |
| Cmin (nmol/1) | průměr | 0,9 | 0,1 | A-B |
| SD | 0,3 | 0,3 | p=0,16 | |
| AUC (nmol,h/l) | průměr | 38,4 | 39,5 | A/B |
| SĎ | 14,5 | 12,9 | P=0,33 |
Příklad 3
Antihypertenzivní účinnost a tolerantnost kombinované vázané jednotkové dávkové formy felodipinu ER a ramiprilu v dávkách 5+5 mg a 2,5+2,5 mg byly porovnávány s účinky individuálních monoterapii felodipinu ER 5 mg a ramiprilu 5 mg a s placebem v této dvojitě-slepé, pětiramenné paralelní skupinové multicentrové studii, pacienti s primární hypertenzí, jejichž supinovaný diastolický krevní tlak (DBP) byl 95 až 110 mmHg, včetně dvou oddělených příležitostí během 4 až 6 týdenního průběhu placebové periody byly náhodně rozděleni pro léčbu buď s felodipinem ER-ramiprilem 5+5 mg (FR 5+5), felodipinem ER-ramiprilem 2,5+2,5 mg (FR 2,5+2,5), felodipinem ER 5 mg (F 5), ramiprilem 5 mg (R 5), nebo placebem.
Jedenáct set tři (1103) pacientů bylo zaprotokolováno a devětset třicet devět (939) pacientů ze šesti zemí (Austrálie, Kanada, Dánsko, Itálie, Nový Zéland a Švédsko) bylo náhodně zahrnuto do této studie. Osmset sedmdesát (870 pacientů) dokončilo studii. V analýzách bylo zahrnuto 518 mužů a 421 žen s průměrným věkem 57 let, v rozmezí od 24 do 86 let.
-6CZ 292224 B6
Supinovaný diastolický tlak (DBP) a supinovaný systolický krevní tlak (SBP) byly měřeny 4 hodiny po dávce náhodně (základní linie a po 11 a 12 týdnech léčby.
Průměrná redukce supinového DBP a SBP od základní linie k průměru 11 a 12 týdnů léčení (p-hodnoty menší než 0,05 jsou statisticky významné).
Supinovaný DBP (mm Hg)
| Podané činidlo | 4 hodiny | 24 hodin |
| placebo | -6,5 | -5,9 |
| FR 2,5+2,5 | -12,4 | -10,1 |
| FR5+5 | -14,0 | -11,5 |
| F5 | -11,4 | -9,4 |
| R5 | -8,9 | -7,6 |
| Supinovaný SBP (mm Hg) | ||
| Podané činidlo | 4 hodiny | 24 hodin |
| placebo | -6,8 | -5,6 |
| FR 2,5+2,5 | -17,9 | -14,2 |
| FR5+5 | -20,1 | -14,8 |
| F5 | -13,3 | -11,9 |
| R5 | -12,1 | -8,6 |
Všechna aktivní léčení mají statisticky významné snížení v supinovaném DBP (24 hodin a 4 hodiny po dávce) od základní linie k průměru 11 až 12 týdnů léčby ve srovnání s placebem.
Průměrné rozdíly ve změně (od základní linie k průměru 11 až 12 týdnů) v krevním tlaku. Porovnání mezi kombinačními léčbami a placebem.
| Porovnání | supinovaný DBP | supinovaný SBP | ||
| 24 h/p-hodnota | 4 h/p-hodnota 24 h/p-hodnota | 4 h/p-hodnota | ||
| FR 2,5+2,5 vs placebo | -4,5/<0,001 | -6,6/<0,001 | -9,0/<0,001 | -13,2/<0,001 |
| FR 5+5 vs placebo | -6,0/<0,001 | -8,0/<0,001 | -9,6/<0,001 | -15,0/<0,001 |
Obě léčení s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami podávanými jednou denně hypertenzivním pacientům mají statisticky významnou redukci jak v supinovaném systolickém, tak diastolickém krevním tlaku ve srovnání s placebem, obě při píku (4 hodiny po příjmu dávky) a po (24 hodin po příjmu dávky).
