CN103113323B

CN103113323B - 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103113323B
Application number: CN201310047106.2A
Authority: CN
Inventors: 蒋玉伟; 黄辉; 包金远; 张孝清
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date: 2013-02-05
Filing date: 2013-02-05
Publication date: 2015-11-11
Anticipated expiration: 2033-02-05
Also published as: CN103113323A

Abstract

本发明提供一种酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法，本方法通过合成6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘类化合物，并在此基础上制备了酒石酸拉索昔芬关键中间体I。本发明提供的方法原料易得，成本低，反应收率高、生产安全可靠，产品纯度高，适于工业化生产。

Description

酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种制备酒石酸拉索昔芬中间体的新方法，具体涉及一种制备1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷和6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘类化合物的新方法。

背景技术

酒石酸拉索昔芬(lasofoxifenetartrate)，化学名为(5R，6S)-5，6，7，8-四氢-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S，3S)-酒石酸盐，是美国辉瑞公司研发的选择性雌激素受体调节剂，2009年4月在欧洲批准上市，其片剂商品名为Fablyn。本品在不同的雌激素靶组织内呈现选择性激动或拮抗作用，对雌激受体ERα和ERβ具有高度的亲和性，临床用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。其结构式如下式（Ⅰ）所示：

发明专利US3274213B1、EP0802910A1、CN102311406A和CN102643178A等已报道酒石酸拉索昔芬的多种合成方法，其中涉及关键中间体1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(如化合物I所示)，均存在收率低、成本高、不宜工业化生产等问题。

发明内容

本发明的一个目的是在现有技术的基础上提供一种酒石酸拉索昔芬中间体1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(化合物I)的制备方法。

本发明的另一目的是提供另一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种从化合物4制备式II”化合物的方法。

本发明的目的具体可以通过以下方案达到：

一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法，

上述各式中，R₁是C₁～₄烷基，优选为甲基，X为氯或溴，优选为溴；

其包括以下步骤:

A、化合物1在钯催化剂和无机碱存在下与苯硼酸进行偶联反应制得化合物2；

B、将化合物2与卤化试剂进行卤化反应生成化合物Ⅱ；

C、化合物Ⅱ在钯催化剂和无机碱作用下与4-羟基苯硼酸进行偶联反应制得化合物Ⅲ；

D、将化合物Ⅲ在碱试剂的作用下与1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐反应，制得化合物Ⅰ；

步骤A中，苯硼酸与化合物1的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠；无机碱的摩尔用量为化合物1的1～4倍，优选2～3倍；苯硼酸与化合物1反应的温度控制在25～100℃。

步骤B中，所述卤化试剂为三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二酰亚胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一种或几种，优选三溴化吡啶；反应的温度控制在-20～60℃，优选20～30℃。

步骤C中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠或碳酸钾；无机碱的摩尔用量为化合物II的1～4倍，优选2～3倍；反应的温度控制在0～150℃，优选60～100℃。

步骤D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅲ的投料摩尔比为1.1：1～3：1，优选1.8：1～2.4：1；所述的碱试剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种，优选碳酸钾；碱试剂的摩尔用量为化合物1的1～4倍，优选2～3倍；反应的温度控制在-20～150℃，优选70～100℃。

另一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法，采用的技术方案如下：

上述各式中，R₁是C_1～4烷基，优选为甲基，Z为氯、溴、磺酰氧基、取代磺酰氧基、磺酰基或取代磺酰基，所述取代基为C_1～4烷基、苯基、C_1～4烷基苯基或卤代苯基；

该法包括以下步骤：

a、以化合物3为起始原料，与溴苯反应制备得到化合物4；

b、将化合物4与卤化试剂反应生成化合物Ⅱ’，或者先将化合物4与碱试剂反应，然后加入磺酸酐类化合物或磺酰氯类化合物反应得到化合物Ⅱ’；

c、化合物Ⅱ’在钯催化剂和无机碱作用下与4-羟基苯硼酸进行偶联反应制得化合物Ⅲ；

步骤a中，采用6-烷氧基-1-萘满酮为起始原料，在醋酸钯、(±)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和叔丁醇钾的催化下与溴苯反应制备得到化合物4。6-烷氧基-1-萘满酮与醋酸钯、(±)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦、叔丁醇钾和溴苯的摩尔比为1：0.05～0.2：0.05～0.2：1～4：0.8～1.2；反应温度为80～120℃。

