UA51676C2 - (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція - Google Patents
(-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA51676C2 UA51676C2 UA98042214A UA98042214A UA51676C2 UA 51676 C2 UA51676 C2 UA 51676C2 UA 98042214 A UA98042214 A UA 98042214A UA 98042214 A UA98042214 A UA 98042214A UA 51676 C2 UA51676 C2 UA 51676C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- ylethoxy
- pyrrolidin
- tetrahydronaphthalen
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 9
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- -1 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 101100403745 Mus musculus Myot gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000006408 female gonad development Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
(-)Цис-6(S)-феніл-5(R)-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол D-тартрат як агоніст естрогену, спосіб його одержання, фармацевтична композиція з ним, способи лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується 1-Іцис-6/5/-феніл-5/К/-І(4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл) 2 -5,6,7, 8-тетрагідронафталін-2-ол Ю-тартрату, що корисний як агоніст естрогену, та способу його одержання.
Одержання /-/цис-6/5/-феніл-5/К/- (|4-/2-піролідинш-1-ілетокси/феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу в виді вільної основи та його солі з К-/-/-1,1-біназтил-2,2'-діллгідро-фосфатом /К-діпар/ описано в Патентній
Заявці США з серійним номером 08/369,954, текст якої включений тут як посилання.
Завданням цього винаходу е сіль винної кислоти /-/цис-6/5/-феніл-5/К/-(4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл 70 -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол. Ю-тартрат.
Іншим завданням цього винаходу є спосіб одержання/-/цис-6/5/-феніл-5/К/-(4-/2-піролідин-1-ілетокси/фенілі -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол Ю-тартрату, який включає : 1. розчинення рацемічного або частково оптичне збагаченого 1-Іцис-6/5/-феніл-5/К/-І(4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл)| -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу в киплячому 72 водному етанолі з одержанням розчину; 2. додання до указаного розчину еквімолярної кількості О-винної кислоти, розчиненої в водному етанолі, з одержанням другого розчину; 3. охолодження указаного другого розчину; та 4. збір продукту, одержаного на стадії 3.
Іншим аспектом цього винаходу е створення фармацевтичної композиції, яка вкллчає 1-Іцис-6/5/-феніл-5/К/-І(4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл)| -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол О-тартрат та фармацевтичне прийнятний носій.
Ще одним аспектом цього винаходу є створення способів лікування або профілактики захворювань або симптомів, які піддаються лікуванню або профілактиці за допомогою агоністів естрогену, що включають с введення ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, ефективної кількості Ге) 1-Іцис-6/5/-феніл-5/К/-(4-/2-піролідин-1-ілетокси/фенілі -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол ЮО-тартрату.
Рацемічний 1-Іцис-6/5/-феніл-5/К/-І(4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл)| -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол містить 2 асиметричних вуглеці, що відповідають двом оптичне активним сполукам. Попередньо виконують розділення цього рацемату за допомогою кристалізації солі К-/-/-1,1-бінафтил-2,2'-ділгідрофосфатом ее, /к-Біпар/, як описано в Патентній Заявці США з серійним номером 08/369,954. Так як К-Біпар не є сіллю, - придатною для фармацевтичного застосування, К-ріпар продукт необхідно додатково перевести в вільну основу та зрештою в фармацевтичне придатну сіль. о
Знайдено, що Ю-винна кислота утворює в водному етанолі сіль 1: 1 з рацемічним або частково оптичне - де збагаченим /-/цис-6/5/-феніл-5/К/-І(4-/2-піролідин-1-ілетокси/фенілі -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олом. 325 Після охолодження потрібний /-/ ізомер відділяється в виді речовини та його легко збирають, забезпечуючи о таким чином фармацевтично придатну сіль /-/цис-ізомера з високим виходом та чистотою за допомогою одностадійної реакції. Переважним розчинником для цієї процедури є водний етанол, переважною сумішшю є 95965 водний етанол. «
Цей винахід легко здійснити шляхом розчинення рацемічного або частково оптично збагаченого З 50 1-Іцис-6/5/-феніл-5/К/-(4-/2-піролідин-1-ілетокси/феніл| -5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу з еквімолярною с кількістю Ю-винної кислоти в киплячому водному етанолі, переважно 9595 етанолі. Кількість розчинника повинна
Із» бути достатньою для повного розчинення солі. Знайдено, що ця кількість складає від 10 до 15мл на грам рацемічної сполуки.
