CN104926707B - 一种药物中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种药物中间体的合成方法。本发明中以4‑溴代联苯为起始原料，通过与硼化物反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ的反应液经过处理或者不处理直接以反应后溶液为原料进一步合成目标化合物。采用本发明所公开的合成路线，生产工艺简单、产品收率高、纯化处理简单，简单处理后产品纯度高，制备成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种药物中间体的合成方法。
背景技术
化合物Ⅳ的化学结构如下：
是一类重要的药物中间体。
目前现有技术中采用L-焦谷氨酸为原料，经过羧基活化、格氏试剂偶联反应、羰基还原、手性甲基化、开环反应、酯化反应和酰胺化缩合等多步反应最终得到目标产物。
但是，其反应路线长，反应步骤繁多，反应条件苛刻，生产安全性低，且产品转化率低，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对目前中间体合成过程中存在的诸多问题，开发一种新的合成路线，从而可以达到工艺简单、经济环保、便于工业化生产的要求，为该药物的工业化发展提供基础。
具体来说，我们公开了该药物中间体的合成方法，化合物Ⅳ的合成路线如下：
，
其中，X 为 Cl、Br、I 或者 OTf
Y为频那醇硼酸酯基、二甲基丙二醇硼酸酯基或者硼酸基。
具体的说来，这一合成路线可以详述为，将化合物Ⅲ溶于有机溶剂和水的混合溶液中，向反应体系中加入化合物Ⅱ、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，搅拌12~20小时，即得到目标化物Ⅳ，其中化合物Ⅲ、化合物Ⅱ、弱碱、钯催化剂的摩尔比为1：（1~2）：（3~5）：（0.01~0.1）。
作为优选，其中有机溶剂为DMSO、DMF、二噁烷或甲苯中的任意一种，所述的弱碱为碳酸盐、醋酸盐或者磷酸盐中的任意一种，所述的钯催化剂为PdCl2(DPPF)-DCM或者是Pd(PPh3)4中的一种。进一步地，所述弱碱可以优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾或者磷酸钾中的任意一种。
同时，我们公开了中间体Ⅱ的合成路线：
，
其中，Y为频那醇硼酸酯基或者二甲基丙二醇硼酸酯基。
这一路线可以详述为，将化合物Ⅰ溶解于无水有机溶剂中，依次加入硼化物、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，反应12~20小时，得到化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ、硼化物、弱碱、钯催化剂的摩尔比为1：（1~2）：（3~5）：（0.01~0.1）。
作为优选，其中有机溶剂为DMSO、DMF、二噁烷或者甲苯中的任意一种，所述的硼化物为双戊酰二硼或者二甲基丙二醇二硼酸酯中的一种，所述的弱碱为碳酸盐、醋酸盐或者磷酸盐，所述的钯催化剂为PdCl2(DPPF)-DCM或者是Pd(PPh3)4中的一种。
进一步地，所述弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾或者磷酸钾中的任意一种。
进一步地，我们还公开了中间体Ⅱ的合成路线：
，
其中，Y为硼酸基。
这一路线可以详述为，氮气保护下，将化合物Ⅰ溶解于无水有机溶剂中，降温至-78℃，依次滴加正丁基锂、硼化物，反应结束后，经水解反应后得到4-联苯硼酸，其中化合物Ⅰ、硼化物、正丁基锂的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5）。
作为优选，其中有机溶剂为THF、乙醚中的任意一种，所述的硼化物为硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯中的一种。
最后，我们还公开了一种药物中间体的合成方法，所述的药物中间体的合成方法为一锅法合成方法，合成路线如下：
其中，X 为 Cl、Br、I、或者 OTf ； Y 为频那醇硼酸酯基或者二甲基丙二醇硼酸酯基。
也可以将这一过程详述为：将化合物Ⅰ溶解于无水有机溶剂中，依次加入硼化物、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，反应12~20小时，得到反应液，其中化合物Ⅰ、硼化物、弱碱、钯催化剂的摩尔比为1：（1~2）：（3~5）：（0.01~0.1）。
将这一步骤得到的反应液不进行处理，直接将其作为下一步的原料使用。
将化合物Ⅲ溶于有机溶剂和水的混合溶液中，向反应体系中依次加入前述步骤得到的反应液、弱碱，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，搅拌12~20小时，即得到目标化物Ⅳ。其中在合成化合物Ⅳ的步骤中，是将前一步中得到的全部反应液作为原料参与合成。化合物Ⅲ、化合物Ⅰ、弱碱的摩尔比为1：（1~2）：（3~5）。
也就是说当采用本发明所公开的方式制备化合物Ⅱ后，可以将其分离纯化用于下一步的反应，也可以不进行分离纯化，直接以反应后的整体溶液作为下一步的原料进行合成，实现工业化的连续生产。
当然在这个合成工艺中，可以参考前述的工艺条件和工艺参数。
需要说明的是，在本发明中THF是指四氢呋喃，DMSO是指二甲基亚砜，DMF是指二甲基甲酰胺， PdCl2(DPPF)-DCM是指 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，Pd(PPh3)4是指四（三苯基膦）钯。
采用本发明所公开的合成路线，生产工艺简单、产品收率高、纯化处理简单，简单处理后产品纯度高，制备成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
在以下实施例中除非特别声明，否则所有使用到的溶剂均为市售的化学纯溶剂。TLC是指薄层色谱法。
实施例1
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体7.9g，收率94%。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Br）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入化合物Ⅱ（7.87g，28.1mmol）、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.82g，收率95.9%。
实施例2