步骤b中，所述卤化试剂为三溴化吡啶嗡、三溴化硼、三溴化磷、三氯化磷或三氯氧磷中的一种或几种组合，优选三溴化磷；卤化反应的温度控制在-20～60℃。

步骤b中，所述磺酸酐类化合物选自对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、甲基磺酸酐或苯磺酸酐中的一种；所述磺酰氯类化合物选自对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲基磺酰氯中的一种；所述碱试剂所选自钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种组合，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱试剂与化合物4的投料摩尔比为1～2.5：1；磺酸酐类化合物或磺酰氯类化合物与化合物4的投料摩尔比为1～2.5：1；化合物4与磺酸酐类化合物反应的温度控制在-30～30℃。

步骤c中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ’的投料摩尔比为0.9～1.6：1，优选1.1～1.4：1；所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或其配体、醋酸钯或其配体中的一种或几种，优选四三苯基磷钯；所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选碳酸钠或碳酸钾;碱试剂的摩尔用量为化合物Ⅱ’的1～3倍，优选1～2倍；反应的温度控制在-20～150℃。

步骤d中，1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅲ的反应条件参照上述步骤D中的反应条件。

本发明还提供了一种式II”化合物的制备方法，将化合物4与碱试剂反应，然后加入磺酸酐类化合物或磺酰氯类化合物反应得到化合物II”；

其中，R₁是C_1～4烷基，优选为甲基，Y为磺酰氧基、取代磺酰氧基、磺酰基或取代磺酰基，所述取代基为C_1～4烷基、苯基、C_1～4烷基苯基或卤代苯基；所述磺酰氯类化合物优选自对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲基磺酰氯中的一种。其中所述的碱试剂所选自钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种组合，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾。化合物4与碱试剂以及磺酸酐类化合物或磺酰氯类化合物的摩尔比为1：1～3：1～3，优选1：1～2：1～2，，反应温度为-30～30℃；反应溶剂可选用N-甲基吡咯烷酮、甲苯等有机溶剂。

本发明中由化合物3制备化合物1的方法可参考文献[JournalofMedicinalChemistry,49(7),2222-2231，2006]的方法，采用6-烷氧基-1-萘满酮（化合物3）为起始原料，在对甲苯磺酸的催化作用下与N-溴代丁二酰亚胺进行溴化反应，得到的产物在硼氢化钠的作用下进行还原反应，然后将产物溶解在甲苯中，再与对甲苯磺酸在回流温度下脱水反应得到化合物1。

本发明中由化合物3制备化合物4的方法参考专利WO2004063191采用6-烷氧基-1-萘满酮（化合物3）为起始原料，在醋酸钯、(±)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦和叔丁醇钾的催化下与溴苯反应制备得到化合物4。

本发明选用6-烷氧基-1-萘满酮（化合物3）为起始原料，制备了酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ。

本发明通过合成6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氢萘类化合物，并在此基础上制备了酒石酸拉索昔芬关键中间体I。将化合物Ⅱ’用于酒石酸拉索昔芬的制备中尚未见国内外文献报道。本发明的技术方案与现有的技术相比，原料易得，成本低，反应收率高，容易工业化大生产。将化合物Ⅱ’用于酒石酸拉索昔芬的制备中尚未见国内外文献报道。

具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一

化学反应式：

反应步骤：

过程（a）化合物6的制备：

于2L三口烧瓶中加入化合物5（200g，1.12mol），NBS（204g，1.14mol），对甲苯磺酸（19.54g，0.112mol），搅拌至均匀。加热至60℃，熔融反应24h。降温至室温，加入甲基叔丁基醚1000mL，搅拌至溶解。依次用0.5M碳酸钠溶液，水分别洗涤两次。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得283g化合物6，收率99%。MS（ES+）：240.1。

过程（p）化合物19的制备：

于2L的三口烧瓶中加入化合物6（180.18g，0.235mol），甲醇（400mL），四氢呋喃（600mL），搅拌，并降温至0℃以下，分批加入硼氢化钠（29.52g，0.777mol），加完后继续保温搅拌15min，再升至室温反应30min。将反应液倒入600mL水中，搅拌30min。稀盐酸调节PH至4-5。分液，水层用乙酸乙酯萃取（300mL*3），合并有机相，水洗（600mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得135g灰白色固体化合物19，收率74%。H¹-NMR（DMSO，300MHz）δ：7.25（1H，d，J=8.4），6.75（1H，d，J=8.4），6.63（1H，s），5.23（1H，s），4.64-4.62（2H，m），3.70（3H，s），295-272（2H，m），237-217（2H，m）。

