CN107488139A - 一种含硫3‑芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物制备方法 - Google Patents
一种含硫3‑芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含硫3‑芳亚甲基异吲哚啉酮类化合物的制备方法，包括以下步骤，以N‑(8‑喹啉基)Ar酰胺和芳基端炔Ar’为底物，在底物中加入催化剂、碱和氧化剂，在反应的溶剂中，于140 oC下搅拌反应24小时；Ar为苯基、4‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、3‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑硝基苯基、4‑联苯基、2‑噻吩基中的一种；Ar’为4‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑硝基苯基、4‑三氟甲基苯基中的一种；反应结束经后处理得到目标产物。本发明的制备方法，工艺过程简单，产物结构新颖，无需使用特殊仪器或方式，具有操作简便、产物易得、收率良好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮类化合物的技术领域，尤其是一种制备含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的方法。
背景技术
3-亚甲基异吲哚啉酮是许多药物和生物活性分子中的重要结构单元，可以参考《生物有机药物化学通讯》2002年第12期3557页(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12,3557)。他们的一些类似物可用作PDE4抑制剂，可以参考《药物设计与发现》2014年第11期1188页(Lett. Drug. Des. Discov. 2014, 11, 1188)，抗肿瘤药等，可以参考《天然产物杂质》2009年第72期1279页(J. Nat. Prod. 2009, 72, 1279)。因此，3-亚甲基异吲哚啉酮的合成引起了研究者们的广泛关注，并且已经开发了用于构建这些杂环的各种合成策略，可以参考《有机化学通讯》2016年第18期4814页(Org. Lett. 2016, 18, 4814)。
最初，采用邻苯二甲酰亚胺作起始原料，通过Wittig反应合成3-亚甲基异吲哚啉酮，可以参考《四面体通讯》1969年第10期1161页(Tetrahedron Lett. 1969, 10, 1161)。或通过与金属有机试剂加成随后发生脱水反应，合成3-亚甲基异吲哚啉酮，可以参考《合成》2004年第13期2347页(Synlett. 2004, 13, 2347)。遗憾的是，这些策略具有区域选择性差、需要使用金属有机试剂等缺点。因此，有必要寻求更加简便、高效的方法来合成这类目标分子。
新近发展的合成3-亚甲基异吲哚啉酮方法是采用过渡金属催化。例如，马大为课题组报道了通过CuI/L-脯氨酸催化2-溴苯甲酰胺与端基炔串联反应，合成取代的3-亚甲基异吲哚啉酮，可以参考《有机化学通讯》2009年第40期1309页(Org. Lett. 2009, 40, 1309)。2015年，宋毛平课题组报道了钴催化芳香酰胺与端炔的炔基化/环化串联反应，得到3-亚甲基异吲哚啉酮化合物。该反应以2-氨基吡啶氮氧为双齿导向基团，仅使用5 mol%廉价的醋酸钴催化剂，可以参考《德国应用化学》2015年第54期10012页(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10012)。同年，张玉红等人也报道了钴催化的炔基化/环化反应，而且该反应体系首次实现了末端炔烃与sp3C-H键的偶联反应，合成一系列的吡咯烷酮化合物。该方法可以扩展到芳香族酰胺与端炔反应合成异吲哚啉酮衍生物，可以参考《美国化学学会杂志》2015年第137期12990页(J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 12990)。
以上两个工作已经避免了C-H键的预官能团化，得到了广泛地关注。众所周知，甲硫基很少用作导向基团以构建结构不同的分子，可能是由于巯基会使催化剂中毒。我们利用2-甲硫基苯胺作导向基，使用Ni(II)催化的芳基甲酰胺与端基炔串联氧化C(sp2)-H/ C(sp)-H炔基化随后分子内环化反应，合成生物学上重要的带有甲硫基的3-亚甲基异吲哚啉酮化合物。
发明内容
本发明目的：本发明利用N-(2-甲硫基)酰胺作导向基，合成生物学上重要的带有甲硫基的3-亚甲基异吲哚啉酮化合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以N-(2-(甲硫基)苯基)芳甲酰胺和芳基端炔为底物，在底物中加入催化剂、碱、氧化剂和溶剂，催化剂为Ni(dppp)Cl2、Ni(NO3)2·6H2O、Ni(OTf)2、NiCl2·6H2O的一种，碱为K2CO3、 Cs2CO3、NaOH的一种，氧化剂为O2，溶剂为二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺的一种，在反应的溶剂中，于100oC～140 oC，搅拌反应12~24小时；
化学反应式如下：
所述Ar为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、2-噻吩基中的一种；Ar’为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；
反应结束，待反应冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩，除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
本发明采用的制备方法，工艺过程简单，使用廉价的金属催化剂，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得、收率良好等优点。
作为本发明的进一步设置，催化剂采用Ni(dppp)Cl2。
作为本发明的进一步设置，碱采用无水碳酸钠。
作为本发明的进一步设置，反应温度可以为140 oC。当反应温度为140 oC时，产率最高，当温度下降至120 oC和100 oC时，产率逐渐降低。
作为本发明的进一步设置，溶剂采用二甲基亚砜。
本发明方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，产率最高可达到85％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，具有高产率的优点；且反应使用来源广泛、绿色环保的氧气作氧化剂，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-(2-甲硫基-苯基)芳基甲酰胺和含有不同取代基的苯乙炔反应，可以制备一系列含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮化合物，该方法具有一定的适应性。如此本发明补充了现阶段制备含有硫元素取代基的3-亚甲基异吲哚啉酮化合物制备方法的空白，为开发含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮药物提供有力的保障。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
本发明提供一种含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N-(2-甲硫基-苯基)芳基甲酰胺和芳基末端炔为底物；通过加入10 mol％的Ni(dppp)Cl2金属催化剂，200 mol%的Na2CO3碱，O2氧化剂，DMSO为反应溶剂中，于温度100 oC~140 oC的条件下反应12~24 h；其化学反应式如下：
所述Ar为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、2-噻吩基中的一种；Ar’为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；
