ES2286226T3 - Metodo para fabricar una composicion farmaceutica de baja dosis. - Google Patents

Metodo para fabricar una composicion farmaceutica de baja dosis. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento en seco para fabricar una composición farmacéutica que tiene una distribución y potencia del fármaco uniformes, que comprende, en el siguiente orden, las etapas de: (1) mezclar dióxido de silicio y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en un granulador de alto cizallamiento durante un periodo de tiempo apropiado para producir una mezcla; (2) añadir un ingrediente activo al granulador y mezclar durante un periodo de tiempo adicional para formar una mezcla activa; (3) transferir la mezcla activa desde el granulador a un mezclador; (4) opcionalmente, añadir uno o más excipientes, vehículos o diluyentes adicionales farmacéuticamente aceptables a la mezcla activa; y (5) mezclar durante un periodo de tiempo adecuado para formar una composición farmacéutica que tiene una distribución uniforme del ingrediente activo y una potencia uniforme; donde dicho ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I) en la que E y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R1 es hidrógeno, hidroxi, fluoro o cloro; y G es o o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

Método para fabricar una composición farmacéutica de baja dosis.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para fabricar una composición farmacéutica que tiene una distribución y potencia del fármaco uniformes, incluyendo las composiciones y medicamentos producidos a partir de ella, en particular, a métodos y composiciones para uso en la fabricación de composiciones para comprimidos de baja dosificación que contienen un dióxido de silicio para reducir la pérdida del ingrediente activo durante el proceso de fabricación.
Antecedentes
El documento EP0503521A describe preparaciones farmacéuticas secas que contienen agentes medicinales esteroideos potentes en combinación con un excipiente capaz de aglutinarse con el agente en mayor medida que en un 80% y que tiene un potencial de separación de menos del 10% para dicho agente.
El documento US 5.552.412 describe una clase de moduladores, potentes y oralmente activos, selectivos del receptor estrogénico (los SERM) (por ejemplo, los derivados de tetrahidronaftalen-2-ol) que son útiles en el tratamiento o prevención del cáncer de mama, osteoporosis, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, endometriosis y enfermedad prostática. Estos particulares SERM son de interés debido a su mejor biodisponibilidad oral en relación con los actuales SERM comercialmente disponibles (por ejemplo, raloxifeno). Los SERM descritos en el documento US 5.552.412 son muy potentes permitiendo de este modo formas farmacéuticas de dosis bajas. Sin embargo, la formulación de las composiciones en la banda de las dosis más bajas presenta un reto para el mantenimiento de una potencia y uniformidad constantes en el proceso de fabricación del medicamento. Es motivo de particular preocupación la pérdida de ingrediente activo debida a la adherencia o absorción sobre las superficies metálicas a las que está expuesto el SERM activo durante la etapa de mezcla (por ejemplo, el contacto con las paletas metálicas del mezclador y con las superficies metálicas del recipiente). Aunque se puede llevar a cabo de forma efectiva una etapa manual de cepilladura para recuperar el ingrediente activo adherido a las superficies metálicas en un equipo a pequeña escala, en el caso de un entorno a escala de producción una etapa manual de cepilladura no es ni eficiente ni deseable. Los procedimientos en forma líquida pueden reducir las pérdidas de fármaco durante la fabricación del medicamento; sin embargo, los compuestos que son sensibles a la oxidación (por ejemplo, los derivados de tetrahidronaftalen-2-ol) hacen que los procesos en líquido sean muy difíciles de realizar sin degradación del ingrediente activo. Por tanto, existe la necesidad de una formulación y un procedimiento mejorados que puedan reducir la adherencia de los ingredientes activos sobre las superficies metálicas durante la fabricación de medicamentos, en particular, los que tienen un contenido de dosis baja.
Sumario
La presente invención proporciona un método para fabricar una composición farmacéutica que tiene una distribución y potencia del fármaco uniformes. El método incluye (en el siguiente orden) las etapas de: (1) mezclar dióxido de silicio y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en un granulador de alto cizallamiento durante un periodo de tiempo apropiado (aproximadamente 5 minutos) para producir una mezcla; (2) añadir un ingrediente activo al granulador y mezclar durante un periodo de tiempo adicional (de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 minutos) para formar una mezcla activa; (3) transferir la mezcla activa desde el granulador a un mezclador; (4) opcionalmente, añadir a la mezcla activa uno o más excipientes, vehículos o diluyentes adicionales farmacéuticamente aceptables; y (5) mezclar durante un periodo de tiempo adecuado (aproximadamente 5 minutos) para formar una composición farmacéutica que tiene una distribución uniforme del ingrediente activo y una potencia uniforme. Después, la composición mezclada resultante puede ser elaborada además en la forma farmacéutica de dosis unitaria deseada. En una forma farmacéutica preferida, el ingrediente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 10,0 mg por dosis unitaria (preferiblemente desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 5,0 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 4,0 mg, aún más preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 3,5 mg, y lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2,5 mg por dosis unitaria) y el dióxido de silicio está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2% en peso de la forma farmacéutica de dosis unitaria (más preferiblemente desde aproximadamente 0,15 hasta aproximadamente 1,0% en peso de la forma farmacéutica de dosis unitaria y lo más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 0,75% en peso de la forma farmacéutica de dosis unitaria).
