CZ292224B6

CZ292224B6 - Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby a použití

Info

Publication number: CZ292224B6
Application number: CZ19961173A
Authority: CZ
Inventors: Brigitte Bauer; Christer Karlsson; Per Johan Lundberg; Berit Nilsson; Anders Sandberg; Alfred Sickmüller
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 2003-08-13
Also published as: HK1001811A1; DE726766T1; DE69526640T2; HU226894B1; FI117616B; IS1781B; KR100438133B1; IL115059A0; NO308694B1; ES2091173T1; AU695865B2; NZ292298A; CZ117396A3; MY119489A; AU3402995A; DK0726766T3; EP0726766B1; JPH09504806A; ATE217187T1; EG24435A

Abstract

Je pops n farmaceutick² p° pravek pro or ln pod n , obsahuj c kombinaci (a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli a (b) felodipinu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli, kde (1) ramipril je v okam it uvol uj c form , (2) dihydropyridinov slou enina je v prodlou en uvol uj c form a (3) kombinace je v pevn v zan jednotkov d vkov form . Zp sob v²roby tohoto p° pravku spo v v tom, e se granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivn soli a pop° pad p° sady pro prodlou en uvol ov n felodipinu a granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivn soli a pop° pad p° sady pro okam it uvol ov n ramiprilu spoj lisov n m za vzniku tablet. P° pravek nach z pou it pro v²robu l iva pro l en nebo prevenci chorob kardiovaskul rn ho syst mu, zejm na hypertenze u savc v etn lid .\

Description

Tento vynález se týká farmaceutického přípravku pro orální podání, obsahující kombinaci (a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde (1) ramipril je v okamžitě uvolňující formě, (2) felodipin je v prodloužené uvolňující formě a (3) kombinace je v pevné vázané jednotkové dávkové formě. Tento vynález se také týká způsobu výroby tohoto přípravku lisováním příslušných složek za vzniku tablet, stejně jako použití tohoto přípravku pro výrobu léčiva pro léčení chorob kardiovaskulárního systému a použití tohoto přípravku při prevenci nebo léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze u savců včetně lidí.

Dosavadní stav techniky

ACE inhibitory jsou sloučeniny, které inhibují konverzi angiotenzinu I na aktivní angiotenzin Π jakož i odbourávání aktivního vazodilatátoru bradykininu. Oba tyto mechanismy vedou k vazodilataci. Takové sloučeniny byly například popsány v EP 158 927, EP 317 878, US 4 743 450 a US 4 857 520. Ramipril (popsaný v EP 079 022) je dlouhodobě působící ACE inhibitor. Jeho aktivním metabolitem je volná kyselina ramiprilát, který se získá in vivo po podání ramiprilu. U hypertenzních pacientů je o podání ramiprilu známo, že působí redukci v periferní arteriální rezistenci a tak snížení krevního tlaku bez kompenzátorového zvýšení srdečního tepu. Používá se při léčbě hypertenze a kongestivního srdečního selhání. Dále byl ramipril shledán jako snižující mortalitu u pacientů s klinickými znaky kongestivního srdečního selhání po přežití akutního infarktu myokardu. Ramipril má oproti jiným ACE inhibitorům další výhody díly jeho zřetelné inhibici ACE ve tkáních, což vede k ochraně orgánů např. srdce, plic a ledvin.

Ramíprilová substance je citlivá k vysoké teplotě, vlhkosti nebo stlačení a proto po formulaci do farmaceutických přípravků je nutno věnovat zvláštní pozornost udržení jejich stability (US 5 151 433).

Kalcioví antagonisté jsou sloučeniny, které ovlivňují vstup kalciových iontů do buněk, zejména do buněk hladkých svalů. Takové sloučeniny dihydropyridinového typu byly popsány například v GB 1 358 951 (nitredipin), US 3 644 627 (nifedipin), EP 007 293 (felodipin) a GB 2 164 336 (lacidipin).

Nejběžnější nežádoucí účinky, které byly pozorovány při klinickém použití ACE inhibitoru a kalciových antagonistů podle tohoto vynálezu jsou bolest hlavy, kašel, periferní edém, zrudnutí, závrať, únava a nauzea.

Některé dihydropyridiny, například nifedipin a felodipin, se rozkládají, jsou-li vystaveny světlu a proto je po zpracování a formulaci do farmaceutických přípravků nutno věnovat zvláštní pozornost zachování jejich stability.

Kombinace ACE inhibitorů a kalciových antagonistů dihydropyridinového typu v léčbě hypertenze byly popsány například v EP 488 059, EP 180 785 a EP 265 685.

Bainbridge A.D a spol. (Br. J. Clin. Pharmac. 1993, 36:323-330) studovali použití inhibitoru angiotenzin konverzuj ícího enzymu ramiprilu a přípravku s prodlouženým uvolňováním, obsahujícího dihydropyridinového antagonistů kalciových kanálků, felodipin, podávaných ve volné kombinaci jako jednotlivé dávkové formy.

-1 CZ 292224 B6

V US 4 703 038 jsou popsány pevné kombinace pro orální podání určitých ACE inhibitorů a určitých dihydropyridinových sloučenin, obsahujících mezi jiným nitredipin a felodipin. Tento dokument také popisuje způsob léčení hypertenze u lidí za použití takových kombinací. US 4 703 038 nicméně neuvádí ramipril jako ACE inhibitor. Nepopisuje ani použití dihydropyridinových přípravků s prodlouženým uvolňováním.