Після охолодження до кімнатної температури потрібний /-/ цис-ізомер відділяється в виді речовини. Цей продукт має оптичну чистоту біля 9595. Промивання 9595 етанолом при кип'ятінні зі зворотним холодильником і-й дає продукт з оптичною чистотою більше 9995. - Сполука цього винаходу є цінним агоністом естрогену і корисна для оральної контрацепції; полегшення симптомів мене-паузну профілактики загрозливого або звичного викидня; полегшення дисменореї; полегшення б дисфункціональної маткової кровотечі; полегшення ендометріозу; допомоги в оваріальному розвитку; лікуванні -і 20 вугрів; зменшення надлишкового росту волосся на тілі у жінок/гірсутизм/; профілактики та лікування серцево-судинних захворювань; профілактики та лікування атеросклерозу; профілактики та лікування щи остеопорозу; лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози та ожиріння при карциномі передміхурової залози /рговзіаійс сагсіпота обезйу/; і пригнічення післяпологової лактації. Ця сполука також діє благотворно на рівень ліпідів плазми та, таким чином, корисна при лікуванні та профілактиці 29 гіперхолистеринемії.
ГФ) При тому, що сполука цього винаходу є агоністом естрогену в кістках, вона є антиестрогенові в тканині молочної залози і тому може бути корисна при лікуванні та профілактиці раку молочної залози. о Регуляція та профілактика ендометріозу
Схема ендометріозу, викликаного хірургічним втручанням, ідентична описаній в роботі: допев, Асіа 60 Епдоегіпо! /Сорепі/ 106:282-8. Використовують дорослих самок щурів Спагіез Кімег Зргадие-бамеу СОФ /200 - 240г/. Роблять навскісний вентральний розтин шкіри та мускулатури стінки тіла. Вирізають сегмент правого роговидного відростка матки /гідні шіегіпе погп/, міометрій відділяють від ендометрія та розрізують сегмент вздовж. Секції ендометрію 5 х 5мм з епітеліальною вистілкою, з'єднаною зі стінкою тіла, пришивають чотирма кутами до м'яза, використовують поліефірну нитку /Е(Шех 7 - О8/. Критерієм життєздатності трансплантата є бо накопичення рідини, аналогічне тому, що відбувається в матці в результаті естрогенної стимуляції.
Через три тижні після трансплантації ендометріальної тканини /43 тижні/ проводять лапаротомію тварин, вимірюють за допомогою циркуля об'єм експлантата /довжина х ширина х висота/ в мм та починають обробляння. Тваринам вводять підшкірно на протязі З тижнів від 10 до 100Омг/кг/день сполуки відповідно до
Цього винаходу. Тваринам, які несуть ендометріальні експлантати і служать як контрольні, на протязі З тижнів вводять підшкірно 0,1мл/день кукурудзяної олії. Після закінчення 3-й тижневого періоду оброблення /16 тижнів/ проводять лапаротомію тварин та вимірюють об'єм експлантата. Через вісім тижнів після припинення оброблення /414 тижнів/ тварин умертвляють; знову вимірюють експлантат. Проводять статистичний аналіз об'єму експлантата за допомогою аналізу відхилень. 70 Вплив на вагу простати
Тримісячним самцям щурів З5ргадпе-Оаміеу щоденно на протязі 14 днів вводять шляхом підшкірної ін'єкції або наповнювач /1095 етанол в воді/,, або естрадіол /ЗОмкг/кг/ або тестостерон /1мг/кг/, або сполуку відповідно до винаходу цього /п - б/на групу/. Через 14 днів тварин умертвляють, вирізають простату та визначають вагу вологої простати. Визначають середнє значення ваги та визначають статистичне значення /р « 7/5 9,05/, використовуючи і-крнтерій Стюдента, в порівнянні з групою, обробленою наповнювачем.
Сполука цього винаходу зменшує вагу простати в порівнянні з наповнювачем. Тестостерон не діє ніяк, тоді як естроген при дозі ЗОмкг/кг зменшує вагу простати.
Густина кісткової мінеральної речовини.
Густина кісткової мінеральної речовини /допе тіпега! депзйу/, вимірювання мінерального вмісту кістки, 2о Підрахунки для міцності кістки більше 8095. Втрата густини кісткової мінеральної речовини з віком та/або внаслідок хвороби зменшує міцність кістки та робить її більш схильною до перелому. Мінеральний вміст кістки у людей та тварин точно визначають за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії /ОЕКА/, таким чином можна кількісно визначати зміни на рівні 195. Автори застосовують ЮОЕХА для оцінки змін густини кісткової мінеральної речовини, що викликані деоїцитом естрогену, з наступною оваріоектонією /хірургічна, вилучення сч ов ЯєЧНИКІв/ та обробленням наповнювачем, естрадіолом /Е2/, кеоксифеном /ралоксифеном/ або іншими агоністами естрогену. Метою цих досліджень є оцінка за вимірюваннями способом ОЕХА здатності сполук цього винаходу і) запобігати ушкодженню кістки внаслідок дефіциту естрогену.