Průměrné rozdíly ve změně (od základní linie k průměru 11 až 12 týdnů) v supinovaném krevním tlaku. Porovnání mezi léčeními
Porovnání supinovaný DBP supinovaný SBP
| 24 h/p-hodnota | 4 h/p-hodnota | 24 H/p-hodnota | 4 h/p-hodnota | |
| FR5+5vsF5 | -1,9/0,015 | -2,8/0,004 | -1,9/0,198 | -7,3/<0,001 |
| FR 5+5 vs R 5 | -3,9/<0,001 | -5,7/<0,001 | -6,9/<0,001 | —8,5/<0,001 |
| FR 2,5+2,5 | -0,4/0,617 | -1,3/0,166 | -1,3/0,379 | -5,5/0,001 |
| FR 2,5+2,5 vsR5 | -2,4/0,003 | ^4,2/<0,001 | —6,3/<0,001 | -6,7/<0,001 |
Léčení s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami také poskytuje významně větší redukci v supinovaném systolickém a diastolickém krevním tlaku než individuální monoterapie.
Dále je nízkodávková kombinace stejně (ve srovnání s felodipinem) nebo více (ve srovnání s ramiprilem) účinná ve snížení supinovaného diastolického a systolického krevního tlaku než dvojnásobná dávka individuálních monoterapií.
Podobné výsledky byly získány v poloze ve stoje, což znamená, že zde nejsou ortostatické účinky u jakýchkoliv léčeb.
Nejčastější nežádoucí účinky (% pacientů)
N=187 plac. N=186 FR 2,5+2,5 N=190FR5+5 N=188F5 N=188R5
| bolest hlavy | 9,1 | 5,9 | 7,4 | 6,9 | 5,9 |
| závrať | 5,3 | 4,3 | 3,2 | 5,3 | 6,4 |
| únava | 1,6 | 1,1 | 2,6 | <1,0 | 3,2 |
| nauzea | 2,7 | 1,6 | 1,1 | 1,6 | 3,2 |
| periferní edém | 3,7 | 3,8 | 4,7 | 5,9 | 1,6 |
| pocit tepla/zarudnutí | <1,0 | 3,8 | 2,6 | 7,4 | 2,7 |
| kašel | 2,7 | 5,9 | 7,4 | 4,8 | 10,6 |
Obě terapie s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami byly velmi dobře snášeny. Počet pacientů s nežádoucími účinky a počet pacientů s nežádoucími účinky vyvolávajícími ukončení terapie ve skupinách a vázanou kombinací byly srovnatelné s těmito účinky u placeba.
Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků pozorovaných během podání ACE inhibitoru (závrať, bolest hlavy, únava, nauzea a kašel) a během podání dihydropyridinového kalciového antagonisty (zvýšení srdeční tep, zarudnutí, periferní edém, bolest hlavy a závrať) má sklon být nižší během terapie s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami, než během terapie s individuálními monoterapiemi. Je to zvláště zřejmé u nejčastějších nežádoucích účinků - kašle u ACE inhibitorů a periferního edému a zarudnutí u dihydropyridinových kalciových antagonistů.
Příklad 4
Výsledky klinické studie hodnotící účinnost a snášenlivost kombinované vázané jednotkové dávkové formy felodipinu ER a ramiprilu v dávce 2,5+2,5 mg (FR 2,5+2,5) ve srovnání s individuálními monoterapiemi ramiprilem 2,5 mg (R 2,5) a felodipinem ER 2,5 mg (F 2,5) podávaných jednou denně. Studie měla dvojitě slepou, multicentrickou, 3-ramennou paralelní skupinovou formu. Byla provedena za podobných kritérií jako studie v příkladu 1 a při délce léčení 12 týdnů. Do studie bylo zahrnuto asi 600 pacientů. Výsledky měření krevního tlaku 24 hodin po podání.
-8CZ 292224 B6
Průměrná redukce v supinovaném DBP a SBP od základní linie ke 12 týdnům (tlaky v mm Hg). Supinovaný BP měřen po 24 hodinách.
| Podávané činidlo supinovaný DBP | supinovaný SBP |
| FR 2,5+2,5 -12,0 F 2,5 -9,6 R 2,5 -9,8 | -15,5 -12,0 -11,3 |
Upravený průměrný rozdíl ve změně od základní linie do 12 týdnů. Supinovaný BP měřený po 24 hodinách.
