HU227521B1 - (-)cis-6(s)-phenyl-5(r)[4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol d-tartrate - Google Patents

Description

MEGADÁS ALAPJÁUL szolgájlú változat

OTOHDAPÉLBÁHY (-)-υ3ζ~0(8)-Γ«ηί1-5(Β)~(4~(3~ρΐΓτοΙίόΙη”1-11·’«ίοχι>ίοηίΙ1-5Α,₁73-ύ4Γη0Ι4Γοηη0^11η~2~ο1 D-tartarát, eljárás előállítására, valamint ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény

A találmány (-)-eisz-Ó(S)-fén!l-5'(R)[4~('2-pírrolidtn-'l-il-eítoxi)-thnilj-5,ó,7,8-tetrahidronaftalm~2-ol D-tartarát-ra, előállítási eljárására, valamint ilyen vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészltoénym vonatkozik. A találmány szerinti vegyület. ösztrogén agonista hatású.

A (-)-eisz-ó(S)”fenil-5<R)|4-(2-ptrroildm-141-etoxi)-fen!l]-3^:,ő,?,8-tetr^íidronaítahn-2-oit mint szabad, bázist, valamint az R-btnap sóját a 08/369 954 alapszámú amerikai szabadalmi bejelentésben. ismertetik. Ösztrogén antagonistákat ismertetnek továbbá a X Med, Chem. 12(5), SS 1 ARS (1969) szakirodalmi helyen is.

A találmány szerinti {->cisz-ó(S)-fenii~5('R)[4-(2-pÍrtoiidin-l-il-etoxi)-fenilj-5,ö,7A-tetrahiáronaflalÍB~2-öl D-tartarát előállítását úgy végezzük, hogy:

1) a meém. vagy részlegesen optikailag dúsított clsz-ó(S}-fenil-5(RX4-(2-plrroÍidin-1.-i!-etoxi)-íeníl}-5,Ö,73-tettahídromítaiÍn-2-ol-t fonás közben vizes manóiban feloldunk,

2) a kapott oldathoz ekvimoláris mennyiségben ö-borkősavat adagolunk vizes etanolban oldva, .3) az így kapott második oldatot lehűtjük és 4) .kinyerjük a 3) lépésnél nyert terméket.

A találmány oltalmi körébe tartozik, mint már említettük, a {~)~dsz-ő(S> - leni 1- 5 (R)(4-(2-pÍrf ol ld lm 1. ~1 l-etosdó feni 1] -5 ,ó, 7,8 -tetrah Idronaftal in-2 -ol ö-tartarálöí hatóanyagként, gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény is,

A találmány szerinti vegyület, valamint a hatóanyagként ezt a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény ösztrogén agonista hatású és alkalmas olyan betegségek vagy tünetek kezelésére vagy megelőzésére, amelyeknél ösztrogén agonista hatású vegyület szükséφφ χ

χχ Φ φ Φ

XX ges, ilyen kezeléseknél az emlősöknek a találmány szerinti (-)-cisz-6(S}rien.il-5{R)[4-(2-plrrolidin- I -11 -etoxi)-fonilj-5,6,7,k-tetrahldronaltalin-2-ol D~tartarát hatásos mennyiségét adagoljuk

A. raeém eisz-ó-fenii'5[4-(2-pirroHdin-l-if-etoai)-iéml]-5_!ó,?,8-tetmbidronafo.üin-2·' -el két aszimmetrikus szénatomét tartalmaz, amelyek két optikailag aktív vegyüietnek telelnek meg,

Korábban az optikailag aktív (-)misz-6{S}-'fenil--5(R.}[4--(2»ptrroÍÍd.Ín-4 -il-etoxi}·' -fenilj~5,ő,2,b-tetrahidronadahn-2-ol előállítását a megfelelő racém oldatból végezték ágy, hogy az. R~(~)~i,l^!-bir.taRil-2,2''-dühhldrogén-fós.ziáúal alkotott (R-binap) sót kristályosítottak Rt, mint azt a függő, US 08/369 954 alapszámú szabadalmi bejelentésben leírják Mivel az R-binap só nem alkalmas gyógyszerészet felhasználásra az R-binap sőt át kell alakítani a szabad bázissá, majd ezt gyógyszerészetileg elfogadható sóvá,

Azt találtuk, hogy a D-borkösav Ul arányú sót képez a racém vagy részlegesen optikailag dúsított eisz-ö~fonii-5~(4-(2-pirroÍidin-Í-ibetoxi)-téndj-S,ó,?,8~tetraiiidronaital.in~2-oi-lai vizes etanolban.

