CN101417972A

CN101417972A - 3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN101417972A
Application number: CNA2008103062875A
Authority: CN
Inventors: 李金恒; 唐石; 汤日元; 谢叶香
Original assignee: Wenzhou University
Current assignee: Wenzhou University
Priority date: 2008-12-16
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2009-04-29

Abstract

本发明涉及3－亚甲基－吲哚－2－酮衍生物及其制备方法。本发明以N－甲基－N－苯基－苯丙酰胺或N－芳基苯丙炔酰胺和邻苯二甲酰亚胺为底物，在钯催化剂，氧化剂的共同作用下以Pd^II/Pd^IV催化为基础的C－H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合成，然后加入乙酸乙酯，用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析制得3－亚甲基－吲哚－2－酮衍生物。本发明的制备方法具有反应操作简便，反应步骤短，条件简单，时间短，成本低，得率高的优点，具有极大的推广应用价值。

Description

3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及3亚甲基-吲哚-2-酮衍生物及其制备方法。

背景技术

据世界卫生组织统计，目前全球每年约1100万人被诊断患有癌症，每年死于癌症的患者约700万。据卫生部数据，我国2006年死于癌症人数约180万，现有癌症病人不少于200万，每年新发病人数约有160万。因此，预防与治疗癌症已成为当前迫切而艰巨的任务。

3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物是目前最有潜力的一类靶向治疗肿瘤药物，约80种衍生物正在进行临床II期和III期研究，这些研究结果表明不同3亚甲基吲哚-2-酮衍生物对不同肿瘤病毒蛋白质的抑制效果是不同的。例如，SU5416可以抑制(阻止)败血因子的转变和癌变前肿瘤的生长(即可以用来治疗良性肿瘤)；Z24同样可以抑制(阻止)败血因子的转变和癌变前肿瘤的生长，但是它们的作用机理是不同的(SU5416选择性作用血管内皮生长因子(VEGF)，而Z24选择性作用于人类基本的纤维原细胞因子(bFGF))。又例如SU4984和SU5402都对蛋白质酪氨酸致活酶有抑制作用。因为蛋白质酪氨酸致活酶是控制细胞生长和区分中传递信号的关键组成部分，在乳癌病人中可以探测到比正常人的蛋白质酪氨酸致活酶的信号有放大情况，因此通过对蛋白质酪氨酸致活酶有抑制，可以达到治疗的目的。下面是几种3亚甲基吲哚-2-酮类化合物实例：

目前美国瑞辉公司开发的SUTENT/SU11248于2006年获得美国食品药物管制局(FDA)批准上市。因此，研究制备抗肿瘤药物3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的新方法成为生物医药领域的热点。

从目前取得的结果来看，3亚甲基吲哚-2-酮衍生物合成的最后一步通过吲哚-2-酮衍生物与醛发生羟醛缩合反应，然后在酸性条件下发生消除反应。虽然最后一步(通过羟醛缩合反应然后在酸性条件下发生消除反应)的合成反应非常容易，但是产物的立体选择性决定于反应原料，在一些高位阻且多取代基的3亚甲基吲哚-2-酮衍生物合成中立体选择性并不好。此外，反应原料吲哚-2-酮衍生物的合成非常困难，尤其是带不同取代基的吲哚-2-酮衍生物合成，其合成不但操作条件苛刻，反应步骤复杂，而且总产率不是非常高，选择性不好，从而反应成本高。此外，由于反应步骤长，后处理需要大量有机溶剂进行萃取和提纯等，从而造成残余物，污染环境。

