CN101778624A - 含有阿扎那韦的压片组合物 - Google Patents

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F·尼克法
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Abstract

公开了包含硫酸阿扎那韦，任选含有其它活性药物例如抗HIV药物的压制片剂；含硫酸阿扎那韦和可用于制备片剂的颗粒内润滑剂的颗粒；包含许多颗粒的组合物；制备所述颗粒和片剂的方法；和治疗HIV的方法。

Description

含有阿扎那韦的压片组合物
发明领域
本发明涉及药用组合物、方法和治疗方法。
发明背景
已确定人免疫缺陷病毒(HIV)为导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，该获得性免疫缺陷综合征(AIDS)为特征在于免疫系统破坏和不能治好威胁生命的机会性感染的疾病。
Figure GPA00001029481100011
等的美国专利号5,849,911公开了具有以下结构的一系列氮杂肽HIV蛋白酶抑制剂(包括阿扎那韦)
Figure GPA00001029481100012
其中
R1为低级烷氧基羰基，
R2为仲或叔低级烷基，或低级烷硫基-低级烷基，
R3为未被取代的苯基或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或C4-C8环烷基，
R4为各自在4-位被不饱和杂环基取代的苯基或环己基，所述不饱和杂环基通过环碳原子连接，具有5-8个环原子，含有选自氮、氧、硫、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的1-4个杂原子，且未被取代或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，
R5独立于R2，具有所述R2含义之一，且
R6独立于R1，为低级烷氧基羰基或其盐，条件是存在至少一个成盐基团，包括其各种药学上可接受的酸加成盐。
Singh等的美国专利号6,087,383公开了称为阿扎那韦的氮杂肽HIV蛋白酶抑制剂的硫酸氢盐，其具有以下结构
(本文中称为“阿扎那韦硫酸氢盐”或“硫酸阿扎那韦”)。
2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1公开了制备HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦硫酸氢盐及其新形式的方法。
阿扎那韦商业上可作为处方药从Bristol-Myers Squibb Company，New York得到，商品名为(硫酸阿扎那韦)，用于治疗HIV。于2003年通过美国食品和药品管理局批准后，
Figure GPA00001029481100023
(硫酸阿扎那韦)目前可以100毫克(“mg”)、150mg、200mg和300mg胶囊形式得到。需要
Figure GPA00001029481100024
(硫酸阿扎那韦)的患者数量很大并在继续增加。
目前，硫酸阿扎那韦不能以片剂形式从商业上得到。尽管通常需要以胶囊形式释放药物，但按片剂形式释放可能最好。例如，片剂可提供：降低易于干预的倾向；便于吞咽；可容易分开的剂量；和将药物按固定剂量组合混合在单层或多层片例如双层片中的能力。
发明概述
本发明包括压制片，该压制片包含硫酸阿扎那韦，任选含有其他活性药物例如抗HIV药物。本发明也包括含硫酸阿扎那韦和可用于制备片剂的颗粒内润滑剂的颗粒；包含许多颗粒的组合物；制备所述颗粒和片剂的方法；和治疗HIV的方法。
通过本发明，现在可以提供压片形式的阿扎那韦片剂。按照本发明，在颗粒制备期间，将润滑剂与硫酸阿扎那韦混合。相当意外，由所述颗粒形成的片剂可具有期望的片剂溶出特性和在制备期间期望的加工特性。
发明详述
根据本发明，其中制备硫酸阿扎那韦的方法并不是关键的。通常，硫酸阿扎那韦以A型、E3型或C型存在，尤其优选为药学上可接受的形式。通常，阿扎那韦及其盐的晶型为基本上纯的形式。在2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中描述了这些形式。本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它并发症问题，并具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“基本上纯的”表示具有至少约90wt％，优选至少约95wt％，更优选至少约98wt％的化合物，且小于约10wt％，优选小于约5wt％，更优选小于约2wt％的其他化合物的化学纯度的化合物，所述其他化合物具有与所述化合物不同的化学结构。
在一种合适的方法中，为其游离碱形式的阿扎那韦可通过以下步骤制备：在约25℃-约50℃，优选约30℃-约40℃范围内的温度下，在有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇的存在下，所述溶剂优选为二氯甲烷，用酸优选盐酸(其中使用Boc)，或碱(其中使用三氟乙酰基)处理以下结构的保护的三胺盐溶液
Figure GPA00001029481100041
(其中PG代表保护基团例如叔-丁氧基羰基(Boc)或三氟乙酰基，优选Boc)，形成三胺酸式盐，优选以下结构的盐酸盐
Figure GPA00001029481100042
不分离三胺酸式盐，使该三胺酸式盐与以下结构的酸的活性酯
Figure GPA00001029481100043
优选以下结构的活性酯
在以下的条件下反应：在约25℃-约50℃，优选约30℃-约40℃范围内的温度下，在碱例如K2HPO4、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠或碳酸钾，优选K2HPO4的存在下，在有机溶剂例如二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷的存在下，形成阿扎那韦游离碱。
保护的三胺起始原料可通过以下方法制备：
在异丙醇或其它醇例如乙醇或丁醇的存在下，使环氧化物
Figure GPA00001029481100051
其中PG优选为Boc例如N-(叔-丁氧基羰基)-2(S)-氨基-1-苯基-3(R)-3，4-环氧-丁烷，
与以下氨基甲酰肼(hydrazine carbamate)反应
Figure GPA00001029481100052
其中PG优选为Boc。
用于制备阿扎那韦硫酸盐的A型晶体的一种合适的方法采用改进的立方结晶技术，其中将阿扎那韦游离碱溶于在其中阿扎那韦硫酸盐基本上不溶的有机溶剂中，所述有机溶剂包括丙酮、丙酮和N-甲基吡咯烷酮的混合物、乙醇、乙醇和丙酮的混合物等，得到溶液，按阿扎那韦游离碱计，所述溶液具有在约6.5-约9.7％重量，优选约6.9-约8.1％重量范围内的阿扎那韦游离碱的浓度
将阿扎那韦游离碱溶液在约35℃-约55℃，优选约40℃-约50℃范围内的温度下加热，并与一定量的浓硫酸(含约95-约100％H2SO4)反应，该一定量的浓硫酸与小于约15％，优选约5-小于约12％，更优选约8-约10％重量的总阿扎那韦游离碱反应。因此，阿扎那韦游离碱的起始溶液将先与小于约15％，优选约5-约12％重量的所采用的硫酸总量反应。在反应期间，将反应混合物维持在约35℃-约55℃，优选约40℃-约50℃范围内的温度下。
反应允许持续约12-约60分钟，优选约15-约30分钟的一段时间。
基于保留在反应混合物中的阿扎那韦游离碱的重量计，采用在约0.1-约80％重量，优选约3-约8％重量范围内的晶种量，将反应混合物用A型硫酸阿扎那韦的晶体接种，同时将反应混合物维持在约35℃-约55℃，优选约40℃-约50℃范围内的温度下。
反应允许继续进行直至结晶开始。然后，以按照2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中所述三次方程递增的速度，在多个阶段加入硫酸，形成硫酸阿扎那韦，干燥后，其得到A型晶体。
形成的阿扎那韦硫酸盐的晶体粒度和形态取决于硫酸的加入速度，该加入速度决定结晶速度。发现，与恒定的加入速度结晶相比，改进的“立方”结晶技术(酸以按照三次方程递增的速度加入)提供相对较大、更充分限定的硫酸阿扎那韦晶体以及较窄的粒度范围和较少的细粒。缓慢的初始酸流动速度显示相对于二次成核有利于晶体生长。因此，当表面积随粒度增加时，晶种床能够接受递增的酸流动速度，而不诱导二次成核。缓慢的初始加入速度允许时间使晶体长的较大，使平均尺寸增加。立方结晶提供较不易压缩的滤饼，其有助于滤饼有效的除去液体和洗涤，并给出比恒定加入速度结晶的产物更容易干燥的产物，其具有较少的硬快。