V US 5 236 933 bylo popsáno použití kombinací ACE inhibitorů, zahrnujících mezi jinými ramipril a určité kalciové antagonisty, mezi jinými felodipin, při prevenci a/nebo léčení proteinurie.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek pro orální podání, obsahující kombinaci

a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a

b) felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, podstata kterého spočívá v tom, že

1) ramipril je v okamžitě uvolňovací formě,

2) felodipin v prodloužené uvolňuj ící formě a

3) kombinace jev pevné vázané jednotkové dávkové formě.

Předmětem tohoto vynálezu také je způsob výroby tohoto farmaceutického přípravku, jehož podstata spočívá v tom, že se připraví granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a popřípadě alespoň jedné přísady vhodné pro prodloužené uvolňování felodipinu, připraví se granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a popřípadě alespoň jedné přísady vhodné pro okamžité uvolňování ramiprilu a lisováním se spojí granule získané v kroku a) a kroku b) za vzniku tablet.

Předmětem tohoto vynálezu také je uvedený farmaceutický přípravek pro použití při prevenci nebo léčbě chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze.

Předmětem tohoto vynálezu taktéž je použití přípravku vymezeného výše pro výrobu léčiva pro léčení chorob kardiovaskulárního systému.

Předmětem tohoto vynálezu konečně je farmaceutický přípravek popsaný výše pro použití pro prevenci nebo léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze u savců včetně lidí.

Dále se uvádí detailnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.

Jak již bylo uvedeno výše, předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek, kterým je nová farmaceutická kompozice, pro orální podání a použití farmaceutického přípravku pro léčení hypertenze a chorob kardiovaskulárního systému a jejich sekundárních účinků u savců včetně lidí. Vynález se týká také způsob přípravy uvedených farmaceutických přípravků. Farmaceutický přípravek je pevná jednotková dávková forma dlouhodobě působícího inhibitoru angiotensin konvertují čího enzymu (ACE), ramiprilu, v okamžitě uvolňující formě a kalciového antagonisty

-2CZ 292224 B6 felodipinu, tedy sloučeniny dihydropyridinového typu, tj. činidla blokujícího kalciové kanálky ve formulaci s prodlouženým uvolňováním.

Vynález tak poskytuje pevné přípravky, které jsou vázanými kombinacemi dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu v okamžitě uvolňující formě a felodipinu ve formě s prodlouženým uvolňováním, mající charakteristiku dosažení účinku po 24 hodinách po podání jednou denně.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu si zachovávají dobrý terapeutický účinek při léčbě hypertenze i když jsou účinná léčiva podávána v malých dávkách. Farmaceutické přípravky redukují nežádoucí účinky, které vznikají z podání oddělených vyšších dávek každého z léčiv. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu zjednodušují režim a zlepšují pacientovo pohodlí.

Výraz „okamžité uvolňování“, jak je zde použit, definuje uvolnění aktivní složky léčiva, která splňuje požadavky amerického lékopisu USP ΧΧΠ uvedené pod článkem „<711> Dissolution“, kde Q = 75 %, časový interval je 60 minut a disolučním médiem je jedno z médií uvedených v příkladech 5 až 8 dále.

Výraz „prodloužené uvolňování“ jak je zde použit, definuje disoluci účinné složky léčiva z lékové dávkové formy po prodloužený časový interval, tj. více než 6 hodin při měření zkušební metodou popsanou v příkladech 5 až 8 dále.

Výraz „vázaná jednotkoví dávková forma“, jak je zde použit, definuje fyzikální provedení obsahující více než jednu aktivní složku léčiva, kde toto provedení má heterogenní strukturu.

Dávkové hodnoty u farmaceuticky přijatelných solí aktivního léčiva, které jsou zde uváděny, se týkají množství odpovídajícího volné bázi nebo kyselině.

Předložený vynález poskytuje pevnou, vázanou jednotkovou dávkovou formu pro orální podání, například tabletu nebo kapsli, okamžitě uvolňujícího přípravku dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu nebo farmaceuticky přijatelné soli ramiprilu a přípravku felodipinu s prodlouženým uvolňováním dihydropyridinu, třebaže podobné účinky mají i další přípravky ze skupiny sloučenin této struktury, jako je nitredipin, nifedipin a lacidipin, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Sloučeniny této struktury jsou souhrnně v popisu přítomného patentu označovány jako dihydropyridiny resp. dihydropyridinové přípravky. Uvedená pevná, vázaná dávková forma je účinná a přijatelná po dávkování jednou denně. Volba okamžitě uvolňujícího přípravku dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu a dihydropyridinového přípravku s dlouhodobým uvolňováním je v souladu s optimálním použitím obou léčiv, čímž se minimalizují nežádoucí účinky při zachování účinnosti proti zvýšenému krevnímu tlaku.

Molekula odpovídající ramiprilu má pět chirálních center a může se proto vyskytovat ve 32 různých enantiomemích formách. Je preferován enantiomer s názvem (2S,3aS,6aS)-l-[N[(S)-l-(ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2karboxylová kyselina. Tato sloučenina je nazývána ramipril.

Farmaceuticky přijatelné soli ramiprilu jsou například soli s farmaceuticky přijatelnými aminy nebo anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například HC1, HBr, H₂SO₄, kyselina maleinová, kyselina vinná a kyselina citrónová.