Hetes hatására a kívánt (-) izomer szilárd anyag formájában kiválik és könnyen elválasztható, így a (~) cisz izomert gyógyszerészetileg elfogadható sója tormájában nagy kihozatallal és nagy tisztasággal nyerjük egyetlen reakeiőlépésben. Oldószerként előnyösen vizes etanolt alkalmazunk,, előnyös a 95%-os vizes etanolos keverék,

A találmány szerinti eljárást könnyen elvégezhetjük úgy, hogy a racém vagy részlegesen optikailag dúsított eisz~ó~fénil-5-f4~(2-pirmlidin-Uii-etoxí)~fendj-Sfo,7,8-tetrahidro~ rtailalín~2-ol-t ekvimoláris mennyiségben D-feorkősavval reagáltatjuk forrásban lévő vizes etanoihan, előnyösen 95%-os etanolban- Az oldószer mennyisége megfelelő kell, hogy legyen, hogy a sót teljesen oldani tudja. Azt találtuk, hogy ez a mennyiség lö-i 5 ml/l g meém vegyület.

Szobahőmérsékletre való hűtéskor a kívánt (-) cisz Izomer szilárd anyag formájában kiválik, A kapott termék optikai tisztasága 95%, 95%-os etanollal visszafolyatás közben történő mosással az optikai tisztaságot nagyobb mint 99%-ra. tudjuk emelni.

Φ ΦΦΦ χφ ΦΧ*

Φ*

A találmány szerinti vegyület értékes ösztrogén agonista és alkalmazható orális fo~ gamzásgátíé szerként; a menopauza tüneteinek enyhítésére; fenyegető vagy ismétlődő vetélés megelőzésére; fájdalmas menstruáció enyhítésére; rendellenes méhen belüli vérzések enyhítésére; méhnyálkahártya gyulladás enyhítésére; petefészek fejlődésének elősegítésén;; aene kezelésére; a nőknél a túlzott szőrnövekedés (hirsutlsmus) csökkentésére; kardiévaszkuláris betegségek megelőzésére és kezelésére; aíherosclerosis kezelésére és megelőzésére; osteoporosis kezelésére és megelőzésére; jóindulatú prosztata megnagyobbodás és prosziatakarcmoma, elhízás kezelésére; szülés utáni tejtermelés visszaszorítására. A vegyidet' ugyancsak előnyős a plazma üpidszintjének csökkentésére és Ily módon felhasznál· ható hyperch.olesterln.emia kezelésére és megelőzésére.

Míg a találmány szerinti vegyület ösztrogén agonista hatású a csontokban, átül· ösztrogén hatású a meOszővethen és így alkalmas lehet mellrák kezelésére és megelőzésére,

Méhnyálkahártya gyulladás (eadoraetriosis) kezelése és megelőzése

A sebészetileg előidézed méhnyálkahártya gyulladást a Jones által leírtak szerint végezték (Jones, Acta Endoerinol (Copenh) 1(16:282-8), Kifejlett Charles Kiver Sprague-Dawley CD® nőstény patkányokat (200-240 g) alkalmaztunk. A bőrűn és a testfal izomzatán keresztül ferde hasi bevágást végeztünk, a jobb méhküri egy szegmensét kivágtuk, a rnyometriomot elválasztottuk az endomeíraaniől és a szegmens! függőleges irányban bevágtuk. Az endometrium 5x5 mm nagyságú darabját sz epíthelíás bevonati' réteggel a testfal felé a négy sarkánál fogva az izomhoz varrtok poliészter szál (Efoiilex 70-0®} alkalmazásával. Az életképes transzplantátom kritériuma a méhben ösztmgénsthnuláeiő hatására bekövetkezőhöz hasonló fblyadékakknmnláció.

héttel az endomeiríális szövet transzplantációját követően {-t-3 hét) az állatoknál hasmetszést alkalmaztunk, az explantom térfogatát tnm-bsn meghatároztuk (hossz x szélesség x magasság) és a kezelést megkezdtük. Az állatoknak se injekcióval 3 héten át

1Ö~ 10(10 mg/kg/nap mennyiségben találmány szerinti vegyületeket adagoltunk. Az endometriális explantátamma! bíró állatoknak se 0.I ml/nap kukoricaolajat Injekcióztunk héten át, ez szolgált kontrollként. A 3 hetes kezelést követően (% hét) az állatoknál has metszést alkalmaztunk. és megállapítottuk az exphntátum térfogatát. 8 héttel a kezelés megszüntetése után (4-14 hét) az állatokat leöltük, az explantáturaot ismételten mértük. Az explsuitátnm térfogatát statisztikai analízissel értékeltük.