过程（q）化合物7的制备：

于装有分水器的5L三口烧瓶中加入化合物19（133g，0.52mol），对甲苯磺酸（9.96g，0.052mol），甲苯（1500mL），搅拌回流反应，分去所生成的水，待原料消耗完毕。停止加热，冷却后依次用饱和碳酸钠溶液（400mL）、水洗涤（400mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物7共102.5g，收率82%。H¹-NMR（DMSO，300MHz）δ：7.01（1H，d，J=8.0），6.83（1H，s），6.73-6.70（2H，m），3.73（3H，s），2.91-2.85（2H，m），2.70-2.64（2H，m）。

实施例二

化学反应式：

反应步骤：

过程（b）化合物8的制备：

于5L三口瓶中加入四氢呋喃（1500mL），搅拌情况下再依次加入化合物7（102.0g，0.42mol），苯硼酸（66.62g，0.54mol），四三苯基磷钯（8.24g，0.0072mol），碳酸钠（126.6g，1.2mol）的水（500mL）溶液，升温回流。待原料化合物7消耗完毕，停止搅拌，冷却，分液，水层用乙酸乙酯萃取（200mL）,合并有机相，用饱和碳酸钠洗涤三次，水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，活性炭脱色，过滤，浓缩得到化合物8的粗品108.8g，加入石油醚400mL，加热搅拌，回流30min后停止搅拌，热过滤，重复次操作多次，直至残留物中的目标产物被提取完毕。滤液在室温下析晶，得到70g黄色固体化合物8，收率70%。H¹-NMR（DMSO，300MHz）δ：7.57（2H，d，J=7.5），7.39-7.34（2H，m），7.26（1H，t，J=7.3），7.14（1H，d，J=8.2），6.92（1H，s），6.79-6.73（2H，m），3.75（3H，s），2.89-2.84（2H，m），2.67-2.62（2H，m）。

过程（d）化合物9的制备：

于1L的三口瓶中加入化合物8（54.4g，0.23mol），THF（500mL），搅拌溶解，缓慢加入三溴化吡啶嗡（110.5g，0.346mol），室温搅拌过夜。待化合物8全部消耗完毕，停止搅拌，蒸去大部分THF，乙酸乙酯（200mL）稀释，依次用0.5M碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，再用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得58.1g淡黄色固体化合物9，收率80%。H¹-NMR（DMSO，500MHz）δ：7.54-7.52（1H，m），7.42-7.37（4H，m），7.86-7.84（2H，m），3.79（3H，s），2.91（2H，t，J=7.9），2.67-2.64（2H，t，J=7.9），MS（ES+）：315.0，317.0。

过程（c）化合物11的制备：

于500mL烧瓶中加入甲苯（200mL），醋酸钯（2.6g，11.36mmol），叔丁醇钾（25.2g，224.2mmol），(±)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦（8.6g，13.68mmol），搅拌均匀。再一次加入化合物5（20g，113.6mmol），溴苯（17.8g，113.6mmol），加热至100℃反应3h。降至室温，饱和氯化铵溶液（200mL）淬灭反应，乙醚（300mL*3）萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水，水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析提纯（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=10/1），得到20.04g白色固体即为化合物11，收率70%。H¹-NMR（DMSO，500MHz）δ：7.87（1H，d，J=8.4），7.31（2H，t，J=7.4），7.23（1H，t，J=7.3），7.18（2H，d，J=7.1），6.93（1H，d，J=2.5），6.91（1H，s），3.87（1H，m），3.85（3H，s），3.14-3.08（1H，m），2.96-2.93（1H，m），2.36-2.32（1H，m），2.27-2.23（1H，m）。

过程（e）化合物9的制备：

于500mL烧瓶中加入化合物11（7g，27.74mmol），甲苯（200mL），搅拌至完全溶解。缓慢加入三溴化磷（15.02g，55.48mmol）的甲苯（100mL）溶液，加热至回流，反应24小时后，蒸去大部分甲苯。冷却后再加入300mL石油醚，充分搅拌，硅藻土过滤，所得滤液用1M亚硫酸氢钠洗涤三次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用石油醚进行重结晶，得6.15g淡黄色固体，即为化合物9，收率：71%。H¹-NMR（DMSO，500MHz）δ：7.54-7.52（1H，m），7.42-7.37（4H，m），7.86-7.84（2H，m），3.79（3H，s），2.91（2H，t，J=7.9），2.67-2.64（2H，t，J=7.9），MS（ES+）：315.0，317.0。