Проводять двосторонню оваріоектомію або симуляцію хірургічного втручання /зпат зигдегу/ у 4 - б-місячнкх самок /5-Ю0/ щурів та дають їм відновитися від анестезії. Щоденно на протязі 28 днів щурам вводять за Ге
Зо допомогою підшкірної ін'єкції або орально Через шлунковий зонд різні дози /наприклад, 10 - 100Омкг/кг/день/ сполуки цього винаходу. Всі сполуки зважують і розчиняють в 1095 етанолі в стерильному сольовому розчині. -
Через 28 днів щурів убивають, відрізають стегна і звільняють від м'яса. Стегно поміщають на прилад Ноіодіс, Ге
ОРМКІООСОМУ /Ноподіс, Іпс. УМактат, МА/ та визначають густину кісткової мінеральної речовини в периферичній частині стегна на ділянці 1 - 2см від дальнього кінця стегна, використовуючи одержане від Ноіодіс програмне -- забезпечення з високою розділовою здатністю. Густину кісткової мінеральної речовини визначають за ю допомогою відокремлення мінерального вмісту кістки на. ділянці периферичної стегнової кістки. Кожна група містить, принаймні, б тварин. Для кожної тварини здержують середнє значення густини кісткової мінеральної речовини та., використовуючи 1-критерій, визначають статистичні відхилення /р « 0,05/ від результатів груп з оваріоектомією та симуляцією хірургічного втручання, що оброблені наповнювачем. «
Дослідження іп міго зв'язування рецептором естрогену. з с Дослідження іп мійго зв'язування рецептором естрогену, яке визначає здатність сполук згідно з цим винаходом витісняти ІЗНІ-естрадіол з рецептора естрогену людини, одержаного рекомбінантними способами в ;» дріжджах, використовують для визначення властивості зв'язування рецептора естрогену сполук відповідно до цього винаходу. В цьому досліджені використовують такі матеріали : /1/ буфер для дослідження ТО-0,3 /містить 10 нм Ттід, рН7,б, 0,3М хлорид калію та 5мМ ОТ, рН7,6/; /2/ радіоактивний ліганд, що використовується, є с ІЗНІ-естрадіолом, одержаним від Мем/ Епдіапа Мисіеаг; /3/ використовуваний неактивний ліганд є естрадіолом, одержаним від Зідта; /4/ реконбінатний рецептор естрогену людини, ПЕК. - Розчин сполуки готують в ТО-0.3 з 496 ДМСО та 1695 етанолу. Тритований естрадіол розчиняють в ТО-0,3
Ге» таким чином, щоб кінцева концентрація в дослідженні складала 5нМ.
Такой за допомогою ТО-0,3 розбавляють ПЕК, таким чином, щоб загальний білок складав 1,1Омкг в кожній
Ш- досліджуваній комірці. Використовуючи планшети для мікротитрування в кожен інкубат додають 5Омил
Ф неактивного естрадіолу /неспецифічне зв'язування/ або розчину сполуки, 20мил тритованого естрадіолу та
ЗОмкл розчинів ПЕК. Кожен планшет містить в трьох екземплярах повне зв'язування та різні концентрації сполуки. Планшети інкубують на протязі ночі при 42С. Потім реакцію приєднання припиняють, додаючи та перемішуючи 100мл З9о гідроксіапатиту в 10мМ Ттів, рН7,б і інкубуючи на протязі 15 хвилин при 42С. Суміші центрифугують та осад промивають чотири рази за допомогою 195 Тпйоп-ХТ0О0О в 10мММ Ттіе, рН7,6б. Осади о гідроксіапатиту суспендують Есоесіпі А та вимірюють радіоактивність, застосовуючи спосіб бета-сцинтиграфії. ко Визначають значення для всіх тричі виміряних точок /число імпульсів за хвилину, імп./хв/. Розраховують специфічне зв'язування шляхом віднімання кількості імп./хв для неспецифічного зв'язування /визначеного як бо імпульси, які залишаються після розділення реакційної суміші, що містить рекомбінантний рецептор, радіоактивний ліганд та надлишок неміченсво ліганда/ від загальної кількості імп./хв /визначеної як імпульси, які залишаються після розділення реакційної суміші, що містить лише рекомбінантний рецептор, радіоактивний ліганд/. Здатність сполуки визначають за допомогою визначень ІС5О /концентрація сполуки, необхідна для 5095 інгібування загального специфічного зв'язування тритованого естрадіолу/. Визначають специфічне зв'язування в 65 присутності різних концентрацій сполуки та розраховують як. відсоток специфічного зв'язування від загального специфічного зв'язування радіоактивного ліганда. Дані подані як відсоток інгібування сполукою /лінійна шкала/
відносно концентрації сполуки /логарифмічна шкала)/.
