PT1383482E - Método para o fabrico de uma composição farmacêutica de baixa dosagem tendo distribuição e potência de fármaco uniforme - Google Patents
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1 ΡΕ1383482
DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA O FABRICO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE BAIXA DOSAGEM TENDO DISTRIBUIÇÃO E POTÊNCIA DE FÁRMACO UNIFORME"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para o fabrico de uma composição farmacêutica caracterizada por distribuição e potência uniforme incluindo as composições e medicamentos produzidos a partir daquela, em particular, métodos e composições para utilização no fabrico de composições para comprimidos de baixa dosagem contendo dióxido de silício para reduzir a perda de ingrediente activo durante o processo de fabrico.
ANTECEDENTES EP0503521A1 revela preparações farmacêuticas secas contendo agentes medicinais esteroidais em combinação com um excipiente capaz de se ligar ao agente numa extensão superior a 80% e tendo um potencial de separação inferior a 10% para o referido agente. US 5,552,412 descreve uma classe de moduladores selectivos dos receptores de estrogénio (SERMS, Selective Estrogen Receptor Modulators) oralmente activos e potentes 2 ΡΕ1383482 (e.g., derivados de tetra-hidro-naftalen-2-ol) que são úteis no tratamento ou prevenção de cancro da mama, osteo-porose, obesidade, doença cardiovascular, hipercolestero-lemia, endometriose e doença prostática. Estes SERMS em particular, são de interesse devido à sua biodisponibili-dade em relação aos SERMS comercialmente disponíveis (e.g., raloxifeno). Os SERMS descritos em US 5,552,412 oral são muito potentes permitindo assim formas de baixa dosagem. Contudo, a formulação de composições no intervalo mais baixo de dosagem representa um desafio na manutenção de uma potência consistente e da uniformidade no processo de fabrico do produto farmacêutico. De maior relevância é a perda da aderência ou da adsorção do ingrediente activo a superfícies metálicas às quais o ingrediente activo SERM é exposto durante o passo de mistura (e.g., contacto com lâminas de metal de misturador e superfícies metálicas do recipiente). Embora se possa efectivamente implementar um passo de lavagem manual para recuperar o ingrediente activo que aderiu às superfícies de metal no equipamento de pequena escala, um passo de lavagem manual não é eficiente nem desejável num ambiente à escala de produção. Processos líquidos podem minimizar as perdas de fármaco durante um processo de fabrico de um medicamento; contudo, compostos que são sensíveis à oxidação (e.g., ederivados de tetra-hidro-naftalen-2-ol) tornam os processos líquidos muito difíceis de realizar sem degradação do ingrediente activo. Consequentemente, há necessidade de uma formulação melhorada e de um processo que minimizaria a aderência de ingredientes activos em superfícies metálicas durante o fabrico 3 ΡΕ1383482 de medicamentos, em particular, aqueles tendo um teor de baixa dosagem.
SUMÁRIO A presente invenção fornece um método para o fabrico de uma composição farmacêutica caracterizada por uma potência e uma distribuição uniformes de fármaco. 0 método inclui (na seguinte ordem) os passos de: (1) mistura de dióxido de silício e pelo menos um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável num granulador laminar durante uma quantidade adequada de tempo (cerca de 5 minutos) para produzir uma mistura homogeneizada; (2) adição de um ingrediente activo ao granulador e mistura durante um período adicional de tempo (cerca de 10 a 15 minutos) para formar uma mistura activa; (3) transferência da mistura activa de granulador para um misturador; (4) opcionalmente, adição de um ou mais excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis, veículos ou diluentes à mistura activa; e (5) mistura durante um período adequado de tempo (cerca de 5 minutos) para formar uma composição farmacêutica caracterizada por distribuição uniforme do ingrediente activo e por uma potência uniforme. A composição homogeneizada resultante pode então ser processada a seguir numa forma de dosagem unitária desejada. Numa forma de dosagem preferida, o ingrediente activo está presente numa quantidade desde cerca de 0,01 a 10,0 mg por dose unitária (preferivelmente desde cerca de 0,05 a cerca de 5,0 mg, 4 ΡΕ1383482 mais preferivelmente desde cerca de 0,05 a cerca de 4,0 mg, e memso mais preferivelmente desde cerca de 0,1 a cerca de 3,5 mg, e mais preferivelmente desde cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mg por dose unitária) e o dióxido de silício está presente numa quantidade desde cerca de 0,1 a cerca de 2% em peso da forma de dosagem unitária (mais preferivelmente desde cerca de 0,15 a cerca 1,0% em peso da forma de dosagem unitária e mais preferivelmente desde cerca de 0,25 a cerca de 0, 75% em peso da forma de dosagem unitária)
Noutra forma de realização da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que é preparada utilizando o método acima descrito. Em particular, é fornecida uma composição farmacêutica de baixa dosagem que compreende um ingrediente activo (preferivelmente lasofoxi-feno), um dióxido de silício, e pelo menos um excipiente, veículo, ou diluente farmaceuticamente aceitável em que o ingrediente activo está presente numa quantidade inferior a 4,0% p/p de ingrediente activo (mais preferivelmente > cerca de 0,01% p/p de ingrediente activo e < 4% p/p de ingrediente activo, e ainda mais preferivelmente > cerca de 0,01% p/p de ingrediente activo e < cerca de 3,5% p/p de ingrediente activo, mais preferivelmente >_ cerca 0,1% de ingrediente activo e < cerca de 2,5% p/p de ingrediente activo) e o dióxido de silício está presente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 2 em percentagem de peso.
Ainda noutra forma de realização da presente 5 ΡΕ1383482 invenção, é fornecido um medicamento que é preparado pelo método acima descrito numa forma de dosagem unitária, em particular uma forma de baixa dosagem.