Felodipin má jedno chirální centrum a může se proto vyskytovat ve dvou různých enantiomemích formách. Vazodilatační účinek S formy je silnější než vazodilatační účinek R formy. Nicméně jak S forma, tak racemické směsi S formy a R formy mohou být použity.

-3CZ 292224 B6

Farmaceuticky přijatelné soli felodipinu mohou být připraveny z anorganických nebo organických kyselin zahrnujících například kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou, kafrsulfonovou, citrónovou, ethensulfonovou, filmařovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, isethionovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamovou, panthothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou a p-toluensulfonovou.

Přípravek s prodlouženým uvolňováním může být například konstruován tak, že poskytuje hydrofilní gelovou matrici, kde je uzavřena aktivní složka a která po styku s vodnými roztoky zbotná a tím umožní uvolnění aktivní složky difuzní a/nebo odíráním.

Za účelem zabránění rozkladu ramiprilové substance působením vlhkosti během skladování nebo lisování během výhodně potažena práškem, je-li zahrnuta ve slisované části dávkové formy. Dihydropyridinová substance je citlivá na světlo a je proto chráněna potahovou vrstvou.

Dávkové rozmezí ramiprilu v kombinovaných vázaných jednotkových dávkových formách je 1 až 10 mg. Dávkové rozmezí v kombinovaných vázaných jednotkových dávkových formách je pro felodipin 1 až 10 mg, pro nitredipin 2 až 40 mg, pro nifedipin 5 až 70 mg a pro lacidipin 1 až 8 mg.

Nejpreferovanější dávkové rozmezí ve spojených vázaných jednotkových dávkových formách je pro ramipril 1 až 5 mg, pro felodipin 1 až 5 mg, pro nitredipin 5 až 20 mg, pro nifedipin 10 až 60 mg a pro lacidipin 2 až 6 mg.

Preferovaná forma předloženého vynálezu zahrnuje pevnou vázanou jednotkovou dávkovou formu pro orální podání, která je nízkodávkovou kombinací okamžitě uvolňující formulace 1 až 5 mg dlouhodobě působícího ACE inhibitoru ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a prodlouženě uvolňující formulace 1 až 5 mg vaskulámě selektivního kalciového antagonisty felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště preferované dávkové intervaly pro tuto preferovanou formu podle vynálezu jsou 1 až 3 mg ramiprilu a 1 až 3 mg felodipinu. Preferovaný dávkový kvocient mezi ramiprilem a felodipinem v preferované formě předloženého vynálezu je 1:1.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou určeny pro podání jednou denně a využívají různé krevní tlak snižující mechanismy ACE inhibitoru ramiprilu v okamžitě uvolňující formulaci a dihydropyridinové sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující felodipin, nitredipin, nifedipin a lacidipin v prodlouženě uvolňující formulaci. Biovyužitelnost ramiprilové složky farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu jako měření koncentrace ramiprilátu v krevní plazmě je ekvivalentní biovyužitelnosti stejné složky podané separátně, viz příklad 1. Také biovyužitelnost dihydropyridinové složky farmaceutického přípravku je ekvivalentní při měření stejným způsobem, viz příklad 2. Složení tablet, které byly testovány, je uvedeno v příkladu 12.

Použití nízké dávky dvou aktivních složek a prodloužené uvolňování dihydropyridinová složka farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu podávaných jednou denně poskytuje účinek sníženého krevního tlaku, ale tento není kompenzován zvýšením srdečního tepu. Je účinné při léčbě systolické i diastolické hypertenze. Farmaceutický přípravek je zejména účinný při léčbě systolické hypertenze. Podání přípravků je tak přínosem pro stavy vysokého krevního tlaku (hypertenze) nebo strany s ním spojené u savců včetně lidí. Příklady 3 a 4 ilustrují mezi buď ramiprilovými, nebo felodipinovými a pevnými vázanými kombinačními dávkovými formami ramiprilu a felodipinu. Je zřejmé, že je zde překvapivě vysoký stupeň snížení v systolickém a diastolickém krevním tlaku u spojeného nízkodávkového (2,5 mg + 2,5 mg ramiprilu a felodipinu) přípravku v příkladu ve srovnání jak s každou složkou v monoterapii, tak s vázaným kombinovaným přípravkem složek ve vyšší (5 mg + 5 mg) dávce. Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků během podání ACE inhibitoru (závratě, bolest hlavy, únava, nauzea a kašel)

-4CZ 292224 B6 je malý a srovnatelný s placebem. Nežádoucí účinky podání dihydropyridinových kalciových antagonistů (zvýšený srdeční tep, zrudnutí, periferní edém, bolest hlavy a závratě) jsou také malé a srovnatelné s placebem.

a to kašel, a podání dihydropyridinových kalciových antagonistů, a to periferní edém a zrudnutí, jsou méně běžné u nízkodávkové kombinace ve srovnání s monoterapiemi (F5 a R5).

Uvolnění odpovídajících složek v testech in vitro je zřejmé z příkladů 5 až 8.

Farmaceutický přípravek je formulován jako kombinovaná pevná vázaná jednotková dávková forma pro orální podání, která v kombinaci s podáváním jednou denně usnadňuje režim a přispívá k pacientovu pohodlí.

Spojené pevné vázané dávkové formy podle předloženého vynálezu mohou být například kapsle nebo tablety, které popřípadě mohou být potaženy.