反应结束，经冷却，用乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。
具体实施例一：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体48.8毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率71%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.69-7.66 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 6H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.36 (s,3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 138.7, 138.5, 134.4, 134.3, 133.5,132.5, 129.5, 129.2, 128.9, 128.7, 128.1, 127.1, 126.6, 126.2, 125.1, 124.1,119.7, 107.9, 15.6. HRMS (ESI): calcd for C22H18NOS+ ([M + H]+) 344.1104,Found: 344.1105。
具体实施例二：将51.5毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)对甲基苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物50.8毫克。5-甲基-3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 74：26，产率71%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.65 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 4H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 5H), 6.80 (s, 0.75H), 6.05 (s,0.24H),2.54 (s, 2.21H), 2.42 (s, 0.78H), 2.36 (s, 2.21H), 2.30 (s, 0.79H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.5, 166.0, 143.2, 142.5, 139.7, 139.0, 138.4,137.0, 135.5, 135.3, 134.3, 134.2, 133.5, 132.6, 130.5, 130.3, 129.7, 129.5,129.4, 128.8, 128.54, 128.49, 127.8, 127.7, 126.9, 126.8, 126.4, 126.0,125.9, 125.6, 124.9, 123.8, 123.64, 123.59, 119.9, 111.8, 107.4, 22.2, 22.1,15.5, 15.4. HRMS (ESI): calcd for C23H20NOS+ ([M + H]+) 358.1260, Found:358.1257。
具体实施例三：将54.6毫克(0.2 mmol) -N-(2-甲硫基-苯基)对甲氧基苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体51.6毫克。3-苯亚甲基-5-甲氧基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 83：17，产率69%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (m, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 7.09-6.83 (m, 9H), 6.77 (m, 0.80H), 6.06 (s, 0.16H), 3.95 (s,2.5H), 3.62 (s, 0.5H)，2.43 (s, 0.50H)，2.36 (s, 2.5H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 167.3, 165.9, 163.7, 162.9, 140.9, 139.8, 138.5, 137.3, 137.0, 135.4,134.4, 134.2, 133.4, 132.7, 130.6, 129.8, 129.6, 129.4, 128.9, 128.61,128.58, 127.9, 127.0, 126.9, 126.5, 126.04, 125.95, 125.5, 125.2, 125.0,123.1, 121.0, 116.7, 116.6, 111.8, 107.7, 107.5, 103.8, 55.9, 55.4, 15.6,15.4. HRMS (ESI): calcd for C23H20NO2S+ ([M + H]+) 374.1209, Found: 374.1221。
具体实施例四：将52.3毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)对氟苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物52.8毫克。3-苯亚甲基-5-氟-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z: E = 79：21，产率73%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 1H), 7.51-7.31 (m,3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.02-6.85 (m, 6H), 6.77 (s, 0.8H),6.13 (s, 0.2H),2.43 (s, 0.6H), 2.36 (s, 2.4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ166.4, 165.9 (d, J = 251.3Hz), 165.1 (d, J = 248.8Hz), 165.0, 141.0 (d, J =11.3Hz), 139.6, 138.4, 137.2 (d, J = 11.3Hz), 136.0 (d, J = 3.8Hz), 134.6,133.9, 133.3 (d, J = 2.5Hz), 132.9, 132.2, 130.4, 129.9, 129.33, 129.27,128.81, 128.75, 128.2, 127.0, 126.8, 126.7, 126.3 (d, J = 2.5Hz), 126.2 (d, J = 10.0Hz), 126.0, 125.9, 125.85,125.77, 125.0, 124.0 (d, J = 1.25Hz), 117.2(d, J = 23.8 Hz), 117.0 (d, J = 23.8 Hz), 113.2, 110.4 (d, J = 26.3 Hz),108.9, 106.7 (d, J = 25.0 Hz), 15.4, 15.3. HRMS (ESI): calcd for C22H16FNOSNa+ ([M + Na]+) 384.0829, Found: 384.0835。