Definições
Tal como utilizado aqui, o termo "distribuição uniforme" refere-se a uma mistura que está em conformidade com os critérios da FDA (Guidance for Industry ANDA's: Blend Uniformity Analysis, publicado em Agosto de 1999) de 10 amostras de mistura individuais atingindo 90-110% de pot~encia da força teórica com um Desvio Padrão < 5% para todas as amostras blend. O termo "potência uniforme" refere-se a uma mistura que mantém um nivel de actividade do ingrediente activo superior ou igual a cerca de 90% durante o processo de fabrico. A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes compreendidos numa formulação, e/ou o mamífero a ser tratado com ela. O termo "ingrediente activo" refere-se a um composto SERM de Fórmula (I), tal como aqui definido, bem como quaisquer seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto. 6 ΡΕ1383482 0 termo "período de tempo apropriado" ou "período de tempo adequado" refere-se ao período de tempo necessário para conseguir um efeito ou resultado desejado. Por exemplo, uma mistura pode ser misturada até ser atingida uma potência de distribuição que está dentro de um intervalo de qualidade aceitável para uma dada aplicação ou utilização da mistura.
Tal como usado aqui, o termo "dose unitária" ou "dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta que contem uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir um efeito terapêutico desejado. A dose unitária ou dosagem unitária pode estar na forma de comprimido, cápsula, saqueta, etc., aqui referida como uma "forma de dosagem unitária".
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção fornece um processo para manter a uniformidade e potência durante o fabrico de uma composição farmacêutica contendo um ingrediente activo de elevada potência. 0 processo inclui um meio para reduzir a perda de ingredientes activos que aderem às superfícies metálicas do equipamento durante o processo de fabrico de uma composição farmacêutica ou medicamento. Ingredientes activos são os compostos SERM de Fórmula (I) abaixo: ΡΕ1383482 7
HO och2ch2g
R (I) em que E e B são independentemente seleccionados de CH e N; R1 é hidrogénio, hidroxilo, fluoro ou cloro; e G é
ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto.
Compostos preferidos incluem cis-6-(4-fluoro-fe-nil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; (-)-cís-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naf talen-2-ol ; cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piri- dil]-2-fenil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro- 8 ΡΕ1383482 naftalen-2-ol; e 1-(4'-pirrolodinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Um composto mais preferido é cís-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fe-nil]-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol; um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto.
Os compostos de Fórmula (I) são compostos muito potentes que por isso requerem manuseamento especial para reduzir a exposição do operador durante o processo de fabrico. Além disso, os compostos de Fórmula (I) podem ser sensiveis à oxidação que pode limitar ou prejudicar a utilização de líquidos e materiais contendo contaminantes peróxidos (e.g., polietilenoglicois) durante o processo de fabrico de fármacos. Métodos convencionais para fabricar comprimidos tipicamente utilizam um passo de granulação húmida ou seca antes da compresão em comprimido.
Os tipos de processos mistos para uma granulação a seco podem ser divididos em duas categorias gerais: (i) descontínuos, e (ii) contínuos. 0 tipo mais prevalente utilizado na indústria farmacêutica é o tipo descontínuo que mistura um sub-lote ou lote total de uma formulação de uma só vez. Num misturador do tipo descontínuo, o movimento de partículas é conseguido por rotação da cuba ou corpo misturador inteiro. Esquematicamente, e numa descrição dos diferentes tipos de misturadores do tipo contínuo, ver Pharmaceutical Dosage Forms, Vol. 2, Lieberman, H.A., L.
Lachman, e J.B. Schwartz (Eds.), Mareei Dekker, Inc., New York, pp 40-57 (1990). 9 ΡΕ1383482
Num processo de granulação a seco num Misturador/Moinho/Processo de granulação em misturador a seco, são geralmente utilizados os processos seguintes: (1) passar um ingrediente activo através de um peneiro de tamanho paropriado e então misturar num moinho (e.g., misturador de cuba geminada) para um período apropriado de tempo para produzir um mistura moida; (2) filtrar uma mistura excipiente através de um crivo apropriado e adicionar uma porção do excipiente filtrado a um misturador contendo o ingrediente activo; (3) homogeneizar a mistura durante um período de tempo apropriado; (4) filtrar a mistura activa através de um triagem de tamanho apropriada; (5) carregar um misturador com metade da mistura excipiente filtrada remanescente seguida da mistura activa filtrada do passo (4); (6) homogeneizar a mistura durante um período de tempo apropriado; (7) adicionar a mistura do excipiente filtrado remanescente à mistura activa e misturar durante um período de tempo apropriado; (8) filtrar a mistura homogeneizada do passo (7) através de um moinho; (9) homogeneizar a mistura activa do passo (8) durante um período de tempo apropriado num misturador; e (10) adicionar quaisquer outros excipientes adicionais, veículos, ou diluentes e misturar até que seja conseguida uma distribuição de materiais aceitável. 10 ΡΕ1383482 O processo de mistura/homogeneização/moedura convencional a seco apresenta várias desvantagens. Por exemplo, é muito trabalhoso, a operação com pó aumenta a exposição do operador ao ingrediente activo, e a exposição acrescida das superfícies metálicas aumenta o risco da perda de potência. Além disso, os problemas de segregação, são observados com misturas tendo distribuição tamanho de partícula largo e grandes diferenças nas densidades de partícula. Misturadores do tipo tambor com rolamento são geralmente inadequados para sistemas de particulados finos porque pode não haver corte suficiente para reduzir a aglomeração de partícula e, se os pós fluem livremente, a diluição em série pode ser requerida para a adição de ingredientes activos em baixa dose.