Jako příklady formulací ramiprilu, které mohou být uzavřeny do kapslí, mohou být uvedeny ramipril ve formě prášku nebo granulí, popřípadě navázané k nosičové substanci, a tablety. Příklady prodlouženě uvolňujících přípravků dihydropyridinu, které mohou být uzavřeny do takových kapslí jsou granule nebo tablety. Kapsle, kde je ramiprilová substance připojena k nosičové substanci a dihydropyridin je uzavřen v tabletovém jádru tvořeném matricí hydrofilního gelu a způsobu jejich výroby jsou ilustrovány v příkladu 9.

Příklady konstrukce tablet jako vázaných jednotkových dávkových forem ramiprilové a prodlouženě uvolňující dihydropyridinové části jsou uvedeny na obr. 1, 2 a 3.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. IA a IB ilustrují tabletu, kde je dihydropyridinový ER (D) matricový přípravek uzavřen v obklopující vrstvě, obsahující okamžitě uvolňující ramiprilovou (R) substanci. Taková tableta může být vyrobena na vhodném tabletovacím zařízení. Alternativně může být matrice obsahující dihydropyridin slisována do tablet v tabletovacím zařízení a pak potažena potahem obsahujícím ramipril. Tableta tohoto typuje ilustrována v příkladu 10.

Obr. 2A a 2B ilustruje tabletu, kde je ramiprilová (R) složka umístěna jako horní část matrice, obsahující dihydropyridin ER (D) přípravek. Okamžitě uvolňující ramiprilová složka, která je uzavřena ve větší, oddělené části, obsahuje felodipinový prodlouženě uvolňující přípravek. Okamžitého uvolnění ramiprilu se dosáhne proto, že není zcela uzavřen v matrici. Taková tableta může být vyrobena na vhodném tabletovacím zařízení.

Obr. 3A a 3B ilustrují tabletu, která je složena z jedné tabletové vrstvy, obsahující okamžitě uvolňující ramiprilovou (R) substanci, spojené s další tabletovou vrstvou, obsahující dihydropyridinový ER (D) přípravek, za vzniku vícevrstvé tablety. Dvě tabletové vrstvy mohou být vzájemně spojeny přímo k sobě nebo přes jednu nebo více mezivrstev (L).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Farmakokinetiky ramiprilátu sedmý den po podání jednou denně přípravku podle příkladu předloženého vynálezu a volné monoterapii ramiprilovou tabletou (B), oba přípravky

-5CZ 292224 B6 podávány v 5 mg dávkách, u 18 zdravých dobrovolníků. C_m« je píková plazmová koncentrace. C_mn je nejnižší plazmová koncentrace během periody. AUC je plocha pod křivkou plazmové koncentrace. SD je standardní odchylka, p-hodnoty větší než 0,05 znamenají, že zde není statická významnost ke kvocientu nebo rozdílu.

Parametr	léčení	porovnání
A	B
	průměr	23,8	24,2	A/B
	SD	13,8	12,2	p=0,57
tmax(h)	průměr	2,8	2,5	A-B
	SD	1,1	0,9	p=0,35
Cminínrnol/l)	průměr	3,9	4,1	A-B
	SD	1,2	0,9	p=0,64
AUC (nmol,h/l)	průměr	211,1	213,3	A/B
	SD	54,7	45,3	p=0,94

Příklad 2

Farmakokinetiky felodipinu sedmý den po podání jednou denně přípravku podle příkladu 12 předloženého vynálezu a volné monoterapii felodipinovou tabletou (B), oba přípravky podávány v 5 mg dávkách, u 18 zdravých dobrovolníků. Cmax je píková plazmová koncentrace, tmax je doba po podání, kdy byla dosažena píková koncentrace. C_min je nejnižší plazmová koncentrace během periody. AUC je plocha pod křivkou plazmové koncentrace. SD je standardní odchylka, p-hodnoty větší než 0,5 znamení, že zde není statistická významnost ve kvocientu nebo rozdílu.

Parametr léčení porovnání

A B

C_max (nmol/1)	průměr	2,8	3,2	A/B
	SD	1,0	1,3	p=0,18
tmax(h)	průměr	2,8	2,5	A-B
	SD	1,9	2,6	p=0,91
Cmin (nmol/1)	průměr	0,9	0,1	A-B
	SD	0,3	0,3	p=0,16
AUC (nmol,h/l)	průměr	38,4	39,5	A/B
	SĎ	14,5	12,9	P=0,33

Příklad 3

Antihypertenzivní účinnost a tolerantnost kombinované vázané jednotkové dávkové formy felodipinu ER a ramiprilu v dávkách 5+5 mg a 2,5+2,5 mg byly porovnávány s účinky individuálních monoterapii felodipinu ER 5 mg a ramiprilu 5 mg a s placebem v této dvojitě-slepé, pětiramenné paralelní skupinové multicentrové studii, pacienti s primární hypertenzí, jejichž supinovaný diastolický krevní tlak (DBP) byl 95 až 110 mmHg, včetně dvou oddělených příležitostí během 4 až 6 týdenního průběhu placebové periody byly náhodně rozděleni pro léčbu buď s felodipinem ER-ramiprilem 5+5 mg (FR 5+5), felodipinem ER-ramiprilem 2,5+2,5 mg (FR 2,5+2,5), felodipinem ER 5 mg (F 5), ramiprilem 5 mg (R 5), nebo placebem.

Jedenáct set tři (1103) pacientů bylo zaprotokolováno a devětset třicet devět (939) pacientů ze šesti zemí (Austrálie, Kanada, Dánsko, Itálie, Nový Zéland a Švédsko) bylo náhodně zahrnuto do této studie. Osmset sedmdesát (870 pacientů) dokončilo studii. V analýzách bylo zahrnuto 518 mužů a 421 žen s průměrným věkem 57 let, v rozmezí od 24 do 86 let.