具体实施例五：将55.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)对氯苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物56.7毫克。3-苯亚甲基-5-氯-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z: E = 77：23，产率75%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.83 (m, 1H), 7.52-7.33 (m,4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 5H), 6.80 (s, 0.8H), 6.13 (s, 0.2H),2.44 (s, 0.60H), 2.36 (s, 2.40H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.5, 165.1,140.2, 139.6, 139.0, 138.4, 138.3, 136.6, 135.9, 134.7, 133.9, 133.1, 133.0,132.2, 130.5, 130.0, 129.9, 129.6, 129.5, 129.4, 129.1, 128.9, 128.8, 128.6,128.3, 127.1, 126.9, 126.8, 126.3, 126.1, 126.0, 125.3, 125.10, 125.05,123.5, 120.1, 113.4, 109.1, 15.5, 15.4. HRMS (ESI): calcd for C22H17ClNOS+ ([M+ H]+) 378.0714, Found: 378.0717。
具体实施例六：将55.6毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)间氯苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体43.8毫克。3-苯亚甲基-6-氯-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z :E = 56 : 44，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79-7.61 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.81(s, 0.6H), 6.11 (s, 0.4H), 2.44 (s, 1.3H), 2.36 (s, 1.7H). 13CNMR (125 MHz,CDCl3) δ 166.1, 164.7, 139.6, 138.3, 136.8, 136.2, 135.7, 135.3, 134.9,133.9, 133.4, 133.0, 132.7, 132.1, 131.8, 130.4, 130.0, 129.5, 129.4, 129.3,128.9, 128.8, 128.7, 128.1, 127.1, 126.9, 126.8, 126.1, 126.0, 125.1, 124.6,124.0, 123.9, 121.1, 112.9, 108.9, 15.5, 15.4. HRMS (ESI): calcd forC22H17ClNOS+ ([M + H]+) 378.0714, Found: 378.0719。
具体实施例七：将64.4毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)对溴苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物60.8毫克。3-苯亚甲基-5-溴-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率72%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.02-7.01 (m,1H), 6.97-6.85 (m, 7H), 6.79 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ166.6, 140.4, 138.4, 134.0, 133.1, 133.0, 132.4, 129.4, 128.9, 127.3, 127.1,126.9, 126.8, 126.3, 126.2, 125.5, 125.2, 123.1, 109.2, 15.6. HRMS (ESI):calcd for C22H17BrNOS+ ([M + H]+) 422.0209, Found: 422.0218。
具体实施例八：将57.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)对硝基苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物45.1毫克。3-苯亚甲基-5-硝基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 55 : 45，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.32 (m, 1H),8.30-8.08 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 7.15-6.27 (m, 6H), 2.45 (s, 1.60H),2.36 (s, 1.40H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ165.3, 163.9, 150.9, 150.4, 139.39,139.35, 138.2, 135.8, 135.3, 134.5, 134.0, 133.5, 132.6, 132.4, 132.2, 131.7,130.3, 130.2, 129.4, 129.2, 129.0, 128.9, 128.8, 127.22, 127.17, 127.0,126.2, 126.1, 125.2, 124.9, 124.4, 124.0, 119.0, 115.6, 115.1, 111.0, 15.5,15.4. HRMS (ESI): calcd for C22H16N2O3SNa+ ([M + Na]+) 411.0774, Found:411.0798。
具体实施例九：将63.9毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)对苯基苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物57.9毫克。5-苯基-3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 60 : 40，产率69%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.71 (m, 4H),7.54-7.34 (m, 8H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.99-6.14 (m, 5H), 2.46 (s, 1.20H),2.39 (s, 1.80H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.3, 165.9, 145.9, 145.0, 140.6,140.3, 139.7, 139.2, 138.4, 137.0, 135.9, 135.3, 134.2, 134.2, 133.4, 132.5,130.5, 129.9, 129.6, 129.4, 129.08, 129.05, 129.02, 128.98, 128.9, 128.7,128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 128.0, 127.6, 127.2, 127.0, 126.84, 126.76,126.6, 126.02, 125.96, 125.0, 124.4, 124.2, 122.0, 118.4, 112.2, 108.0, 15.5,15.4. HRMS (ESI): calcd for C28H22NOS+ ([M + H]+) 420.1417, Found: 420.1419。