Quando o processo de granulação a seco acima descrito foi utilizado para misturar uma formulação contendo um composto de Fórmula (I), observou-se uma distribuição não uniforme de potência através das partículas de granulação. Embora o potencial para a exposição do operador ao ingrediente activo esteja grandemente reduzida num processo de granulação a húmido, o ingrediente activo está exposto aos líquidos e oxigénio dissolvido durante o proceso que aumenta o potencial de oxidação do composto. Tentativas para reduzir a instabilidade química do composto de Fórmula (I) num processo de granulação a húmido não foram bem sucedidas. Contudo, o Requerente descobriu que a utilização do processo do equipamento de mistura de corte elevado 11 ΡΕ1383482 adapatado para a utilização como processo a seco satisfazia tanto os requisitos de mínima exposição ao fármaco como os de degradação reduzida do ingrediente activo devida à oxidação observada durante os processos de granulação com secagem ou por via húmida convencionais.
Granuladores de alta velocidade são misturadores de cuba estacionária com uma pá de lâmina misturadora que mistura os ingredientes, elimina os pontos mortos no recipiente misturador e sujeita o conteúdo do misturador a uma lâmina cortante de alta velocidade que mistura intima-mente os ingredientes. 0 equipamento é extremamente rápido e fornece misturas íntimas sólid/sólido. Num misturador do tipo vertical (e.g., o equipamento disponível das indústrias LODIGE, Paderborn, Alemanha; NIRO Inc., Columbia, MD; e DIOSNA Dierks & Soehne GmbH, Osnabrueck, Alemanha), impulsionadores de mistura rotatória misturam as partículas centrifugamente a alta velocidade provocando uma agitação altamente fluidizante de material. Um interruptor rotativo para a lâmina de guilhotina, rodando a grande velocidade, interrompe a circulação ascendente do material e diverge o produto para um fluxo vertical. Para uma descrição mais pormenorizada, ver Record, P.C., Manuf. Chem. Aerosol. News, 50, 65 (1979). Outros granuladores de alta velocidade incluem Spectrum e Pahrama Matrix (ambos disponíveis de Sistemas Niro Pharma, Columbia, MD). A presente invenção fornece um processo seco que compreende os seguintes passos: 12 ΡΕ1383482 (1) mistura de dióxido de silício e pelo menos um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável num granulador de elevado corte durante um período de tempo apropriado; (2) adição de um ingrediente activo ao granulador e mistura durante um período de tempo adicional para formar uma mistura activa; (3) transferência da mistura activa do granulador para um misturador; (4) opcionalmente, adição de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes à mistura; e (5) mistura durante um período de tempo adequado para formar um composição farmacêutica final tendo uma distribuição uniforme de ingrediente activo na composição. A composição farmacêutica final é processada numa forma unitária de dosagem (e.g., comprimido, cápsula ou saqueta) e a seguir embalada para distribuição. 0 passo de processamento variará em função da forma de dosagem unitária a considerar em particular. Por exemplo, um comprimido resulta geralmente da compressão a pressão reduzida numa determinada forma desejada e uma cápsula ou saqueta utiliza uma operação de enchimento. Os peritos na arte têm conhecimento dos procedimentos utilizados no fabrico de várias formas de dosagem unitária. A mistura activa inclui geralmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou 13 ΡΕ1383482 diluentes. 0 veículo particular, diluente ou excipiente utilizado dependerá dos meios e objectivos para os quais o ingrediente activo está a ser aplicado. Em geral, uma formulação de comprimidos, inclui materiais tais como diluentes, ligantes, lubrificantes, desintegrantes e misturas resultantes. Diluentes adequados incluem vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato de cálcio ou de sulfato, sais inorgânicos (e.g., cloreto de sódio), açúcar em pó, e derivados de celulose em pó. Para assegurar a uniformidade de conteúdo da mistura, é utilizado de preferência um tamanho de partícula da substância com diâmetro de volume médio inferior ou igual a cerca de 30 micra. Diluentes perferidos são celulose microcristalina (e.g. Avicel® PH102 ou PH101 disponíveis de FMC Pharmaceu-tical, Philadelphia, PA) e lactose. O tamanho médio de partícula para a celulose microcistalina oscila geralmente entre 90pm a cerca de 200 μιη. Graus adequados de lactose incluem lactose anidra (média de 152 pm), mono-hidrato de lactose e nebulizador de lactose seca (e.g., Fast Fio™ lactose, cerca de 87 pm, disponível de Foremost Corp., Baraboo, WI).
Se desejado, pode ser adicionado um ligante. Ligantes adequados incluem substâncias tais como celuloses (e.g., celulose, metilcelulose, etilcelulose, e hidroxime-tilcelulose), polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, amido, açúcares (e.g., lactose, sacarose, frutose, e glucose), gomas sintéticas e naturais (e.g., acácia, alginatos, e goma arábica) e ceras. 14 ΡΕ1383482 É tipicamente utilizado um lubrificante numa formulação de comprimidos para evitar que o comprimido e punções adiram ao molde. Lubrificantes adequados incluem sólidos deslizantes tais como talco, estearato de magnésio e esterato de cálcio, ácido esteárico, ácido silicico leve anidro, e óleos vegetais hidrogenados. Um lubrificante preferido é o estearato de magnésio.
Desintegrantes podem também ser adicionados à composição para interromper a forma de dosagem e libertar o composto. Desintegrantes adequados incluem amidos (e.g., amidos de milho e de batata e hidroxipropilamido), argilas, celuloses (e.g., celulose, celulose de madeira, metil- ou etil-celulose, hidroxipropilcelulose celulose de baixa massa molecular, e carboximetilcelulose), agar, alginas (e.g., ácido alginico), esponja natural pulverizada, resinas de permuta catiónica, polpa de citrino, bentonite, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, lurilsulfato de sódio, e gomas (e.g., goma de guar).