-6CZ 292224 B6

Supinovaný diastolický tlak (DBP) a supinovaný systolický krevní tlak (SBP) byly měřeny 4 hodiny po dávce náhodně (základní linie a po 11 a 12 týdnech léčby.

Průměrná redukce supinového DBP a SBP od základní linie k průměru 11 a 12 týdnů léčení (p-hodnoty menší než 0,05 jsou statisticky významné).

Supinovaný DBP (mm Hg)

Podané činidlo	4 hodiny	24 hodin
placebo	-6,5	-5,9
FR 2,5+2,5	-12,4	-10,1
FR5+5	-14,0	-11,5
F5	-11,4	-9,4
R5	-8,9	-7,6
Supinovaný SBP (mm Hg)
Podané činidlo	4 hodiny	24 hodin
placebo	-6,8	-5,6
FR 2,5+2,5	-17,9	-14,2
FR5+5	-20,1	-14,8
F5	-13,3	-11,9
R5	-12,1	-8,6

Všechna aktivní léčení mají statisticky významné snížení v supinovaném DBP (24 hodin a 4 hodiny po dávce) od základní linie k průměru 11 až 12 týdnů léčby ve srovnání s placebem.

Průměrné rozdíly ve změně (od základní linie k průměru 11 až 12 týdnů) v krevním tlaku. Porovnání mezi kombinačními léčbami a placebem.

Porovnání	supinovaný DBP	supinovaný SBP
	24 h/p-hodnota	4 h/p-hodnota 24 h/p-hodnota	4 h/p-hodnota
FR 2,5+2,5 vs placebo	-4,5/<0,001	-6,6/<0,001	-9,0/<0,001	-13,2/<0,001
FR 5+5 vs placebo	-6,0/<0,001	-8,0/<0,001	-9,6/<0,001	-15,0/<0,001

Obě léčení s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami podávanými jednou denně hypertenzivním pacientům mají statisticky významnou redukci jak v supinovaném systolickém, tak diastolickém krevním tlaku ve srovnání s placebem, obě při píku (4 hodiny po příjmu dávky) a po (24 hodin po příjmu dávky).

Průměrné rozdíly ve změně (od základní linie k průměru 11 až 12 týdnů) v supinovaném krevním tlaku. Porovnání mezi léčeními

Porovnání supinovaný DBP supinovaný SBP

	24 h/p-hodnota	4 h/p-hodnota	24 H/p-hodnota	4 h/p-hodnota
FR5+5vsF5	-1,9/0,015	-2,8/0,004	-1,9/0,198	-7,3/<0,001
FR 5+5 vs R 5	-3,9/<0,001	-5,7/<0,001	-6,9/<0,001	—8,5/<0,001
FR 2,5+2,5	-0,4/0,617	-1,3/0,166	-1,3/0,379	-5,5/0,001
FR 2,5+2,5 vsR5	-2,4/0,003	^4,2/<0,001	—6,3/<0,001	-6,7/<0,001

Léčení s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami také poskytuje významně větší redukci v supinovaném systolickém a diastolickém krevním tlaku než individuální monoterapie.

Dále je nízkodávková kombinace stejně (ve srovnání s felodipinem) nebo více (ve srovnání s ramiprilem) účinná ve snížení supinovaného diastolického a systolického krevního tlaku než dvojnásobná dávka individuálních monoterapií.

Podobné výsledky byly získány v poloze ve stoje, což znamená, že zde nejsou ortostatické účinky u jakýchkoliv léčeb.

Nejčastější nežádoucí účinky (% pacientů)

N=187 plac. N=186 FR 2,5+2,5 N=190FR5+5 N=188F5 N=188R5

bolest hlavy	9,1	5,9	7,4	6,9	5,9
závrať	5,3	4,3	3,2	5,3	6,4
únava	1,6	1,1	2,6	<1,0	3,2
nauzea	2,7	1,6	1,1	1,6	3,2
periferní edém	3,7	3,8	4,7	5,9	1,6
pocit tepla/zarudnutí	<1,0	3,8	2,6	7,4	2,7
kašel	2,7	5,9	7,4	4,8	10,6

Obě terapie s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami byly velmi dobře snášeny. Počet pacientů s nežádoucími účinky a počet pacientů s nežádoucími účinky vyvolávajícími ukončení terapie ve skupinách a vázanou kombinací byly srovnatelné s těmito účinky u placeba.

Výskyt nejčastějších nežádoucích účinků pozorovaných během podání ACE inhibitoru (závrať, bolest hlavy, únava, nauzea a kašel) a během podání dihydropyridinového kalciového antagonisty (zvýšení srdeční tep, zarudnutí, periferní edém, bolest hlavy a závrať) má sklon být nižší během terapie s kombinovanými vázanými jednotkovými dávkovými formami, než během terapie s individuálními monoterapiemi. Je to zvláště zřejmé u nejčastějších nežádoucích účinků - kašle u ACE inhibitorů a periferního edému a zarudnutí u dihydropyridinových kalciových antagonistů.

