CN102464629A - 1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备式(I)化合物的方法，
该方法包括在有机锂试剂和惰性溶剂存在的情况下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
Description
技术领域
本发明提供了一种1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的改进的制备方法，所制备的该化合物是用于制备治疗骨质疏松症药物——拉索昔芬(lasofoxifene，6S-苯基-5R-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-酚-(2S，3S)-酒石酸盐)的关键中间体。
背景技术
美国专利US3274213(路线1)和US6441193(路线2)中分别描述了1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的制备方法，
将此两篇文献引入本文作为参考。
美国专利US3274213以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷和6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮为原料，先将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷制备成格氏试剂，然后通过格氏反应生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。该路线虽然简洁，但是格氏试剂制备操作复杂、难于控制且此反应用量相当于3倍6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的用量，造成原料的巨大浪费，并且由于2-位苯基位阻影响，此反应收率低(文献未报道收率，相似结构收率为27％)。
美国专利US6441193以1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷和6-甲氧基萘满酮为原料，通过n-BuLi偶联生成1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷，然后在过溴化的吡啶嗡盐存在下生成溴代物，溴代物在Pd(Ph3P)4、PhB(OH)2条件下进行Suzuki偶联反应，共经历三步反应得到1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。此路线总收率为42％，但路线较长，第一步产物后处理繁琐，需减压蒸除杂质，第三步使用的催化剂Pd(Ph3P)4价格较昂贵，整条路线成本较高。
发明内容
基于以上两条路线存在的缺点，申请人对1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(式I化合物)的制备方法进行改进。
考虑到6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(式II化合物)的2-位阻较大，申请人先将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(式III化合物)制备成位阻较小的亲核试剂，然后进攻酮羰基，生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。本发明合成方法如路线3所示。
因此，本发明的目的在于提供一种制备式(I)化合物的方法，
该方法包括在有机锂试剂和惰性溶剂存在的情况下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应的步骤，
具体地，本发明提供了一种改进的用于制备1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的方法，该方法包括以下步骤：
1)1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷在有机锂试剂及惰性溶剂存在下，低温反应生成取代的苯基锂试剂((4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)苯基)锂)；
2)低温下将6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮滴加到制备好的取代的苯基锂试剂中，生成1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
优选地，有机锂试剂可以为正丁基锂。
优选地，本发明方法的反应温度可以为-90至0℃；更优选地，反应温度可以为-90至-60℃。
本发明所述惰性溶剂可以选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲苯；优选地，所述惰性溶剂为四氢呋喃。
根据本发明，可以在反应液中加入催化剂，所述催化剂可以是无水氯化铈。
根据本发明，上述式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比范围为1∶1至1∶10；优选式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比范围为1∶1至1∶3。
US6441193中采用的方法(图2)与本申请采用的偶联反应(路线3)相比较，两者均采用正丁基锂，但从位阻上来看，本申请采用的偶联反应(路线3)要大得多(β位多一个苯环)。但实际证明，两者收率却不受位阻影响，路线3路线最终产物收率60％。而US6441193中采用的方法(路线2)，其报道的粗品的收率只有57％。因此本申请采用的偶联反应(路线3)具有特异性，基本不受位阻效应的影响，收率与位阻小的反应一致。由于路线3一步得到了关键中间体1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷，因此在实际合成工艺应用上有着十分明显的优势。
因此，本发明将1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷制备成有取代基的苯基锂试剂，取代的苯基锂试剂与取代的苯基溴镁格氏试剂(专利US6441193方法)相比，体积小、亲核性强，利于反应进行，收率也高得多；与US6441193相比，一步法合成，操作简单，成本低。
具体实施方式
实施例1
取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基}吡咯烷8.1g(0.03mol)和80ml无水四氢呋喃至于250ml四颈瓶中，在氮气保护下于-78℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂16.4ml(0.036mol)，保温搅拌15分钟，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮2.52g(0.01mol，溶于30ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 41ml和乙醚41ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得粗品1.8g，收率39％。
实施例2
取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷8.1g(0.03mol)和80ml无水四氢呋喃至于250ml四颈瓶中，在氮气保护下于-40℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂16.4ml(0.036mol)，保温搅拌15分钟，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮2.52g(0.01mol，溶于30ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 41ml和乙醚41ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得粗品1.5g，收率32.5％。
实施例3