Outros aditivos úteis incluem materiais tais como agentes para retardar a dissolução (e.g., parafina), aceleradores de resorção (e.g., compostos de amónio quaternário), agentes tensoactivos (e.g., álcool cetilico, mono-estearato de glicerilo, e laurilsulfato de sódio), veículos de adsorção (e.g., caulino e bentonite), conservantes, adoçantes, agentes de coloração, agentes aromatizantes (e.g., ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), 15 ΡΕ1383482 estabilizantes {e.g., ácido cítrico ou citrato de sódio), ligantes {e.g., hidroxipropilmetilcelulose), e misturas resultantes. Há um grande compromisso de flexibilidade na ordem de adição de componentes para dentro do granulador de alto corte para o passo inicial de mistura. Preferivelmente, a substância activa não é adicionada primeiro a uma bacia do alimentador de lâminas. 0 tempo de mistura típico para a operação de mistura no granulador de laminas vai desde cerca de 10 minutos a cerca de 15 minutos. Embora possam ser utilizados tempos de mistura superiores a 15 minutos, deve ter-se cuidado para não fazer separação de fases na mistura. A velocidade do impulsionador do granulador é corrida tipicamente a cerca de 55% até cerca de 65% da capacidade unitária e o interruptor é operado tipicamente seleccionando a velocidade mais baixa. Velocidades excessivas do impulsionador poderiam conduzir à fluidificação da mistura e produzir uma perda de potência da mistura.
Após o passo de mistura de alto corte, a mistura activa é homogeneizada numa camada "gémea" "V" ou cova do misturador. O tempo de mistura típico é de cerca de 5 minutos, ambora lotes de pequena escala tenham sido misturados com sucesso até 15 minutos. O lubrificante é então adicionado à mistura activa e homogeneizado durante 5 minutos numa camada gémea "V" ou cova do misturador. 16 ΡΕ1383482 0 processo descrito acima origina uma mistura eficiente e uma distribuição uniforme do ingrediente activo sem degradação significativa do ingrediente activo; contudo, a perda de ingrediente activo devida à aderência ou atracção do composto para as superfícies metálicas do equipamento (e.g., lâminas e superfícies do vaso) representava um desafio acrescido especialmente para formulações de baixa dosagem (e.g., inferior a 4 mg por dose unitária). A adição de ligante tal como talco não resolvia o problema. Embora a adição de talco à formulação reduzisse a perda de ingrediente activo no processo de mistura (acréscimo de potência desde 77,2% a 91,0% da composição da mistura), o talco não evitou completamente a adesão à superfície metálica. Quando um passo de escovagem manual foi implementado após mistura do talco à formulação, foi observado um aumento na potência para 96,8% que indica que cerca de 5% a ca. 6% do ingrediente activo está ainda aderente à superfície do metal. É significativa uma perda de 5-6% de um ingrediente activo muito potente, tal como os compostos de Fórmula (I). Contudo, quando o dióxido de silício (e.g., Syloid™ 244FP disponível de W.R. Grace, Columbia, MD) foi adicionado à formulação, foi observado um aumento de potência de 77,2% a 96,3% da composição da mistura sem a adição de um passo de escovagem manual.
Embora a adição de dióxido de silício a formulações farmacêuticas tenha sido utilizada para melhorar o fluxo das misturas de pó e minimizar a variação de peso dos comprimidos, a incorporação de Si02 (tal como observado 17 ΡΕ1383482 acima) inesperada e surpreendentemente reduzida a perda de ingrediente activo devida a absorção ou aderência às superfícies metálicas do equipamento do processo. Uma variedade de dióxidos de silício estão disponíveis a partir de um número de vendedores comerciais e são bem conhecidos dos epritos na arte. Um dióxido de silício particularmente útil é o dióxido d esilício coloidal que é uma silica fumada submicronizada preparada pela hidrólise em fase de vapor de um composto de silício, tal como tetracloreto de silício. A sílica coloidal é um pó amorfo que está disponível comercialmente a partir de um número de fontes, incluindo Cabot Corporation, Boston, MA (Cab-O-Sil™) ; Degussa, Inc., Dusseldorf, Germany (Aerosil™) ; EI DuPont & Co., Wilmington, DE; e W.R. Grace & Co., Columbia, MD (Syloid ) . Dioxido de silício coloidal e também conhecido como silica coloidal, silica fumada, ácido silícico leve anidro, anidrido silícico, e dióxido de silício fumado, entre outros. Uma variedade de graus comerciais de dióxido de silício coloidal são produzidos através de variação do processo de fabrico. Estas modificações não afectam o conteúdo em sílica, a gravidade específica, o índice de refracção, cor ou forma amorfa. Contudo, estas modificações são conhecidas como factores de alteração do tamanho de partícula, das áreas superficiais, e densidades em massa dos produtos de dióxido de silício coloidal. 0 tamanho médio de partícula para o dióxido de silício é geralmente inferior ou igual a cerca de 15 mm/densidade de massa (inferior a ou igual a cerca de 2,1 lbs/ft3 (336 kg/m3) . Preferivelmente, o dióxido de silício está na forma de pó seco e não como suspensão liquida. 18 ΡΕ1383482 0 dióxido de silício está geralmente presente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 2% em peso da forma de dosagem, preferivelmente, numa quantidade desde cerca de 0,15 a cerca de 1,0% em peso e mais preferivelmente numa quantidade desde cerca de 0,25 a cerca de 0,75% em peso da forma de dosagem.