3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物还可通过过渡金属催化串联反应得到。目前基本上有两条路线：一条通过以交叉偶联反应为基础的串联反应，该方法以昂贵的邻碘苯胺或邻炔基苯异氰酸脂为起始原料，限制了该方法的应用；另一条是通过以Pd⁰/Pd^II催化的C-H活化反应为基础的串联反应。从目前取得的结果来看，过渡金属催化合成3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物具有如下优势：(1)反应步骤短，反应速度快，产率高；(2)反应选择性尤其是立体选择性好，并且容易控制；(3)催化剂用量少，催化效率高，因而反应成本低等。因此，过渡金属催化合成3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物在工业化应用方面具有潜在的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供新的系列具抗肿瘤活性的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供了一组3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其结构式如下所示：

其中，R可以为H，4-COOMe，4-NO₂，4-Cl，2-Cl，2-Br，4-MeO，2-MeO等中的任意一种；R¹可以为Ac，Bn，Me，H等中的任意一种；R²可以为Ph，4-MeC₆H₄，2-ClC₆H₄，4-CH₃COC₆H₄，Me，H等中的任意一种。

上述3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法如下：以化合物D为底物，在钯催化剂，氧化剂的共同作用下以Pd^II/Pd^IV催化为基础的C-H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合成得到化合物A，其反应式如下：

其中，R可以为H，4-COOMe，4-NO₂，4-Cl，2-Cl，2-Br，4-MeO，2-MeO等中的任意一种；R¹可以为Ac，Bn，Me，H等中的任意一种；R²可以为Ph，4-MeC₆H₄，2-ClC₆H₄，4-CH₃COC₆H₄，Me，H等中的任意一种；

上述反应中的氧化剂可以是氯化铜，溴化铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，醋酸铜/氧气，氧气和二醋酸碘苯中的一种，溶剂可以是醋酸或乙腈，反应温度在60℃-100℃范围内，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析得到反应物。

为了实现上述目的，本发明还提供了另一组3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其结构式如下所示：

其中的R可以为H，2-Cl，4-Me等中的任意一种；R¹可以为Ph，4-NO₂C₆H₄，2-ClC₆H₄，2-Br-4-FC₆H₃，4-Br-C₆H₅Me，2-IC₆H₄，4-vinylC₆H₄，2-CH₃COC₆H₄，t-Bu，C₆H₅CH₂CH₂等中的任意一种。

上述3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法如下：以化合物E和芳基羧酸为反应物，在钯催化剂，氧化剂的共同作用下以钯金属催化的C-H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合成得到，其反应式如下：

其中的R可以为H，2-Cl，4-Me等中的任意一种；R¹可以为Ph，4-NO₂C₆H₄，2-ClC₆H₄，2-Br-4-FC₆H₃，4-Br-C₆H₅Me，2-IC₆H₄，4-vinylC₆H₄，2-CH₃COC₆H₄，t-Bu，C₆H₅CH₂CH₂等中的任意一种；

上述反应的氧化剂可以是氯化铜，溴化铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，醋酸铜/氧气，氧气和二醋酸碘苯中的一种，溶剂可以是醋酸或乙腈，反应温度在60℃-100℃范围内，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析得到反应物。

为了实现上述目的，本发明还进一步提供了另一组3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其结构式如下所示：

其中的R可以为H，2-CH₃，3-CH₃，4-CH₃，2-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-MeOCO等中的任意一种；R¹为Bn，H，Me中的任意一种；R²为Ph，4-MeOC₆H₄，2-MeOC₆H₄，4-MeCOC₆H₄，H，Me等中的任意一种。

上述3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法如下：以化合物F和邻苯二甲酰亚胺为反应物，在Pd(OAc)₂，PhI(OAc)₂共同作用下对苯胺邻位氢进行C-H活化，与炔烃发生分子内反应，同时发生分子间的胺钯化的串联反应，其反应式如下：

其中的其中的R可以为H，2-CH₃，3-CH₃，4-CH₃，2-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-MeOCO等中的任意一种；R¹为Bn，H，Me中的任意一种；R²为Ph，4-MeOC₆H₄，2-MeOC₆H₄，4-MeCOC₆H₄，H，Me等中的任意一种；

