CN109369504A - 含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法 - Google Patents
含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含硫3‑亚甲基异吲哚啉‑1‑酮制备方法，以N‑(2‑(甲硫基)苯基)芳基甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2‑二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h，待反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。本发明具有原料简单易得，制备工艺新颖、简单、污染少、耗能低、产率较高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法。
背景技术
3-亚甲基异吲哚啉酮是许多药物和生物活性分子中的重要结构单元，可以参考《生物有机药物化学通讯》2002年第12期3557页(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3557)。他们的一些类似物可用作PDE4抑制剂，可以参考《药物设计与发现》2014年第11期1188页(Lett.Drug.Des.Discov.2014,11,1188)，抗肿瘤药等，可以参考《天然产物杂质》2009年第72期1279页(J.Nat.Prod.2009,72,1279)。因此，3-亚甲基异吲哚啉酮的合成引起了研究者们的广泛关注。
在过去的几十年中，金属催化的C-H键活化取得了重大突破，这为构建C-C和C-杂键提供了重要方法。2005年，Daugulis及其同事在钯催化的C-H芳基化反应中首次应用了8-氨基喹啉基团(J.Am.Chem.Soc.2005,127,13154)作为导向基团。在此基础上，通过双齿配体，如N,N(Chem.Commun.,2017,53,4597)和N,O-双齿配体(J.Org.Chem.2016,81,4002)辅助下金属催化的C(sp2)-H炔基化/环合反应，成功合成了具有各种生物活性的3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物。
然而，N,S-双齿辅助剂很少用于合成3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物，可能是由于巯基催化剂中毒(Angew.Chem.2008,120,2922)。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的发明目的为提供一种钯(II)催化芳基甲酰胺的烯基化/环化反应合成含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，具有原料简单易得，制备工艺简单、污染少、耗能低、产率较高的优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h，其化学反应式如下：
所述-R1为氢原子、4-甲基、2-甲基、3-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟、2-氟、3-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-苯基中的一种；
所述-R2为甲基、乙基、环己基、苯基中的一种；
所述-R3为4-甲基、4-乙氧基、4-氯、4-三氟甲基中的一种；
反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。
本发明采用的制备方法是，通过钯(II)催化的芳基甲酰胺的烯烃化/环化的反应，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
作为本发明的进一步设置，所述氧化剂为1.2当量Cu(OAc)2。
作为本发明的进一步设置，所述溶剂为DCE:AcOH＝3:1。
本发明机理如下：在获得的实验结果和先前报道的基础上，提出了这种烯基化/环化串联反应的合理机理。最初，N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺1a与Pd(OAc)2发生钯化反应产生双N，S-螯合的钯环物种A，同时失去HOAc。然后烯烃插入A中产生七元钯环B，其经历β-氢消除，得到邻位烯属化的中间体C以及Pd(0)。随后，中间体C进行传统的aza-Wacker环化反应，得到目标产物含硫3-亚甲基异吲哚-1-酮。并且所得Pd(0)被Cu(OAc)2氧化以再生Pd(II)催化剂。
本发明方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在油浴加热搅拌下反应即可获得目标物，产率最高可达到65％，大大简化了工艺过程，降低了能量消耗，具有较高产率的优点。而且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点。此外，可以制备一系列N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯衍生物，该方法具有较强的底物普适性。如此本发明填补了现阶段钯(II)催化的芳基甲酰胺的烯基化/环化反应的空白，促进了多取代衍生物的发展，可为开发生物药物研发提供有力保障。
具体实施方式
本发明公开一种含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，通过钯(II)催化芳基甲酰胺的烯基化/环化反应合成含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物。
包括以下步骤：以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h；其化学反应式如下：
所述-R1为氢原子、4-甲基、2-甲基、3-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟、2-氟、3-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-苯基中的一种；
所述-R2为甲基、乙基、环己基、苯基中的一种；
所述-R3为4-甲基、4-乙氧基、4-氯、4-三氟甲基中的一种；
反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。提供在N,S-双齿配体辅助下，通过钯催化芳基甲酰胺和丙烯酸甲酯发生烯基化/环化串联反应，以中等产率提供了一系列生物学上重要的含硫3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物。
具体实施例一：以0.2mmol N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到42.3mg白色固体(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯,产率65％。m.p.180-182℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.76–7.73(m,1H),7.67–7.64(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,1H),3.75(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.6,166.5,149.2,139.7,134.0,133.6,131.7,131.5,130.4,130.3,130.1,128.4,127.0,126.2,123.8,99.7,51.7,15.4.HRMS(ESI)Calcd for C18H15NNaO3S+([M+Na]+)348.0665,Found:348.0678.。
具体实施例二：以0.2mmol 4-甲基-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到45.4mg白色固体(E)-2-(6-甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯,产率67％。m.p.175-177℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.45(m,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.25(s,1H),3.74(s,3H),2.55(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.63,166.55,149.4,144.6,139.6,134.2,132.5,131.5,130.30,130.27,128.8,127.5,126.9,126.1,123.6,99.2,51.6,22.4,15.2.HRMS(ESI)Calcdfor C19H18NO3S+([M+H]+)340.1002,Found:340.1004.。
具体实施例三：以0.2mmol 2-甲基-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到35.9mg白色固体(E)-2-(4-甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯,产率53％。m.p.123-125℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.49–7.45(m,1H),7.41–7.35(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.21–7.19(m,1H),5.24(s,1H),3.73(s,3H),2.75(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.3,166.6,149.0,139.7,138.2,134.4,134.1,133.1,131.5,130.32,130.28,126.9,126.6,126.1,126.0,98.7,51.58,17.7,15.2.HRMS(ESI)Calcd for C19H18NO3S+([M+H]+)340.1002,Found:340.1000.。