Вплив на загальний рівень холестерину
Вплив сполуки за цим винаходом на загальний вміст холестерину в плазмі визначають таким чином. Зразки крові відбирають за допомогою пункції серця під анестезією у 4 - б-місяч-них санок /5-Ю0/ щурів, яким проводять двосторонню оваріоектомію та обробляють досліджуваною сполукою /10 - 100Омкг/кг/день.. наприклад, підшкірне або орально на протязі 28 днів, або обробляють наповнювачем на протязі такого ж часу/ або проводять симуляцію хірургічного втручання. Кров вміщують в пробірку, що містить ЗОмкл 595 ЕДТА /ЛОмкл
ЕДТА /1 ми крові/. Після центрифугування зі швидкістю 2500о6б./хв на протязі 10 хвилин при -20 «С плазму 7/0 вилучають і зберігають при -202С0. Загальний холестирин визначають, використовуючи стандартний набір для перментативних визначень від Зідта Оіадповіїсв /Процедура Мо 352/.
Вилив на ожиріння
На10-місячних самках Зргадпе-Оаулеу щурів вагою близько 450г проводять симуляцію оперативного втручання або оваріоектомію /ОМХ/ та вводять їм орально наповнювач, 17а етинілестрадіол при дозі 75 ЗОмг/кг/день або сполука за цим винаходом при дозі 10 - 100Омг/кг/день на протязі 8 тижнів. В кожній підгрупі знаходиться 6 - 7 щурів. На наступний день дослідження визначають склад тіла для всіх щурів, застосовуючи установку подвійної рентгенівської абсорбціометрії - да! епегду х-гау адзогріотейгу /НоЇдоїс ОМ - 1000ЛМ/, оснащену програмним забезпеченням для сканування всього тіла, яке показує співвідношення маси тіла з жиром та маси тіла без жиру.
Зменшення жирової маси тіла указує на те, що сполука відповідно до цього винаходу корисна для запобігання та лікування ожиріння.
Засоби проти захворювання простати, раку молочної залози, ожиріння, серцево-судинних захворювань, гіперхолестеринемії та остеопорозу, що містять сполуку за цим винаходом, можна вводити тваринам, включаючи людей, орально або парентерально в вигляді звичайних препаративних форм, таких як капсули, Га Мікро-капсули, таблетки, гранули, порошки, пастилки, пілюлі, суппозиторії, ін'єкції, суспензії та сиропи.
Засоби проти захворювань простати, раку молочної залози, ожиріння, серцево-судинних захворювань, о гіперхолестеринемії та остеопорозу, що містять сполуку за цим винаходом, можна одержати загальновідомими способами, використовуючи звичайні органічні або неорганічні добавки, такі як наповнювач /наприклад,, сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію або карбонат кальцію)/, Ге) зв'язуюче /наприклад, целюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметізлцелюлоза, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, гуміарабік, поліетиленгліколь, сахароза або крохмаль/, дезінтегратор /наприклад, - крохмаль, карбоксшіетилцелкиоза, гідроксипропілігрохмаль, низькозаміщена гідроксипропілцелкиїоза, «о бікарбонат натрію, фосфат натрію, фосфат кальцію або цитрат кальцію/, змащувальні речовини /наприклад, стеарат магнію, легка безводна крем'яна кислота, тальк або лаурилсульфат натрію/, агент для смаку і запаху -- /наприклад, лимонна кислота, ментол, гліцин або апельсиновий порошок/, консервант /наприклад, бензоат натрію, бісульфат натрію, метилпарабен або пропілпарабен/, стабілізатор /наприклад, лимонна кислота, цитрат натрію або оцтова кислота, суспендуючий алент /наприклад,, метилцелюлоза,- палівінілпіроліг-. дон або стеарат алюмінію/, диспергуючий агент /наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза/, розріджувач /наприклад, вода/, та « основний парафін /наприклад, кокосова олія, білий вазелін або поліетиленгліколь/. Кількість активного інгредієнта в фармацевтичній композиції може бути на рівні, який дає потрібний терапевтичний ефект, - с наприклад, від 0,1 до 5Омг в стандартній дозованій формі для орального та парентерального застосування. ц Звичайно активний інгредієнт може вводитися від одного до чотирьох разів на день при стандартному "» дозуванні від 0,1 до 5Омг для пацієнтів-людей, але указане вище дозування можна належним чином варіювати в залежності від віку, ваги тіла та медичних симптомів пацієнта і типу приймання. Пацієнтам-людям переважна доза від 0,25 до 25мг. Перевагу надають одній дозі на день. с Використаний тут термін "лікування" включає запобіжне /профілактика/ та паліативне лікування. -3з Одержання 1
Рацемічний цис-6б-фейіл-5/К/-(4-/2-піролідин-1-ілетокси/ -феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол
Ге») Стадія А.