Procedimentos para fabrico de compostos de Fórmula (I) estão descritos em US 5,552,412, cuja forma de realização aqui se inclui por refer-encia, e a resolução d emsituras racémicas está descrita em W097/16434. O ingrediente activo pode ser usado per se ou na forma do seu sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácido não-tóxicos derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos. Sais derivados adequados incluem halogenetos, tiocianatos, sulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, mono-hidrogeno-fosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfo-natos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalcanoatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos, e a gosto. Um sal preferido de compostos de Fórmula (I) é tartarato (em particular D-tartarato) ou citrato. Um composto preferido é lasofoxifeno (cis-6-fenil-5-[4-(2-pirro- 19 ΡΕ1383482 lidin-l-iletoxi)fenil]-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-2-ol) . 0 ingrediente activo está geralmente presente numa composição farmacêutica numa quantidade inferior ou igual a cerca de 10% p/p. Para uma aplicação de baixa dosagem, o ingrediente activo está tipicamente presente numa composição farmacêutica numa quantidade inferior a 4,0% p/p de ingrediente activo, mais preferivelmente >_ cerca de 0,01% p/p de ingrediente activo e < 4% p/p de ingrediente activo, mesmo mais preferivelmente > cerca de 0,01% de ingrediente activo e £ cerca de 3,5% p/p de ingrediente activo, mais preferivelmente > cerca de 0,1% p/p de ingrediente activo e _< cerca de 2,5% p/p de ingrediente activo. A composição farmacêutica pode ser utilizada para produzir formas de dosagem unitária contendo cerca de 0,05 mg a cerca de 10,0 mg de ingrediente activo por unidade de dosagem, preferivelmente, cerca de 0,1 mg a cerca de 5,0 mg de ingrediente activo por unidade de dosagem. O tamanho do comprimido (í.e., forma de dosagem unitária) está tipicamente entre cerca de 100 mg e 500 mg. Tal como utilizado aqui, "forma de baixa dosagem" refere-se a uma dose unitária contendo menos de cerca de 5,0 mg de ingrediente activo. Uma forma de baixa dosagem tipica contem entre cerca de 0,05 mg e cerca de 4,0 mg, mais preferivelmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 3,5 mg, mais preferivelmente entre cerca de 0,1 mg e 2,5 mg.
Por exemplo, a formulação de comprimidos para comprimidos de 0,25 mg, 0,1 mg e 0,05 mg consiste tipica- 20 ΡΕ1383482 mente numa mistura contendo cerca de 0,14% p/p de ingrediente activo e o tamanho de comprimido é variado para conseguir a dosagem própria; enquanto uma formulação de comprimidos de 0,5 mg por comprimido contém geralmente uma mistura tendo cerca de 68% p/p de ingrediente activo. A concentração de ingrediente activo na composição farmacêutica final está geralmente ajustada através de acréscimo ou descréscimo da quantidade de diluente (e.g., lactose) adicionada à formulação.
Os comprimidos são geralmente preparados por compressão numa máquina de prensa rotatória. Contudo o método particular utilizado para o fabrico de comprimidos é não-limitativo e bem conhecido dos peritos na arte. Após formação dos comprimidos, os comprimidos são frequentemente revestidos com uma mais camadas. O comprimido pode ser revestido com um revestimento para mascarar o sabor, actuar como isolante e/ou actuar como receptor para impressão de um logotipo ou de uma marca na superfície do comprimido. Um revestimento comum é uma cobertura de açúcar (e.g., cobertura de sacarose ou de sorbitol) . Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com agentes protectores formadores de filme para modificar as propriedades de dissolução dos comprimidos. Por exemplo, o comprimido pode ser revestido com uma cobertura formadora de filme que resiste à dissolução durante um período de tempo previsível resultando assim uma libertação prolongada ou retardada do ingrediente activo. Agentes protectores formadores de filme adequados incluem celuloses (e.g., hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose), polivi- 21 ΡΕ1383482 nilpirrolidona, e polímeros de acrilato de etilo e meta-crilato. As formulações de revestimento podem também incluir aditivos tais como agentes solubilizantes (e.g., triacetina), conservantes, adoçantes, agentes aromatizan-tes, agentes de coloração, e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco. Os compostos podem também ser formulados como comprimidos mastigáveis, utilizando grandes quantidades de substâncias de sabor agradável tais como manitol na formulação.
Alternativamente, a mistura farmacêutica activa pode ser utilizada para encher cápsulas. A cápsula ou método particular utilizado para encher a cápsula não são limitantes e são bem conhecidos dos peritos na arte nas artes de fabrico farmacêutico. A composição farmacêutica (ou formulação) pode ser embalada numa variedade de modos. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um contentor que contem a composição farmacêutica de uma forma apropriada. Contentores adequados são bem conhecidos dos peritos an arte e incluem materiais tais como garrafas (plástico e vidro), saquetas, embalagens de blisters de folha de alumínio, e a gosto. 0 contentor pode também inluir um conjunto à proba de interferência para evitar acesso indiscreto ao conteúdo da embalagem. Além disso, o contentor tem tipicamente colado um folheto descrevendo o conteúdo do recipiente e quaisquer instruções ou conselhos apropriados.
As composições farmacêuticas contendo os compos- 22 ΡΕ1383482 tos de Fórmula (I) aqui descritos são úteis no tratamento ou prevenção de, inter alia, cancro da mama, osteoporose, obesidade, doença cardiovascular, hipercolesteremia, endo-metriose e doença prostática. Do mesmo modo, as formulações farmacêuticas e processos aqui descritos contendo os compostos de Fórmula (I) podem ser utilizados no fabrico de um medicamento para aplicações terapêuticas acima descrito. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento fabricado pode ser adminsitrada a um humano em necessidade de tal tratamento ou prevenção. Tal como utilizado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente activa" refer-se a uma quantidade de ingrediente activo que é capaz de inibir ou evitar as diversas condições ou sintomas patológicos e sequelas consequentes, acima referidos. Os termso "inibir" ou "de inibição" referem-se a proibir, tratar, aliviar, melhorar, interromper, restringir, tornar mais lenta ou reverter a progressão, ou reduzir a severidade de uma condição patológica ou sintoma relacionado ou consequente de condição respectiva a ser tratada. Deste modo, as formulações farmacêuticas podem ser utilizadas tanto para os tratamentos médicos (agudos ou crónicos) e/ou administração profiláctica (prevenção) como apropriado. A dose, frequência e duração do tratamento dependerá de factores tais como a natureza e severidade da condição a ser tratada, da idade e saúde em geral do hospedeiro e a tolerância do hospedeiro para o ingrediente activo. A composição farmacêutica ou medicamento pode ser dado numa só dose diária ou em doses múltiplas durante o dia. 0 regime pode durar desde cerca de 2-3 dias a várias semanas ou mais. Tipicamente, a composição farmacêutica é administrada a um 23 ΡΕ1383482 paciente humano uma a quatro vezes por dia com uma dosagem unitária de cerca de 0,05 mg a cerca de 50 mg, mas a dosagem acima referida pode ser variada propriamente dependendo da idade, peso corporal e condição médica do paciente e tipo de administração. Um regime preferido de dosagem para um paciente humano é uma administração diária de cerca de 0,25 mg por kg a cerca de 25 mg por kg.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de Fórmula (I) e seu uso em composições farmacêuticas e processos de fabrico da presente invenção.