Hatás a prosztata tömegére

Hím Spragoe-Dawley, 3 hónapos patkányoknak, szubkután injekció formájában vagy hordozót (10% etanol vízben), ösztradíolt (30 pg/kg), tesztoszteront (1 mg/kg} vagy találmány szerinti vegyületet adagoltunk naponta, 14 napon át (n^::::6/esoport), 14 nap elteltével az állatokat leültük, a prosztatát eltávolítottuk és meghatároztuk a tiszta prosztata tömeget. Az átlagos tömeg értékét statisztikai szigntOkandával határoztuk, meg (p<0,05), összehasonlítva a hordozóval kezeit állatokkal a Smdent-léle t-teszt alkalmazásával.

.A találmány szerinti vegyület csökkentette a prosztata tömeget, viszonyítva a hordozóhoz. A tesztoszteron nem feltett ki. hatást míg az ösztrogén 30 pg/kg értékben csökkentette a prosztata tömegét.

Csont ásványi sűrűsége

A csont ásványi sűrűsége mértéke a csont ásványi tartalmának és ez nagyobb mint Sö%-han felelős a csont szilárdságáért. A kor és/vagy betegség miatt bekövetkező csont ásványi sűrűség veszteség csökkenti a csontok szilárdságát és hajlamosabbá teszi a. törésre. A csont ásványi tanalmát pontosan mérni lehet embereknél és állatoknál kettős röntgensugár abszorpcióval (DEXA) úgy, hogy kisebb mint 1%-os változást is értékelni lehet, A vizsgálatoknál DEXA módszert alkalmaztunk a csont ásványi sűrűségében bekövetkező változás értékelésére ta petefészek sebészeti eltávolításával), amely a bekövetkező ösztrogén hiány következménye és vizsgáltuk hordozóval, ösztmdiollai <B2), keoxif'ennel (mloxiten) vagy más Ösztrogén agonlstáva! vaió kezelés után is, A vizsgálatok célja, hogy kiértékeljük a találmány szerinti vegyület azon képességét, hogy képes az ösztrogén hiányos esoníveszíeségét megakadályozni, .amelyet DEXA módszerre! határoztunk meg.

4-6 hónapos nőstény patkányokon (S~D) kétoldali petefészek eltávolítást vagy ái-sébészeti beavatkozást végeztünk és hagytuk az állatokat az altatásból magukhoz térni.

frfrfr X X **

A patkányokat se injekcióval vagy orálisan, gyomorszondán keresztül különböző dózisokban (1(1-lööö pg/kg/nap) találmány szerinti vegyületetteíkezeltük naponta, 28 napon át Mindegyik vegyidelet kimértük és Iö%-os etanolban oldottuk steril sőöldathan, 28 nap el· leltével a patkányokat leültük és a eomhesoníat eitávoLüottuk. A comfecsontot Hologle QDR líiööW (Hologle, Inc. Waltham, MA) készülékbe helyeztük és meghatároztok a csont ásványi sűrűségét a oombesont disztális részében '1-2 em-re a eombesont disztális végétől nagy felbontású Hologle szoftver segítségével, A csont ásványi sűrűségét ügy határoztok meg, hogy a csont ásványi anyag tartalmát elosztottuk a disztális combesont csont terültével. Mindegyik csoport 6 kísérleti állatból állt, Á.z átlagos csont ásványi sűrűséget mindegyik állat esetében statisztikus differencia analízissel (p<0,05) határoztuk meg, a hordozóval kezeit éa petefészek-eltávnltloii és áloperáeiön átesett kontrollokhoz viszonyítva a t teszt alkalmazásával.