Цис-1- 42-. |Д4-/6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікс|-етил)піролідин. і Розчин гідрохлориду 1- 42- (|4-/б-метокси-2-г-еніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікс|-етил)піролідину//
Я») нафтоксиденгідро-хлориду/ /1,0г, 2,15ммоля/ в 20мл абсолютного етанолу, що містить 1,0г гідроксиду паладію на вуглеці, гідрують при тиску 3,515кг/см? /5БОфунт/дюйм?/ та 202С на протязі 19 годин. Після фільтрації та випарювання одержують 86З3мг 1939067 1- - 225 |Д-/в-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікс|-етил Зпіролідину: "Н-ЯМР /СОСІ2/ :8:3,50 - 3,80
ГФ) /м, ЗНУ/, 3,85 /с, ЗН/, 4,20 - 4,40 /м, ЗН/, 6,80 - 7,00 /м, ЗН/, МС: 428 /Р 7 1/. т Стадія Б
До розчину 400Омг /0,94ммоля/ продукту зі стадії А в 25 мл метиленхлориду при 02С додають краплями при перемішуванні 4,7мл /4,7ммоля/ 1,0М розчину триброміду бору в метиленхлориді. Через три години при 60 кімнатній температурі реакційну суміш виливають в 1О00О0мл швидко перемішуваного насиченого водного бікарбонату натрію. Органічний шар відділяють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують, одержуючи 287мг /вихід 74905/ указаної в заголовку речовини в виді вільної основи. ТН-ЯМР /С0ОЇ 3/5 3,35 /дд, 1Н/, 4,00 /т, 2Н/, 4,21 /д, 71Н/, 6,35 /АВ, квартет, 4Н/. Відповідну сіль гідрохлориду одержують, при 65 обробленні розчину основи надлишком 4М НСЇ в діоксані з наступним випарюванням досуха та розтиранням з ефіром. МС: 415 /Р7 к 1/,
Нижче описаний альтернативний спосіб, корисний для Одержання 1.
Стадія А. 1- 42- |(4-/6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікси|етил)піролідин.
Суміш безводного Сесіз /138г, 5бОомполей/ та ТГФ /500мл/ енергійно перемішують на протязі 2 годин. В окремій колбі охолоджують до -782С розчин 1-(2-/4-бромфенокси/етил|-піролідину /100г, 3З7Оммолей/ в ТГФ
Лобомл/ та повільно на протязі 20 хвилин додають н-Виї /2,6М в гексані, 169мл, 440ммолей /. Через 15 хвилин розчин додають до охолодженої до -78"С пасти СесСіз через трубочку і реакційну суміш переміщують на протязі 2 годин, при -782С. Розчин б-метокси-1-тералону /65,2г, З7/Оммолей/ в ТГФ /1000мл/ при -787"С додають через 70 трубочку до реагента арилцерію. Реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури та перемішують на протязі повних 16 годин. Суміш фільтрують через прокладку з целіту. Фільтрат концентрують в вакуумі і додають ЗМ НС /500мл/ та ЕЬ2О /500мл/. Після переміщування на протязі 15 хвилин шари розділяють.
Потім водний шар промивають двічі за допомогою ЕБО. Об'єднані органічні шари сушать /Ма5оО,/, фільтрують та концентрують, одержуючи б-нетокси-1-тетралон /22г/. Водний шар підлуговують до рНІ12 за допомогою 5М 75 Маон та додають 1595 водний /МН./2СО3з /1000мл/. Водну суміш двічі екстрагують за допомогою СН»осі о.
Органічний розчин сушать /Ма5О)/, фільтрують та концентрують, одержуючи коричневе масло. Домішки відгонять /110 - 1409 та О,2мм рт. ст./, одержуючи продукт /74г, 579б6/. ТН-ЯМР 1250МГц, СОСІ5/ 5 7,27 Ід, У 8,7Гц, 2Н/, 6,92 - 6,99 /м, ЗН/, 6,78 /д, 9У - 2,6ГЦц, 71Н/, 6,65 /дд, У - 86Гц і 2,6ГцЦ, 1Н/, 5,92 /, 9 - 4,7ГЦ, ТН/, 4,15 /т, 9) - 6,0Гц, 2Н/, 3,80 /с, ЗН/, 2,94 л, 9 - 6,0ГцЦ, 2Н/, 2,81 /т, 9) - 7,6Гц, 2Н/, 2,66 /м, 20. 2НІ, 2,37 /п, 2Н/, 1,84 /м, 4Н/.