C型原料可通过例如将A型晶体暴露于水，然后干燥制备。C型原料也可通过以下方法形成：将A型晶体暴露于大于约95％RH，优选约95％-约100％RH(水蒸汽)的高相对湿度，保持至少24小时，优选约24-约48小时。C型原料也可通过以下方法制备：将硫酸阿扎那韦A型湿法制粒，得到硫酸阿扎那韦的颗粒，然后将该颗粒干燥。
E3型可通过例如以下方法制备：将阿扎那韦游离碱在乙醇中打浆，采用约1∶1-约1.1∶1的酸：游离碱的摩尔比，用浓硫酸处理浆状物，将得到的溶液在约30℃-约40℃下加热，用硫酸阿扎那韦的乙醇湿E3晶体接种溶液，将混合物用庚烷(或其它溶剂例如己烷或甲苯)处理，过滤，干燥，得到硫酸阿扎那韦E3型(三乙醇溶剂合物)。接种步骤将采用一定量的晶种来实现E3晶体的形成，例如在约0.02∶1-约0.04∶1范围内的硫酸阿扎那韦E-3晶种：游离碱的摩尔比。
关于适用于根据本发明制备硫酸阿扎那韦的进一步细节，在2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中进行了描述。
本发明考虑使用任何药学上可接受的成分，例如润滑剂、崩解剂、粘合剂、填充剂(也称为“压缩助剂”)、表面活性剂、薄膜包衣剂和溶剂。某些这些成分的实例见以下所述，且在Handbook of PharmaceuticalExcipients，第二版，Ed.A.Wade and P.J.Weller，1994，ThePharmaceutical Press，London，England中进行了更详细的描述。根据本发明使用的此类成分的选择和量并不是关键的，且可通过本领域技术人员确定。
根据本发明适合使用的润滑剂的实例有但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、巴西棕榈蜡和聚乙二醇。根据本发明，也称为“助流剂”的成分将包括在润滑剂的范围内。实例包括但不限于二氧化硅、硅酸钙、磷酸钙和滑石粉。
根据本发明适合使用的崩解剂的实例有但不限于羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸、胶体二氧化硅、瓜尔胶、硅酸镁铝、波拉克林钾(polyacrilin potassium)和藻酸钠。
根据本发明适合使用的粘合剂的实例有但不限于阿拉伯胶、卡波姆、糊精、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、藻酸、藻酸钠、玉米蛋白、巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯和微晶蜡。
根据本发明适合使用的填充剂的实例有但不限于微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉；无机盐例如碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、磷酸钙、磷酸二钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、糊精/葡萄糖结合剂、麦芽糖糊精、可压缩性糖、蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料；甘油棕榈酸硬脂酸酯、氢化植物油、高岭土、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、氯化钠、蔗糖、糖球和滑石粉。
根据本发明，当成分在制粒前掺入时，它们称为“颗粒内”，即在颗粒内。当成分在制粒后掺入时，它们称为“颗粒外”。
本发明的一个方面提供含硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂的颗粒，所述颗粒具有内部部分和外部表面，且其中至少一部分颗粒内润滑剂存在于颗粒的内部部分，即在颗粒内。颗粒的内部部分由在颗粒内具有一定体积的空间限定。通常，所述空间的体积为颗粒总体积的至少10％，更通常为颗粒总体积的至少50％，甚至更通常为颗粒总体积的至少80％。为了清楚的目的，颗粒内部部分占据的空间不能与空的空间相混淆。空的空间被硫酸阿扎那韦、颗粒内润滑剂和任选的其它成分占据。
通常，基于颗粒的总重量计，所述颗粒含约0.1-15％的颗粒内润滑剂，更通常约1-5％的颗粒内润滑剂。
通常，基于颗粒的总重量计，所述颗粒含约10-99.9％的硫酸阿扎那韦，更通常约30-90％的硫酸阿扎那韦。
基于颗粒的总重量计，所述颗粒还可含例如约1-20％的崩解剂。
基于颗粒的总重量计，所述颗粒可任选还含例如约0-20％的粘合剂。
基于颗粒的总重量计，所述颗粒可还含例如约1-20％的填充剂。
本发明还包括包含许多颗粒的组合物。这种组合物可存在于容器中，例如，当颗粒在一个制备位置制备，而在另一个位置压片时。
在本发明的一个方面，提供含颗粒的压制片，该颗粒含硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂，所述颗粒具有内部部分和外部表面，且其中至少一部分颗粒内润滑剂存在于颗粒的内部部分。
通常，基于压制片的总重量计，所述压制片含约0.1-10％的颗粒内润滑剂，更通常约0.5-8％的颗粒内润滑剂。
通常，基于压制片的总重量计，所述压制片含约10-99.9％的硫酸阿扎那韦，更通常约30-90％的硫酸阿扎那韦。所述压制片含治疗有效量的以硫酸阿扎那韦提供的阿扎那韦。术语“治疗有效量”表示足以显示有意义的患者益处例如病毒荷量持续减少的各活性组分的总量。一般而言，治疗目的为抑制病毒荷量、恢复和维持免疫功能、提高生活质量，和减少HIV有关的发病率和死亡率。当应用到单一活性成分时，术语单独给予是指单独的该成分。当应用到联合药物时，该术语是指以组合、序贯或同时给药时产生疗效的活性成分的合并量。术语“患者”包括人和其它哺乳动物。给予患者例如约70千克(“kg”)体重的人的阿扎那韦的典型剂量为约3毫克(“mg”)-约1.5克(“g”)，优选约10mg-约1.25g，例如约50mg-约600mg/人/日，优选分为1-4个单剂量，这些单剂量可例如大小相同。通常，儿童接受成人剂量的一半。本发明也包括在患者中治疗HIV感染，其包括给予患者治疗有效量的本发明压制片。
通常，基于压制片的总重量计，所述压制片含约1-20％，更通常约2-12％的崩解剂。
通常，基于压制片的总重量计，所述压制片含约0-10％，更通常约0.2-6％的粘合剂。
通常，基于压制片的总重量计，所述压制片含约5-90％，更通常约15-40％的填充剂。
通常，基于压制片的总重量计，所述压制片含约0.1-3％，更通常约0.2-1.5％的颗粒外润滑剂。
在本发明的一个方面，提供一种压制片，基于压制片的总重量计，所述压制片含：
(a)约10-98.9％的硫酸阿扎那韦；
(b)约0.1-10％的颗粒内润滑剂；和
(c)约1-20％的崩解剂。
在本发明的另一方面，提供一种压制片，该压制片含：硫酸阿扎那韦、颗粒内润滑剂和颗粒外润滑剂，其中所述片剂通过湿法制粒制备，其中将硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂在颗粒内掺混，并在颗粒外加入颗粒外润滑剂。基于压制片的总重量计，在该方面典型的压制片含：
(a)约10-98.9％的硫酸阿扎那韦；
(b)约0.1-10％的颗粒内润滑剂；
(c)约0.1-3.0％的颗粒外润滑剂，和
(d)约1-20％的崩解剂。
在该方面，颗粒内润滑剂的实例选自硬脂酸、二氧化硅及其混合物。颗粒外润滑剂的实例为硬脂酸镁。
本发明压制片组合物的实例包括以下组合物，所述百分率基于压制片的总重量计：
Figure GPA00001029481100101
Figure GPA00001029481100102
Figure GPA00001029481100111
Figure GPA00001029481100113