1« vitro ösztrogén rceepter kötési vizsgálat

A találmány szerinti vegyület ösztrogén receptor kötési affinitását In vitro ösztrogén receptor kötési vizsgálattal határozzak meg, amellyel mértük a találmány szerinti vegyület azon képességét, hogy a humán öszírogén receptorról, rekombináns módszerrel élesztőben előállítva, képes a [llTj-ősztradfeit elmozdítani. A vizsgálatnál alkalmazott anyagok a következők: (1) vizsgálati poftér, 11)-(1,3 (10 nM Trisz, pH™?,6, (1,3 M kállum-klorid és 5 mM DTT, pH™?,ö): (2) a radioligandton (3H}-Ösztradlol New England Nndear cégtől beszerezve, (3) a hideg Ugandám ösztradloi, ezt a Sigma cégtől szereztük be, (4) rekomblnáns barnán ösztrogén receptor, HEH,

Á találmány szerinti vegyületet TD-0,3 pufferban oldottuk 4% DMSO és lőTí etanol jelenlétében, A trleiált őszlradiolt TiXk'3 pufferban oldottuk ügy, hogy a vizsgálatnál a végső koncentráció 5 »M. A hER-t szinten TD-Ö,3-ban oldottuk ügy, hogy mindegyik vizsgálatnál 4-1(1 ug Ossz protein tartalom legyen. Mikrotmálő lemezeket aíkalmaztoak, mindegyiket inkubáltuk 50 pl hideg ösztradloi (nem specifikus kötés) vagy a vizsgálandó vegyület oldata, 20 pl trleiált ösztradloi Sö pl hER oldat jelenlétében. Minden lemez három párhuzamost tartalmazóit az ossz kötésre és különböző vegyület koncentrációkat A leme6 zeke! 1 éjszakán át 4*C-on inkubáltuk. A kötési reakciót ezután befejeztük, löö ml 3%-os hidroxfi-apafil 10 mM Trlsz-sze! készölt oldatának adagolásával, pH^::::7,ő és ezután 15 perces mknbálási végeztünk 4°C-om A keveréket centrifugáltuk, a pelletet négyszer átmostuk 1% Tríton-X tÖO W ml. Trisz-szel kószáit oldatával pH^:::7,b. A hídroxll-apafit pelleteket ezután Ecosint A~ban szuszpendáltuk és meghatároztuk a radioaktivitást béta szcintigráfia alkalmazásával. Meghatároztuk a három párhuzamos átlagát (percenkénti beütések szánta). A specifikus kötést égy számoltuk, hogy a nem specifikus beütések számát kivontuk, az össz beütések számából, a nem specifikus beütések szánta az, ami megmarad a rekombináns receptor, a radiolígandum és a nem jelzett ligandum. feleslegének szétválasztása után, az össz beütések száma az, amely megmarad a csak rekombináns. receptort radíoligandumot tartalmazó reakciőkeverek szétválasztása után, A vegyidet hatásosságát az Kbo meghatározásával jellemeztük, ez megfelel annak a koncentrációnak, amely 50%-bau képes az Össz specifikus tricikli ösztradiol kötést gátolni. Meghatároztuk a specifikus kötést különböző koneenlráeiőjá találmány szerinti vegyület jelenlétében és az össz specifikus radiolígandum kötésének százalékában határoztuk meg. Az adatokat a vegyület által kiváltott százalékos gátlásként ábrázoltuk (lineáris skála), viszonyítva a vegyület koneentnáelőhoz (lóg skála).

Hatás az össz koleszterin szintre

A találmány szerinti vegyület hatását a plazma össz koleszterin szintjére a kővetkezőképpen határoztuk meg. Vérmintát vetfönk altatott 4-Ö hónapos nőstény patkányoktól (S-D) karáiálís paokcióvat, amely patkányoknál előzetesen kétoldali petefészek eltávolítást végeztünk vagy ál-műtétet végeztünk, és a kísérleti állatokat a találmány szerinti vegyülettel kezeltük (1Ö--1ÖÖÜ pg/kg/nap, például se vagy orális adagolás 28 napon át vagy hordozó adagolása azonos ideig). A vérmintákat 30 pl 5%-os EDTA-i (10 μΐ EDTA/Ί ml vér) tartalmazó csőbe helyeztük, majd 25ÖÖ fordulat/perc mellett 10 percig 2Ö^aC hőmérsékleten centrifugáltuk, majd a plazmát eitávolitottuk és -2ö®C-on a vizsgáló egységben tároltuk. Az össz koleszterin szintet standard enzimatikus meghatározó kit segítségével (Sigma Diaanosüe) határoztuk meg (eljárás No. 352).