Стадія Б 1- 42- |4-/6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікси|етил)піролідин/
Піридиніибромідпербронід /21,22г, 60,55ммоля/ додають порціями до розчину /-1- 12-
І4-/б-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікси|-етил )піролідину /23г, 72ммоля/ в ТГФ //ООмл/. се
Реакційну суміш перемішують на протязі 60 годин. Осад відфільтровують через шар целіту за допомогою ТГФ, о
Брудно-білу тверду речовину розчиняють в СН оСіо та Меон і відфільтровують з .целіту. Органічний розчин промивають 0,5М водною НСЇ, а потім насиченим водним МанНнсСоО»з. Органічний розчин сушать /Мазо,/, фільтрують та концентрують, одержуючи коричневу тверду речовину /21,5г, 8395 /. "Н-ЯМР /250КГц, СОСІв/: 5 7,14 /д, 1 - 8,7ГЦ, 2Н/, 6,97 /д, 3 - 8,8Гц, 2Н/, 6,71 /д, У - 2,2ГЦ, 1Н/, 6,55 /м, 2Н/, 4,17 /л, 9 - 5,0Гц, ісе) 2НІ, 3,77 /с, ЗН/,. 2,96 /м, 4Н/, 2,66 /м, 4Н/, 1,85 /м, 4Н/. ча
Стадія В
Гідрсхлорид 1- 12- І4-/б-метокси-2-феніл-3,4-дигідронафталін-1-іл/фенікси|-етил)піролідин со
Інапоксиденгідрохлорид/. «-
До суміші 1- 42- (|4-/б-метокси-2-феніл-3,4-дигідронафталін-1-іл/фенікси|-етил)піролідину /19г, 44ммоля/,
Зо фенілборонової кислоти /7,0г, 57ммоля/ та тетракіс /трифенілпосфоній / паладій /1,75г, 1,51ммоля/ в ТГФ іт) /З00мл/ додають Мансо»з /13г, 12З3ммоля/ в Н»О /О0мл/. Реакційну суміш нагрівають при кипінні зі зворотним холодильником на протязі 18 годин. Шари розділяють та органічний шар промивають Н 250, а потім сольовим розчином. Органіпний розчин сушать /Ма5О)/, фільтрують та концентрують, одержуючи 17,98г коричневої « твердої речовини. Залишок розчиняють в суміші 1 : 1 СНьоСІі» і Ео6Ас /250О0мл/ та додають 1М НСІ в ЕБО /О0мл/.
Після перемішування на протязі 2 годин продукт залишають кристалізуватися з розчину та шляхом фільтрації в) с збирають 11г речовини. Концентрування маточника до пол світного об'єму дає додатково 7,Зг продукту. "» Стадія Г " Цис-1- 42- |4-/6-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікси|етил)піролідин.
Гідрохлорид 1- 12- І4-/б-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікси|етил)піролідину
Інафоксиденгідрохлориду/ /75г, 132ммоля/ розчиняють в 1000мл ЕЮН та З0Омл Меон. Додають сухий Ра/ОН/» і-й на вуглеці та суміш гідрують на протязі 68 годин при 502С і тиску 3,515кг/см 2 /ЗОфунт/дюйм?/ на вібраторі - Парра /Раїт зпакКег// Каталізатор відфільтровують при використанні целіту та розчинники відлучають в вакуумі.
Одержану білу тверду речовину розчиняють в СН 2Сі»о та розчин промивають насиченим водним Мансоз. б Органічний розчин сушать /Ма5О)/, фільтрують та концентрують, одержуючи брудно-білу тверду речовину -020/62,6г, 909р/.
Стадія Д щи Цис-6-феніл-5- |4-/2-піролідін-1-ілетокси/феніл)| - 5,6,7,8-тетрагідронафтапін-2-ол.
Суміш Цис-1- 42- І4-/б-метокси-2-феніл-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл/фенікси|етил)іпіролідину -:Л2Гг, 28ммолей/, оптової кислоти //Бмл/ та 4895 НВг //5мл/ нагрівають при 1007" на протязі 15годин. Розчин 29 охолоджують та одержаний білий осад збирають фільтрацією. Сіль гідробромід /9,бг, 6б995б/ розчиняють в
ГФ) СНеСІЗ/Меон та перемішують з насиченим водним МансСоз. Пари розділяють і потім водний шар екстрагують за юю допомогою СНСІз/Меон. Об'єднані органічні пари сушать /Ма5О,/, фільтрують та концентрують, одержуючи продукт в вигляді брудно-білої піни. 1Н-ЯМР /250МГц, СОСІ5/ 5 7,04 /м, ЗН/, 6,74 /м, 2Н/, 8,63 /д, 9 - во 8,3Гц, 2Н/, 6,50 /и, ЗН/, 6,28 /д, 9 - 8,6ГцЦ, 2Н/, 4,14 /д, у - 4,9ГцЦ, 71Н/, 3,94 /т, 9У - 5,3Гц, 2Н/, 3,24
Ідд, у - 12,514,1ГЦ, 1Н/, 2,95 /м, 4Н/, 2,78 /м, 4Н/, 2,14 /м, 1Н/, 1,88 /м, 4Н/, 1,68 /м, 1Н/.