也可将本发明压制片薄膜包衣。薄膜衣料浓度可变化最高达约10％以补充药物量，优选约2.5％-约3.5％。典型的薄膜衣料悬浮液包括以下组分中一种、二种或三种的组合：羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡、醋酞纤维素、鲸蜡醇、蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、微晶蜡、欧巴代和欧巴代II、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、虫胶、蔗糖、滑石粉、二氧化钛和玉米蛋白。
在本发明的另一方面，将具有抗HIV活性的一种或多种其他药物包括在压制片中。本文中使用的术语“抗HIV活性”表示具有抗HIV病毒效力的药物。其它药物可选自例如核苷类HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明的另一方面是压制片，其中所述其它药物为核苷HIV逆转录酶抑制剂，所述抑制剂选自阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他宾和齐多夫定或其药学上可接受的盐。与阿扎那韦组合的优选联合药物为其中所述其它药物为富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨的联合药物。药物TruvadaTM(恩曲他滨-富马酸替诺福韦酯)的典型剂量为恩曲他滨200mg+替诺福韦300mg/片，每日一次。药物EpzicomTM(阿巴卡韦-拉米夫定)的典型剂量为硫酸阿巴卡韦600mg和拉米夫定300mg。与阿扎那韦联合的联合疗法的合适的剂量可由本领域技术人员确定。
本发明的另一方面为压制片，其中所述其它药物为非核苷HIV逆转录酶抑制剂，所述抑制剂选自地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平和UK 453061或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是压制片，其中所述其它药物为HIV蛋白酶抑制剂，所述抑制剂选自氨普奈韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和福沙那韦或其药学上可接受的盐。利托那韦为作为具有抗HIV活性的另一种药物，与硫酸阿扎那韦联合使用的优选药物。但是，利托那韦更通常用作另一种药物例如阿扎那韦的激发剂。当作为蛋白酶抑制剂的激发剂给予时，给予剂量通常为100-400mg，每日两次，或如果用作每日一次方案的一部分，则给予剂量为100-200mg，每日一次。
本发明的另一方面为压制片，其中所述其它药物为HIV融合抑制剂，该抑制剂选自恩夫韦地或T-1249或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为压制片，其中所述其它药物为CCR5抑制剂，该抑制剂选自马拉维诺、Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140、PF-232798和UK-427,857或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为压制片，其中所述其它药物为CXCR4抑制剂AMD-3100或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为压制片，其中所述其它药物为出芽或成熟抑制剂PA-457或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为压制片，其中所述其它药物为整合酶抑制剂雷特格韦或其药学上可接受的盐。钾盐的化学名称为N-[(4-氟苯基)甲基]-1，6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基]乙基]-6-氧代-4-嘧啶甲酰胺单钾盐。在例如2003年5月1日公布的WO 2003/035077和Drugs of the Future 2007，32(2)：118-122，Y Wang.等中描述了雷特格韦。单一疗法中雷特格韦的典型剂量为100、200、400和600mg，每日给药两次。与阿扎那韦联合的联合疗法的合适剂量可由本领域技术人员确定。
表1包括可用于治疗AIDS和HIV感染的一些药物，根据本发明，它们可适合用作具有抗HIV活性的其它药物以及可共给药的其它药物。
表1.抗病毒药物
  药物名称   生产商   适应症
  097(非核苷逆转录酶抑制剂) Hoechst/Bayer HIV感染，AIDS，ARC
  氨普奈韦141W94GW 141(蛋白酶抑制剂) Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，ARC
  阿巴卡韦(1592U89)GW 1592(RT抑制剂) Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，ARC
醋孟南   Carrington Labs(Irving，TX) ARC
阿昔洛韦 Burroughs Wellcome   HIV感染，AIDS，ARC，与AZT联合
  AD-439   Tanox Biosystems   HIV感染，AIDS，ARC
  AD-519   Tanox Biosystems   HIV感染，AIDS，ARC
阿得福韦二匹伏酯AL-721   Gilead SciencesEthigen(Los Angeles，CA) HIV感染，ARC，PGLHIV阳性，AIDS
  药物名称   生产商   适应症
  α-干扰素HIV与立妥韦联合 Glaxo Wellcome 卡泊西肉瘤
  药物名称   生产商   适应症
安莎霉素LM 427   Adria Laboratories(Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT) ARC
  中和pH不稳定性α-异常干扰素的抗体   Advanced BiotherapyConcepts(Rockville，MD) AIDS，ARC
  AR177   Aronex Pharm   HIV感染，AIDS，ARC
  β-氟-ddA   Nat′l Cancer Institute   AIDS相关性疾病
  BMS-232623(CGP-73547)(蛋白酶抑制剂) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV感染，AIDS，ARC
  BMS-234475(CGP-61755)(蛋白酶抑制剂) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV感染，AIDS，ARC
  CI-1012   Warner-Lambert   HIV-1感染
西多福韦 Gilead Science   CMV视网膜炎、疱疹、乳头瘤病毒
  硫酸热凝多糖   AJI Pharma USA   HIV感染
  巨细胞病毒免疫球蛋白   MedImmune   CMV视网膜炎
  药物名称   生产商   适应症
  更昔洛韦(Cytovene)   Syntex   威胁视力的疾病
更昔洛韦   CMV外周疾病、CMV视网膜炎
  地位韦啶(RT抑制剂) Pharmacia-Upjohn HIV感染，AIDS，ARC
硫酸右旋糖酐   Ueno Fine Chem.Ind.Ltd.(Osaka，Japan)   AIDS，ARC，HIV阳性无症状
  ddC二脱氧胞苷 Hoffman-La Roche HIV感染，AIDS，ARC
  ddI二脱氧腺苷 Bristol-Myers Squibb   HIV感染，AIDS，ARC；与AZT/d4T联合
Figure GPA00001029481100161
  药物名称   生产商   适应症
  奈非那韦(蛋白酶抑制剂)   AgouronPharmaceuticals   HIV感染，AIDS，ARC
  奈韦拉平(RT抑制剂)   BoeheringerIngleheim   HIV感染，AIDS，ARC
Novapren   Novaferon Labs，Inc.(Akron，OH) HIV抑制剂
  T肽八肽序列   Peninsula Labs(Belmont，CA) AIDS
  膦甲酸钠   Astra Pharm.Products，Inc.   CMV视网膜炎、HIV感染、其它CMV感染
  PNU-140690(蛋白酶抑制剂) Pharmacia Upjohn HIV感染，AIDS，ARC