取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷2.7g(0.01mol)和30ml无水四氢呋喃至于250ml四颈瓶中，在氮气保护下于-78℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂5.5ml(0.012mol)，保温搅拌15分钟，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮2.52g(0.01mol，溶于30ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 41ml和乙醚41ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得烘干得1.88g，收率44％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.5(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.78(m，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H)。
实施例4
取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷20.25g(0.075mol)和200ml无水四氢呋喃至于500ml四颈瓶中，在氮气保护下于-78℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂41ml(0.09mol)，保温搅拌15分钟，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮12.6g(0.05mol，溶于150ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 205ml和乙醚205ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得粗品13.4g，收率58.0％。
实施例5
将无水氯化铈6.9g和无水四氢呋喃25ml混合物搅拌2小时，至于-78℃搅拌备用。取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷5.13g(0.019mol)和25ml无水四氢呋喃至于250ml四颈瓶中，在氮气保护下于-78℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂10.5ml(0.023mol)，保温搅拌15分钟。加入制好的氯化铈、四氢呋喃混合物，再保温搅拌1.5小时，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮4.79g(0.019mol，溶于30ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 41ml和乙醚41ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得3.85g，收率47.6％。
实施例6
将无水氯化铈6.9g和无水四氢呋喃25ml混合物搅拌2小时，至于-78℃搅拌备用。取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷5.13g(0.019mol)和25ml无水四氢呋喃至于250ml四颈瓶中，在氮气保护下于-78℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂10.5ml(0.023mol)，保温搅拌15分钟。加入制好的氯化铈、四氢呋喃混合物，再保温搅拌1.5小时，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮2.4g(0.010mol，溶于30ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 41ml和乙醚41ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得2.54g，收率57.7％。
实施例7
将无水氯化铈6.9g和乙醚25ml混合物搅拌2小时，至于-78℃搅拌备用。取1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷5.13g(0.019mol)和25ml无水四氢呋喃至于250ml四颈瓶中，在氮气保护下于-78℃搅拌15分钟，滴加正丁基锂10.5ml(0.023mol)，保温搅拌15分钟。加入制好的氯化铈、四氢呋喃混合物，再保温搅拌1.5小时，滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮2.4g(0.010mol，溶于30ml无水四氢呋喃)，滴毕，保温反应1小时，自然升温至室温反应过夜。将反应液加硅藻土过滤，滤液浓缩掉溶剂，加入3N HCl 41ml和乙醚41ml，搅拌15分钟，有白色固体析出，过滤得粗品1.5g，收率34.1％。
对比实施例(参考US3274213)
取剪碎的镁条0.41g于250ml四颈瓶中，加入无水四氢呋喃30ml，氮气保护下加热回流，滴加1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(溶于50ml无水四氢呋喃)，滴加约1/3时，加入几滴溴甲烷引发反应，滴毕，回流搅拌1小时，镁屑全部消失。滴加6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(溶于60ml无水四氢呋喃)，滴毕，加热回流19小时，自然冷至室温，停止反应。向反应液中加入10ml水和80ml乙醚，搅拌半小时，分层，乙醚层加40ml 5％NaOH溶液洗三次，80ml水洗三次，加无水硫酸钠干燥2小时，蒸干溶剂，加入60ml乙醚和20ml苯溶解，再加入80ml0.5NHCl提取两次，合并盐酸层加入20ml乙醚和20ml苯反提除掉杂质，盐酸层加入60ml二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥2小时，蒸干溶剂得粗品0.7g。将粗品加40ml乙酸乙酯重结晶，得固体0.3g(收率8.9％)。
Claims (11)
1.一种制备式(I)化合物的方法，
该方法包括在有机锂试剂和惰性溶剂存在的情况下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应的步骤，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)式(III)化合物在有机锂试剂和惰性溶剂存在下，低温反应生成取代的苯基锂试剂((4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)苯基)锂)；
2)低温下将式(II)化合物滴加到制备好的取代的苯基锂试剂中，生成式(I)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，有机锂试剂为正丁基锂。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，反应温度为-90至0℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应温度为-90至-60℃。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲苯。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，在反应液中加入催化剂。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，所述催化剂为无水氯化铈。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比范围为1∶1至1∶10。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比范围为1∶1至1∶3。
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