η ο* ν

Hatás az elhízásra lö hónapos Sprague-Dawiey nőstény patkányokat, amelyek tömege 450 g, ál-operáeíónek vagy petefészek eltávolításnak vetettünk alá, majd orálisan hordozóanyaggal, I?a-etíniI-ösztradióHal (30 mg/kg/nap) vagy a találmány szerinti vegyülettel (10-1 ÖÖÖ mg/kg/nap) kezeltük. 8 héten át. Minden vizsgálati csoport 6-7 patkányból állt A vizsgálat utolsó napján minden patkánynál meghatároztuk a test összetételt kettős röntgensugár ab» szorpoióvai (Hologíe QDR- I ÖÖÖ/W), amely egy teljes test szkennelő szoftverrel volt felszerelve és amely segítségével kimutatható a zsíros testtömeg és a sovány testtömeg.

A zsíros testtömeg csökkenése jelzi, hogy a találmány szerinti vegyület hatásos az elhízás kezelésében.

A prosztata betegségek elleni, mellrák elleni,, elhízás elleni kardlovaszkulárls betegségek elleni, hypereholesterinemía elleni és osteoporosls elleni találmány szerinti vegyik leteket tartalmazó gyógyszerkészítményeket állatoknak, beleértve az embereket is, adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan a szokásos készítmények formájában, amelyek lehetnek például kapszulák, mikrokapszulák, tabletták, granulátumok, porok, ostyák., pirulák, köpök, Injekciók, szuszpenziók és szirupok.

A lenti betegségek elleni, találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt az ismert eljárásrsk szerint áiliíhadnk aló, amelyekhez a szokásos szerves vagy szervetlen adalékokat alkalmazzuk, igy például a következőket; vivőanyagok (például szacharóz, keményítő, mannit, szerbit, laktóz, glükóz, cellulóz, taikum, kalcium-foszfát vagy kaicíum-karhamát), kötőanyagok (például cellulóz, meul-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, poliCprppíi-pirrolidon), poli(vinil-pirrolidon), zselatin, gumhurábikum, polietilénglikol, szacharóz vagy keményítő), dezintegrátowk (például keményítő, karboxi-metll-eellulóz, hídroxí-pmpil-keményítő, alacsony szubszfitucíós hídroxí-propil-eeliulóz, nátrium-hldmgén-karbonát, kalcium-foszfát vagy kalcium-odrát), kenőanyagok (például magnézium-sztearát, könnyű vízmentes szilikagék taikum, uátrium-lauríl-szulfát), ízesiiőanyag (példáéi citromsav, mentol, glicin vagy narancspor), konzerválószerck (például nátrium-benzoát, uátrlum-hiszulth, metil-paráben vagy propil-parnben), stabilizátor (például cit3

X ΦΦ>

Φ Φ X φ* φ φ φ·* romsav, natriuro-eitrát vagy ecetsav), szuszpendálószer (például mord-cellulóz, poH(vimV - piros 1 időn) vagy al und ni um -sztearát), d iszpetgálőaxer (például hidroxi -propil-med I» -cellulóz), hígítéanyag (például víz), alapviasz (például kakaővag fehér petrolátum vagy polieiilénghkol), A hatóanyag mennyisége a gyógyszerkészítményben olyan, hogy a kívánt terápiás hatást féltse ki, a mennyiség lehet például 0,1 mg és §0 mg egység dózisokban mind orális, mind parenterális adagolásnál.

A hatóanyagot adagolhatjuk 1-4-szer naponta 0,1-50 rng hatóanyagtartalmú egység» dózisok formájában embereknek, de ezek a dózis értékek változhatnak a kortól, a testtömegtől, a beteg állapotától, valamint az adagolás módjától függően. Az előnyős dózis értéke 0,25-25 mg embereknél. A napi egy dózis az előnyös,

A találmány értelmében alkalmazott kezelés kifejezés magában 'foglalja az megelőző (például profi taktikus), valamint a csillapító kezeléseket egyaránt.