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que se prepara usando el método descrito anteriormente. En particular, se proporciona una composición farmacéutica de dosis baja que contiene un ingrediente activo (preferiblemente lasofoxifeno), un dióxido de silicio, y al menos un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde el ingrediente activo está presente en una cantidad menor que 4,0% p/p de ingrediente activo (más preferiblemente \geq aproximadamente 0,01% p/p de ingrediente activo y < 4% p/p de ingrediente activo, aún más preferiblemente \geq aproximadamente 0,01% p/p de ingrediente activo y \leq aproximadamente 3,5% p/p de ingrediente activo, lo más preferiblemente \geq aproximadamente 0,1% p/p de ingrediente activo y \leq aproximadamente 2,5% p/p de ingrediente activo) y el dióxido de silicio está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2 por ciento en peso.
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En otra realización más de la presente invención, se proporciona un medicamento que se prepara por el método descrito anteriormente en una forma farmacéutica de dosis unitaria, en particular una forma de dosis baja.
Definiciones
Como se usa aquí, el término "distribución uniforme" se refiere a una mezcla que cumple los criterios de la FDA (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, publicada en agosto de 1999) de que 10 muestras individuales de la mezcla alcancen 90-110% de potencia de la concentración teórica con una RSD < 5% para todas las muestras de la mezcla.
El término "potencia uniforme" se refiere a una mezcla que mantiene un nivel de actividad del fármaco mayor que o igual a aproximadamente 90% durante todo el proceso de fabricación.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes contenidos en una formulación, y/o con el mamífero a ser tratado con ella.
El término "ingrediente activo" se refiere a un compuesto SERM de la fórmula (I) como se define en esta memoria, así como a cualquiera de las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto.
El término "periodo de tiempo apropiado" o "periodo de tiempo adecuado" se refiere al periodo de tiempo necesario para conseguir un efecto o resultado deseado. Por ejemplo, una mezcla puede ser mezclada hasta que se alcance una distribución de la potencia que esté dentro de un intervalo cualitativo aceptable para una aplicación o uso dado de la mezcla.
Como se usa aquí, el término "dosis unitaria" o "dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. La dosis unitaria o dosificación unitaria puede estar en la forma de un comprimido, cápsula, sobre, etc. denominadas aquí como una "forma farmacéutica de dosis unitaria".
Descripción detallada
La presente invención proporciona un procedimiento para mantener la uniformidad y potencia durante la fabricación de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo muy potente. El procedimiento incluye medios para reducir la pérdida de los ingredientes activos que se adhieren a las superficies metálicas del equipo durante el proceso de fabricación de una composición farmacéutica o medicamento. Los ingredientes activos son los compuestos SERM de la fórmula (I) que sigue:
1
en la que E y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R^{1} es hidrógeno, hidroxi, fluoro o cloro; y G es
2
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos incluyen cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,
2,3,4-tetrahidronaftalen-1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Un compuesto más preferido es cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos muy potentes por lo que requieren un manejo especial para reducir la exposición de los operarios durante el procedimiento de fabricación. En adición, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser sensibles a la oxidación lo que puede limitar o evitar el uso de líquidos y materiales que contienen contaminantes peróxidos (por ejemplo, polietilenglicoles) durante la fabricación del medicamento. Los métodos convencionales para fabricar comprimidos usan típicamente una etapa de granulación húmeda o seca antes de la compresión en un comprimido.
Los tipos de procedimientos de mezcla para una granulación seca se pueden dividir en dos amplias categorías: (i) discontinua (en lotes), y (ii) continua. El tipo más común usado en la industria farmacéutica es el tipo discontinuo que mezcla un sub-lote o un lote total de una formulación de una vez. En un mezclador de tipo discontinuo, el movimiento de las partículas se consigue por rotación del casco o cuerpo entero del mezclador. Para esquemas y una descripción de los diferentes tipos de mezcladores discontinuos, véase Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Lieberman, H.A., L. Lachman, and J.B. Schwartz (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp 40-57 (1990).
En un procedimiento de granulación seca de mezcla/molienda/mezcla, generalmente se emplean las siguientes etapas:
(1)
pasar un ingrediente activo a través de un tamiz de tamaño apropiado y después mezclar en un mezclador (por ejemplo, un mezclador de doble cuerpo) durante un periodo de tiempo apropiado para producir una mezcla;
(2)
filtrar una mezcla de excipientes a través de un tamiz de tamaño apropiado, y añadir una porción de la mezcla de excipientes filtrada al mezclador que contiene el ingrediente activo;
(3)
mezclar el conjunto durante un periodo de tiempo apropiado;
(4)
filtrar la mezcla activa través de un tamiz de tamaño apropiado;
(5)
cargar un mezclador con la mitad de la mezcla de excipientes filtrada restante seguida por la mezcla activa filtrada de la etapa (4);
(6)
mezclar el conjunto durante un periodo de tiempo apropiado;
(7)
añadir la mezcla de excipientes filtrada restante a la mezcla activa y mezclar durante un periodo de tiempo apropiado;
(8)
filtrar la mezcla de la etapa (7) a través de un molino;
(9)
mezclar la mezcla activa de la etapa (8) durante un periodo de tiempo apropiado en un mezclador; y
(10)
añadir los excipientes, vehículos o diluyentes adicionales y mezclar hasta que se consigue una distribución aceptable de los materiales.