过程（f）化合物12的制备：

氮气保护下，于500mL干燥的烧瓶中加入化合物11（10g，39.63mmol），干燥的N-甲基吡咯烷酮（200mL），搅拌并降温至-20℃以下，加入叔丁醇钠（4.56g，47.55mmol），搅拌30min后，自然升至室温，继续搅拌3h。再降温至-20℃以下，加入对甲苯磺酸酐（15.52g，47.55mmol），保温搅拌2h后，加入甲基叔丁基醚（300mL），室温下充分溶解后，依次用1M碳酸氢钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到黄色固体，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到12.72g淡黄色固体，即为化合物12，收率79%。MS（ES+）：407.5。

实施例三

化学反应式：

反应步骤：

过程（g）化合物13的制备：

于盛有化合物9（5.00g，15.86mmol），4-羟基苯硼酸（2.85g，20.62mmol），四三苯基磷钯（0.63g，0.54mmol）的250mL三口瓶中加入碳酸钠（5.04g，47.58mmol）的水（40mL）溶液，搅拌，并升温回流。待原料化合物9消耗完毕，停止搅拌，冷却，稀盐酸调节至明显分层，分液，水层用乙酸乙酯萃取（50mL*2）,合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物13粗品，再用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得3.9g淡黄色固体化合物13，收率75%。H¹-NMR（DMSO，500MHz）δ：9.2（1H，s），7.11（2H，t，J=7.5），7.04-6.99（3H，m），6.82（1H，s），6.77（2H，d，J=8.5），6.64-6.61（3H，m），6.59（1H，d，J=8.5），3.73（3H，s），2.88（2H，t，J=7.8），2.67（2H，t，J=7.8）。

过程（h）化合物13的制备：

于500mL三口瓶中加入四氢呋喃（150mL），搅拌，再依次加入化合物12（10g，24.60mmol），4-羟基苯硼酸（4.41g，31.98mmol），四三苯基磷钯（0.97g，0.84mmol），碳酸钠（7.82g，73.80mmol）的水（50mL）溶液，搅拌，并升温回流3h，冷却，稀盐酸调节至酸性，分液，水层用乙酸乙酯萃取（50mL*2）,合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物13粗品，再用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得6.2g淡黄色固体化合物13，收率77%。

过程（i）化合物14的制备：

于100mL单口瓶中加入化合物13（8.0g，24.4mmol），1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐（8.4g，48.8mmol），DMF（150mL），搅拌溶解，再加入碳酸钾粉末（10.2g，72.2mmol）。升温至85℃反应24h。冷却后加入加入500mL二氯甲烷溶解，依次用1N盐酸洗涤两次，饱和碳酸钠洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次。有机相浓缩至干，在加入100mL乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢滴加浓盐酸至酸性，待固体析出完全后抽滤，所得固体溶于100mL二氯甲烷中，加入25mL饱和碳酸钠，搅拌10min后分液，在用水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，40℃下真空干燥8h，得到8.2g固体化合物13，收率80%。MS（ES+）：4262。

Claims

1.一种酒石酸拉索昔芬中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

B、将化合物2与卤化试剂进行卤化反应生成化合物Ⅱ；

C、化合物Ⅱ在钯催化剂和无机碱作用下与4-羟基苯硼酸进行偶联反应制得化合物Ⅲ；其中所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或醋酸钯中的一种或几种，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种；

其中，R₁是C_1～4烷基，X为氯或溴。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R₁是甲基，X为溴。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A中，苯硼酸与化合物1的投料摩尔比为0.9～1.6：1；所述钯催化剂选自四三苯基磷钯、钯碳、N-杂碳烯钯络合物、氯化钯或醋酸钯中的一种或几种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B中，所述卤化试剂为三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二酰亚胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤A中，苯硼酸与化合物1的投料摩尔比为1.1～1.4：1；所述钯催化剂选自四三苯基磷钯；所述无机碱为碳酸钠。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤B中，所述卤化试剂为三溴化吡啶。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为0.9：1～1.6：1；所述的钯催化剂选自四三苯基磷钯；所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤C中，4-羟基苯硼酸与化合物Ⅱ的投料摩尔比为1.1：1～1.4：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅲ的投料摩尔比为1.1：1～3：1；所述的碱试剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其盐与化合物Ⅲ的投料摩尔比为1.8：1～2.4：1；所述的碱试剂选择碳酸钾。