上述反应的上述反应中的钯催化剂可以为醋酸钯，氯化钯，二乙腈氯化钯中的一种，氧化剂可以是醋酸铜，过硫酸钾，过硫酸氢钾和二醋酸碘苯的一种，溶剂可以是1，2-二氯乙烷，反应温度在60℃-100℃范围内，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析得到反应物。

下面将结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

具体实施方式

实施例1

以(E)-1-甲基-3-(1`-苯基-1`-乙酰氧基)亚甲基-吲哚-2-酮的制备为例：

将化合物N-甲基-N-苯基-苯丙酰胺(0.047g)，Pd(OAc)₂(0.0045g)，PhI(OAc)₂(0.0773g)放置到25mL的圆底烧瓶中，然后注入HOAc(3mL)，密封烧瓶。在60℃-100℃温度下反应，但最好是在80℃温度下反应，反应结束后(通常2小时左右)加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机层，干燥，浓缩，柱层析得到(E)-1-甲基-3-(1`-苯基-1`-乙酰氧基)亚甲基-吲哚-2-酮，黄色固体，熔点171.1-172.6℃产率90％。

结构表征：¹H NMR(400MHz)δ：7.68(d，J＝9.6Hz，2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.43(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.37(s，3H)；¹³C NMR(100MHz)δ：167.6，166.1，156.9，142.7，133.2，130.7，129.4，129.3，127.9，123.6，122.2，121.5，116.9，108.0，25.9，21.3；IR(KBr，cm^-1)：1774，1688，1603；LRMS(EI，70eV)m/z(％)：293(M⁺，3)，251(78)，173(100)；HRMS(EI)for C₁₈H₁₅NO₃(M⁺)：calcd.293.1052，found 293.1051.

按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备如下3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物，上述反应的反应通式如下：

反应通式中R、R₁和R₂分别可以是如以下各组所示：

1：R＝H，R₁＝Ac，R₂＝C₆H₅

2：R＝H，R₁＝Bn，R₂＝C₆H₅

3：R＝H，R₁＝H，R₂＝C₆H₅

4：R＝4-COOMe，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

5：R＝4-NO₂，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

6：R＝4-Cl，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

7：R＝2-Cl，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

8：R＝2-Br，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

9：R＝4-MeO，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

10：R＝2-MeO，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

11：R＝H，R₁＝Me，R₂＝4-MeC₆H₅

12：R＝H，R₁＝Me，R₂＝2-ClC₆H₅

13：R＝H，R₁＝Me，R₂＝4-CH₃COC₆H₅

14：R＝H，R₁＝Me，R₂＝Me

具体反应过程不再赘述。

实施例2

以(E)-1-甲基-3-(1`-苯基-1`-(4-硝基苯甲酰氧基))亚甲基-吲哚-2-酮的制备为例：

将化合物N-甲基-N-苯基-苯丙酰胺(0.047g)，Pd(OAc)₂(0.0045g)，

PhI(OAc)₂(0.0773g)，4-硝基苯甲酸(0.167g)放置到25mL的圆底烧瓶中，然后注入CH₃CN(3mL)，密封烧瓶在60℃-100℃温度下反应，但最好是在80℃温度下反应，反应结束后(通常2-3小时左右)加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机层，干燥，浓缩，柱层析得到(E)-1-甲基-3-(1`-苯基-1`-(4-硝基苯甲酰氧基))亚甲基-吲哚-2-酮，黄色固体，熔点172.7-173.1℃产率90％。

结构表征：¹H NMR(400MHz)δ：8.42(s，4H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.39(m，4H)，7.29-7.26(m，3H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，3.23(s，3H)；¹³C NMR(100MHz)δ：165.8，161.8，156.2，151.4，142.9，133.9，132.6，131.5，131.0，129.7，129.4，128.0，124.2，123.6，122.3，121.2，117.6，108.2，26.0；IR(KBr，cm^-1)：1744，1700，1629，1602；LRMS(EI，70eV)m/z(％)：251(M⁺-150，4)，120(100)；HRMS(EI)for C₂₃H₁₆N₂O₅(M⁺)：calcd.400.1059，found 400.1059.