  丙丁酚   Vyrex   HIV感染，AIDS
RBC-CD4   Sheffield Med.Tech(Houston，TX) HIV感染，AIDS，ARC
  利托那韦(蛋白酶抑制剂)   Abbott   HIV感染，AIDS，ARC
  沙奎那韦(蛋白酶抑制剂)   Hoffmann-LaRoche   HIV感染，AIDS，ARC
  司他夫定；d4T二脱氢脱氧-胸苷 Bristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS，ARC
伐昔洛韦 Glaxo Wellcome   生殖器HSV和CMV感染
  药物名称   生产商   适应症
  病毒唑利巴韦林   Viratek/ICN(Costa Mesa，CA)   无症状HIV阳性，LAS，ARC
  VX-478   Vertex   HIV感染，AIDS，ARC
扎西他宾 Hoffmann-LaRoche   HIV感染，AIDS，ARC，与AZT联合
齐多夫定；AZT Glaxo Wellcome   HIV感染，AIDS，ARC，卡泊西肉瘤，与其它疗法联合
免疫调节剂
  药物名称   生产商   适应症
  AS-101   Wyeth-Ayerst   AIDS
  溴匹立明   Pharmacia Upjohn   晚期AIDS
  药物名称   生产商   适应症
醋孟南   Carrington Labs，Inc.(Irving，TX) AIDS，ARC
CL246，738   American CyanamidLederle Labs AIDS，卡泊西肉瘤
EL10   Elan Corp，PLC(Gainesville，GA) HIV感染
FP-21399 Fuki ImmunoPharm   阻断HIV与CD4+细胞融合
γ-干扰素 Genentech   ARC，与TNF(肿瘤坏死因子)联合
  粒细胞巨噬细胞集落刺激因子   Genetics InstituteSandoz AIDS
  粒细胞巨噬细胞集落刺激因子   Hoechst-RousselImmunex AIDS
  药物名称   生产商   适应症
  粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Schering-Plough AIDS，与AZT联合
  HIV核心颗粒免疫刺激剂 Rorer 血清阳性HIV
  药物名称   生产商   适应症
  IL-2白介素-2 Cetus AIDS，与AZT联合
  IL-2白介素-2   Hoffman-LaRocheImmunex   AIDS，ARC，HIV，与AZT联合
  IL-2白介素-2(阿地白介素) Chiron   AIDS，增加CD4细胞计数
  免疫球蛋白静脉内(人) Cutter Biological(Berkeley，CA) 儿科AIDS，与AZT联合
IMREG-1   Imreg(New Orleans，LA)   AIDS，卡泊西肉瘤，ARC，PGL
IMREG-2   Imreg(New Orleans，LA)   AIDS，卡泊西肉瘤，ARC，PGL
  依木硫二硫代氨基甲酸二乙酯 Merieux Institute AIDS，ARC
α-2干扰素 Schering Plough   卡泊西肉瘤w/AZT，AIDS
  蛋氨酸-脑啡肽   TNI Pharmaceutical(Chicago，IL) AIDS，ARC
  药物名称   生产商   适应症
  MTP-PE胞壁酰三肽粒细胞集落刺激因子 Ciba-Geigy Corp.Amgen 卡泊西肉瘤、AIDS，与AZT联合
  Remune   Immune Response Corp.   免疫疗法
  rCD4重组可溶性人CD4 Genentech AIDS，ARC
  药物名称   生产商   适应症
 rCD4-IgG杂种 AIDS，ARC
 重组可溶性人CD4   Biogen  AIDS，ARC
 干扰素α2a   Hoffman-La Roche与AZT联合 卡泊西肉瘤，AIDS，ARC
 SK&F106528可溶性T4 Smith Kline HIV感染
胸腺喷丁   ImmunobiologyResearch Institute(Annandale，NJ) HIV感染
肿瘤坏死因子；TNF Genentech  ARC，与γ-干扰素联合
抗感染药物
  药物名称   生产商   适应症
  克林霉素加伯氨奎   Pharmacia Upjohn   PCP
氟康唑 Pfizer   隐球菌性脑膜炎、念珠菌病
  锭剂制菌霉素锭剂 Squibb Corp. 预防口腔念珠菌病
  Ornidyl依氟鸟氨酸 Merrell Dow PCP
  依西酸喷他脒(IM&IV)   LyphoMed(Rosemont，IL)   PCP治疗
  甲氧苄啶   抗菌
  甲氧苄啶/磺胺药物   抗菌
  吡曲克辛   Burroughs Wellcome   PCP治疗
  吸入用依西酸喷他脒 Fisons Corporation PCP预防
螺旋霉素   Rhone-Poulenc腹泻 隐孢子虫病
  药物名称   生产商   适应症
  伊曲康唑-R51211 Janssen-Pharm.   组织胞浆菌瘤；隐球菌性脑膜炎
  三甲曲沙   Warner-Lambert   PCP
  柔红霉素   NeXstar，Sequus   卡泊西肉瘤
  药物名称   生产商   适应症
重组人红细胞生成素 Ortho Pharm.Corp.   与AZT疗法有关的严重贫血
重组人生长激素 Serono   AIDS有关的消瘦、恶病质
醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb   治疗与AIDS有关的厌食症
  睾酮   Alza，Smith Kline   AIDS有关的消瘦
全肠道内营养   Norwich EatonPharmaceuticals   腹泻和与AIDS有关的吸收障碍
当将具有抗HIV活性的另一种药物包括在压制片中时，其可包括在与硫酸阿扎那韦或其制剂相同的相中，即为单层(monolithic)片；或其可包括在另一个相内，即为多层片。当包括在单层片中时，其它药物可与硫酸阿扎那韦或其制剂一起颗粒内掺混，或颗粒外加入。当包括在多层片中时，硫酸阿扎那韦在一层，而其它药物(或多种)在另一层例如双层。或者，当大于一种具有抗HIV活性的其它药物例如利托那韦、恩曲他滨和替诺福韦与硫酸阿扎那韦组合在多层片时，可能需要通过将它们掺入单独的层来使某些药物分开。
按照本发明，提供制备颗粒的方法，该方法包括：
(a)将硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂掺混，形成第一掺混物；
(b)在流体(例如羟丙基纤维素的水、乙醇溶液、羟丙基纤维素的泡沫、聚维酮溶液)的存在下，将第一掺混物制粒(例如通过湿法制粒)，形成湿颗粒；
(c)将至少一部分液体从湿颗粒中除去，形成干颗粒。通常，该方法还包括将干颗粒整粒(例如碾磨)，形成整粒的颗粒，将整粒的颗粒压缩形成压制片，并将压制片用薄膜衣料包衣，形成包衣压制片。
可例如用制粒机混合机例如Fielder 10L高剪切制粒机混合机；低剪切、转鼓或盘式制粒机和流化床制粒机进行湿法制粒。制粒也可用辊压方法，通过进行干法制粒(无流体)来实现。根据本发明，进行制粒步骤的一种优选的技术是采用例如2006年3月14日颁布的美国专利号7,011,702中所述含水空气泡沫。可例如用Glatt WSG-15流化床干燥器或盘式干燥机进行干燥步骤。可例如用研磨机例如Comil或Fitz研磨机进行整粒(例如碾磨)步骤。掺混步骤可在V形混合机或带状混合机中进行。形成片剂的压缩步骤可例如用各种压机包括β-压机、单站F-压机或6-站Korsh进行。薄膜包衣可在例如Glatt Column包衣机或较小的Hi包衣机(9″、12″锅)中进行。
以下实施例代表本发明的优选实施方案。
实施例1
1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔-亮氨酰基]氨基}-4-(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷，硫酸盐(A型)(硫酸阿扎那韦-A型)
A.