具体实施例四：以0.2mmol 3-甲基-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到39.3mg白色固体(E)-2-(5-甲基-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率58％。m.p.164-166℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.46(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(s,1H),3.73(s,3H),2.51(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.8,166.6,149.4,142.5,139.6,134.4,131.5,131.4,130.4,130.3,128.2,126.9,126.1,124.2,122.5,98.9,51.6,21.8,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C19H18NO3S+([M+H]+)340.1002,Found:340.0999.。
具体实施例五：以0.2mmol 4-乙基N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到42.4mg黄色固体(E)-2-(6-乙基-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率60％。m.p.174-176℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.46(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),5.26(s,1H),3.74(s,3H),2.86(q,J＝7.5Hz,2H),2.40(s,3H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.7,166.6,150.9,149.5,139.7,134.3,131.5,131.4,130.34,130.30,127.9,127.8,126.8,126.1,123.8,99.3,51.7,29.9,15.8,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C20H20NO3S+([M+H]+)354.1158,Found:354.1158.。
具体实施例六：以0.2mmol 4-甲氧基-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到35.5mg黄色固体(E)-2-(6-甲氧基-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率50％。m.p.189-191℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.14(m,1H),5.26(s,1H),3.98(s,3H),3.73(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,166.4,164.5,149.3,139.7,136.2,131.6,130.4,130.3,126.9,126.1,125.2,122.5,118.7,112.7,99.3,56.0,51.7,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C19H17NNaO4S+([M+Na]+)378.0770,Found:378.0762.。
具体实施例七：以0.2mmol N-(2-(甲硫基)苯基)-1,4-二氧亚甲基苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到37.6mg黄色固体(E)-2-(6-(2-(甲硫基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环[4,5-f]异吲哚-5-亚基)醋酸盐，产率51％。m.p.114-116℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.49–7.45(m,1H),7.37–7.35(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.21–7.19(m,1H),6.15(s,2H),5.19(s,1H),3.72(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.5,166.0,152.4,150.6,148.9,139.7,131.4,130.3,130.2,129.4,126.7,126.0,125.4,108.7,103.5,102.5,98.7,51.5,15.1.HRMS(ESI)Calcdfor C19H16NO5S+([M+H]+)370.0744,Found:370.0759.。
具体实施例八：以0.2mmol 4-氟-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到27.4mg白色固体(E)-2-(6-氟-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率40％。m.p.145-147℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97–8.94(m,1H),7.96–7.92(m,1H),7.51–7.47(m,1H),7.39–7.29(m,3H),7.22–7.20(m,1H),5.31(s,1H),3.75(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.5(J＝216.3Hz),166.3,165.3,148.1,139.6,136.2(J＝11.2Hz),131.2,130.5,130.2,127.0,126.2,126.1,125.8(J＝10.0Hz),119.1(J＝23.75Hz),116.1(J＝27.5Hz),100.5,51.8,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C18H15FNO3S+([M+H]+)344.0751,Found:344.0754.。
具体实施例九：以0.2mmol 2-氟-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到30.9mg白色固体(E)-2-(4-氟-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率45％。m.p.163-165℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.49–7.45(m,1H),7.39–7.37(m,1H),7.32–7.28(m,2H),7.22–7.19(m,1H),5.29(s,1H),3.72(s,3H),2.40(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.2,163.2,159.7(J＝261.3Hz),147.9,139.5,136.0,135.6,131.0,130.5,130.2,127.1,126.2,124.5,119.3(J＝18.8Hz),116.7,100.4,51.7,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C18H15FNO3S+([M+H]+)344.0751,Found:344.0756.。
具体实施例十：以0.2mmol 3-氟-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到31.6mg白色固体(Z)-2-(7-氟-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率46％。m.p.139-141℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22–9.19(m,1H),7.63–7.61(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.43–7.39(m,2H),7.33–7.30(m,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,1H),3.74(s,3H),2.42(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.5,164.8(J＝253.8Hz),165.5,148.3,139.6,131.2,131.0,130.6,130.2,129.9,127.1,126.3,122.5,120.7(J＝22.5Hz),110.4(J＝10Hz),99.7,51.8,15.4.HRMS(ESI)Calcd for C18H15FNO3S+([M+H]+)344.0751,Found:344.0750.。
具体实施例十一：以0.2mmol 4-氯-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到34.5mg白色固体(E)-2-(6-氯-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率48％。m.p.180-182℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.47(m,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,165.7,147.9,140.2,140.0,135.3,131.9,130.6,130.2,128.7,128.3,127.1,126.3,124.9,116.1,100.7,51.9,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C18H14ClNNaO3S+([M+Na]+)382.0275,Found:382.0278.。