具体实施例十：将49.9毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)噻吩-2-甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体34.9毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)噻吩并吡咯酮，Z : E= 81 : 19，产率50%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.54 (m, 1H), 7.49-7.32 (m,3H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.96-6.84 (m, 5H), 6.61 (s, 0.8H), 5.96 (s, 0.2H),2.44 (s, 0.6H), 2.38 (s, 2.4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.8, 151.0,145.8, 140.2, 138.9, 136.0, 135.3, 134.7, 134.5, 133.1, 132.6, 131.8, 131.6,130.9, 130.7, 129.9, 129.7, 129.5, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 128.0, 127.11,127.06, 126.8, 126.7, 126.1, 125.9, 125.1, 122.0, 118.9, 112.0, 110.7, 15.6,15.4. HRMS (ESI): calcd for C20H16NOS2 + ([M + H]+) 350.0668, Found: 350.0667。
具体实施例十一：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，69.7毫克(0.6 mmol) 4-甲基苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物51.5毫克。3-(4-甲基苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 82 : 18，产率72%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.32 (m, 5H),7.21-7.05 (m, 2H), 6.94-6.71 (m, 5H), 6.70 (s, 0.77H), 6.06 (s, 0.17H),2.43(s, 0.60H), 2.40 (s, 0.60H), 2.37 (s, 2.40H), 2.18 (s, 2.40H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ167.5, 166.0, 139.7, 138.8, 138.4, 137.7, 136.6, 136.3, 135.3,134.5, 133.8, 132.6, 132.4, 132.2, 131.9, 130.5, 130.4, 130.2, 129.8, 129.44,129.37, 129.3, 129.0, 128.8, 128.5, 127.9, 127.8, 126.9, 126.2, 125.9, 125.1,124.0, 123.8, 123.3, 119.6, 112.4, 108.2, 21.4, 21.2, 15.6, 15.4. HRMS (ESI):calcd for C23H20NOS + ([M + H]+) 358.1260, Found: 358.1261。
具体实施例十二：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，79.3毫克(0.6 mmol) 4-甲氧基苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物41.8毫克。3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 66 : 34，产率56%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.94 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.84-7.32 (m, 5H), 7.14-6.82 (m, 5H), 6.78-6.45 (m, 1H),6.43 (s, 0.60H), 6.03 (s, 0.29H),3.85 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 1H),2.37 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ167.6, 166.1, 159.5, 158.4, 139.7,138.9, 138.5, 136.5, 135.4, 134.51, 134.46, 133.4, 132.4, 132.0, 130.9,130.6, 130.3, 129.8, 129.41, 129.37, 129.0, 128.7, 127.9, 127.5, 126.9,126.2, 126.0, 125.9, 125.1, 124.1, 124.0, 123.9, 123.3, 119.6, 114.2, 112.7,112.3, 108.0, 55.5, 55.4, 15.7, 15.5. HRMS (ESI): calcd for C23H20NO2S+ ([M +H]+) 374.1209, Found: 374.1222。
具体实施例十三：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，72.1毫克(0.6 mmol) 4-氟苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体41.9毫克。3-(4-氟苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 73 : 27，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.94 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 0.7H), 7.68-7.32 (m, 4H), 7.15-6.81 (m, 5H), 6.75 (s, 0.75H), 6.61-6.57 (m, 1.37H), 6.00 (s, 0.25H), 2.43 (s, 0.75H), 2.35 (s, 2.25H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.4, 166.0, 162.4 (d, J = 246.3Hz), 161.5 (d, J =246.3Hz), 139.6, 138.50, 138.48, 137.2, 135.1, 134.4, 134.1, 132.5, 132.4,132.0, 131.3 (d, J = 7.5Hz), 131.2 (d, J = 3.8Hz), 130.6, 130.5, 130.3,129.9, 129.6, 129.5, 129.4, 129.3, 128.8, 128.0, 126.8, 126.0, 125.9, 125.1,124.04, 124.97, 123.2, 119.6, 115.7 (d, J = 21.3Hz), 113.9 (d, J = 21.3Hz),110.8, 106.6, 15.4, 14.3. HRMS (ESI): calcd for C22H16FNOSNa+ ([M + Na]+)384.0829, Found: 384.0836。