Figure GPA00001029481100221
(1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二[叔-丁氧基羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷·3HCl(三胺·3HCl盐))
向安装机械搅拌器、氮气入口和温度探头的1000mL3颈圆底烧瓶中加入保护的三胺1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二[叔-丁氧基羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷
Figure GPA00001029481100231
(100g，0.178mol)和CH2Cl2(500mL；5mL/g保护的三胺进料)(按Z.Xu等，HIV蛋白酶抑制剂BMS-232，632有效合成的工艺研究和开发，Organic Process Research and Development，6，323-328(2002)中所述制备)，将得到的浆状物搅拌，同时将温度保持在约5-约22℃。
按使反应混合物的温度保持在5-30℃之间的速度，将浓盐酸(68mL，0.82摩尔，4.6当量)加入反应混合物中。将反应混合物加热至30-40℃，并搅拌，直至通过HPLC测定判断反应完成。
将水(70-210mL，0.7-2.1mL/g保护的三胺进料)加入反应混合物中，将反应混合物搅拌15分钟，允许各相分离。将上层富集产物(三胺.3HCl盐)的含水油层转移至加料漏斗中。
B.
Figure GPA00001029481100232
(N-甲氧基羰基-L-叔-亮氨酸
Figure GPA00001029481100241
的活性酯)
向安装机械搅拌器、加料漏斗、氮气入口和温度探头的3000mL3颈圆底烧瓶中加入N-甲氧基羰基-L-叔-亮氨酸(77.2g，0.408mol，2.30当量)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(60.8g，0.450mol，2.53当量)和N-乙基N′-二甲氨基丙基碳二亚胺(EDAC)(82.0g，0.430mol，2.42当量)，然后加入CH2Cl2(880mL；8.8mL/g保护的三胺进料)，将混合物在环境温度(18-25℃)下搅拌，直至通过HPLC判断活性酯的形成完成。
C.1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔-亮氨酰基]氨基}-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷(阿扎那韦游离碱)
将无水磷酸氢二钾(K2HPO4；226g，1.30mol，7.30当量wrt保护的三胺)溶于1130mL水(11.3mL/g保护的胺；5mL/g K2HPO4)。
将K2HPO4溶液加入在部分B中制备的活性酯溶液中。搅拌下，在1.5-2.0h的时间内，向活性酯/K2HPO4水溶液混合物中缓慢加入部分A盐酸盐水溶液，同时保持搅拌，并将釜温度保持在5-20℃之间。
部分A盐酸盐溶液加入结束后，将反应混合物(偶联反应)加热至30-40℃，搅拌，直至通过HPLC测定判断偶联反应完成。
将偶合混合物冷却至15-20℃，将富集产物的下层有机相与上层废水相分离。
将富集产物的有机相用1M NaH2PO4(880mL；pH＝1.5；8.8mL/g保护的三胺进料；5摩尔当量wrt保护的三胺)洗涤，允许各相分离，将废水相除去。
将洗涤后的富集产物的有机相和0.5N NaOH(800mL；8mL/g保护的三胺进料)一起搅拌，直至富集有机相的HPLC测定显示活性酯各自在0.3I.I.以下。允许各相分离，将废水相除去。
将富集有机相用5％NaH2PO4(450mL，4.5mL/g保护的三胺进料；pH＝4.3)洗涤，允许各相分离，将废水相除去。
将富集有机相用10w/v％NaCl(475mL，4.75mL/g保护的三胺进料)洗涤，将废水相除去。
在溶液中标题游离碱的浓度为120-150mg/mL，并且计算的过程中收率为95-100mol％。
D.从CH2Cl2至丙酮/N-甲基吡咯烷酮的溶剂交换
向在安装机械搅拌器、温度探头和蒸馏冷凝器的3000mL 3颈圆底烧瓶中的富集部分C游离碱溶液中加入N-甲基吡咯烷酮(148mL；1.25mL/g部分C游离碱，基于过程中定量测定计)。采用70℃或以下的夹套温度，将溶液浓缩至约360mL(2.5-3.5mL/g部分C游离碱)；将500mL丙酮(4-5mL/g部分C游离碱)加入浓缩溶液中，将混合物蒸馏至约400mL或以下的体积。
丙酮加入和蒸馏重复进行，直至过程中测定表明CH2Cl2水平达到目标终点。在结晶体积下，在富集有机溶液中的CH2Cl2含量为0.77v/v％。将丙酮加入浓缩的游离碱溶液中，以达到游离碱为16mL/g的总溶液。将浴温保持在40-50℃，防止游离碱结晶。通过10微米或更细的滤器将溶液抛光过滤，同时将温度保持在40-50℃。将抛光的滤器用丙酮(125mL，1.0mL/g游离碱)冲洗，将冲洗液加入富集游离碱的丙酮/N-甲基吡咯烷酮溶液中，该溶液用于下一步骤。
E.1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-5(S)-2，5-二{[N-(甲氧基羰基)-L-叔-亮氨酰基]氨基}-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷硫酸盐
通过液面下加入，将浓硫酸总装料(19g，1.10当量)的约10％(2g)加入部分D的游离碱丙酮/N-甲基吡咯烷酮溶液中，同时将温度保持在40-50℃。
将反应混合物用5.0wt％(wrt计算的溶液中的游离碱)的硫酸盐接种。将接种的混合物在40-50℃下搅拌至少30分钟，在该时间期间硫酸盐开始结晶，这通过在该时间期间混合物浑浊度增加来证明。
在约5h的时间内，分5个阶段，按由三次方程定义的以下方案加入剩余的硫酸(17.8g)，同时将温度保持在40-50℃。
各加入阶段的速度按2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中所述三次方程确定。
H2SO4加入完成后，搅拌下，将浆状物冷却至20-25℃，保持至少1h。将浆状物在20-25℃下搅拌至少1h。将硫酸盐过滤，根据需要母液循环使用，以实现完全转移。将滤饼用丙酮(5-10mL/g游离碱；1200mL丙酮)洗涤。将硫酸盐在NMT 55℃下真空干燥，直至LOD＜1％，得到结晶物质。
关于该化合物的制备和表征的进一步细节见2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中所公开的。
实施例2
硫酸阿扎那韦-C型原料
方法A：
将硫酸阿扎那韦的A型晶体(按实施例1中所述制备)(25.33g)悬浮于200mL水中，将混合物机械搅拌，以得到稠的凝胶，将该凝胶干燥。
将干燥的混合物用刮刀研磨，得到C型原料。
关于该化合物的制备和表征的进一步细节见2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中所公开。
方法B：
在合适的混合机-制粒机中，将硫酸阿扎那韦的A型晶体用足量的水(约40％w/w)湿法制粒。将软材(wet mass)在烘箱中干燥。将产物用合适的筛整粒。
关于该化合物的制备和表征的进一步细节见2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中所公开。
实施例3
硫酸阿扎那韦-E3型(三乙醇溶剂合物)
在安装机械搅拌器、温度探头和恒压滴液漏斗的100mL 3颈圆底烧瓶中，将阿扎那韦游离碱(按实施例1，部分C中所述制备)(3.0g，4.26mmol)在200标准浓度(proof)无水乙醇(20.25mL，6.75mL/g游离碱)中打浆。
将浓H2SO4(0.25mL，0.46g，4.69mmol，1.1当量)加入阿扎那韦游离碱的浆状物中，将该浆状物保持在20-25℃。将得到的溶液(0.2-1.0％水的KF)抛光过滤(Whatman#1纸)，将滤器用2.25mL无水乙醇冲洗，将冲洗液加入滤液中。将溶液加热至37℃，用由E3型晶体衍生的10mg无定形硫酸阿扎那韦(通过将E3型晶体暴露于环境温度)接种，将混合物搅拌15分钟。在1小时内，加入庚烷(380mL，8.25mL/g游离碱)。将得到的结晶混合物在15-25℃下搅拌8h。在布氏漏斗上将结晶的硫酸阿扎那韦过滤。将产物滤饼用184mL(4mL/g游离碱)1∶1的乙醇：庚烷洗涤。将产物滤饼用46mL(1mL/g游离碱)庚烷洗涤。将得到的产物在40-50℃下真空干燥，直至其具有LOD＝0.97％。
关于该化合物的制备和表征的进一步细节见2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中所公开。