Příklad 4

Výsledky klinické studie hodnotící účinnost a snášenlivost kombinované vázané jednotkové dávkové formy felodipinu ER a ramiprilu v dávce 2,5+2,5 mg (FR 2,5+2,5) ve srovnání s individuálními monoterapiemi ramiprilem 2,5 mg (R 2,5) a felodipinem ER 2,5 mg (F 2,5) podávaných jednou denně. Studie měla dvojitě slepou, multicentrickou, 3-ramennou paralelní skupinovou formu. Byla provedena za podobných kritérií jako studie v příkladu 1 a při délce léčení 12 týdnů. Do studie bylo zahrnuto asi 600 pacientů. Výsledky měření krevního tlaku 24 hodin po podání.

-8CZ 292224 B6

Průměrná redukce v supinovaném DBP a SBP od základní linie ke 12 týdnům (tlaky v mm Hg). Supinovaný BP měřen po 24 hodinách.

Podávané činidlo supinovaný DBP	supinovaný SBP
FR 2,5+2,5 -12,0 F 2,5 -9,6 R 2,5 -9,8	-15,5 -12,0 -11,3

Upravený průměrný rozdíl ve změně od základní linie do 12 týdnů. Supinovaný BP měřený po 24 hodinách.

Porovnání supinovaný DBP supinovaný SBP h p-hodnota 24 h p-hodnota

FR 2,5+2,5 vsF2,5	-2,4	0,01	-0,4	0,02
FR 2,5+2,5 vsR2,5	-1,6	0,07	-3,9	0,02
Nej obvyklejší nežádoucí	účinky (% pacientů)
	N=216 FR 2,5+2,5	N=213 F 2,5		N=213R2,5
bolest hlavy	5,1	5,6		4,2
bolest v zádech	3,7	3,8		6,6
kašel	6,0	1,4		5,2
vasodílatace	3,7	3,3		1,9
infekce	1,9	3,3		2,3
periferní edém	2,3	3,8		0,9
závrať	2,3	1,9		2,3

Příklad 5

Kapsle obsahující ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipin 5,0 mg slisovanou jednotku. Ramipril je uvolňován rychle („okamžité uvolnění“) a felodipin je uvolňován po prodlouženou periodu („prodloužené uvolňování“).

Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro byla testována v 500 ml 0,lM fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4% disoluční zařízení č. 2 (lopatka) se stacionárními košíčky, pracující při 100 ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 9.

Doba(h)	ramipril	felodipin
0,5	102 (100-103)	nestanoveno
1	nestanoveno	11(11-13)
4	nestanoveno	61 (58-64)
7	nestanoveno	101(99-104)

Příklad 6

Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro z potažené tablety, obsahující 2,5 mg/5 mg aktivních substancí, byla testována v 500 ml 0,lM fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu (CTBA). Bylo použito USP disoluční zařízení č.2 (lopatka) se stacionárními košíčky, pracující při 100ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 10.

-9CZ 292224 B6

Doba (h)	ramipril	felodipin
0,5	103 (99-103)	nestanoveno
1	nestanoveno	9 (8-9)
4	nestanoveno	53 (50-56)
Ί	nestanoveno	90 (86-94)

Příklad 7

Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro byla testována z vrstvené tablety, obsahující 2,5 mg/2,5 mg aktivních substancí v 500 ml 0,1 M fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu (CTAB). Bylo použito USP disoluční zařízení č.2 (lopatka) se stacionárními košíčky, pracující při 100 ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty 10 a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 11.

Doba (h)	ramipril	felodipin
0,5	97 (90-103)	nestanoveno
1	nestanoveno	8(6-9)
4	nestanoveno	54 (51-56)
7	nestanoveno	92 (89-94)

Příklad 8

Disoluce ramiprilu/felodipinu in vitro z vrstvené tablety, obsahující 5 mg/5 mg aktivních substancí, byla testována v 500 ml 0,lM fosfátového pufru pH 6,5 s přídavkem 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu (CTAB). Bylo použito USP disoluční zařízení č.2 (lopatka) se 20 stacionárními košíčky, pracující při 100ot./min. Uvolněné hodnoty, v procentech, znamenají průměrné hodnoty a v závorkách jsou minimální - maximální hodnoty. Bylo testováno 6 kapslí. Složení kapsle - viz příklad 12.

Doba(h)	ramipril	felodipin
0,5	94 (89-100)	nestanoveno
1	nestanoveno	12 (12-13)
4	nestanoveno	60 (58-61)
7	nestanoveno	95(93-96)

Příklad 9

Kapsle obsahující ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipin 5,0 mg slisovanou jednotku. Ramipril je uvolňován rychle („okamžité uvolnění“) a felodipin je uvolňován během prodloužené periody 30 („prodloužené uvolňování“).

Jádro felodipinové tablety bylo vyrobeno postupem hydrofilní gelové matrice jak je popsán v „Hydrophilic Matrix Sustained Release Systems Based on Polysaccharide Carries“ Colinem D. Meliou, vCritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 8(4): 395-421 (1991) 35 následovně: Dva rozdílné granulační roztoky (I a Π) byly připraveny a použity pro granulací práškové hmoty (ΠΙ).

-10CZ 292224 B6

Roztok I mg/tableta

felodipin	5,00
Polyoxy 40 hydrogenovaný ricinový olej	12,50
propylgallát	0,060
ethanol	30,00
Roztok Π
Polyvinylpyrrolidon	24,00
ethanol	300,0
Prášky v granulátu ΠΙ
hydroxypropylmethylcelulóza	200,00
hlinitokřemičitan sodný	94,00
laktóza	56,00
mikrokrystalická celulóza	6,00
hydroxypropylcelulóza	30,00
stearylfiřmarát sodný	8,60

Prášková směs byla zvlhčena roztokem I a míšena do homogenity. Potom byl přidán roztok Π a v míšení se pokračovalo do homogenity. Sušení granulátu bylo provedeno v sušárně.