Приклад 1 1-/Цис-6/5/-феніл-5/К/-(4-/2-піролідин-1-ілетокси/-феніл/)-5,8,7 8-тетрагідронафталін-2-од. О-тартрат б5
АЖ СУ се пелет 7 н ; І еквівалент н Ж он
О-винної к-ти и
Фф ЕКОН/НЬО Ф Т пораненнях «о - г д осв фониь, що о; но но
Рацемічний амін Прикладу 1 /5г, 12,1ммоля/ в суміші 95 : 5 абсолютного етанолу/води /5Омл/ обробляють розчином ЮО-винної кислоти /1,83г, 12,моля/ в суміші 95 : 5 абсолютного етанолу/води /20мл/. Суміш нагрівають 79 при спокійному кипінні зі зворотним холодильником та одержують гомогенний розчин. Після нагрівання на протязі 10 хвилин суміші дають охолонути і перемішують при температурі навколишнього середовища /-252С/ на протязі ночі. Сіль осаджують в вигляді білої твердої речовини та збирають шляхом фільтрації з відсмоктуванням, промивають абсолютним етанолом /20мл/ і сушать при відсмоктуванні. Зібрану білу тверду речовину /З3,75г/, потім сушать в вакуумі /поизе уасиит/ при кімнатній температурі /252С/, одержуючи 2,77г /8196 від теоретичного виходу/. Дослідження способом хіральної високоефективної рідинної хроматографії показує оптичну чистоту 95 : 5 з перевагою потрібного енантіомера.
Білу тверду речовину /2,77г/ суспендують в суміші 95 : 5 абсолютного етанолу/води /28мл/, нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником та перемішують на протязі З,5годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш гранулюють на протязі ночі. Білу тверду речовину збирають шляхом фільтрування з сч 29 відсмоктуванням, промивають етанолом /15мл/ та сушать з відсмоктуванням. Після сушіння в вакуумі /поизе Ге) масиуцт/ та кімнатній температурі одержують 2,48г /95905 від теоретичного виходу/ виділеної солі з оптичною чистотою » 99 : 1, судячи з дослідження способом хіральної високоефективної рідинної хроматографії. (Се)
Claims (11)
1. (УЦис-6(5)-феніл-5(К)-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол ЮО-тартрат. ке,
2. Спосіб одержання сполуки «- (-)цис-6(5)-феніл-5(К)-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол. О-тартрату, який відрізняється тим, що він включає: о а) розчинення рацемічного або частково оптично збагаченого цис-б-феніл-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-олу в киплячому водному етанолі з одержанням розчину; « б) додання до указаного розчину еквімолярної кількості О-винної кислоти, розчиненої в водному етанолі, з одержанням другого розчину; но) с в) охолодження указаного другого розчину та "» г) збір продукту, одержаного на стадії в).
" З. Спосіб лікування захворювань або станів, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, який відрізняється тим, що він включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п.1. і-й
4. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є остеопорозом.
-
5. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є серцево-судинним захворюванням при гіперліпідемії. Ме
6. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указане захворювання є захворюванням передміхурової залози. -І 20
7. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є гіперхолестеринемією.
8. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є ожирінням. щи
9. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є раком молочної залози.
10. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що указані захворювання або стан є ендометріозом.
11. Фармацевтична композиція, що включає 29 (-3цис-6(5)-феніл-5(К)-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілі-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол О-тартрат в ГФ) ефективній кількості та фармацевтично прийнятний носій. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US612595P | 1995-11-02 | 1995-11-02 | |
| PCT/IB1996/001049 WO1997016434A1 (en) | 1995-11-02 | 1996-10-04 | (-) cis-6(s)-phenyl-5(r)[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol d-tartrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51676C2 true UA51676C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=21719433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98042214A UA51676C2 (uk) | 1995-11-02 | 1996-04-10 | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
Country Status (43)
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| GB9703109D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Smith & Nephew | Compositions |
| AU3342099A (en) * | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
| PA8475901A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica |
| ES2220005T3 (es) * | 1998-06-16 | 2004-12-01 | Pfizer Products Inc. | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2. |
| YU26700A (sh) * | 1999-05-24 | 2002-06-19 | Pfizer Products Inc. | Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin |
| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| CO5271696A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad |
| CO5251465A1 (es) * | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
| ATE333450T1 (de) * | 2000-04-07 | 2006-08-15 | Pfizer Prod Inc | Metabolite von estrogen-agonisten/-antagonisten |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| DE60124616T2 (de) | 2000-05-08 | 2007-09-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors |
| IL145838A (en) * | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
| TWI303990B (en) | 2000-10-17 | 2008-12-11 | Pfizer Prod Inc | New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health |
| AU781168B2 (en) | 2001-01-26 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist |
| AU2756602A (en) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Pfizer Products Inc. | Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function |
| AP2003002900A0 (en) | 2001-05-01 | 2003-12-31 | Pfizer Prod Inc | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
| CN1599606A (zh) * | 2001-07-31 | 2005-03-23 | 辉瑞产品公司 | 包含雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素与孕激素组合的药物组合物、试剂盒和方法 |