El procedimiento convencional de mezcla/molienda/mezcla en seco presenta varias desventajas. Por ejemplo, es muy laborioso, la operación polvorienta aumenta la exposición del operario al ingrediente activo, y el aumento de la exposición a las superficies metálicas aumenta el riesgo de pérdida de potencia. En adición, se observan problemas de segregación con las mezclas que tienen una amplia distribución del tamaño de las partículas y grandes diferencias en las densidades de las partículas. Los mezcladores de tipo volteo generalmente no son adecuados para los sistemas de partículas finas porque pueden no tener suficiente cizallamiento para reducir la aglomeración de las partículas y, si los polvos son fluidos, puede ser necesaria una dilución en serie para la adición de los ingrediente activos en dosis
bajas.
Cuando se usó el procedimiento de granulación seca descrito antes para mezclar una formulación que contiene un compuesto de la fórmula (I), se observó una distribución no uniforme de la potencia a través de las partículas de la granulación. Aunque la posibilidad de exposición del operario al ingrediente activo se reduce grandemente en un procedimiento convencional de granulación húmeda, el ingrediente activo está expuesto a los líquidos y al oxígeno disuelto durante el proceso lo que aumenta la posibilidad de oxidación del compuesto. No han sido satisfactorios los intentos de reducir la inestabilidad química del compuesto de la fórmula (I) en un procedimiento de granulación húmeda. Sin embargo, en esta solicitud se ha descubierto que el uso de un equipo de mezcla de alto cizallamiento para un procedimiento húmedo adaptado para uso en un procedimiento seco, afecta tanto a la exposición del operario al fármaco como a la reducción de la degradación del ingrediente activo debida a la oxidación observada durante los procedimientos convencionales de granulación seca y húmeda.
Los granuladores de alta velocidad son mezcladores de cuerpo estacionario con una gran paleta mezcladora-rascadora que mezcla los ingredientes, elimina los puntos muertos en el recipiente del mezclador y presenta los contenidos del mezclador a una paleta desterronadora de alta velocidad que mezcla íntimamente los ingredientes. El equipo es sumamente rápido y proporciona una mezcla íntima de sólidos/sólidos. En un mezclador de tipo vertical (por ejemplo, el equipo disponible de LÖDIGE Industries, Paderborn, Germany; NIRO Inc., Columbia, MD; y DIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Germany), los propulsores de mezcla rotatorios mezclan las partículas centrífugamente a alta velocidad causando un vórtex de material altamente fluidizado. Un desterronador, que gira a una velocidad muy alta, interrumpe la circulación ascendente del material y desvía el producto hacia un flujo vertical. Para una descripción más detallada, véase Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 55 (1979). Otros granuladores de alta velocidad adecuados incluyen Spectrum^{TM} y Pharma Matrix^{TM} (ambos disponibles de Niro Pharma Systems, Columbia, MD).
La presente invención proporciona un procedimiento en seco que comprende las siguientes etapas:
(1) mezclar dióxido de silicio y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en un granulador de alto cizallamiento durante un periodo de tiempo apropiado;
(2) añadir un ingrediente activo al granulador y mezclar durante un periodo de tiempo adicional para formar una mezcla activa;
(3) transferir la mezcla activa desde el granulador a un mezclador;
(4) opcionalmente, añadir uno o más excipientes, vehículos o diluyentes adicionales farmacéuticamente aceptables a la mezcla; y
(5) mezclar durante un periodo de tiempo adecuado para formar una composición farmacéutica final que tiene una distribución uniforme del ingrediente activo en la composición.
La composición farmacéutica final se elabora en una forma farmacéutica de dosis unitaria (por ejemplo, comprimido, cápsula o sobre) y después se envasa para distribución. La etapa de elaboración variará dependiendo de la particular forma farmacéutica de dosis unitaria. Por ejemplo, un comprimido generalmente se comprime a presión en la forma deseada y una cápsula o sobre emplea una simple operación de llenado. Los expertos en la técnica son conocedores de los procedimientos usados para fabricar las diferentes formas farmacéuticas de dosis unitarias.
La mezcla activa generalmente incluye uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El particular vehículo, diluyente o excipiente usado dependerá de los medios y del propósito para el cual se va a aplicar el ingrediente activo. En general, una formulación de comprimidos incluye materiales tales como diluyentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes y sus mezclas. Los diluyentes adecuados incluyen diferentes tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), azúcar en polvo, y derivados de celulosa en polvo. Para asegurar la uniformidad de contenido de la mezcla se utiliza preferiblemente un tamaño de partícula del fármaco con un diámetro medio de volumen, menor que o igual a aproximadamente 30 micras. Los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH102 o PH101 disponible de FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA) y lactosa. El tamaño medio de partícula para la celulosa microcristalina generalmente varía desde aproximadamente 90 \mum hasta aproximadamente 200 \mum. Los grados adecuados de lactosa incluyen la lactosa anhidra (aproximadamente, 152 \mum de media), lactosa monohidratada y lactosa secada por pulverización (por ejemplo, lactosa Fast Flo^{TM}, aproximadamente 87 \mum de media, disponible de Foremost Corp., Baraboo, WI).