Suchý granulát by mlet za použití oscilačního granulátoru Frewitt. po mletí byl granulát smísen s dalšími 30 mg na tabletu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) do homogenity a pak lubrikován stearylfumarátem sodným. Konečné míšení trvalo 3 minuty. Slisování bylo provedeno v zařízení Korsch Pharmapress 100 se 7x13 razníky (rýhované). Měřená tvrdost získaných tablet byla podél nej delší osy větší než 20 kPa.

Ramiprilový nosič byl vyroben následujícím způsobem:

Potahový roztok_____________________________________________________ ramipril 3,33g

HPMC 10,00g kyselina octová 0,01M200 g

EtOH 200g

Jádro non-pareil inertní jádro210 g (podle USP monografie pro „Sugar Spheres“)

Zařízení fluidní lože (Wurster zařízení), postřiková tryska: Schlick průměr zasunuté trubky 50 mm, délka 60 mm

Potahovací proces vede ke kuličkám, majícím obsah ramiprilu 13,5 mg/g. Jedna zvýše uvedených tablet byla naplněna do tvrdých želatinových kapslí, velikost 00, spolu se 185 mg kuliček, obsahujících ramipril.

-11 CZ 292224 B6

Vlastnosti získané kapsle hmotnost kapsle obsah felodipinu obsah ramiprilu

747 mg 5,0 2,4 mg/kapsle

Příklad 10

Tableta, obsahují. Ramipril je uvolňován okamžitě, zatímco felodipin je uvolňován po prodlouženou dobu.

Jádro felodipinové tablety bylo vyrobeno podle zásad hydrofílní matrice (viz srovnávací příklad 7) následujícím způsobem: Byly vyrobeny dva rozdílné granulační roztoky (I a Π) a tyto byly použity pro granulování práškové hmoty (ΙΠ).

Roztok I mg/tableta

felodipin	5,00
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej	5,00
propylgallát	0,060
ethanol	30,00
Roztok Π
hydroxypropylcelulóza	10,00
ethanol	160,00
Prášky ΙΠ
hydroxypropylmethylcelulóza	100,00
hlinitokřenmičitan sodný	47,00
laktóza	28,00
mikrokiystalická celulóza	3,00
steaiylfumarát sodný	4,20

Prášková směs byla zvlhčena roztokem I a míšena do homogenity. Potom byl přidán roztok Π a v míšení se pokračovalo do homogenity, Sušení granulátu bylo provedeno v sušárně.

Suchý granulát byl mlet za použití oscilačního granulátu Frewitt. Po mletí byl granulát lubrikován stearylfumarátem sodným a konečné míšení trvalo 3 minuty. Tabletování bylo provedeno v tabletovacím zařízení za použití 9mm kruhových konkávních raznic. Měřená tvrdost získaných tablet byla přibližně 7 až 8 kPa měřeno na zařízení pro měření tvrdosti Schleuniger.

Felodipinové tablety připravené jak uvedeno výše byly použity jako jádra v potahovacím procesu za aplikace potahové vrstvy, obsahující ramipril a jeho pojivo hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) 6.^1O~³ Pa.s, rozpouštěnou ve směsi alkoholu a vodného roztoku kyseliny octové.

-12CZ 292224 B6

Tabletová jádra byla potažena následujícím způsobem:

Potahovací roztok roz. kyseliny octové 0,01M ethanol

HPMC 6.10’³ Pa.s ramipril

Jádra felodipin ER tablety 5 mg průměr 9 mm (1000 tablet)

200 g

200 g 10g

3,46 g

206 g

HPMC byla rozpuštěna ve směsi vodného roztoku kyseliny octové a ethanolu, potom byl v tomto roztoku rozpuštěn ramiprilový prášek. Roztok byl nastříkáván na tablety za použití zařízení a za podmínek specifikovaných výše. Potah může být alternativně proveden v jiném běžném zařízení, např. Accela Coata nebo potahovacích pánvích.

Vlastnosti získaných tablet hmotnost tablety obsah felodipinu obsah ramiprilu

216 mg/tableta

4,9 mg/tableta

2,4 mg/tableta.

Příklad 11

Kombinované vrstvené tablety 2,5 mg/2,5 mg s okamžitým uvolněním ramiprilu a prodlouženým uvolňováním felodipinu. Složení.

-13CZ 292224 B6

Složka_______________________________________________________mg/tableta ramipril2,5 hydroxypropylmethylcelulóza0,4 laktóza24,0 kukuřičný škrob 150048,8 mikrokiystalická celulóza24,0 stearylfumarát sodný<1,0 čištěná vodaq.s.

Felodipinová vrstva felodipin2,5 hydroxypropylcelulóza10,0 hydroxypropylmethylcelulóza100 laktóza28,0 mikrokrystalická celulóza3,0

Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej2,5 propylgallát0,06 hlinitokřemičitan sodný47,0 stearylfumarát sodný< 6 ethanolq.s.

Potahová vrstva barevný oxid železa asi 0,3 hydroxypropylmethylcelulóza7,4 parafin asi 0,1 polyethylenglykol1,9 oxid titaničitý0,8 čištěná vodaq.s.