Porovnání supinovaný DBP supinovaný SBP h p-hodnota 24 h p-hodnota
| FR 2,5+2,5 vsF2,5 | -2,4 | 0,01 | -0,4 | 0,02 |
| FR 2,5+2,5 vsR2,5 | -1,6 | 0,07 | -3,9 | 0,02 |
| Nej obvyklejší nežádoucí | účinky (% pacientů) | |||
| N=216 FR 2,5+2,5 | N=213 F 2,5 | N=213R2,5 | ||
| bolest hlavy | 5,1 | 5,6 | 4,2 | |
| bolest v zádech | 3,7 | 3,8 | 6,6 | |
| kašel | 6,0 | 1,4 | 5,2 | |
| vasodílatace | 3,7 | 3,3 | 1,9 | |
| infekce | 1,9 | 3,3 | 2,3 | |
| periferní edém | 2,3 | 3,8 | 0,9 | |
| závrať | 2,3 | 1,9 | 2,3 |
Příklad 5
Kapsle obsahující ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipin 5,0 mg slisovanou jednotku. Ramipril je uvolňován rychle („okamžité uvolnění“) a felodipin je uvolňován po prodlouženou periodu („prodloužené uvolňování“).
Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro byla testována v 500 ml 0,lM fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4% disoluční zařízení č. 2 (lopatka) se stacionárními košíčky, pracující při 100 ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 9.
| Doba(h) | ramipril | felodipin |
| 0,5 | 102 (100-103) | nestanoveno |
| 1 | nestanoveno | 11(11-13) |
| 4 | nestanoveno | 61 (58-64) |
| 7 | nestanoveno | 101(99-104) |
Příklad 6
Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro z potažené tablety, obsahující 2,5 mg/5 mg aktivních substancí, byla testována v 500 ml 0,lM fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu (CTBA). Bylo použito USP disoluční zařízení č.2 (lopatka) se stacionárními košíčky, pracující při 100ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 10.
-9CZ 292224 B6
| Doba (h) | ramipril | felodipin |
| 0,5 | 103 (99-103) | nestanoveno |
| 1 | nestanoveno | 9 (8-9) |
| 4 | nestanoveno | 53 (50-56) |
| Ί | nestanoveno | 90 (86-94) |
Příklad 7
Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro byla testována z vrstvené tablety, obsahující 2,5 mg/2,5 mg aktivních substancí v 500 ml 0,1 M fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu (CTAB). Bylo použito USP disoluční zařízení č.2 (lopatka) se stacionárními košíčky, pracující při 100 ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty 10 a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 11.
| Doba (h) | ramipril | felodipin |
| 0,5 | 97 (90-103) | nestanoveno |
| 1 | nestanoveno | 8(6-9) |
| 4 | nestanoveno | 54 (51-56) |
| 7 | nestanoveno | 92 (89-94) |
Příklad 8
Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro z vrstvené tablety, obsahující 5 mg/5 mg aktivních substancí, byla testována v 500 ml 0,lM fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu (CTAB). Bylo použito USP disoluční zařízení č.2 (lopatka) se 20 stacionárními košíčky, pracující při 100ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 12.
| Doba(h) | ramipril | felodipin |
| 0,5 | 94 (89-100) | nestanoveno |
| 1 | nestanoveno | 12 (12-13) |
| 4 | nestanoveno | 60 (58-61) |
| 7 | nestanoveno | 95(93-96) |
Příklad 9
Kapsle obsahující ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipin 5,0 mg slisovanou jednotku. Ramipril je uvolňován rychle („okamžité uvolnění“) a felodipin je uvolňován během prodloužené periody 30 („prodloužené uvolňování“).
Jádro felodipinové tablety bylo vyrobeno postupem hydrofilní gelové matrice jak je popsán v „Hydrophilic Matrix Sustained Release Systems Based on Polysaccharide Carries“ Colinem D. Meliou, vCritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 8(4): 395-421 (1991) 35 následovně: Dva rozdílné granulační roztoky (I a Π) byly připraveny a použity pro granulací práškové hmoty (ΠΙ).