具体实施例十四：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，81.9毫克(0.6 mmol) 4-氯苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物53.7毫克。3-(4-氯苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率71%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.76 (m, 2H), 7.67-7.29 (m, 9H),7.16-7.02 (m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.72-5.98 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 167.3, 165.9, 139.6, 138.5, 138.3, 137.3, 134.9, 134.7,134.4, 133.9, 133.7, 133.6, 132.5, 132.4, 132.3, 132.0, 131.9, 130.9, 130.4,130.2, 130.1, 129.9, 129.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.8, 127.9, 127.0, 126.8,125.9, 125.9, 125.0, 124.0, 123.9, 123.1, 119.7, 110.5, 106.3, 15.29, 15.28.HRMS (ESI): calcd for C22H17ClNOS+ ([M + H]+) 378.0714, Found: 378.0720。
具体实施例十五：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，108.6毫克(0.6 mmol) 4-溴苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物71.8毫克。3-(4-溴苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率85%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m,1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.70 (s,1H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.4, 138.6, 138.5, 134.9,134.1, 132.6, 132.5, 130.5, 130.1, 129.51, 129.47, 128.9, 128.0, 126.0,125.2, 124.2, 120.7, 119.7, 106.3, 15.5. HRMS (ESI): calcd for C22H17BrNOS+ ([M+H]+) 422.0209, Found: 422.0220。
具体实施例十六：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，88.3毫克(0.6 mmol) 4-硝基苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体45.1毫克。3-(4-硝基苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 62 : 38，产率58%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25-7.83 (m, 3H), 7.74-7.31 (m, 6H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.75 (s, 0.6H), 6.00 (s,0.37H), 2.43 (s, 1.15H), 2.36 (s, 1.85H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.3,165.9, 147.2, 146.0, 142.6, 140.7, 139.6, 138.8, 138.6, 138.0, 136.5, 134.5,133.6, 132.9, 132.4, 131.9, 130.5, 130.52, 130.45, 130.3, 130.1, 130.0,129.6, 129.4, 129.2, 128.0, 126.8, 126.1, 125.8, 125.1, 124.3, 124.2, 123.9,123.1, 122.0, 120.0, 109.1, 104.6, 15.3, 15.2. HRMS (ESI): calcd forC22H16N2O3SNa+ ([M + Na]+) 411.0774, Found: 411.0794。
具体实施例十七：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，102.1毫克(0.6 mmol) 4-三氟甲基苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色油状物46.1毫克。3-(4-三氟甲基苯亚甲基)-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，Z : E = 49 : 51，产率56%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.64(m, 3H), 7.58-7.31 (m, 6H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.02-6.84 (m, 2H), 6.79 (s,0.5H), 6.03 (s, 0.5H), 2.43 (s, 1.50H), 2.34 (s, 1.50H). 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 167.3, 165.9, 139.6, 139.2, 138.5, 138.2, 137.9, 137.3, 135.5,134.8, 134.4, 133.7, 132.6, 132.2, 132.1, 130.4, 130.3, 130.0, 129.94,129.86, 129.6, 129.4, 129.01, 128.95, 128.3 (q, J = 31.3Hz), 128.0, 126.8,126.0, 125.7, 125.5 (q, J = 3.8Hz), 125.3, 125.0, 124.1 (q, J = 270Hz),124.0, 123.8, 123.6 (q, J = 3.8Hz), 123.1, 119.8, 110.0, 105.7, 15.2, 15.1.HRMS (ESI): calcd for C23H17F3NOS+ ([M + H]+) 412.0977, Found: 412.0976。
具体实施例十八：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，61.3毫克(0.6 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在100 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体35.7毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率52%。
具体实施例十九：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在100 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体37.8毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率55%。
具体实施例二十：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，5.8毫克(0.02 mmol)Ni(NO3)2·6H2O，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体30.2毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率44%。