Ramipril se granuluje s hydroxypropylmethylcelulózou v čištěné vodě. Suchý materiál se třídí a smísí slaktózou, kukuřičným škrobem a mikrokrystalickou celulózou. Konečné míšení se 5 provádí s prosetým steaiylfumarátem sodným. Felodipinový granulát se vyrobí odděleně podle postupu popsaného v příkladu 8. Dva granuláty se pak zavedou do vrstvového lisu se dvěma plnicími místy a slisují do tablet.

Tablety byly nakonec potaženy vnější potahovou vrstvou za použití běžného zařízení.

Příklad 12

Kombinované vrstvené tablety s okamžitým uvolněním ramiprilu a prodlouženým uvolňováním 15 felodipinu 5 mg/5 mg. Složení.

-14CZ 292224 B6

Složka mg/tableta

ramipril	5,0
hydroxypropylmethylcelulóza	0,9
laktóza	23,5
kukuřičný škrob 1500	46,8
mikrokrystalická celulóza	23,5
stearylfumarát sodný	*1,0
čištěná voda	q.s.
Felodipinová vrstva
felodipin	5,0
hydroxypropylcelulóza	10,0
hydroxyproplymethylcelulóza	100,0
laktóza	28,0
mikrokrystalická celulóza	3,0
Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej	5,0
propylgallát	0,06
hlinitokřemičitan sodný	47,0
stearylfumarát sodný	<6
ethanol	q.s.
Potahová vrstva
barevný oxid železa	asi 0,3
hydroxypropylmethylcelulóza	7,5
parafin	asi 0,1
polyethylenglykol	1,9
oxid titaničitý	0,8
čištěná voda	asi 65

Výrobní proces viz příklad 11.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) ramipril jev okamžitě uvolňuj ící formě,

1. Farmaceutický přípravek pro orální podání, obsahující kombinaci

a) ACE inhibitoru ramiprilu nebo farmaceuticky přijatelné soli a

b) felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že

2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 10 mg a množství felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 70 mg na dávkovou jednotku.

-15CZ 292224 B6

2) felodipin jev prodlouženě uvolňující formě a

3. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že množství ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 5 mg a množství felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 60 mg na dávkovou jednotku.

3) kombinace je v pevné vázané jednotkové dávkové formě.

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství jak ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, tak felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 5 mg na dávkovou jednotku.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství jak ramiprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, tak felodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 až 3 mg na dávkovou jednotku.

6. Farmaceutický přípravek podle nároků 4 až 5, vyznačující se tím, že dávkový kvocient složek je 1:1.

7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že formulace felodipinu v prodloužené uvolňující formě je obsažena v hydrofilní gelové matrici.

8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že pevnou vázanou jednotkovou dávkovou formou je kapsle.

9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž 7, vyznačující se tím, že pevnou vázanou jednotkovou dávkovou formou je tableta.

10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že ramiprilová složka je obsažena v potahové vrstvě, která obklopuje složku felodipinu v prodlouženě uvolňující formě.

11. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že složka felodipinu v prodlouženě uvolňující formě je v tabletové vrstvě, která je připojena k další tabletové vrstvě obsahující ramiprilovou složku, nebo popřípadě, kde složka felodipinu v prodlouženě uvolňující formě je v tabletové vrstvě, která je spojena, nepřímo přes jednu nebo více vrstev bez aktivních složek, s další tabletovou vrstvou, obsahující ramiprilovou složku.

12. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že jedna ze složek je obsažena v menší části, která je obsažena ve větší, oddělené části, obsahující další složku.

13. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 9, vyznačující se tím, že se připraví granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro prodloužené uvolňování felodipinu, připraví se granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro okamžité uvolňování ramiprilu a lisováním se spojí granule získané v kroku a) a kroku b) za vzniku tablet.

14. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 9, vyznačující se tím,že se připraví granule felodipinu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro výrobu vrstvy pro prodloužené uvolňování felodipinu,

-16CZ 292224 B6 připraví se granule ramiprilu nebo jeho farmaceuticky aktivní soli a alespoň jedné přísady vhodné pro výrobu vrstvy pro okamžité uvolňování ramiprilu a lisováním se spojí granule získané v kroku a) a kroku b) za vzniku tablet, ve kteiých první vrstva je výsledkem slisování granulí získaných v kroku a) a druhá vrstva je výsledkem slisování granulí z kroku b).

15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že dále zahrnuje potažení tablety farmaceuticky přijatelným potahem.

16. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároku 9, vyznačující se tím, že se granule felodipin nebo jeho farmaceuticky aktivní sůl a alespoň jedna přísada vhodná pro výrobu tablety pro prodloužené uvolňování felodipinu, slisuje se granulový felodipin do tablet a slisované tablety se potáhnou potahovací vrstvou obsahující ramipril nebo jeho farmaceuticky aktivní sůl, takže ramipril v potahové vrstvě se okamžitě uvolňuje.

17. Způsob podle farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 11 a 12, vyznačující se tím, že tabletová vrstva, obsahující ramiprilovou složku, se připojí k tabletové vrstvě, obsahující felodipin za vzniku kombinované tablety.

18. Způsob podle kteréhokoliv z nároku 13 nebo 17, vyznačující se tím, že se tabletový produkt potáhne farmaceuticky přijatelným potahem.

19. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití pro prevenci nebo léčení chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze.

20. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení chorob kardiovaskulárního systému.

21. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití pro prevenci nebo léčbu chorob kardiovaskulárního systému, zejména hypertenze u savců včetně lidí.