氮气保护下，将化合物Ⅰ（11.7g，50.2mmol）溶于无水THF（100ml）中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi溶液（24ml，60.2mmol），保持温度低于-70℃搅拌1h，滴加硼酸三甲酯（3.86g，75.3mmol），控制温度-70℃搅拌2h。TLC点板，原料完全反应。缓慢降至室温，滴加10%盐酸溶液（40ml），搅拌30min。静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯（100ml*3）萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到固体8.96g，收率90.1%。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Br）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入化合物Ⅱ（5.56g，28.1mmol）、碳酸钾（11g，80mmol）、PdCl2(DPPF)-DCM（0.8g，1mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜。TLC点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.68g，收率93.1%。
实施例3
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入二甲基丙二醇二硼酸酯（15.97g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Br）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.73g，收率94.2%。
实施例4
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Cl）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体5.03g，收率95.4%。
实施例5
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=OTf）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.61g，收率91.8%。
实施例6
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、碳酸钾（16.56g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Br）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.65g，收率92.6%。
实施例7
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于60℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Br）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至60℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体3.81g，收率75.8%。
实施例8
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于甲苯（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和PdCl2(DPPF)-DCM（1.2g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（3.28g，20mmol，X=Br）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.68g，收率93.2%。
实施例9
将化合物Ⅰ（6.99g，30mmol）溶于无水DMSO（90ml）中，依次加入双戊酰二硼（15.24g，60mmol）、醋酸钾（12g，120mmol）和Pd(PPh3)4（1.74g，1.5mmol）。将反应液经脱气处理后，于80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理直接进入下一步反应。
将化合物Ⅲ（6.05g，20mmol，X=OTf）溶于DMSO（50ml）和水（10ml）混合液中，依次加入上一步得到的反应液、碳酸钾（11g，80mmol）。将反应液经脱气处理后，升温至80℃搅拌过夜（12~20小时）。TLC点板，原料完全反应。
反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml）洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4.71g，收率93.7%。
Claims (2)
1.一种药物中间体的合成方法，其特征是化合物Ⅳ的合成路线如下：
，
II IV
其中，X 为Cl、Br、I或者OTf；
Y 为频那醇硼酸酯基、二甲基丙二醇硼酸酯基或者硼酸基；
具体合成步骤为：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂和水的混合溶液中，向反应体系中加入化合物Ⅱ、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，搅拌 12~20 小时，即得到目标化物Ⅳ，其中化合物Ⅲ、化合物Ⅱ、弱碱、钯催化剂的摩尔比为 1 ：（1~2）：（3~5）：（0.01~0.1）；
其中有机溶剂为 DMSO、DMF、二噁烷或甲苯中的任意一种，所述的弱碱为碳酸盐、醋酸盐或者磷酸盐中的任意一种，所述的钯催化剂为 PdCl2(DPPF)-DCM 或者是 Pd(PPh3)4中的一种。
2.一种药物中间体的合成方法，所述的药物中间体的合成方法为一锅法合成，合成路线如下：
其中，X为Cl、Br、I、或者OTf；
Y为频那醇硼酸酯基或者二甲基丙二醇硼酸酯基；
具体合成步骤为：
（1）将化合物Ⅰ溶解于无水有机溶剂中，依次加入硼化物、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，反应12~20小时，其中化合物Ⅰ、硼化物、弱碱、钯催化剂的摩尔比为1：（1~2）：（3~5）：（0.01~0.1）；反应液不做处理，直接进入下一步骤；
（2）将化合物Ⅲ溶于有机溶剂和水的混合溶液中，向反应体系中加入前一步骤得到的反应液、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85℃，搅拌 12~20 小时，即得到目标化物Ⅳ，其中化合物Ⅲ、弱碱、钯催化剂的摩尔比为 1 ：（3~5）：（0.01~0.1）；
其中步骤（1）中有机溶剂为 DMSO、DMF、二噁烷或甲苯中的任意一种，所述的弱碱为碳酸盐、醋酸盐或者磷酸盐中的任意一种，所述的钯催化剂为 PdCl2(DPPF)-DCM 或者是 Pd(PPh3)4中的一种；
其中步骤（2）中有机溶剂为 DMSO、DMF、二噁烷或甲苯中的任意一种，所述的弱碱为碳酸盐、醋酸盐或者磷酸盐中的任意一种，所述的钯催化剂为 PdCl2(DPPF)-DCM 或者是 Pd(PPh3)4中的一种。
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