实施例4
硫酸阿扎那韦片
为在其余实施例中使用，硫酸阿扎那韦按与实施例1-3中所述基本上相同的方法制备。
制备具有300mg剂量(游离碱)的压制片，该压制片具有以下组成。
Figure GPA00001029481100271
Figure GPA00001029481100281
包衣料：欧巴代II，按3％包衣
通过在转鼓型混合机例如V形混合机中将颗粒内成分掺混，开始按3步法制备硫酸阿扎那韦片。第一步，将一部分硫酸阿扎那韦(占硫酸阿扎那韦总重12％)和硬脂酸掺混125转。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韦，再掺混250转。第三步，加入微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮，将混合物进一步掺混250转。
将颗粒内掺混物转移到高剪切混合机例如65L Diosna或Glatt-Fuji中。制备羟丙基纤维素(“HPC”)溶液，并转移至泡沫发生器(Dow Chemical Company)，制备HPC泡沫。泡沫特征值(表示为：(空气体积-HPC溶液体积)/(空气体积)×100)大于70％。HPC重量占颗粒内掺混物干重0.5-3％w/w，加入水，使HPC溶液占颗粒内掺混物干重30-38％w/w。按以下混合速度，进行颗粒内粉末和HPC泡沫的制粒：90-200RPM叶轮转速(取决于批量大小和高-剪切混合机类型)，1300-1770RPM切碎机(chopper)速度。计算量的HPC溶液作为泡沫加入完成后，在不停止高剪切混合机的情况下进行软材制备(wetmassing)。软材制备的时间为0.5-2分钟。
将湿颗粒转移到流化床干燥器，并干燥至干燥失重不大于4.5％w/w的水平。
使干燥的颗粒通过1毫米(“mm”)筛整粒。
将碾磨的颗粒与计算的颗粒外微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮在转鼓型混合机中掺混250转。然后将硬脂酸镁加入掺混物中，并掺混75转。
然后，将得到的最终掺混物压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。也可用最终掺混物制备任何其它的口服剂型例如胶囊剂、颗粒散剂或丸剂。
制备欧巴代II包衣料悬浮液(18％w/w固体)，将片剂包衣。在包衣过程期间连续搅拌该悬浮液。用包衣机(Glatt，Thomas Engineering或Vector)将片剂包衣，至片重增加2-3.5％w/w，该包衣量足够。
如此形成的硫酸阿扎那韦薄膜衣片具有优异的释放特性，按照USP通则：<1092>溶出度方法：开发和验证测定，在45分钟后释放约95％，这与Reyataz(硫酸阿扎那韦)胶囊剂相似，即释产品的体外溶出度曲线通常显示在约30-45分钟，逐渐增加达到85％-100％。
制备片剂的备选方法包括例如：
A)将颗粒内成分掺混的操作：
1.在转鼓型混合机中进行2步混合处理。第一步，将一部分硫酸阿扎那韦(占硫酸阿扎那韦总重50％)和硬脂酸掺混5-15分钟。第二步，将所有剩余的硫酸阿扎那韦、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮加入硫酸阿扎那韦/砸脂酸混合物中，掺混10分钟。
2.高剪切混合处理。第一步，在合适大小的高剪切混合机(50-350RPM叶轮转速)中，将一部分硫酸阿扎那韦与硬脂酸掺混。然后，将所有剩余的硫酸阿扎那韦、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮加入硫酸阿扎那韦/硬脂酸混合物中，掺混。或者，在1个步骤中，将所有成分加入并在高剪切混合机中掺混。
B)掺入HPC
1.HPC以干粉末加入，并与其他成分混入颗粒内掺混物中。在制粒期间，水代替HPC泡沫加入。
2.将HPC溶于水，且在制粒期间加入HPC溶液。
C)颗粒也用托盘烘箱干燥。
实施例5
硫酸阿扎那韦片
制备具有300mg剂量(游离碱)的压制片，该压制片具有以下组成。
包衣料：欧巴代II，按3％包衣
通过在转鼓型混合机例如V形混合机中，将颗粒内成分掺混，按3步法，开始制备阿扎那韦片。第一步，将一部分硫酸阿扎那韦(占硫酸阿扎那韦总重12％)和硬脂酸掺混125转。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韦，再掺混250转。第三步，加入微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和聚维酮，将混合物进一步掺混250转。
将颗粒内掺混物转移到高剪切混合机例如65L Diosna或Glatt-Fuji。按以下混合速度将颗粒内粉末和水进行制粒：90-200RPM叶轮转速(取决于批量大小和高-剪切混合机类型)，1300-1770RPM切碎机速度。计算量的水加入完成后，在不停止高剪切混合机的情况下进行软材制备。软材制备的时间为0.5-2分钟。
将湿颗粒转移到流化床干燥器中，并干燥至干燥失重不大于4.5％w/w的水平。
使干燥的颗粒通过1mm整粒的筛整粒。
将碾磨的颗粒与计算的颗粒外微晶纤维素和交联聚维酮在转鼓型混合机中掺混250转。然后将硬脂酸镁加入掺混物中，并掺混75转。
然后将得到的最终掺混物压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
制备欧巴代II包衣料悬浮液(18％w/w固体)，将片剂包衣。该悬浮液在包衣过程期间连续搅拌。用包衣机(Glatt，Thomas Engineering或Vector)将片剂包衣，至片重增加2-3.5％w/w，该包衣量足够。
实施例6
硫酸阿扎那韦片
制备具有300mg剂量(游离碱)的压制片，该压制片具有以下组成。
包衣料：欧巴代II，按3％包衣
通过将颗粒内成分在转鼓型混合机例如V形混合机中掺混，按3步法，开始制备阿扎那韦片。第一步，将一部分硫酸阿扎那韦(占硫酸阿扎那韦总重的12％)和硬脂酸掺混125转。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韦，再掺混250转。第三步，加入微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮，将混合物进一步掺混250转。
将颗粒内掺混物转移到高剪切混合机例如65L Diosna或Glatt-Fuji。制备HPC溶液，转移至泡沫发生器(Dow ChemicalCompany)，制备HPC泡沫。泡沫特征值(表示为：(空气体积-HPC溶液体积)/(空气体积)×100)大于70％。HPC重量占颗粒内掺混物干重0.5-3％w/w，加入水，使HPC溶液占颗粒内掺混物干重30-38％w/w。按以下混合速度，进行颗粒内粉末和HPC泡沫的制粒：90-200RPM叶轮转速(取决于批量大小和高-剪切混合机类型)，1300-1770RPM切碎机速度。计算量的HPC溶液作为泡沫加入完成后，在不停止高剪切混合机的情况下进行软材制备。软材制备的时间为0.5-2分钟。
将湿颗粒转移到流化床干燥器，并干燥至干燥失重不大于4.5％w/w的水平。
使干燥的颗粒通过1毫米筛整粒。
将碾磨的颗粒与计算的颗粒外微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮在转鼓型混合机中掺混250转。然后将硬脂酸镁加入掺混物中，并掺混75转。
然后将得到的最终掺混物压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
制备欧巴代II包衣料悬浮液(12-18％w/w固体)，将片剂包衣。该悬浮液在包衣过程期间连续搅拌。用合适的包衣机将片剂包衣，至片重增加2-3.5％w/w，该包衣量足够。
实施例7
硫酸阿扎那韦片
制备具有300mg剂量(游离碱)的压制片，该压制片具有以下组成。
Figure GPA00001029481100331
包衣料：欧巴代II，按3％包衣
通过将颗粒内成分在转鼓型混合机例如V形混合机中掺混，按3步法，开始制备阿扎那韦片。第一步，将一部分硫酸阿扎那韦(占硫酸阿扎那韦总重12％)和硬脂酸掺混125转。第二步，加入剩余的硫酸阿扎那韦，再掺混250转。第三步，加入微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和聚维酮，将混合物进一步掺混250转。
将颗粒内掺混物转移到高剪切混合机例如65L Diosona或Glatt-Fuji。按以下混合速度，进行颗粒内粉末和水的制粒：90-200RPM叶轮转速(取决于批量大小和高-剪切混合机类型)，1300-1770RPM切碎机速度。计算量的水加入完成后，在不停止高剪切混合机的情况下进行软材制备。软材制备的时间为0.5-2分钟。
将湿颗粒转移到流化床干燥器，并干燥至干燥失重不大于4.5％w/w的水平。
使干燥的颗粒通过1mm的筛整粒。