按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备如下3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物，反应通式如下：

反应通式中R和R₁分别可以是如以下各组所示：

1：R＝H，R₁＝4-NO₂C₆H₄

2：R＝2-Cl，R₁＝2-Br-4-FC₆H₄

3：R＝4-Me，R₁＝4-BrC₆H₄

4：R＝4-Me，R₁＝2-IC₆H₄

5：R＝4-Me，R₁＝4-vinylC₆H₄

6：R＝4-Me，R₁＝2-CH₃COC₆H₄

7：R＝4-Me，R₁＝t-Bu

8：R＝4-Me，R₁＝C₆H₅CH₂CH₂

具体反应过程不再赘述。

实施例3

以(E)-1-甲基-3-(1`-苯基-1`-邻苯二甲酰亚胺基)亚甲基-吲哚-2-酮的制备为例：

将N甲基N苯基苯丙酰胺(0.047g)，邻苯二甲酰亚胺(0.0882g)，Pd(OAc)₂(0.0045g)，PhI(OAc)₂(0.1288g)放置到25mL的带聚氟乙烯封管的圆底烧瓶中，然后注入DCE(3mL)，密封烧瓶，在60℃-100℃温度下反应，但最好是在80℃温度下反应3-10小时，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，柱层析得到(E)-1-甲基-3-(1`-苯基-1`-邻苯二甲酰亚胺基)亚甲基-吲哚-2-酮，产率61％，黄色固体，熔点：202.3204.6℃。

结构表征：¹H NMR(400MHz)δ：7.98-7.96(m，2H)，7.96-7.84(m，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，3.21(s，3H)；¹³C NMR(100MHz)δ：167.9，165.7，165.6，143.7，134.9，134.6，134.3，132.7，131.9，130.3，129.4，128.1，124.4，123.6，122.7，122.3，108.3，26.0；IR(KBr，cm^-1)：1726，1704，1599；LRMS(EI，70eV)m/z(％)：380(M⁺，100)，352(18)，234(48)；HRMS(EI)for C₂₄H₁₆N₂O₃(M⁺)：calcd.380.3954，found 380.3954.

反应通式中R、R₁和R₂分别可以是如以下各组所示：

1：R＝H，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

2：R＝H，R₁＝C₆H₅CH₂，R₂＝C₆H₅

3：R＝H，R₁＝H，R₂＝C₆H₅

4：R＝H，R₁＝CH₃CO，R₂＝C₆H₅

5：R＝2-Me，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

6：R＝3-Me，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

7：R＝4-Me，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

8：R＝2-F，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

9：R＝2-Cl，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

10：R＝4-Cl，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

11：R＝2-Br，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

12：R＝4-CH₃OCO，R₁＝Me，R₂＝C₆H₅

13：R＝H，R₁＝Me，R₂＝4-CH₃OC₆H₅

14：R＝H，R₁＝Me，R₂＝2-CH₃OC₆H₅

15：R＝H，R₁＝Me，R₂＝4-CH₃COC₆H₅

16：R＝H，R₁＝Me，R₂＝H

17：R＝H，R₁＝Me，R₂＝Me

从上述具体实施例中可以看出，本发明3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法具有反应操作简便，反应步骤短，条件简单，时间短，成本低，得率高，可以生成多种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的优点，具有极大的推广应用价值。

Claims

1.【文件来源】电子申请

2.【收文日期】2008-12-16

3.【申请号】

4.【权利要求项】

【权利要求1】一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其特征在于其结构式如下所示：

其中，R可以为H，4-COOMe，4-NO2，4-Cl，2-Cl，2-Br，4-MeO，2-MeO等中的任意一种；R1可以为Ac，Bn，Me，H等中的任意一种；R2可以为Ph，4-MeC6H4，2-ClC6H4，4-CH3COC6H4，Me，H等中的任意一种。