-10CZ 292224 B6
Roztok I mg/tableta
| felodipin | 5,00 |
| Polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej | 12,50 |
| propylgallát | 0,060 |
| ethanol | 30,00 |
| Roztok Π | |
| Polyvinylpyrrolidon | 24,00 |
| ethanol | 300,0 |
| Prášky v granulátu ΠΙ | |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 200,00 |
| hlinitokřemičitan sodný | 94,00 |
| laktóza | 56,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 6,00 |
| hydroxypropylcelulóza | 30,00 |
| stearylfiřmarát sodný | 8,60 |
Prášková směs byla zvlhčena roztokem I a míšena do homogenity. Potom byl přidán roztok Π a v míšení se pokračovalo do homogenity. Sušení granulátu bylo provedeno v sušárně.
Suchý granulát by mlet za použití oscilačního granulátoru Frewitt. po mletí byl granulát smísen s dalšími 30 mg na tabletu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) do homogenity a pak lubrikován stearylfumarátem sodným. Konečné míšení trvalo 3 minuty. Slisování bylo provedeno v zařízení Korsch Pharmapress 100 se 7x13 razníky (rýhované). Měřená tvrdost získaných tablet byla podél nej delší osy větší než 20 kPa.
Ramiprilový nosič byl vyroben následujícím způsobem:
Potahový roztok_____________________________________________________ ramipril 3,33g
HPMC 10,00g kyselina octová 0,01M200 g
EtOH 200g
Jádro non-pareil inertní jádro210 g (podle USP monografie pro „Sugar Spheres“)
Zařízení fluidní lože (Wurster zařízení), postřiková tryska: Schlick průměr zasunuté trubky 50 mm, délka 60 mm
Potahovací proces vede ke kuličkám, majícím obsah ramiprilu 13,5 mg/g. Jedna zvýše uvedených tablet byla naplněna do tvrdých želatinových kapslí, velikost 00, spolu se 185 mg kuliček, obsahujících ramipril.
-11 CZ 292224 B6
| Vlastnosti získané kapsle hmotnost kapsle obsah felodipinu obsah ramiprilu | 747 mg 5,0 2,4 mg/kapsle |
Příklad 10
Tableta, obsahují. Ramipril je uvolňován okamžitě, zatímco felodipin je uvolňován po prodlouženou dobu.
Jádro felodipinové tablety bylo vyrobeno podle zásad hydrofílní matrice (viz srovnávací příklad 7) následujícím způsobem: Byly vyrobeny dva rozdílné granulační roztoky (I a Π) a tyto byly použity pro granulování práškové hmoty (ΙΠ).
Roztok I mg/tableta
| felodipin | 5,00 |
| Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej | 5,00 |
| propylgallát | 0,060 |
| ethanol | 30,00 |
| Roztok Π | |
| hydroxypropylcelulóza | 10,00 |
| ethanol | 160,00 |
| Prášky ΙΠ | |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 100,00 |
| hlinitokřenmičitan sodný | 47,00 |
| laktóza | 28,00 |
| mikrokiystalická celulóza | 3,00 |
| steaiylfumarát sodný | 4,20 |
Prášková směs byla zvlhčena roztokem I a míšena do homogenity. Potom byl přidán roztok Π a v míšení se pokračovalo do homogenity, Sušení granulátu bylo provedeno v sušárně.
Suchý granulát byl mlet za použití oscilačního granulátu Frewitt. Po mletí byl granulát lubrikován stearylfumarátem sodným a konečné míšení trvalo 3 minuty. Tabletování bylo provedeno v tabletovacím zařízení za použití 9mm kruhových konkávních raznic. Měřená tvrdost získaných tablet byla přibližně 7 až 8 kPa měřeno na zařízení pro měření tvrdosti Schleuniger.
Felodipinové tablety připravené jak uvedeno výše byly použity jako jádra v potahovacím procesu za aplikace potahové vrstvy, obsahující ramipril a jeho pojivo hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) 6.1O~3 Pa.s, rozpouštěnou ve směsi alkoholu a vodného roztoku kyseliny octové.
-12CZ 292224 B6
Tabletová jádra byla potažena následujícím způsobem:
Potahovací roztok roz. kyseliny octové 0,01M ethanol
HPMC 6.10’3 Pa.s ramipril
Jádra felodipin ER tablety 5 mg průměr 9 mm (1000 tablet)
200 g
200 g 10g
3,46 g
206 g
Zařízení fluidní lože (Wurster zařízení), postřiková tryska: Schlick průměr zasunuté trubky 50 mm, délka 60 mm
HPMC byla rozpuštěna ve směsi vodného roztoku kyseliny octové a ethanolu, potom byl v tomto roztoku rozpuštěn ramiprilový prášek. Roztok byl nastříkáván na tablety za použití zařízení a za podmínek specifikovaných výše. Potah může být alternativně proveden v jiném běžném zařízení, např. Accela Coata nebo potahovacích pánvích.