Racém em“6~feml»5»[4“{2~pirmlid In- 1 -0 bet ősi )-fon d )-5,ó,?,8~tetrahid ronaffoifo»

-2-al

A lépés elsz~l~{2-{4~<ő-Metuzi-2~féuil~Í,23_$4~4efrahidro-na.ítalís5“l-il)-fenoxi|~et.O)-pimdidin i g (2, lő mmöl) f~i2-(4-(ő~teetoxi-2-tenil-3,4-dlbidtonaftalia~l~ii)-fénoxí)~ehl)-pirrohdin-hidroklorídot (nafoxidéa hidroklorid) feloldunk 20 ml vízmentes manóiban, amely 1 g szénhordozós palládium-hidroxldot tartalmaz és -34,5.10’ Pa nyomáson 2Ö*€'-on 1.9 órán át hidrogénezzük. A kapott anyagot ezután szűrjük, bepároljuk, igy 8Ő3 mg (93%) eÍsz-l-{2~(4“(6-metoxi-2-fenÍbl,2,3,4-tettahidro-uahaiin”i“iÍklénosi)-etíl)-pírrolidint nymunk; ll-NMR (CDClj): d 3,50-3,80 (m, 3H), 3,85 Is, 311), 4,20-4,40 (m, 3B), Ó,80~ -?,óö(m, 3H); MS 42S (P%i).

400 mg (0,94 mmól) előző A lépés szerinti terméket feloldunk 25 tel mohién-kloridban ö*C-on és cseppenként keverés közben hozzáadunk 4,7 ml (4,7 mmól) 1. M bér9 * 5

Φ ΦΛΦ Φ Α Φ Φ

XJÍ Φ* *Φ Φφφ* Λ- Φ *

V» *

Φ Φ * * •tribromid/metílén-kloríd. oldatot. A. reakciót 3 órán át szobahőmérsékleten végezzük, majd a keveréket WO ml teli tett vizes nátrium- hidrogén- karbonát hoz öntjük erőteljes keverés közben, A szerves íázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, így 287 mg (74%) cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában. ÍH-NMR <€DCh)-: d 3,35 (dd,H-i), 4,00 (t, 214), 4,21 (d, IH), 6,35 (ABq, 4H), A megfelelő hídroklorldsot úgy állítjuk eíő_s hogy a szabad bázis oldatát feleslegben alkalmazott 4 n HCI/dioxán oldattal kezeljük,· majd szárazra pároljuk és éterrel elkeverjük, (MS; 415 [RMl).

Egy másik módszer a Ki, példa szerinti eljárásra a kővetkező.

Λ lépés í(2~|4“(h~Metoal~3,4-dihídronaftahnl-iÍ)~fenosij-etö}-pim'díd«n

138 g (SőO mmól) vízmentes CeClj-mát elkeverünk 500 ml THF-él és erőteljesen keverjük 2 órán át. Egy külön lombikban. í 00 g (370 mmól) l-(2-(4~bróm-ténoxi)'OtÍI'j-pirrolldhü feloldunk 1000 ml THF-ben, lehűtjük -78^eC-ra és hozzáadunk »-BoLi-t (2,6 MZHexán, 169 ml, 440 mmöl) lassan 20 perc alatt. 15 pere elteltével az oldatot a CeCE-hoz adagoljuk, amelyet ~?M'€-ra lehűtöttünk, az adagolást egy kanöiön keresztül végezzük és a keveréket 2 órán át -78*C-on keverjük. Ezután IŐÖO ml THF-ben oldott 65,2 g (370 mmól) δ-metoxi-l-tetralont adagolunk »78°C»on az aril-cérium reagenshez egy kanülön kérésziül, A keveréket hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd összesen W órán át keverjük, A keveréket eelliten szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és hozzáadunk 500 ml 3 n HCi-t és 5Ö0 ml Etjö-t. Az anyagot 15 percig keverjük, majd a rétegeket elválasztják, a vizes fázist: tovább mossak kétszer EfeO-vai, a szerves fázisokat egyesítjük, MgSCb felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, Így 22 g ő-metoxí-l-tetmlont nyerünk, A vizes fázist 5 n NaOH-val pH-12-ig meglügos ltjuk, majd hozzáadunk 1000 ml 15%~os vizes (NliójCOr oldatot, A vizes keveréket ezután kétszer Cl bCIj-vel exfraháljuk, a szerves fezisi MgSO^ felett szárítjuk szüljük, majd betöményítjük, így egy barna olajat nyerünk, A szennyeződéseket iedesztilláljuk (119~14Ő*C @ 0,2 Hgmm), így 74 g (54%) terméket nyerünk. ^:Ή NMR (259 MHz, €D€Í% d 7,27 (d₅ J - 30 8,7 Hz, 2H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,78

....