【权利要求2】一种权利要求1所述的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法，其特征在于：以化合物D为底物，在钯催化剂，氧化剂的共同作用下以PdII/PdIV催化为基础的C-H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合成得到，其反应式如下：

其中，R可以为H，4-COOMe，4-NO2，4-Cl，2-Cl，2-Br，4-MeO，2-MeO等中的任意一种；R1可以为Ac，Bn，Me，H等中的任意一种；R2可以为Ph，4-MeC6H4，2-ClC6H4，4-CH3COC6H4，Me，H等中的任意一种；

【权利要求3】根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应以醋酸钯为催化剂，二醋酸碘苯为氧化剂，醋酸为溶剂，反应温度为80℃。

【权利要求4】一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其特征在于其结构式如下所示：

其中的R可以为H，2-Cl，4-Me等中的任意一种；R1可以为Ph，4-NO2C6H4，2-ClC6H4，2-Br-4-FC6H3，4-Br-C6H5Me，2-IC6H4，4-vinylC6H4，2-CH3COC6H4，t-Bu，C6H5CH2CH2等中的任意一种。

【权利要求5】一种权利要求4所述的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法，其特征在于：以化合物E为反应物，在钯催化剂，氧化剂的共同作用下以钯催化的C-H活化/炔烃钯化/交叉偶联等的串联反应合成得到，其反应式如下：

其中的R可以为H，2-Cl，4-Me等中的任意一种；R1可以为Ph，NO2C6H4，2-ClC6H4，2-Br-4-FC6H3，4-Br-C6H5Me，2-IC6H4，4-vinylC6H4，2-CH3COC6H4，t-Bu，C6H5CH2CH2等中的任意一种；

上述反应的氧化剂可以是氯化铜，溴化铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜，醋酸铜/氧气，氧气和二醋酸碘苯中的一种，溶剂可以是乙酸或乙腈，反应温度在60℃-100℃范围内，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析得到反应物。

【权利要求6】根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述反应以醋酸钯为催化剂，二醋酸碘苯为氧化剂，乙腈为溶剂，反应温度为80℃。

【权利要求7】一种3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物，其特征在于其结构式如下所示：

其中的R可以为H，2-CH3，3-CH3，4-CH3，2-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-MeOCO等中的任意一种；R1为Bn，H，Me中的任意一种；R2为Ph，4-MeOC6H4，2-MeOC6H4，4-MeCOC6H4，H，Me等中的任意一种。

【权利要求8】一种权利要求7所述的3-亚甲基吲哚-2-酮衍生物的制备方法，其特征在于：以化合物F和邻苯二甲酰亚胺为反应物，在Pd(OAc)2，PhI(OAc)2共同作用下对苯胺邻位氢进行C-H活化，与炔烃发生分子内反应，同时发生分子间的胺钯化的串联反应，其反应式如下：

其中的其中的R可以为H，2-CH3，3-CH3，4-CH3，2-F，2-Cl，4-Cl，2-Br，4-MeOCO等中的任意一种；R1为Bn，H，Me中的任意一种；R2为Ph，4-MeOC6H4，2-MeOC6H4，4-MeCOC6H4，H，Me等中的任意一种；

上述反应的上述反应中的钯催化剂可以为醋酸钯，氯化钯，二乙腈氯化钯中的一种，氧化剂可以是醋酸铜，过硫酸钾，过硫酸氢钾和二醋酸碘苯中的任意一种，溶剂可以是1，2-二氯乙烷，反应温度在60℃-100℃范围内，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥、浓缩、柱层析得到反应物。

【权利要求9】根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述反应以醋酸钯为催化剂，二醋酸碘苯为氧化剂，1，2-二氯乙烷为溶剂，反应温度为80℃。