EXEMPLOS
Preparaçao de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fe-níl]-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-2-ol ("lasofoxifeno"):
Lasofixifeno foi preparado como descrito na US No. 5,552,412 e reproduzido abaixo.
Uma solução de cloridrato de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina (cloridrato de nafoxideno) (1,0 g, 2,16 mmole) em 20 mL de etanol absoluto contendo 1,0 g de hidróxido de paládio sobre carbono foi hidrogenado a 60 psi (0,41 Mpa) a 20°C durante 19 horas. Filtração e evaporação forneceram 863 mg (93%) de cis-l-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il)fenoxil]etiljpirrolidina. 1H-RMN (CDC13) : δ 3,50-3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20-4, 40 (m, 3H) , 6,80-7, 00 (m, 3H) ; MS 428 (P+1) . 24 ΡΕ1383482 A uma solução de 400 mg (0,94 mmole) de cis-l{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il)feno-xil]etiljpirrolidona em 25 mL de cloreto de metileno a 0°C foi adicionado, gota a gota com agitação, 4,7 mL (4,7 mmole) de uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Após 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi despejada em 100 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio saturada agitada rapidamente. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para originar 287 mg (rendimento de 74%) de lasofoxifeno como base livre. ^-RMN (CDC13) : δ 3,35 (dd, 3H), 4,00 (s, 2H) , 4,21 (d, 1H), 6,35 (Abq, 4H) . O sal cloridrato correspondente foi preparado por tratamento da solução da base com excesso de HC1 4N em dioxano, seguido de evaporação à secura e trituração com éter (MS:415 [P+1]).
Alternativamente, o lasofoxifeno pode ser preparado utilizando os procedimentos abaixo descritos.
Preparação de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxil] etil}pirrolidina: uma mistura de CeCl3 anidro (138 g, 560 mmole) e THF (500 mL) foi vigorosamente agitado durante 2h. Num balão separado, uma solução de 1-[2(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (100 mg, 370 mmole) em THF (1000 mL) foi arrefecida a -78°C e foi de seguida adicionado lentamente n-BuU (2,6 M em hexanos, 169 mL, 440 mmole) durante 20 minutos. Após 15 min, a solução 25 ΡΕ1383482 foi adicionada a uma pasta de CeCl3 arrefecida a -78°C via cânula e a mistura reaccional foi agitada durante 2 h a -78°C. Uma solução de 6-metoxi-l-tetralona (65,2 g, 370 mmole) em THF (1000 mL) a -78°C foi adicionada ao reagente arilcério via cânula. A mistura reaccional foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente e foi agitada durante um total de 16 horas. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite.™ O filtrado foi concentrado in vácuo e adicionou-se HC1 3N (500 mL) e Et20 (500 mL) . Após agitação durante 15 min, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi a seguir lavada com Et20 (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas, e concentradas para produzir 6-metoxi-l-tetra-lona (22 mg). A camada aquosa foi basifiçada a pH 12 com NaOH 5N e adicionou-se 15% de solução aquosa (NH4)2C03 (1000 mL). A mistura aquosa foi extraída com CH2C12 (2x). A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada, e concentrada para fornecer um óleo castanho. As impurezas foram separadas por destilação (110°-140°C@0,2 mmHg) para originar o produto (74 g, 57%). ΧΗ- -RMN ( 250 MHz, CDC13) : δ 7, 27 (d, J=8 ,7Hz, 2H), 6, , 92 -6, 99 (m, 3H), 6,78 (d, J-- =2, 6 Hz, 1H) , 6 ;, 65 (dd, J= =8,6, 2, . 6 Hz, 1H), 5, 92 (t, J=4, 7 Hz, 1H) , 4, 15 (t , 2H), 3,80 {i 3H) , 2,94 (t, J= 6, 0 Hz, 2H) , 2, 81 (t, J=7, 6 Hz, 2H), 2, ,66 (m , 2H) , 2,37 (m, 2H), 1, ,84 (m, 4H) .
Preparação de 1-[2-[4-(2-bromo-6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina: Perbrometo de brometo de piridinio (21,22 g, 60,55 mmole) foi adicionado 26 ΡΕ1383482 gota a gota a uma solução de l-{2-[4-[6-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina (23 g, 72 mmole) em THF (700 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 60 h. O precipitado foi filtrado através de uma camada de Celite com a ajuda de THF. O sólido quase branco foi dissolvido em CH2CI2 e MeOH e foi filtrado através da Celite. A solução orgânica foi lavada com HC1 aq. 0,5N seguida de NaHC03 (aq.) saturada. A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada, e concentrada para fornecer um sólido castanho (21,5 g, 83%). 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) : δ 7,27 (d, J=8, 7Hz, 2H) , 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J=2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J=4, 7 Hz, 1H) , 4,15 (t , 2H), 3,80 (s r 3H), 2,94 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 2,81 (t, J=7, 6 Hz, 2H) , 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Preparação de cloridrato de 1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina (Cloridrato de Nafoxideno): A uma mistura de 1—[2—[4—(2— bromo-6-metoxi-3, 4-di-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil]pirrolidina (19 g, 44 mmole), ácido fenilbórico (7,0 g, 57 mmole), e tetrakis(trifenilfosfónio)paládio (1,75 g, 1,51 mmole) em THF (300 mL) adicionou-se Na2C03 (13 g, 123 mmole) em H20 (100 mL) . A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 18 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com H20 seguida de solução saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada, e concentrada para originar 17,96 g de um sólido castanho.O resíduo foi dissolvido numa mistura 27 ΡΕ1383482 1:1 de CH2CI2 e EtOAc (250 mL) e adicionou-se HC1 IN em Et20 (100 mL). Após agitação durante 2h, o produto foi deixado a cristalizar da solução e recolheu-se 11 g de material por filtração. Concentração das águas-mãe até metade do seu volume originaram uma quantidade de produto adicional de 7,3 g.