具体实施例二十一：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，7.2毫克(0.02 mmol) Ni(OTf)2 ，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体27.5毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率40%。
具体实施例二十二：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，4.8毫克(0.02 mmol) NiCl2·6H2O，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体26.8毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率39%。
具体实施例二十三：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，55.2毫克(0.4 mmol)无水碳酸钾，加入2 mL二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体18.5毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率27%。
具体实施例二十四：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，130毫克(0.4 mmol)无水碳酸铯，加入2 mL二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体22.7毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率33%。
具体实施例二十五：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，16毫克(0.4 mmol)无水氢氧化钠，加入2 mL二甲基亚砜溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在140 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体30.9毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率45%。
具体实施例二十六：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL 甲苯溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在100 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体17.2毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率25%。
具体实施例二十七：将48.7毫克(0.2 mmol) N-(2-甲硫基-苯基)苯甲酰胺，40.9毫克(0.4 mmol)苯乙炔，10.8毫克(0.02 mmol) Ni(dppp)Cl2，42.4毫克(0.4 mmol)无水碳酸钠，加入2 mL N,N-二甲基乙酰胺溶剂中。氧气氛围下三抽三通，插上氧气球后，在100 oC油浴锅反应24小时。待反应冷却至室温后，用10mL乙酸乙酯稀释，转移到分液漏斗中用饱和食盐水洗涤三次，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，依次用石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1与5:1混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体6.9毫克。3-苯亚甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)异吲哚啉酮，产率10%。
本发明实施例以底物为N-(2-硫甲基)芳基甲酰胺和芳基末端炔的摩尔比1:3，金属催化剂为10 mol%的Ni(dppp)Cl2，碱为200 mol%的无水碳酸钠，氧气做氧化剂，溶剂为二甲基亚砜为基础。其中实施例一至十以N-(2-甲硫基)甲酰胺被不同取代基取代为变量，制备含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮化合物；实施例十一至十七以苯乙炔被不同取代基取代为变量，制备含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮化合物。实施例十八与实施例一对比，变量在于加热温度的不同，加热温度为100℃时，产率明显降低。实施例十九与实施例一对比，变量在于苯炔的用量不同，当苯炔的用量为2当量时，产率明显降低。实施例二十至二十二在于使用不同的催化剂。实施例二十三至二十五在于使用不同的碱。实施例二十六至二十七在于使用不同的溶剂。
在本发明方法中，也有产率较低的现象，这是由于一些官能团如苯环上连有强吸电子基、噻吩等会在其化学反应中产生电子效应所产生的影响。
本发明无需通过合成分离中间产物，可以通过合成直接得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，使用氧气作氧化剂，减少对环境污染，产率最高达到85％；上述实施例通过选用含有不同取代基的N-(8-甲硫基)芳基甲酰胺和含有不同取代基的苯乙炔反应，可以制备一系列含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮化合物，该方法具有一定的适应性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以N-(2-(甲硫基)苯基)芳甲酰胺和芳基端炔为底物，在底物中加入催化剂、碱、氧化剂和溶剂，催化剂为Ni(dppp)Cl2、Ni(NO3)2·6H2O、Ni(OTf)2、NiCl2·6H2O的一种，碱为K2CO3、Cs2CO3、NaOH的一种，氧化剂为O2，溶剂为二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺的一种，在反应的溶剂中，于100oC～140 oC，搅拌反应12~24小时；
化学反应式如下：
所述Ar为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、2-噻吩基中的一种；
Ar’为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基中的一种；
反应结束，对反应液进行洗涤萃取，对有机相进行干燥浓缩，除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。
2.根据权利要求1所述含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述N-(2-(甲硫基)苯基)芳基甲酰胺和芳基端炔的摩尔比为1:2～1:3。
3.根据权利要求1所述含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应温度为140 oC。
4.根据权利要求1所述含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为Ni(dppp)Cl2, 且此催化剂与底物的摩尔百分比为10。
5.根据权利要求1所述含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为无水Na2CO3。
6.根据权利要求1所述含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜。
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