CN102086191A

CN102086191A - 一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN102086191A
Application number: CN2009102257635A
Authority: CN
Inventors: 李金恒; 邹涛; 汤日元
Original assignee: Wenzhou University
Current assignee: Wenzhou University
Priority date: 2009-12-03
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2011-06-08

Abstract

本发明属于一类3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法。本发明公开了钯催化串联反应，选择性合成系列新型3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的方法。

Description

一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于抗肿瘤化合物领域，涉及一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法。

背景技术

据世界卫生组织统计，目前全球每年约1100万人被诊断患有癌症，每年死于癌症的患者约700万。据卫生部数据，我国2006年死于癌症人数约180万，现有癌症病人不少于200万，每年新发病人数约有160万。因此，预防与治疗癌症已成为当前迫切而艰巨的任务。

3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物是目前最有潜力的一类靶向治疗肿瘤药物，约80种衍生物正在进行临床II期和III期研究，这些研究结果表明不同3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物对不同肿瘤病毒蛋白质的抑制效果是不同的。例如，SU5416可以抑制(阻止)败血因子的转变和癌变前肿瘤的生长(即可以用来治疗良性肿瘤)；Z24同样可以抑制(阻止)败血因子的转变和癌变前肿瘤的生长，但是它们的作用机理是不同的(SU5416选择性作用血管内皮生长因子(VEGF)，而Z24选择性作用于人类基本的纤维原细胞因子(bFGF))。又例如SU4984和SU5402都对蛋白质酪氨酸致活酶有抑制作用。因为蛋白质酪氨酸致活酶是控制细胞生长和区分中传递信号的关键组成部分，在乳癌病人中可以探测到比正常人的蛋白质酪氨酸致活酶的信号有放大情况，因此通过对蛋白质酪氨酸致活酶有抑制，可以达到治疗的目的。下面是几种3-亚甲基吲哚-2-酮类化合物实例：

目前美国瑞辉公司开发的SUTENT/SU11248于2006年获得美国食品药物管制局(FDA)批准上市。因此，研究制备新型3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法成为生物医药领域的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种过渡金属催化的选择性合成一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的方法。

本发明的另一个目的在于提供系列新型3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物。

本发明提供了一类3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，该类化合物的结构式如下所示：

化合物I中的R¹、可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基；

化合物I中的R²、可以是氢、甲酰基、乙酰基、苄基；

化合物I中的R³、可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基；

化合物I中的R⁴、可以是甲酰基、乙酰基、苄基；

化合物I中的R⁵、可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基。

另一方面本发明提供了上述化合物的制备方法。

本发明的化合物I可以通过化合物II与过渡金属钯，磷配体和碱在加热条件下，共同作用，经过串联反应合成，反应式如下：

上述反应必须有配体存在时才能发生。有效配体如下：

其中配体L1的反应效果最好。

上述反应所用的碱可以是乙酸钠、磷酸钾、碳酸钾、三乙胺。其中乙酸钠反应效果最好。

上述反应必须在钯试剂的催化下才能发生，条件中的钯催化剂可以是氯化钯，醋酸钯和二氯二三苯基磷钯，其中醋酸钯的反应效果最好。

上述反应必须在有机溶剂中进行。有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二氧六环，其中N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂时反应收益最好。

上述反应从室温到100℃范围内都有效，其中在100℃时反应效果最好。

上述反应的最佳条件是以醋酸钯为催化剂，三苯基磷配体参与配位，乙酸钠为碱，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在100℃条件下反应。此条件下的反应时间最短，反应选择性最好，产物产率最高。

通过上述最佳条件，改变反应底物，可以合成出系列3-亚甲基吲哚酮衍生物。当反应底物II中的R²为甲酰基和氢时，可以通过温度控制，生成顺式3-亚甲基-吲哚酮衍生物I。结构式如下：

化合物II通过化合物III与化合物IV在NaH、TBAB和THF作用下反应得到。制备通式如下：

化合物II中的R¹、可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基；

化合物II中的R²、可以是氢、甲酰基、乙酰基、苄基；

化合物II中的R³、可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基；

化合物II中的R⁴、可以是甲酰基、乙酰基、苄基；

化合物II中的R⁵、可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基。

具体实施方式

为进一步详细说明3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，在此对其实施方式进行具体陈述。

实施例1

3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物I的制备：

将化合物II(R₁＝H，R₂＝CHO，R₃＝H，R₄＝CH₃，R₅＝H)(0.2mmol)，醋酸钯(10mol％)，三苯基磷(20mol％)，乙酸钠(2equiv)放置到25mL的带聚氟乙烯封管的圆底烧瓶中，然后注入DMF(3mL)，N₂保护，在100℃下反应4-6小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，纯化得到顺式产物1，产率99％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.37(s，1H)，7.50-7.21(m，9H)，6.82-6.77(m，3H)，5.69-5.63(d，J＝16.8Hz，1H)，4.49-4.43(d，J＝16.8Hz，1H)；3.78(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：166.1；163.2；148.6；143.8；139.8；137.6；134.6；132.6；129.8；129.5；129.4；128.6；128.0；127.4；126.1；124.6；123.7；121.7；121.4；108.0；46.8；29.7.

实施例2

化合物II(R₁＝H，R₂＝CHO，R₃＝H，R₄＝CH₃，R₅＝H)的制备：

将化合物III(R₁＝H，R₂＝CHO，R₄＝CH₃，R₅＝H)(1.5mmol)溶于四氢呋喃(6ml)，0℃下缓慢滴加含有氢化钠(3mmol)，四丁基溴化胺(0.3mmol)和邻碘苄溴(1.5mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液，滴加完毕后，室温下继续反应6小时，过滤，干燥，浓缩，纯化得到化合物II(R₁＝H，R₂＝CHO，R₃＝H，R₄＝CH₃，R₅＝H)，产率95％。

化合物II：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.12(s，1H)，7.71-6.85(m，13H)，4.70(s，2H)，3.39(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ：163.1；162.0；153.1，142.7；141.4；139.9；139.4；138.3；134.8；130.8；129.9；129.7；129.6；129.3；128.5；128.4；127.8；119.4；99.1；87.4；87.0；52.9；36.7.

Claims

1.一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物I和II的制备，其特征在于由化合物III在钯催化剂，配体，碱，溶剂等的作用下制备得到。该化合物的结构式如下所示：

化合物I利II中的R¹可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基；

化合物I和II中的R²可以是氢、甲酰基、乙酰基、苄基；

化合物I和II中的R³可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基；

化合物I和II中的R⁴可以是甲酰基、乙酰基、苄基；

化合物I和II中的R⁵可以是甲基、甲氧基、氯、氟、三氟甲基。

2.根据权利要求1所述的钯试剂包括氯化钯，醋酸钯和二氯二三苯基磷钯。

3.根据权利要求1所述的配体包括三苯基磷L1、2-联苯基叔丁基磷L2、三苯基氧磷L3、邻二氮杂菲L4参与反应。结构式如下：

4.根据权利要求1所述的碱包括乙酸钠、磷酸钾、碳酸钾和三乙胺。

5.根据权利要求1所述的反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二氧六环。

6.根据权利要求1所述的反应条件中的温度范围是从室温到100℃。