Si se desea, se puede añadir un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen sustancias tales como celulosas (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, e hidroximetilcelulosa), poli(propilpirrolidona), poli(vinilpirrolidona), gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, almidón, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, y glucosa), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, alginatos, y goma arábiga) y ceras.
En una formulación de comprimidos se usa típicamente un lubrificante para evitar que los comprimidos y los punzones se peguen a la matriz. Los lubrificantes adecuados incluyen sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico, ácido silícico anhidro ligero, y aceites vegetales hidrogenados. Un lubrificante preferido es el estearato de magnesio.
Se pueden añadir también a la composición desintegrantes para romper la forma farmacéutica y liberar el compuesto. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones (por ejemplo, almidones de maíz o de patata e hidroxipropilalmidón), arcillas, celulosas (por ejemplo, celulosa, celulosa de madera, metil- o etil-celulosa, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, y carboximetilcelulosa), agar, alginatos (por ejemplo, ácido algínico), esponja natural en polvo, resinas de cambio catiónico, pulpa de cítricos, bentonita, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio, laurilsulfato de sodio, y gomas (por ejemplo, goma guar).
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Otros aditivos útiles incluyen materiales tales como agentes para retrasar la disolución (por ejemplo, parafina), aceleradores de la resorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario), agentes tensioactivos (por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, y laurilsulfato de sodio), vehículos adsorbentes (por ejemplo, caolín y bentonita), conservantes, edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o naranja en polvo), estabilizantes (por ejemplo, ácido cítrico o citrato de sodio), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), y sus mezclas.
Existe una gran flexibilidad en el orden de adición de los componentes al granulador de alto cizallamiento para la etapa inicial de mezcla. Preferiblemente, el fármaco no se añade en primer lugar al recipiente de alto cizallamiento. El tiempo típico de mezcla para la mezcla en el granulador de alto cizallamiento es desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 15 minutos. Aunque se pueden usar tiempos de mezcla mayores que 15 minutos, se debe tener cuidado para no separar la mezcla. La velocidad del propulsor del granulador se usa típicamente en aproximadamente 55% hasta aproximadamente 65% de la capacidad de la unidad y el desterronador se usa preferiblemente en el ajuste de velocidad más baja. Las velocidades excesivas del propulsor podrían llevar a una fluidización de la mezcla y producir una pérdida de potencia de la mezcla.
Después de la etapa de mezcla con alto cizallamiento, la mezcla activa se mezcla en un mezclador con un cuerpo o depósito doble "V". El tiempo típico de mezcla es aproximadamente 5 minutos, aunque los lotes a pequeña escala han sido mezclados satisfactoriamente durante hasta aproximadamente 15 minutos. Se añade después el lubrificante a la mezcla activa y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos en el mezclador con un cuerpo o depósito doble "V".
El procedimiento descrito antes proporciona una mezcla eficiente y una distribución más uniforme del ingrediente activo sin degradación importante del ingrediente activo; sin embargo, la pérdida de ingrediente activo debida a la adherencia o atracción del compuesto a las superficies metálicas del equipo (por ejemplo, paletas y superficies del recipiente) presentó un reto adicional especialmente para las formulaciones de baja dosificación (por ejemplo, menos de 4 mg por dosis unitaria). La adición de un deslizante tal como talco no resolvió el problema. Aunque la adición de talco a la formulación redujo la pérdida de ingrediente activo en el procedimiento de mezcla (el aumento de la potencia fue desde 77,2% a 91,0% de la composición mezclada), el talco no evitó completamente la adhesión a la superficie metálica. Cuando se introdujo una etapa manual de cepilladura después de mezclar la formulación con talco, se observó un aumento de la potencia a 96,8% lo que indica que desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 6% del ingrediente activo todavía se adhiere a la superficie metálica. Una pérdida de 5-6% de un ingrediente activo muy potente, tal como los compuestos de la fórmula (I) es importante. Sin embargo, cuando se añadió a la formulación dióxido de silicio (por ejemplo, Syloid^{TM} 244FP disponible de W.R. Grace, Columbia, MD), se observó un aumento de la potencia desde 77,2% a 96,3% de la composición mezclada sin la adición de una etapa manual de cepilladura.
Aunque la adición de dióxido de silicio a las formulaciones farmacéuticas ha sido utilizada para mejorar el flujo de las mezclas de polvo y minimizar la variación de peso del comprimido, la incorporación de SiO_{2} (como se ha observado antes) redujo de forma inesperada y sorprendente la pérdida de ingrediente activo debida a la absorción o adherencia a las superficies metálicas del equipo de proceso. Una variedad de dióxidos de silicio está disponible de una serie de vendedores comerciales y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Un dióxido de silicio particularmente útil es el dióxido de silicio coloidal que es una sílice submicrónica de pirólisis, preparada por la hidrólisis en fase de vapor de un compuesto de silicio, tal como tetracloruro de silicio. La sílice coloidal es un polvo amorfo que está disponible comercialmente de una serie de fuentes, incluyendo Cabot Corporation, Boston, MA
(Cab-o-Sil^{TM}); Degussa, Inc., Düsseldorf, Germany (Aerosil^{TM}); E.l. DuPont & Co., Wilmington, DE; y W.R. Grace & Co., Columbia, MD (Siloid^{TM}). El dióxido de silicio coloidal es conocido también como sílice coloidal, sílice de pirólisis, ácido silícico anhidro ligero, anhídrido silícico, y dióxido de silicio de pirólisis, entre otros. Una variedad de grados comerciales de dióxido de silicio coloidal se producen variando el procedimiento de fabricación. Estas modificaciones no afectan al contenido, peso específico, índice de refracción, color o forma amorfa de la sílice. Sin embargo, se sabe que estas modificaciones cambian el tamaño de partícula, área superficial, y densidades aparentes de los productos de dióxido de silicio coloidal. El tamaño medio de partícula para el dióxido de silicio es generalmente menor que o igual a aproximadamente 15 \mum/densidad aparente (menor que o igual a aproximadamente 336 kg/m^{3}). Preferiblemente el dióxido de silicio está en la forma de un polvo seco y no de una suspensión líquida.