Preparação de cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol: Uma mistura de cís-1-[2-[4-(6-metoxi-2-fenil-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)fenoxi]etil}pirrolidina (12 g, 28 mmole), ácido acético (75 mL), e 48% de HBr (75 mL) foi aquecida a 100°C durante 15 h. A solução foi arrefecida e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração. O sal bromidrato (9,6 g, 69%) foi dissolvido em CHCl3/MeOH e foi agitado com NaHC03 (aq.) saturada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi de seguida extraída com CHCl3/MeOH. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas, e concentradas para originar produto sob a forma de espuma quase branca. 1H-RMN (250 MHz, CDC13) : δ 7,04 (m, 3, 04), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J=8 ,3Hz, 2H), 6, 50 (m, 3H), 6,28 (d, J= 8, 6 Hz, 2H), 4,14 (d, J=4, 9 Hz, 1H) , 3,94 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,24 (ddf J=12 ,5, 4,1 Hz, 1H) , 2, 95 (m, , 4H) , 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H). O seguinte exemplo compara um processo convencional de granulação por via húmida e um processo de gra- 28 ΡΕ1383482 nulação via húmida em solução com a presente invenção (processo de granulação a seco).
Exemplo 1
Os seguintes materiais utilizados no Exemplo 1 podem ser obtidos a partir das fontes correspondentes listadas abaixo:
Avicel™ PH101 (celulose FMC Pharmaceutical microcristalina) (Philadelphia, PA) Lactose Fast Fio™ 316 Foremost Corp. (Baraboo, WI) Estearato de magnésio Mallinckrodt (St. Louis, MO) Hidroxipropilcelulose Hercules Inc. (Hopewell, VA) Croscarmelose de sódio FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA) Éter β-ciclodextrina- Preparado utilizando o sulfobutilico método descrito em Patente US No. 6,153,746 Dióxido de silicio Grace Davison (Columbia, MD) ProSolv™ 50 (cellulose Penwest, Patterson, NJ microcristalina silicifiçada) 29 ΡΕ1383482
Processo de Granulação a Húmido Convencional de Lasofoxifeno (Processo Comparativo)
Os seguintes ingredientes foram adicionados a um misturador de alto corte na ordem a seguir listada:
Lactose 5 000 g Celulose microcristalina 17 432 g Croscarmelose de sódio 1 000 g Hidroxipropilcelulose 1250 g Dióxido de silício 0,125 g Lasofoxifeno 0,068 g A mistura foi homogeneizada durante aproxima-damente 15 minutos. Enquanto se misturava, adicionou-se uma quantidade adequada de água (aproximadamente 63% p/p de mistura seca) durante um período de 8,5 minutos e de seguida foi deixada a continuar a mistura durante um período adicional de 30 segundos para conseguir a massa húmida desejada. A massa húmida foi então seca até um nível de humidade inferior a cerc a de 2% sob vácuo (cerca de 50 milibar (mB)). O granulado seco foi moído através de um moinho cónico equipado com um crivo de 0,04 polegadas (0,10 cm) e uma roda de pás fixada a uma velociddae de 1750 rpm. A mistura foi homogeneizada durante cerca de 10 minutos num frasco de vidro de 150 cm3 num misturador Turbula. Estearato de magnésio (0,125 g) foi adicionado à mistura e então homogeneizada durante cerca de 5 minutos. A mistura activa foi de seguida submetida a compressão em comprimidos utilizando uma prensa de Killan™ T100 para compressão de 30 ΡΕ1383482 comprimidos (disponível de Killian & Co., Inc., Horsham, PA) . Fármaco Lasoxifeno em processo de Granulação Húmida em Solução (Processo Comparativo)
Adicionou-se água (100 mL) a um copo de vidro de 250 mL equipado com um misturador. Enquanto se agitava, adicionou-se éter β-ciclodextrina-sulfobutílico (0,452 g) seguido de lasofoxifeno (0,113 g) e deixou-se a agitar até o éter β-ciclodextrina-sulfobutílico e o lasoxifeno se dissolverem e formar-se uma solução. Os seguintes ingredientes foram então adicionados na ordem lsitada para um misturador de alto corte.
Lactose 5 000 g Celulose microscristalina silicificada 17 450 g Croscarmelose de sódio 1 000 g Hidroxipropilcelulose 1 250 g A mistura foi homogeneizada durante cerca de 2 minutos. Enquanto se misturava, a solução de lasoxifeno: água foi adicionada durante um período de 3 minutos. A massa húmida foi de seguida seca até um teor de humidade inferior a cerca de de 1% num forno quente de ar forçado a 50°C. A granulação a seco foi passada através d eujm moinho cónico equipado com um crivo de 0,055 polegada (0,14 cm) e a roda de pás fixada a uma velocidade de 1750 rpm. Estearato de magnésio (0,125 g) foi adicionado à mistura e de seguida misturado durante cerca de 5 minutos. A mistura 31 ΡΕ1383482 activa foi então submetida a compressão em comprimidos utilizando uma maquina de compressão Manesty F-Press (disponível de Thomas Engineering inc., Hoffman Estates, IL) .
Processo de Granulação a Seco de Lasoxifeno
Os seguintes ingredientes foram adicionados na ordem listada para dentro de um misturador de alto corte.