.**« ♦ ’«

ΙΟ (d,3 - 2,6 Ηζ,ΙΗ), 6,65 (dd, J - 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,92 (í, 3 - 4,7 Ηζ,ΙΗ), 4,15 (t, 3 - 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, 3 - 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H),I,84 (m,4H).

B lépés

Í-{244-(2-Bí'óm-6-metoslM,4-dihidronai'tahn-Ml)-fonosij-etdfe|űrroIidIu

21,22 g (60,55 mmól) pindiniuni-hromid-perbronűdot részletekben 700 ml TH.fobeo oldott 23 g (72 mmól) h(2-(4-(6-metoxi-3,4~dihídtonaftalm~l~n)~fe«oxí)>eíii)>pi.n^,olidin> hez adagolunk. A keveréket. 60 órán át keverjük, majd a csapadekot celllten szűrjük, THF-iel mossuk. A kapott szurkesfeifer szilárd anyagot CIHClj-ben es MeOH-ban oldjuk, majd eeíliten szűrjük A szerves .oldatot 0,5 n vizes HC1 oldattal, majd telített vizes NaHCO.? oldattal mossuk, a szerves fázist MgSCb felett szárítjuk, majd betöményítjük, igy

21,5 g (83%) barna szilárd anyagot nyerőnk, ^SH NMR (250 MHz, CDCh); d 7,14 (d, J ^:::: 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, 3 - 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, 3 - 2,2 Ηζ,ΙΗ), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, 3 - 6,0 Hz, 2H). 3,77 (s, 5H), 2,96 (m, 4H), 2,66 írn, 4 Hy! ,85 (m, 4H).

€ lépes

I~{2-|<4vMetoxk2-feoBM,4~díhldroaafiaÍÍa4dÍ>fenoxíFetO)-pirrolidin-’bidro~ klór ül (nafoxidén hídroklorid)

1.9 g (44 nmml) 1 -{2“[4-(2-bróm~6-metoxt-3,4-díhldronahahn- 1 -tl)-fmoxi}-etii)~pir~ roltdinból, 7 g (57 mmól) fenll-bórsavból, 1,75 g (1,$1 mmól) tetraktszítrifeníbfoszfoniumj-palládiumból és 300 mi THF-bol álló keverékhez 100 ml vízben oldott 13 g (123 mmől) bbgCOvmat adagolunk, A keveréket visszafelystás közben 18 érán át melegítjük, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist H/J-val, majd sóoldattal mossuk, A szerves oldatot MgSÖ^ felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, így 17,96 g barna szilárd anyagot nyerünk, A. maradékot 250 ml ÜHrClyEtOAe^:::kl elegyben oldjuk és hozzáadunk és 100 mii 1 n HCl/EbO oldatot, A kapott anyagot 2 árán át keverjük, majd a terméket az oldatból hagyjuk kikristályosodni és ezt szűréssel elválasztjuk, mennyisége 11 « Az anyalóg fele térfogatra való betöményttésével további 7,3 g terméket nyerünk.

Φ X ΦΦ ^Φ* ,» **Φ

X Φ Φ '* φφ. Λ·*

Φ* « Φ

ΦΦ * Φ <ΦΦ_?

Φ % *·Φ eísz-l«(2«|4yó-Metozí-2-femI-I,23í4”fetrahídronaftalln-í-0)-fe»ozij~eí8}75 g (162 ototőh 1- (2-{4~t6-utetoxi~2-íéöik3,4'-düádronaltallu-l-il)”fenozi)-'etílj-pirrolidin-hidroklorídot (nafoxidén hidroklorid) feloldunk 1ÖÖÖ ml BiOH-ban és 306 ml MeOH-ban. A keverékhez száraz Pd(OH)2-t adagolunk és a kapott keveréket egy Pair készülékben ~34,5.KP Pa nyomrfeon 68 órán át hidrogénezzük. A katalizátort eeülten szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk CHaCb-ben, a kapott oldatott telített vizes NaHCÖ.? oldattal mossuk, a szerves oldatot MgSCH felett szárítjuk, szűrjük és. betöményítjük, igy 62,6 g (9063) szürkésfehér szilárd anyagot nyerünk.