将碾磨的颗粒与计算的颗粒外微晶纤维素和交联聚维酮在转鼓型混合机例如V形混合机中掺混250转。然后将硬脂酸镁加入掺混物中，并掺混75转。
然后将得到的最终掺混物压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
制备欧巴代II包衣料悬浮液(18％w/w固体)，将片剂包衣。该悬浮液在包衣过程期间连续搅拌。用合适的包衣机将片剂包衣，至片重增加2-3.5％w/w，该包衣量足够。
实施例8
硫酸阿扎那韦片
制备具有300mg剂量(游离碱)的压制片，该压制片具有以下组成。
Figure GPA00001029481100341
通过将颗粒内成分掺混，开始制备阿扎那韦片。第一步，将一部分硫酸阿扎那韦(占硫酸阿扎那韦总重34％)和二氧化硅在转鼓型混合机例如V形混合机中掺混2分钟。将混合物转移到高剪切混合机例如65L Diosona或Glatt-Fuji，加入剩余量的API，掺混1分钟(叶轮片转速600RPM，切碎机速度1300RPM)。加入微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮和HPC，再掺混2分钟(叶轮片转速600RPM，切碎机速度1300RPM)。
按以下混合速度，进行颗粒内粉末和水的制粒：400RPM叶轮转速，1300RPM切碎机速度。水加入完成后，在不停止高剪切混合机的情况下进行2.5分钟的软材制备。
将湿颗粒干燥至干燥失重不大于3％w/w的水平。
使干燥的颗粒通过1mm筛整粒。
将碾磨的颗粒与计算的颗粒外微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮在转鼓型混合机中掺混420转。然后将硬脂酸镁加入掺混物中，掺混126转。
然后将得到的最终掺混物压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
比较实施例9
硫酸阿扎那韦片
制备具有300mg剂量(游离碱)的压制片，该压制片具有以下组成。
Figure GPA00001029481100351
通过将颗粒内成分掺混，开始制备阿扎那韦片。将颗粒内成分按照表中的顺序加入到高剪切混合机例如65L Diosona或Glatt-Fuji，并混合2分钟(叶轮片转速600RPM，切碎机速度1200RPM)。
按以下混合速度，进行颗粒内粉末和水的制粒：300RPM叶轮转速，1200RPM切碎机速度。水加入完成后，在不停止高剪切混合机的情况下进行0.5分钟的软材制备。
将湿颗粒干燥至干燥失重不大于3％w/w的水平。
使干燥的颗粒通过1mm的筛整粒。
将碾磨的颗粒与计算的颗粒外微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联聚维酮在转鼓型混合机例如V形混合机中掺混420转。然后将硬脂酸镁加入掺混物中，掺混126转。
然后将得到的最终掺混物压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
实施例10
溶出度特性
测试实施例4和9的压制片的溶出度特性。溶出介质为50毫摩尔浓度(“mM”)的柠檬酸盐缓冲液，pH2.8，1000ml；溶出条件为50RPM桨速度，37℃。
溶出度以标示要求溶出的百分比表示，其为本领域中常用的术语，用于定义在给定的时间例如60分钟内溶解的剂量例如300mg的百分比。
  时间，min   比较实施例9标示要求溶出的百分比   实施例1标示要求溶出的百分比
  0   0   0
  5   64   59
  10   78   76
  时间，min   比较实施例9标示要求溶出的百分比   实施例1标示要求溶出的百分比
  15   84   83
  20   87   88
  30   90   93
  45   91   96
  60   91   97
相当意外，发现通过颗粒内掺入润滑剂，观察到溶出度特性随溶出时间增加而提高。例如，在最高达约20分钟的溶出时间，溶出速率基本上相等，而在较长溶出时间例如45和60分钟，本发明压制片的溶出速率明显较高，例如在60分钟时高6.6％。另外，发现当包括颗粒内润滑剂时，根据本发明的颗粒制剂明显更有效。观察到显著较少的材料粘附至剪切设备上。
实施例11
硫酸阿扎那韦联合药物片剂
制备具有以下组成的压制双层片，该压制双层片在一层中具有阿扎那韦(硫酸阿扎那韦)300mg(游离碱)的剂量，在另一层中具有恩曲他滨/替诺福韦DF(200mg/300mg)。
  成分   占阿扎那韦层的％(w/w)   占最终组合物的％(w/w)
  阿扎那韦(盐)   56.9   27.3
  硬脂酸   2.8   1.3
  微晶纤维素   31.05   14.9
  淀粉羟乙酸钠   4.4   2.1
  交联聚维酮   3.4   1.6
  HPC   0.7   0.3
  硬脂酸镁   0.75   0.4
  恩曲他滨/替诺福韦DF制剂   -   52.1
按照基本上与实施例4中所述相同的方法制备该片剂。将硫酸阿扎那韦制剂作为双层片中的一层压片，并且恩曲他滨/替诺福韦DF在另一层中，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
制备具有以上组成的压制单层片，该压制单层片具有阿扎那韦(硫酸阿扎那韦)300mg(游离碱)的剂量和恩曲他滨/替诺福韦DF(200mg/300mg)。按照基本上与实施例4中所述相同的方法制备该片剂，其中在初始掺混步骤中将恩曲他滨/替诺福韦DF与阿扎那韦混合。
将硫酸阿扎那韦/恩曲他滨/替诺福韦DF制剂作为单层片压片，得到期望的片重和硬度(通常按照USP通则：<1216>片剂脆碎度测定)。
本发明不限于前述或示例性实施例，且其可以其它特定的形式实施而不背离其必要特征，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，期望说明书和实施例在所有方面被视为对权利要求的举例说明和非限制性参考，落入权利要求的等同权利要求含义和范围内的所有变化因此将包括在其中。
例如，尽管本发明关于硫酸阿扎那韦进行了描述，但本发明适用于可用于治疗HIV或其它疾病的其它药物的盐。更具体地说，通过在颗粒形成之前，使润滑剂与药物盐混合，可将其它药物的盐制备成压片形式。通常，药学上可接受的盐是其中反荷离子对化合物的生理活性或毒性无显著贡献并起与药理学等同物相同的此类功能的那些。这些盐可按照普通有机技术，采用商业上可得到的试剂制备。某些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和xinofoate。某些阳离子盐形式包括铵、铝、苯乍生(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
另外，尽管在压制片的上下文中描述了本发明的颗粒，但其它释放形式是可能的。经口给药的药用组合物可通过以下方法得到：使活性成分例如硫酸阿扎那韦与固体载体混合，将得到的混合物制粒，如果期望或需要，在合适的赋形剂加入后，将混合物加工成为口服用的片剂、糖锭剂芯、胶囊剂或散剂。
并且，尽管具体公开了具有抗HIV活性的某些其它药物，但可将除具体公开的那些以外的药物包括在本发明的组合物中。也可将大于一种具有抗HIV活性的其它药物包括在本发明的组合物中。
在本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用而整体结合到本文中。在出现不一致的情况，以本发明的公开内容包括定义为准。

Claims (56)

1.一种颗粒，所述颗粒包含硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂，所述颗粒具有内部部分和外部表面，且其中至少一部分颗粒内润滑剂存在于所述颗粒的内部部分。
2.权利要求1的颗粒，其中所述内部部分由所述颗粒内具有一定体积的空间限定。
3.权利要求2的颗粒，其中所述空间的体积为所述颗粒总体积的至少10％。
4.权利要求2的颗粒，其中所述空间的体积为所述颗粒总体积的至少50％。
5.权利要求2的颗粒，其中所述空间的体积为所述颗粒总体积的至少80％。
6.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒包含约0.1-15％的颗粒内润滑剂。
7.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒包含约1-5％的颗粒内润滑剂。
8.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒包含约10-99.9％的硫酸阿扎那韦。
9.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒包含约30-90％的硫酸阿扎那韦。