| RU2317104C2 (ru) * | 2001-09-24 | 2008-02-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид | Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения |
| RU2278861C2 (ru) * | 2002-03-28 | 2006-06-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией |
| PA8576201A1 (es) * | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| JP2008503561A (ja) * | 2004-06-21 | 2008-02-07 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬 |
| BRPI0512245A (pt) * | 2004-06-30 | 2008-02-19 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto |
| EP1899310B1 (en) | 2005-06-22 | 2010-09-29 | Pfizer Products Inc. | Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride |
| CZ2007373A3 (cs) * | 2007-05-29 | 2008-12-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy lasofoxifenu |
| EP2424839A4 (en) | 2009-04-29 | 2012-10-17 | Glenmark Generics Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE |
| KR101149529B1 (ko) | 2009-09-11 | 2012-05-25 | 한국화학연구원 | 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN103113323B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-11-11 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法 |
| NZ752443A (en) | 2016-10-11 | 2022-11-25 | Univ Duke | Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer |
| CN112261937B (zh) | 2018-04-10 | 2023-11-14 | 杜克大学 | 乳腺癌的拉索昔芬治疗 |
| KR20220115062A (ko) | 2021-02-09 | 2022-08-17 | (주)오스티오뉴로젠 | 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3234090A (en) * | 1962-09-10 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers |
| US3522319A (en) * | 1964-01-23 | 1970-07-28 | Ciba Geigy Corp | Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
-
1996
- 1996-04-10 UA UA98042214A patent/UA51676C2/uk unknown
- 1996-09-30 TW TW085111903A patent/TW518327B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 TW TW091125091A patent/TW581766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 DK DK96931206T patent/DK0876359T3/da active
- 1996-10-04 CA CA002236673A patent/CA2236673C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 AT AT96931206T patent/ATE248827T1/de active
- 1996-10-04 WO PCT/IB1996/001049 patent/WO1997016434A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-04 DE DE69629837T patent/DE69629837T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 EP EP96931206A patent/EP0876359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 HU HU9900087A patent/HU227521B1/hu unknown
- 1996-10-04 TR TR1998/00783T patent/TR199800783T2/xx unknown
- 1996-10-04 RU RU98110128/04A patent/RU2162465C2/ru active
- 1996-10-04 SI SI9630635T patent/SI0876359T1/xx unknown
- 1996-10-04 ES ES96931206T patent/ES2203713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 JP JP09517180A patent/JP3088020B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 BR BR9611436A patent/BR9611436A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-04 AU AU69984/96A patent/AU708841B2/en not_active Expired
- 1996-10-04 SK SK542-98A patent/SK282172B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 US US09/065,094 patent/US5948809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 CN CN96198048A patent/CN1067065C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 NZ NZ318498A patent/NZ318498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 PL PL96326498A patent/PL188633B1/pl unknown
- 1996-10-04 PT PT96931206T patent/PT876359E/pt unknown
- 1996-10-04 IL IL12402796A patent/IL124027A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 CZ CZ19981320A patent/CZ287341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 RO RO98-00926A patent/RO119829B1/ro unknown
- 1996-10-04 KR KR1019980703251A patent/KR19990067280A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 GT GT199600085A patent/GT199600085A/es unknown
- 1996-10-23 AR ARP960104862A patent/AR004078A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-29 HR HR960503A patent/HRP960503B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 PE PE1996000753A patent/PE17698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-30 MA MA24381A patent/MA23998A1/fr unknown
- 1996-10-30 DZ DZ960158A patent/DZ2114A1/fr active
- 1996-10-30 TN TNTNSN96134A patent/TNSN96134A1/fr unknown
- 1996-10-30 EG EG95996A patent/EG21095A/xx active
- 1996-10-31 AP APAP/P/1996/000880A patent/AP713A/en active
- 1996-11-01 ZA ZA9609212A patent/ZA969212B/xx unknown
- 1996-11-01 YU YU57896A patent/YU49123B/sh unknown
- 1996-11-01 CO CO96057925A patent/CO4770967A1/es unknown
- 1996-11-04 UY UY24362A patent/UY24362A1/es unknown
-
1998
- 1998-04-16 IS IS4718A patent/IS1855B/is unknown
- 1998-04-29 OA OA9800046A patent/OA11009A/en unknown
- 1998-04-30 NO NO19981962A patent/NO310358B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-21 BG BG102474A patent/BG63943B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA51676C2 (uk) | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція | |
| US6153622A (en) | Estrogen agonists/antagonists | |
| KR20100099115A (ko) | 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
| EA016613B1 (ru) | Селективные модуляторы рецепторов эстрогена для лечения вазомоторных симптомов | |
| CZ253794A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting endometriosis | |
| CN107337621A (zh) | 二羧酸化合物 | |
| CN108456152B (zh) | 秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN1165654A (zh) | 多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症 | |
| JP2000080038A (ja) | エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト | |
| MXPA98003544A (en) | D-tartrate (-) - cis-6 (s) -fenil-5 (r) - [4- (2-pyrrolidin-1-iletoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronatalen-2 | |
| SA96170352B1 (ar) | (-)cis-6(S)-phenyl-5®[4-(2-pyrrolidin-1-y1ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol-D-tartrate |