El dióxido de silicio está generalmente presente en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2% en peso de la forma farmacéutica, preferiblemente, en una cantidad desde aproximadamente 0,15 hasta aproximadamente 1,0% en peso y lo más preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 0,75% en peso de la forma farmacéutica
Los procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula (I) están descritos en la patente de Estados Unidos No. 5.552.412, incorporada aquí como referencia, y la resolución de las mezclas racémicas está descrita en el documento WO97/16434. El ingrediente activo puede ser usado por sí mismo o en la forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido, no tóxicas, derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los derivados de sales adecuados incluyen haluros, tiocianatos, sulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalcanoatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos, y similares. Una sal preferida de los compuestos de la fórmula (I) es el tartrato (en particular, D-tartrato) o el citrato. Un compuesto preferido es lasofoxifeno (cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol). El ingrediente activo está generalmente presente en una composición farmacéutica en una cantidad menor que o igual a aproximadamente 10% p/p. Para una aplicación de baja dosificación, el ingrediente activo está típicamente presente en la composición farmacéutica en una cantidad menor que 4,0% p/p de ingrediente activo, más preferiblemente \geq aproximadamente 0,01% p/p de ingrediente activo y < 4% p/p de ingrediente activo, aún más preferiblemente \geq aproximadamente 0,01% p/p de ingrediente activo y \leq aproximadamente 3,5% p/p de ingrediente activo, lo más preferiblemente \geq aproximadamente 0,1% p/p de ingrediente activo y \leq aproximadamente 2,5% p/p de ingrediente activo).
La composición farmacéutica se puede usar para producir formas farmacéuticas de dosis unitarias que contienen desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 10,0 mg de ingrediente activo por dosis unitaria, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 5,0 mg de ingrediente activo por dosis unitaria. El tamaño del comprimido (esto es, la forma farmacéutica de dosis unitaria) está típicamente entre aproximadamente 100 mg y 600 mg. Como se usa aquí, "forma farmacéutica de dosis baja " se refiere a una dosis unitaria que contiene menos de aproximadamente 5,0 mg de ingrediente activo. Una forma farmacéutica típica de dosis baja contiene entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5,0 mg de ingrediente activo, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 4,0 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 3,5 mg, lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y 2,5 mg.
Por ejemplo, la formulación de comprimidos para un comprimido de 0,25 mg, 0,1 mg y 0,05 mg consiste típicamente en una mezcla que contiene aproximadamente 0,14% p/p de ingrediente activo y el tamaño del comprimido se varía para alcanzar la dosificación apropiada; mientras que una formulación de comprimidos de 0,5 mg generalmente contiene una mezcla que tiene aproximadamente 0,68% p/p de ingrediente activo. La concentración de ingrediente activo en la composición farmacéutica final generalmente se ajusta aumentando o disminuyendo la cantidad de diluyente (por ejemplo, lactosa) añadido a la formulación.
Los comprimidos se preparan generalmente por compresión en una máquina de comprimir rotatoria. Sin embargo, el método particular usado para la formación de comprimidos no es limitante y es bien conocido por los expertos en la técnica. Después de la formación de los comprimidos, los comprimidos se recubren a menudo con uno o más recubrimientos. El comprimido puede ser recubierto con un recubrimiento para enmascarar el sabor, para actuar como un sellante y/o para actuar como una base para imprimir un logo o marca comercial sobre la superficie del comprimido. Un recubrimiento común es un recubrimiento con azúcar (por ejemplo, recubrimiento con sacarosa o sorbitol). Alternativamente, el comprimido puede ser recubierto con un agente o agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Por ejemplo, el comprimido puede ser recubierto con un recubrimiento que forma una película que resiste la disolución durante un periodo de tiempo predecible, dando así por resultado una liberación retardada o prolongada del ingrediente activo. Los agentes protectores adecuados que forman una película incluyen celulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa), poli(vinilpirrolidona), y copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo. Las formulaciones de recubrimiento pueden incluir también aditivos tales como agentes solubilizantes (por ejemplo, triacetina), conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación refinada del fármaco. Los compuestos pueden ser formulados también como comprimidos masticables, usando en la formulación grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol.
Alternativamente, la mezcla farmacéutica activa puede ser llenada en cápsulas. La cápsula o el método particular usado para llenar la cápsula no son limitantes y son bien conocidos por los expertos en las técnicas de fabricación farmacéutica.