Vlastnosti získaných tablet hmotnost tablety obsah felodipinu obsah ramiprilu
216 mg/tableta
4,9 mg/tableta
2,4 mg/tableta.
Příklad 11
Kombinované vrstvené tablety 2,5 mg/2,5 mg s okamžitým uvolněním ramiprilu a prodlouženým uvolňováním felodipinu. Složení.
-13CZ 292224 B6
Složka_______________________________________________________mg/tableta ramipril2,5 hydroxypropylmethylcelulóza0,4 laktóza24,0 kukuřičný škrob 150048,8 mikrokiystalická celulóza24,0 stearylfumarát sodný<1,0 čištěná vodaq.s.
Felodipinová vrstva felodipin2,5 hydroxypropylcelulóza10,0 hydroxypropylmethylcelulóza100 laktóza28,0 mikrokrystalická celulóza3,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej2,5 propylgallát0,06 hlinitokřemičitan sodný47,0 stearylfumarát sodný< 6 ethanolq.s.
Potahová vrstva barevný oxid železa asi 0,3 hydroxypropylmethylcelulóza7,4 parafin asi 0,1 polyethylenglykol1,9 oxid titaničitý0,8 čištěná vodaq.s.
Ramipril se granuluje s hydroxypropylmethylcelulózou v čištěné vodě. Suchý materiál se třídí a smísí slaktózou, kukuřičným škrobem a mikrokrystalickou celulózou. Konečné míšení se 5 provádí s prosetým steaiylfumarátem sodným. Felodipinový granulát se vyrobí odděleně podle postupu popsaného v příkladu 8. Dva granuláty se pak zavedou do vrstvového lisu se dvěma plnicími místy a slisují do tablet.
Tablety byly nakonec potaženy vnější potahovou vrstvou za použití běžného zařízení.
Příklad 12
Kombinované vrstvené tablety s okamžitým uvolněním ramiprilu a prodlouženým uvolňováním 15 felodipinu 5 mg/5 mg. Složení.
-14CZ 292224 B6
Složka mg/tableta
| ramipril | 5,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 0,9 |
| laktóza | 23,5 |
| kukuřičný škrob 1500 | 46,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 23,5 |
| stearylfumarát sodný | *1,0 |
| čištěná voda | q.s. |
| Felodipinová vrstva | |
| felodipin | 5,0 |
| hydroxypropylcelulóza | 10,0 |
| hydroxyproplymethylcelulóza | 100,0 |
| laktóza | 28,0 |
| mikrokrystalická celulóza | 3,0 |
| Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej | 5,0 |
| propylgallát | 0,06 |
| hlinitokřemičitan sodný | 47,0 |
| stearylfumarát sodný | <6 |
| ethanol | q.s. |
| Potahová vrstva | |
| barevný oxid železa | asi 0,3 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 7,5 |
| parafin | asi 0,1 |
| polyethylenglykol | 1,9 |
| oxid titaničitý | 0,8 |
| čištěná voda | asi 65 |
Výrobní proces viz příklad 11.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
1) ramipril jev okamžitě uvolňuj ící formě,
1. Farmaceutický přípravek pro orální podání, obsahující kombinaci
a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo farmaceuticky přijatelné soli a
b) felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 10 mg a množství felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 70 mg na dávkovou jednotku.
-15CZ 292224 B6
2) felodipin jev prodlouženě uvolňující formě a
3. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že množství ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 5 mg a množství felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 60 mg na dávkovou jednotku.
3) kombinace je v pevné vázané jednotkové dávkové formě.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství jak ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, tak felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 5 mg na dávkovou jednotku.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství jak ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, tak felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 3 mg na dávkovou jednotku.
6. Farmaceutický přípravek podle nároků 4 až 5, vyznačující se tím, že dávkový kvocient složek je 1:1.
7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že formulace felodipinu v prodloužené uvolňující formě je obsažena v hydrofilní gelové matrici.