E lépés elsz-ó- Fen 11-5-(4-(2 -pí mrtidia -MI)-reníÍl-5_$Ó,WetrafeldmmítaÍm-2-ol

1.2 g (28 romul) eÍsz~l-(2-[4~(ó~metoxi-2-feml-l,2,3,4-tetmhidrona^m-141)~fénoxi]~eíii}~pírrohdínt elkeverünk 75 ml ecetsavval és 75 nd 48%-os HBr-el és lOO^C-oh 15 órán át melegítjük. Áz oldatot ezután lehűtjük., a kapott fehér csapadékot szűrjük. 9,6 g (69%) hidrogés-bromid-sót feloldunk CHCb/MeOH elegyben és vizes telített NaK€(>rntaí keverjük, A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázísf tovább extrahálj uk CHCI^'MeOl 1 eleggyel, A szerves fázisokat egyesítjük, MgSCU felett-szárítjuk és betörnényitjuk, így szürkésfehér hab terméket nyerünk. ^!H NMR (256 MHz, €D€h): d 7,04 (m, 3B), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, 1 - 8,3 Hz, 2H, 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J - 4,9 Ηζ,ΙΗ), 3,94 (t, J - 5,3 Hz, .2H), 3,24 idd, 3 -1 2,5, 4,1 Ηζ,ΙΗ), 2,95 (m, 4H), 2,78 ím, 4H), 2,14 (m, 1 H),l,88 (m, 4H), 1,68 (m,l H).

(-)-eb«-ű(S)-Fe«ll-5<R)(4~(2-pirnölld.m«l«8-eíoxlHe»ill~5A73-fetrahld.reoaífe.Un-2-ul O-taríaraí (A reakeíóvázlaf) ? *

η.

g (1.2,1 mmól) KI. példa szerinti racém amint elkeverünk 50 ml 95:5-vlzm.entes etanokvíz eleggyel és hozz^dunk. 20 .ml SStS^-vizmentes etanol: víz elegyben oldott 1,83 g (12,1 mmol) D-borkősavat. A kapott keveréket enyhe visszafolyatás közben melegítjük, amikoris egy homogén, oldatot nyerünk lö perces melegítés után a keveréket hagyjuk. lehűlni és környezeti hőmérsékleten (--25%)) 1 éjszakán át keverjük. A só fehér szilárd anyag formájában kicsapódik, ezt leszlvatjuk, 20 ml vízmentes etanollal mossuk és szárazra szí* vatjuk. Az elválasztott fehér szilárd anyagot (3,75 g) tovább szárítjuk vákuumban szobahőmérsékleten (-25°C), igy 2,7? g (8124) terméket «verőnk. Királis HPLC vizsgálattal kimutatjuk, hogy az optikai tisztaság 95:5 a kívánt ena&tíomer javára.

2,7? g fehér szilárd anyagot 28 ml 95:5--vízmentes etanohvlz elegyben szuszpendá~ lünk, visszaíblyatásig melegítjük és 3,5 érán át követjük.. Ezután lekötjük szobahőmérsékletre- és a keveréket hagyjuk 1 éjszakán át állni. Ez alatt teher szilárd anyag válik ki, ezt szűréssel -elválasztjuk 15 mi etanollal mossuk, majd ismételten leszívatjuk. Vákuumban szobahőmérsékleten való szárítás után 2,48 g (95%) rezolvált sőt .nyerünk, amelynek az optikai tisztasága >99:1 a királis .HPLC vizsgálat alapján.

g ** ♦**«- Μ

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok

1. (-)~οίδζ-ό($)-Ρ©ηϋ”5(Ηΐ)[4~(2-ρίχτο1ίόίη“Ι -11-010^1)-161101-5,6,7,S-tetrahidronafialín^ -2-ol D-tartarát.

2, Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként L igénypont szerinti vegyületet tar

3, Az 1, igénypont szerinti vegyület alkalmazása osteoporosis, szív- és érrendszeri betegség, biperlípidéniia, prosztaíabetegség, magas koleszterlnszlnt, elhízás, mellrák vagy endometríózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáié gyógyszer előállítására.

4. Eljárás az 1. Igénypont szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy (a) racém. vagy .részlegesen optikailag dúsított cisz-ő-fenil-5-(4^2~pirrölídíml»il» -etoxi)-fenirj-5,ő,?,8-ietrahídronaftalía-2-ol-t fonás közben vizes etanolban feloldunk, (b) a kapott oldathoz ekvimolárís mennyiségben D-borkősavat adagolunk vizes etanol· bán oldva, (c) ezt Igy kapott második oldatot lehűtjük és (d) kinyerjük a c) lépésnél nyeri terméket.

A meghatalmazott;