La composición (o formulación) farmacéutica puede ser empaquetada de diversos modos. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que contiene la composición farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y de vidrio), sobres, envases en blister, y similares. El recipiente puede incluir también un cierre de seguridad para evitar el acceso indiscriminado a los contenidos del envase. En adición, el recipiente típicamente lleva adherida sobre él, una etiqueta que describe los contenidos del recipiente y las precauciones o instrucciones apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) descritas aquí son útiles en el tratamiento o prevención de, entre otros, cáncer de mama, osteoporosis, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, endometriosis y enfermedad prostática. Por tanto, las formulaciones y procedimientos farmacéuticos descritos aquí que contienen los compuestos de la fórmula (I) pueden ser usados en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas anteriormente. Una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento fabricado puede ser administrada a un ser humano que necesite tal tratamiento o prevención. Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de ingrediente activo que es capaz de inhibir o evitar las diferentes afecciones patológicas o sus síntomas y secuelas, indicadas anteriormente. Los términos "inhibir" o "inhibición" se refieren a prohibir, tratar, aliviar, mejorar, detener, restringir, retrasar o invertir la progresión, o reducir la gravedad de una afección patológica o síntoma relacionado con la afección respectiva a ser tratada o resultante de la misma. Como tales, las formulaciones farmacéuticas se pueden usar tanto para la administración médico-terapéutica (aguda o crónica) como para la administración profiláctica (prevención) según sea apropiado. La dosis, frecuencia y duración variará dependiendo de factores tales como la naturaleza y gravedad de la afección a ser tratada, la edad y el estado general de salud del paciente y la tolerancia del paciente al ingrediente activo. La composición farmacéutica o medicamento puede ser administrado en una única dosis diaria o en dosis múltiples durante el día. El régimen puede durar desde aproximadamente 2-3 días hasta varias semanas o más. Típicamente, la composición se administra a un paciente humano de una a cuatro veces al día con una dosis unitaria de aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 50 mg, pero la dosificación mencionada puede ser variada apropiadamente dependiendo de la edad, peso corporal y condición médica del paciente y del tipo de administración. Un régimen de dosificación preferido para un paciente humano es una administración diaria de aproximadamente 0,25 mg por kg hasta aproximadamente 25 mg
por kg.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la fórmula (I) y su uso en las composiciones farmacéuticas y en los procedimientos de fabricación de la presente invención.
Ejemplos Preparación de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ("lasofoxifeno")
Se preparó lasofoxifeno como se describe en la patente de Estados Unidos No. 5.552.412, y se reproduce a continuación.
Una solución de hidrocloruro de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1il)fenoxi]etil]pirrolidina (hidrocloruro de nafoxideno) (1,0 g, 2,16 mmol) en 20 ml de etanol absoluto que contiene 1,0 g de hidróxido de paladio sobre carbón, se hidrogenó a 0,41 MPa a 20ºC durante 19 h. Por filtración y evaporación se obtuvieron 863 mg (93%) de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 3,50-3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H); MS 428 (P^{+1}).
A una solución de 400 mg (0,94 mmol) de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina en 25 ml de cloruro de metileno a 0ºC, se añadieron, gota a gota con agitación, 4,7 ml (4,7 mmol) de una solución 1,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno. Después de 3 horas a temperatura ambiente, se vertió la reacción sobre 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado con agitación rápida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar 287 mg (74% de rendimiento) de lasofoxifeno como la base libre.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H).
Se preparó la correspondiente sal hidrocloruro tratando una solución de la base con exceso de HCl 4 N en dioxano, seguido por evaporación a sequedad y trituración con éter (MS: 415 [P^{+1}]).
Alternativamente, se puede preparar lasofoxifeno usando los procedimientos descritos a continuación.
Preparación de 1-[2-[4-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil]pirrolidina: Se agitó vigorosamente durante 2 h, una mezcla de CeCl_{3} anhidro (138 g, 580 mmol) y THF (500 ml). En un matraz separado, se enfrió a -78ºC una solución de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (100 g, 370 mmol) en THF (1000 ml) y se añadió n-BuU (2,8 M en hexano, 169 ml, 440 mmol) lentamente a lo largo de 20 min. Después de 15 min, se añadió la solución a la suspensión de CeCl_{3} enfriada a -78ºC por medio de una cánula y se agitó la reacción durante 2 h a -78ºC. Se añadió al reactivo de arilcerio por medio de una cánula una solución de 6-metoxi-1-tetralona (65,2 g, 370 mmol) en THF (1000 ml) a -78ºC. Se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite^{TM}. Se concentró el filtrado en vacío y se añadieron HCl 3 N (500 ml) y Et_{2}O (500 ml). Después de agitar durante 15 min, se separaron las capas. La capa acuosa se lavó después con Et_{2}O (2x). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar 6-metoxi-1-tetralona (22 g). La capa acuosa se alcalinizó a pH 12 con NaOH 5 N y se añadió (NH_{4})_{2}CO_{3} acuoso al 15% (1000 ml). La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar un aceite marrón. Se separaron las impurezas por destilación (110º-140ºC a 0,2 mm de Hg) para dar el producto (74 g, 57%).