8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že pevnou vázanou jednotkovou dávkovou formou je kapsle.
9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž 7, vyznačující se tím, že pevnou vázanou jednotkovou dávkovou formou je tableta.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že ramiprilová složka je obsažena v potahové vrstvě, která obklopuje složku felodipinu v prodlouženě uvolňující formě.
11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že složka felodipinu v prodlouženě uvolňující formě je v tabletové vrstvě, která je připojena k další tabletové vrstvě obsahující ramiprilovou složku, nebo popřípadě, kde složka felodipinu v prodlouženě uvolňující formě je v tabletové vrstvě, která je spojena, nepřímo přes jednu nebo více vrstev bez aktivních složek, s další tabletovou vrstvou, obsahující ramiprilovou složku.
12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že jedna ze složek je obsažena v menší části, která je obsažena ve větší, oddělené části, obsahující další složku.
13. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 9, vyznačující se tím, že se připraví granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro prodloužené uvolňování felodipinu, připraví se granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro okamžité uvolňování ramiprilu a lisováním se spojí granule získané v kroku a) a kroku b) za vzniku tablet.
14. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 9, vyznačující se tím,že se připraví granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro výrobu vrstvy pro prodloužené uvolňování felodipinu,
-16CZ 292224 B6 připraví se granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro výrobu vrstvy pro okamžité uvolňování ramiprilu a lisováním se spojí granule získané v kroku a) a kroku b) za vzniku tablet, ve kteiých první vrstva je výsledkem slisování granulí získaných v kroku a) a druhá vrstva je výsledkem slisování granulí z kroku b).
15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje potažení tablety farmaceuticky přijatelným potahem.
16. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 9, vyznačující se tím, že se granule felodipin nebo jeho farmaceuticky aktivní sůl a alespoň jedna přísada vhodná pro výrobu tablety pro prodloužené uvolňování felodipinu, slisuje se granulový felodipin do tablet a slisované tablety se potáhnou potahovací vrstvou obsahující ramipril nebo jeho farmaceuticky aktivní sůl, takže ramipril v potahové vrstvě se okamžitě uvolňuje.
17. Způsob podle farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že tabletová vrstva, obsahující ramiprilovou složku, se připojí k tabletové vrstvě, obsahující felodipin za vzniku kombinované tablety.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároku 13 nebo 17, vyznačující se tím, že se tabletový produkt potáhne farmaceuticky přijatelným potahem.
19. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití pro prevenci nebo léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze.
20. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení chorob kardiovaskulárního systému.
21. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití pro prevenci nebo léčbu chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze u savců včetně lidí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402925A SE9402925D0 (sv) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Novel oral pharmaceutical composition |
| SE9402924A SE9402924D0 (sv) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Novel pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ117396A3 CZ117396A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ292224B6 true CZ292224B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=26662130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961173A CZ292224B6 (cs) | 1994-09-02 | 1995-08-30 | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6086919A (cs) |
| EP (1) | EP0726766B1 (cs) |
| JP (1) | JP3776931B2 (cs) |
| KR (1) | KR100438133B1 (cs) |
| CN (1) | CN1134665A (cs) |
| AT (1) | ATE217187T1 (cs) |
| AU (1) | AU695865B2 (cs) |
| CA (1) | CA2174338C (cs) |
| CZ (1) | CZ292224B6 (cs) |
| DE (2) | DE69526640T2 (cs) |
| DK (1) | DK0726766T3 (cs) |
| EE (1) | EE03550B1 (cs) |
| EG (1) | EG24435A (cs) |
| ES (1) | ES2091173T3 (cs) |
| FI (1) | FI117616B (cs) |
| GR (1) | GR960300055T1 (cs) |
| HU (1) | HU226894B1 (cs) |
| IL (1) | IL115059A (cs) |
| IS (1) | IS1781B (cs) |
| MX (1) | MX9601586A (cs) |
| MY (1) | MY119489A (cs) |
| NO (1) | NO308694B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ292298A (cs) |
| PL (1) | PL186745B1 (cs) |
| PT (1) | PT726766E (cs) |
| RU (1) | RU2184563C2 (cs) |
| SA (1) | SA95160287B1 (cs) |
| SI (1) | SI0726766T1 (cs) |
| SK (1) | SK283633B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501077A2 (cs) |
| TW (1) | TW483763B (cs) |