10.权利要求1的颗粒，其中所述颗粒内润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、巴西棕榈蜡、聚乙二醇及其混合物。
11.权利要求1的颗粒，其中所述颗粒内润滑剂选自二氧化硅、硅酸钙、磷酸钙、滑石粉及其混合物。
12.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒还包含约1-20％的崩解剂。
13.权利要求12的颗粒，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸、胶体二氧化硅、瓜尔胶、硅酸镁铝、波拉克林钾、藻酸钠及其混合物。
14.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒还包含约0.1-20％的粘合剂。
15.权利要求14的颗粒，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、卡波姆、糊精、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、藻酸、藻酸钠、玉米蛋白、巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯、微晶蜡及其混合物。
16.权利要求1的颗粒，基于所述颗粒的总重量计，所述颗粒还包含约1-20％的填充剂。
17.权利要求16的颗粒，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、糊精、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉；无机盐例如碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、磷酸钙、磷酸二钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙；糊精/葡萄糖结合剂、麦芽糖糊精、可压缩性糖、蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料、甘油棕榈酸硬脂酸酯、氢化植物油、高岭土、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、氯化钠、蔗糖、糖球、滑石粉及其混合物。
18.一种组合物，所述组合物包含许多权利要求1的颗粒。
19.一种压制片剂，所述片剂包含含有硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂的颗粒，所述颗粒具有内部部分和外部表面，且其中至少一部分颗粒内润滑剂存在于所述颗粒的内部部分。
20.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂包含约0.1-10％的颗粒内润滑剂。
21.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂包含约0.5-8％的颗粒内润滑剂。
22.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂包含约10-99.9％的硫酸阿扎那韦。
23.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂包含约30-90％的硫酸阿扎那韦。
24.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约1-20％的崩解剂。
25.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约2-12％的崩解剂。
26.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约0.1-10％的粘合剂。
27.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约0.2-6％的粘合剂。
28.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约5-90％的填充剂。
29.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约15-40％的填充剂。
30.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约0.1-3％的颗粒外润滑剂。
31.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂还包含约0.2-1.5％的颗粒外润滑剂。
32.权利要求19的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂包含：
(a)约10-98.9％的硫酸阿扎那韦；
(b)约0.1-10％的颗粒内润滑剂；和
(c)约1-20％的崩解剂。
33.一种压制片剂，所述片剂包含硫酸阿扎那韦、颗粒内润滑剂和颗粒外润滑剂，其中所述片剂通过湿法制粒制备，其中将硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂颗粒内掺混，并将颗粒外润滑剂颗粒外加入。
34.权利要求33的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量计，所述片剂包含：
(a)约10-98.9％的硫酸阿扎那韦；
(b)约0.1-10％的颗粒内润滑剂；
(c)约0.1-3.0％颗粒外润滑剂，和
(d)约1-20％的崩解剂。
35.权利要求34的压制片剂，其中将至少一部分崩解剂颗粒内掺混。
36.权利要求34的压制片剂，其中所述颗粒内润滑剂选自硬脂酸、二氧化硅及其混合物。
37.权利要求34的压制片剂，其中所述颗粒外润滑剂为硬脂酸镁。
38.权利要求34的压制片剂，所述片剂具有以下组成：
Figure FPA00001029481000041
；所述百分率基于所述压制片剂的总重量计。
39.权利要求34的压制片剂，所述片剂具有以下组成：
Figure FPA00001029481000051
；所述百分率基于所述压制片剂的总重量计。
40.权利要求34的压制片剂，所述片剂具有以下组成：
Figure FPA00001029481000052
；所述百分率基于所述压制片剂的总重量计。
41.权利要求34的压制片剂，所述片剂具有以下组成：
；所述百分率基于所述压制片剂的总重量计。
42.权利要求34的压制片剂，所述片剂具有以下组成：
Figure FPA00001029481000062
；所述百分率基于所述压制片剂的总重量计。
43.权利要求19的压制片剂，所述片剂包含至少一种具有抗HIV活性的其它药物。
44.权利要求43的压制片剂，其中所述其它药物选自HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、核苷类HIV逆转录酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、免疫调节剂和抗感染药物及其混合物。
45.权利要求43的压制片剂，其中所述其它药物为利托那韦。
46.权利要求43的压制片剂，所述片剂为多层片形式，其中所述硫酸阿扎那韦在一层，而所述其它药物在另一层。
47.权利要求43的压制片剂，所述片剂为单层片形式，其中所述硫酸阿扎那韦和所述其它药物在同一层。
48.权利要求43的压制片剂，其中所述片剂通过湿法制粒制备，其中将所述其它药物、硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂颗粒内掺混。
49.权利要求43的压制片剂，其中所述片剂通过湿法制粒制备，其中将硫酸阿扎那韦和所述颗粒内润滑剂颗粒内掺混，而所述其它药物颗粒外加入。
50.权利要求19的压制片剂，所述片剂还包含包衣。
51.权利要求19的压制片剂，所述片剂包含约50-600毫克以硫酸阿扎那韦形式存在的阿扎那韦。
52.一种在患者中治疗HIV感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求51的压制片剂。
53.一种制备颗粒的方法，所述方法包括：
(a)将硫酸阿扎那韦和颗粒内润滑剂掺混，得到第一掺混物；
(b)在流体的存在下，将所述第一掺混物制粒，形成湿颗粒；
(c)将至少一部分液体从所述湿颗粒中除去，形成干颗粒。
54.权利要求53的方法，所述方法还包括将干颗粒整粒，形成整粒的颗粒。
55.权利要求54的方法，所述方法还包括将所述整粒的颗粒压缩形成压制片剂。
56.权利要求55的方法，所述方法还包括将所述压制片剂用薄膜衣料包衣，形成包衣的压制片剂。
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