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Preparación de 1-[2-[4-(2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)-fenoxi]etil]pirrolidina: Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio (21,22 g, 60,55 mmol) gota a gota a una solución de 1-{2-[4-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina (23 g, 72 mmol) en THF (700 ml). La reacción se agitó durante 60 h. Se filtró el precipitado a través de un lecho de Celite con la ayuda de THF. El sólido blanco sucio se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y MeOH y se separó por filtración de la Celite. La solución orgánica se lavó con HCl 0,5 N acuoso seguido por NaHCO_{3} saturado (acuoso). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar un sólido marrón (21,5 g, 83%).
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,14 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
Preparación de hidrocloruro de 1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina (hidrocloruro de nafoxideno): A una mezcla de 1-{2-[4-(2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina (19 g, 44 mmol), ácido fenilborónico (7,0 g, 57 mmol), y tetraquis(trifenilfosfonio)paladio (1,75 g, 1,51 mmol) en THF (300 ml), se añadió Na_{2}CO_{3} (13 g, 123 mmol) en H_{2}O (100 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con H_{2}O seguido por salmuera. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar 17,96 g de un sólido marrón. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2} y EtOAc (250 ml) y se añadió HCl 1 N en Et_{2}O (100 ml). Después de agitar durante 2 h, se dejó que cristalizara el producto de la solución y se recogieron 11 g de material por filtración. Por concentración de las aguas madres hasta la mitad de su volumen se obtuvieron 7,3 g adicionales de producto.
Preparación de cis-1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)fenoxi]etil]pirrolidina: Se disolvió hidrocloruro de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil]pirrolidina (hidrocloruro de nafoxideno) (75 g, 162 mmol) en 1000 ml de EtOH y 300 ml de MeOH. Se añadió Pd(OH)_{2} seco sobre carbón y la mezcla se hidrogenó en un agitador de Parr a 50ºC y 0,34 MPa durante 68 h. Se separó por filtración el catalizador con la ayuda de Celite y los disolventes se separaron en vacío. El sólido blanco resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (acuoso). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para dar un sólido blanco sucio (62,6 g, 90%).
Preparación de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol: Una mezcla de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina (12 g, 28 mmol), ácido acético (75 ml), y HBr al 48% (75 ml), se calentó a 100ºC durante 15 h. La solución se enfrió y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración. La sal hidrobromuro (9,6 g, 69%) se disolvió en CHCl_{3}/MeOH y se agitó con NaHCO_{3} saturado (acuoso). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo después con CHCl_{3}/MeOH. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar el producto como una espuma de color blanco sucio.
^{1}H-NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
El siguiente ejemplo compara un procedimiento convencional de granulación húmeda y un procedimiento de granulación húmeda en solución, con la presente invención (procedimiento de granulación seca).
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Ejemplo 1
Los siguientes materiales usados en el ejemplo 1 se pueden obtener de las correspondientes fuentes listadas a continuación:
Avicel^{TM} PH101 FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
(celulosa microcristalina)
Lactosa Fast Flo^{TM} 316 Foremost Corp. (Baraboo, WI)
estearato de magnesio Mallinckrodt (St. Louis, MO)
hidroxipropilcelulosa Hercules Inc. (Hopewell, VA)
croscarmelosa de sodio FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA)
\beta-ciclodextrina-sulfobutil-éter Preparado usando el método descrito en la patente de
Estados Unidos No. 6.153.746
dióxido de silicio Grace Davison (Columbia, MD)
ProSolv^{TM} 50 Penwest, Patterson, NJ
(celulosa microcristalina silicificada) 
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Procedimiento convencional de granulación húmeda de lasofoxifeno (Procedimiento comparativo)
Los siguientes ingredientes se añadieron a un mezclador de alto cizallamiento en el orden listado.
lactosa 5,000 g
celulosa microcristalina 17,432 g
croscarmelosa de sodio 1,000 g
hidroxipropilcelulosa 1,250 g
dióxido de silicio 0,125 g
lasofoxifeno 0,068 g
La mezcla se mezcló durante 15 minutos aproximadamente. Mientras se mezclaba, se añadió una cantidad apropiada de agua (aproximadamente 63% p/p de la mezcla seca) a lo largo de un periodo de 8,5 minutos y después se dejó que se continuara mezclando durante 30 segundos adicionales para conseguir la deseada masa húmeda. La masa húmeda se secó después hasta un nivel de humedad menor de aproximadamente 2% en vacío (aproximadamente 50 milibares (mB)). La granulación seca se molió a través de un molino cónico provisto con un tamiz de 0,10 cm y un conjunto propulsor de bordes redondeados a 1750 rpm de velocidad. La mezcla se mezcló durante aproximadamente 10 minutos en un frasco de vidrio de 150 cc sobre un mezclador Turbula. Se añadió estearato de magnesio (0,125 g) a la mezcla y después se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla activa se comprimió entonces en comprimidos usando una máquina de comprimir Kilian^{TM} T100 (disponible de Kilian & Co., Inc., Horsham, PA).