| WO (1) | WO1996007400A1 (cs) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19715594A1 (de) | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Bayer Ag | Analgetika-Kombination |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| CN1268331C (zh) | 1999-08-30 | 2006-08-09 | 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 | 肾素－血管紧张素系统抑制剂在制备预防心血管疾病的药物中的用途 |
| KR100356374B1 (ko) * | 2000-09-14 | 2002-10-19 | 사회복지법인삼성생명공익재단(삼성서울병원) | 안지오텐신 전환효소 억제제의 부작용으로 발생하는마른기침을 저해하기 위한 철분을 포함하는 기침 저해조성물 |
| CA2357982A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Bernard Charles Sherman | Solid compositions comprising ramipril |
| EP1467717A1 (en) * | 2002-01-15 | 2004-10-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s) |
| USD481456S1 (en) | 2002-01-30 | 2003-10-28 | Smithkline Beecham P.L.C. | Capsule |
| US6844361B2 (en) * | 2002-02-04 | 2005-01-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| US20030175342A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Karl Kolter | Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate |
| US20030211149A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-13 | Sherman Bernard Charles | Extended release tablets comprising felodipine |
| US6663892B1 (en) | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
| US20040147566A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-07-29 | Amedeo Leonardi | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| US20050101640A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-05-12 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| CA2505771A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Novartis Ag | Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound |
| GB0301471D0 (en) * | 2003-01-22 | 2003-02-19 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| DK1635792T3 (da) * | 2003-06-26 | 2009-06-15 | Teva Pharma | Stabile farmaceutiske sammensætninger af 2-aza-bicyklo-3.3.0-oktan-3-carboxylsyrederivater |
| BRPI0414719A (pt) * | 2003-09-24 | 2006-11-21 | Combinatorx Inc | regimes terapêuticos para administrar combinações de fármacos |
| DE102004008804A1 (de) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Mehrschichttablette |
| GB2411355B (en) | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US7829720B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| US7838031B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-11-23 | Lawrence Solomon | Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet |
| US7622137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-11-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Dosage forms contained within a capsule or sachet |
| JP2008500401A (ja) * | 2004-05-21 | 2008-01-10 | アキュ−ブレイク テクノロジーズ インコーポレーテッド | 複数のセグメントを含む、刻み目のある医薬錠剤 |
| US7780985B2 (en) * | 2005-07-12 | 2010-08-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Tablets having a printed separation mark to guide breaking |
| US7318935B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-01-15 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets with active and inactive segments |
| US7329418B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-02-12 | Accu Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets having height greater than width |
| US7713547B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-05-11 | Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet |
| TWI415635B (zh) * | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| KR100593795B1 (ko) | 2004-10-12 | 2006-06-30 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 |
| EP1817007A2 (en) * | 2004-11-05 | 2007-08-15 | King Pharmaceuticals Research and Development Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| KR100714616B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-05-07 | 삼성전기주식회사 | 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기 |
| CN101252837A (zh) * | 2005-07-28 | 2008-08-27 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用二氢吡啶类钙通道阻断剂和Omega-3脂肪酸及其组合产品的治疗 |
| WO2007056442A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent |
| JP5259413B2 (ja) * | 2005-11-18 | 2013-08-07 | エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． | セグメント化した薬の剤形 |
| US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
| EP1901739A2 (en) * | 2006-04-19 | 2008-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives |
| EP2068840A2 (en) * | 2006-07-21 | 2009-06-17 | LAB International SRL | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
| JP2010500374A (ja) * | 2006-08-08 | 2010-01-07 | エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． | 複数の活性セグメントを含む薬剤の錠剤 |
| JP2010511627A (ja) * | 2006-11-30 | 2010-04-15 | エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． | 分割可能な浸透性剤形及びその使用方法 |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| US20100183716A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-07-22 | Bristo-Meyers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| CN101778624A (zh) * | 2007-06-22 | 2010-07-14 | 百时美施贵宝公司 | 含有阿扎那韦的压片组合物 |
| KR20100033379A (ko) * | 2007-06-22 | 2010-03-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물 |