Lactose 1052,25 g Celulose microscristalina 375,00 g Croscarmelose de sódio 45,00 g Dióxido de silício 7,50 g Lasofoxifeno 5,25 g A lactose, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e dióxido de silício foram misturados durante 5 minutos. O lasofoxifeno foi adicionado de seguida e misturado durante cerca de 15 minutos. A mistura activa foi então descarregada do misturador de alto corte e misturadas durante cerca de 5 minutos num moinho de cuba gémea em "V". Estearato de magnésio (7,50 g) foi adicionado à mistura activa e misturado durante cerca de 5 minutos. A mistura activa foi compactada com cilindro numa unidade compactadora Vector FreundTM de tambor cilíndrico e moído através de um granulador rotativo equipado com um screen de 0,33" (0,084 cm) (ambos disponíveis da Vector Corp., Marion, IA) . A granulação activa foi misturada durante cerca de 5 minutos num moinho de dupla cuba gémea em "V". 32 ΡΕ1383482
Outra porção de estearato de magnésio (7,50 g) foi adicionada à granulação e misturada durante cerca de 5 minutos. A mistura final foi comprimida em comprimidos numa máquina de compressão de prensa rotatória Kilian™ T100. A Tabela 1 abaixo resume os resultados de estabilidade por cromatografia liquida de alta pressão observada para os três processos diferentes.
Tabela 1
Comparação da Estabilidade de Lasofoxifeno Processo de Granulação Granulação Húmida Granulação do fabrico a seco Convencional Fármaco em (comparativa) Solução Húmida Percentagem de Fármaco 0,14 0,28 0, 068 aplicada Percentagem Total de 0,02 Não disponível 0,95 impurezas Iniciais Percentagem Total de 0,13 a 12 0,54 a 6 meses 1,43 a 6 Impurezas a 5°C meses semanas Percentagem Total de 0,13 a 12 1,21 a 6 semanas 2,03 a 6 meses Impurezas a 30°C meses Percentagem Total de 0,41 a 6 4,3 a 6 meses 3,10 a 6 meses Impurezas a 40°C/75%RH meses Percentagem Total de 0,39 a 6 5,26 a 6 semanas 4,25 a 6 Impurezas a 50°C meses semanas
Lisboa, 7 de Setembro de 2007
Claims (8)
- ΡΕ1383482 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo a seco para fabrico de uma composição farmacêutica tendo uma distribuição uniforme de fármaco e potência compreendendo a seguinte ordem de passos: (1) mistura de dióxido de silício e pelo menos um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável num granulador de alto corte durante uma quantidade adequada de tempo para produzir uma mistura homogeneizada; (2) adição de ingrediente activo ao granulador e mistura durante um período adicional de tempo para formar uma mistura activa; (3) transferência da mistura activa do granulador para o misturador; (4) opcionalmente, adição de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluen-tes à mistura activa; e (5) mistura durante um período adequado de tempo para formar uma composição farmacêutica tendo uma distribuição uniforme do ingrediente activo e potência uniforme. em que o referido ingrediente activo é um composto de Fórmula (I) ΡΕ1383482 2 HO' OCH2CHaGR O) em que E e B são independentemente seleccioandos de CH e N; R1 é hidrogénio, hidroxilo, fluoro ou cloro; e G éou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto. 2. 0 processo de acordo coma reivindicação 1 em que o passo (1) tem lugar durante 5 minutos para produzir uma mistura homogenizada; o passo (2) tem lugar durante 10 a 15 minutos para formar uma mistura activa; e o passo (5) tem lugar durante 5 a 15 minutos para formar uma composição farmacêutica tendo uma distribuição uniforme do ingrediente activo e potência uniforme.
- 3. O processo da reivindicação 1 ou reivindi cação 2, em que o referido ingrediente activo é seleccio- 3 ΡΕ1383482 nado do grupo constituído por cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-nafta-len-2-ol; (-)-cís-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,1, 8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-l, 2,3, 4-tetra-hidronaftalen-1-(4'-pirro-lidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4—(2— piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ol; e 1-(4'-pirrolodinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto. 4. 0 processo da reivindicação 3, em que o referido ingrediente activo é cís-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável. 5. 0 processo da reivindicação 3, em que o referido ingrediente activo é (-)-cís-6-fenil-5-[4-(2-pir-rolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ol; ou um seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável . 6. 0 processo da reivindicação 5, em que o re ferido ingrediente activo é um sal D-tartarato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaf talen-2-ol . 4 ΡΕ1383482 7. 0 processo de qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo ainda o passo de processamento da referida composição farmacêutica numa forma de dosagem unitária. 8. 0 processo da reivindicação 7, em que o referido ingrediente activo está presente na referida forma de dosagem numa quantidade desde 0,01 até 10,0 mg.
- 9. O processo da reivindicação 8, em que o referido ingrediente activo está presente na referida forma de dosagem unitária numa quantidade desde 0,1 até 3,5 mg.
- 10. O processo da reivindicação 7, em que o referido dióxido de silício está presente numa quantidade desde 0,1% até 2% em peso da referida forma de dosagem unitária.
- 11. O processo da reivindicação 10, em que o referido dióxido de silicio está presente numa quantidade desde 0,15% até 1,0% em peso da referida forma de dosagem unitária.
- 12. Uma composição farmacêutica preparada pelo processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende um ingrediente activo, dióxido de silicio, e pelo menos um excipiente, veiculo, ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o ingrediente activo está presente numa 5 ΡΕ1383482 quantidade inferior a 10% p/p de ingrediente activo e o referido dióxido de silicio está presente numa quantidade desde 0,1 até 2 por cento de peso.
- 13. A composição farmacêutica da reivindicação 12 compreendendo um sal D-tartarato de (-)-cís-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidro- naftalen-2-ol.
- 14. A composição farmacêutica da reivindicação 13, em que o referido sal D-tartarato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronafta-len-2-ol está presente numa quantidade inferior ou igual a 4,0% p/p. Lisboa, 7 de Setembro de 2007
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