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Procedimiento de granulación húmeda del fármaco lasofoxifeno en solución (Procedimiento comparativo)
Se añadió agua (100 ml) a un vaso de precipitados de vidrio de 250 ml equipado con un mezclador. Mientras se agitaba, se añadió \beta-ciclodextrina-sulfobutil-éter (0,452 g) seguido por el lasofoxifeno (0,113 g) y se dejó que se agitara hasta que el \beta-ciclodextrina-sulfobutil-éter y el lasofoxifeno se disolvieron y se formó una solución. Los siguientes ingredientes se añadieron después en el orden listado a un mezclador de alto cizallamiento.
lactosa 5,000 g
celulosa microcristalina silicificada 17,540 g
croscarmelosa de sodio 1,000 g
hidroxipropilcelulosa 1,250 g 
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La mezcla se mezcló durante aproximadamente 2 minutos. Mientras se mezclaba, se añadió la solución de lasofoxifeno:agua a lo largo de un periodo de 3 minutos. La masa húmeda se secó después hasta un nivel de humedad menor de aproximadamente 1% en una estufa de aire caliente forzado a 50ºC. La granulación seca se pasó a través de un molino cónico provisto de un tamiz de 0,14 cm y un conjunto propulsor de bordes redondeados a 1750 rpm de velocidad. Se añadió estearato de magnesio (0,125 g) a la mezcla y después se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla activa se comprimió entonces en comprimidos usando una máquina de comprimir Manesty^{TM} F-Press (disponible de Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL)
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Procedimiento de granulación seca de lasofoxifeno
Los siguientes ingredientes se añadieron en el orden listado a un mezclador de alto cizallamiento.
lactosa 1052,25 g
celulosa microcristalina 375,00 g
croscarmelosa de sodio 45,00 g
dióxido de silicio 7,50 g
lasofoxifeno 5,25 g 
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La lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y dióxido de silicio se mezclaron durante 5 minutos. Se añadió a continuación el lasofoxifeno y se mezcló durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla activa se descargó entonces del mezclador de alto cizallamiento y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos en un mezclador con un cuerpo doble "V". Se añadió estearato de magnesio (7,50 g) a la mezcla activa y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla activa se compactó con rodillos en una unidad compactadora de rodillos Vector Freund^{TM} y se molió a través de un granulador rotatorio provisto de un tamiz de 0,084 cm (ambos disponibles de Vector Corp., Marion, IA). La granulación activa se mezcló durante aproximadamente 5 minutos en un mezclador con un cuerpo doble "V". Se añadió a la granulación otra porción de estearato de magnesio (7,50 g) y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla final se comprimió en comprimidos en una máquina de comprimir rotatoria Kilian^{TM} T100.
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La tabla 1 que sigue resume los resultados de estabilidad por cromatografía de líquidos de alta presión observados para los tres procedimientos diferentes.
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TABLA 1
3

Claims (14)

1. Un procedimiento en seco para fabricar una composición farmacéutica que tiene una distribución y potencia del fármaco uniformes, que comprende, en el siguiente orden, las etapas de:
(1)
mezclar dióxido de silicio y al menos un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en un granulador de alto cizallamiento durante un periodo de tiempo apropiado para producir una mezcla;
(2)
añadir un ingrediente activo al granulador y mezclar durante un periodo de tiempo adicional para formar una mezcla activa;
(3)
transferir la mezcla activa desde el granulador a un mezclador;
(4)
opcionalmente, añadir uno o más excipientes, vehículos o diluyentes adicionales farmacéuticamente aceptables a la mezcla activa; y
(5)
mezclar durante un periodo de tiempo adecuado para formar una composición farmacéutica que tiene una distribución uniforme del ingrediente activo y una potencia uniforme;
donde dicho ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I)
4
en la que E y B se seleccionan independientemente entre CH y N; R^{1} es hidrógeno, hidroxi, fluoro o cloro; y G es
5
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2. El procedimiento según la reivindicación 1; en el que
la etapa (1) se lleva a cabo durante 5 minutos para producir una mezcla;
la etapa (2) se lleva a cabo durante 10 a 15 minutos para formar una mezcla activa;
la etapa (5) se lleva a cabo durante 5 a 15 minutos para formar una composición farmacéutica que tiene una distribución uniforme del ingrediente activo y una potencia uniforme.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que dicho ingrediente activo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho ingrediente activo es cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho ingrediente activo es cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicho ingrediente activo es una sal D-tartrato de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además la etapa de elaborar dicha composición farmacéutica en una forma farmacéutica de dosis unitaria.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicho ingrediente activo está presente en dicha forma farmacéutica de dosis unitaria en una cantidad desde 0,01 hasta 10,0 mg.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicho ingrediente activo está presente en dicha forma farmacéutica de dosis unitaria en una cantidad desde 0,1 hasta 3,5 mg.
10. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que dicho dióxido de silicio está presente en una cantidad desde 0,1 hasta 2% en peso de dicha forma farmacéutica de dosis unitaria.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho dióxido de silicio está presente en una cantidad desde 0,15% hasta 10% en peso de dicha forma farmacéutica de dosis unitaria.
12. Una composición farmacéutica preparada por el procedimiento según la reivindicación 1, comprendiendo dicha composición un ingrediente activo, un dióxido de silicio, y al menos un excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable, donde dicho ingrediente activo está presente en una cantidad menor que 10% p/p de ingrediente activo y dicho dióxido de silicio está presente en una cantidad desde 0,1 hasta 2 por ciento en peso.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que dicho ingrediente activo es una sal D-tartrato de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que dicha sal D-tartrato de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol está presente en una cantidad menor que o igual a 4,0% p/p.
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