| MX2009013462A (es) * | 2007-06-22 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones comprimidas que contienen atazanavir. |
| RU2493832C2 (ru) * | 2008-01-25 | 2013-09-27 | Дюо-Же | Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки |
| CN104784180A (zh) * | 2008-07-28 | 2015-07-22 | 武田药品工业株式会社 | 药物组合物 |
| DE102008059206A1 (de) | 2008-11-27 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| CN101843892B (zh) * | 2010-05-18 | 2013-03-06 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 包括依那普利速释部分和非洛地平缓释部分的药物组合物制剂 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3704661A1 (de) * | 1987-02-14 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| TW197945B (cs) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| DE4109134A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril |
| CA2070085A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gerald P. Polli | Ace inhibitor and calcium channel blocker for use in treating hypertension |
| US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5178867A (en) * | 1991-08-19 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug in short-time period |
| US6245787B1 (en) * | 1995-03-16 | 2001-06-12 | Pfizer Inc. | Composition containing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ACE inhibitor |
-
1995
- 1995-08-21 TW TW084108719A patent/TW483763B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 IL IL11505995A patent/IL115059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 MY MYPI95002506A patent/MY119489A/en unknown
- 1995-08-29 TR TR95/01077A patent/TR199501077A2/xx unknown
- 1995-08-30 DK DK95930771T patent/DK0726766T3/da active
- 1995-08-30 CZ CZ19961173A patent/CZ292224B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 US US08/522,267 patent/US6086919A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 EE EE9600072A patent/EE03550B1/xx unknown
- 1995-08-30 DE DE69526640T patent/DE69526640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 NZ NZ292298A patent/NZ292298A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 RU RU96112139/14A patent/RU2184563C2/ru active
- 1995-08-30 DE DE0726766T patent/DE726766T1/de active Pending
- 1995-08-30 SI SI9530603T patent/SI0726766T1/xx unknown
- 1995-08-30 SK SK558-96A patent/SK283633B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CA CA002174338A patent/CA2174338C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 WO PCT/SE1995/000972 patent/WO1996007400A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-30 AU AU34029/95A patent/AU695865B2/en not_active Expired
- 1995-08-30 PT PT95930771T patent/PT726766E/pt unknown
- 1995-08-30 EP EP95930771A patent/EP0726766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 JP JP50941696A patent/JP3776931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 PL PL95314084A patent/PL186745B1/pl unknown
- 1995-08-30 AT AT95930771T patent/ATE217187T1/de active
- 1995-08-30 HU HU9601146A patent/HU226894B1/hu unknown
- 1995-08-30 ES ES95930771T patent/ES2091173T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 CN CN95190823A patent/CN1134665A/zh active Pending
- 1995-08-30 KR KR1019960702254A patent/KR100438133B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-31 EG EG73295A patent/EG24435A/xx active
- 1995-10-03 SA SA95160287A patent/SA95160287B1/ar unknown
-
1996
- 1996-04-18 IS IS4337A patent/IS1781B/is unknown
- 1996-04-29 MX MX9601586A patent/MX9601586A/es unknown
- 1996-04-29 NO NO961726A patent/NO308694B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 FI FI961863A patent/FI117616B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 GR GR960300055T patent/GR960300055T1/el unknown
-
1998
- 1998-01-08 NZ NZ329556A patent/NZ329556A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292224B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití | |
| AU2002232620B9 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| ES2435240T3 (es) | Composiciones de dosis fija farmacéuticas sólidas que comprenden irbesartán y amlodipina, su preparación y su aplicación terapéutica | |
| CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
| PL200858B1 (pl) | Jednostka dawkowania do podawania doustnie zawierająca mirtazapinę | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| CZ138198A3 (cs) | Spojení fixní dávky inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a antagonisty vápníkového kanálu, způsob pro jejich přípravu a použití v léčbě kardiovaskulárních onemocnění | |
| HK1001811B (en) | Novel pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound | |
| CN101239036A (zh) | 含有血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类化合物的新药物组合物 | |
| UA43854C2 (uk) | Фармацевтичний препарат для перорального прийому, спосіб одержання вказаного препарату (варіанти) та спосіб профілактики або лікування гіпертензії | |
| KR20090021222A (ko) | 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 | |
| HK1094147A (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| NZ526385A (en) | High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150830 |