具体实施例十二：以0.2mmol 4-溴-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到41.1mg白色固体(E)-2-(6-溴-2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率51％。m.p.165-167℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,2H),7.51–7.47(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.33–7.29(m,1H),7.22–7.20(m,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),2.41(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,165.8,147.8,139.6,134.9,131.6,130.6,130.2,128.8,128.6,127.1,126.3,125.0,122.5,116.1,100.8,51.9,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C18H15BrNO3S+([M+H]+)403.9951,Found:403.9952.。
具体实施例十三：以0.2mmol N-(2-(甲硫基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到23.6mg白色固体(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)异吲哚啉-1-亚基)乙酸甲酯，产率30％。m.p.141-143℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.24–7.22(m,1H),5.37(s,1H),3.77(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.1,165.3,147.7,139.5,135.5(J＝32.5Hz),134.3,132.9,131.0,130.7,130.1,128.6,127.1,126.3,125.9,123.8(J＝271.3Hz),124.3,101.3,51.9,15.3.HRMS(ESI)Calcd for C19H15F3NO3S+([M+H]+)394.0719,Found:394.0710.。
具体实施例十四：以0.2mmol N-(2-(甲硫基)苯基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到44.9mg黄色固体(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代-6-苯基异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率56％。m.p.116-118℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.89-7.88(m,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,2H),7.53–7.48(m,3H),7.45–7.40(m,2H),7.34–7.31(m,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),5.32(s,1H),3.75(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.6,166.5,149.2,147.0,140.4,139.7,134.7,131.6,130.54,130.45,130.3,129.2,128.7,128.4,127.8,127.3,127.1,126.3,124.2,99.8,51.8,15.4.HRMS(ESI)Calcd forC24H20NO3S+([M+H]+)402.1158,Found:402.1143.。
具体实施例十五：以0.2mmol N-(2-(甲硫基)苯基)-2-萘甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到45.8mg黄色固体(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率61％。m.p.177-179℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.48(s,1H),8.15–8.14(m,1H),8.06–8.04(m,1H),7.69–7.64(m,2H),7.52–7.49(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.32(m,1H),7.28–7.27(m,1H),5.29(s,1H),3.79(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.9,166.7,149.8,139.5,136.2,134.2,131.7,130.6,130.5,130.2,130.0,129.8,129.1,128.6,128.5,127.1,127.0,126.3,124.9,98.2,51.6,15.4.HRMS(ESI)Calcd forC22H18NO3S+([M+H]+)376.1002,Found:376.1003.。
具体实施例十六：以0.2mmol N-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到34.6mg白色固体(E)-2-(2-(4-甲基-2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率51％。m.p.161-163℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.66–7.62(m,1H),7.17(s,1H),7.10(s,2H),5.30(s,1H),3.74(s,3H),2.43(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.7,166.5,149.3,140.6,138.9,133.9,133.5,131.6,130.1,129.9,128.8,128.3,127.6,127.1,123.7,99.5,51.6,21.6,15.3.HRMS(ESI)Calcd forC19H18NO3S+([M+H]+)340.1002,Found:340.1001.。
具体实施例十七：以0.2mmol N-(4-乙氧基-2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到44.3mg白色固体(E)-2-(2-(4-乙氧基-2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率60％。m.p.144-146℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.74–7.70(m,1H),7.65–7.61(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),2.37(s,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.8,166.5,160.3,149.4,140.7,133.8,133.5,131.5,131.0,130.0,128.2,123.7,123.6,113.3,111.2,99.5,64.0,51.6,15.1,14.8.HRMS(ESI)Calcd forC20H20NO4S+([M+H]+)370.1108,Found:370.1108.。
具体实施例十八：以0.2mmol N-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到40.2mg白色固体(E)-2-(2-(4-氯-2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率56％。m.p.185-187℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.78–7.74(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.31–7.27(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(s,1H),3.76(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.4,166.3,148.7,142.0,136.6,133.9,133.8,131.8,131.4,129.9,129.6,128.4,126.2,126.1,123.9,99.7,51.7,15.1.HRMS(ESI)CalcdforC18H14ClNNaO3S+([M+Na]+)382.0275,Found:382.0260.。
具体实施例十九：以0.2mmol N-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到41.7mg白色固体(E)-2-(2-(2-(甲硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率53％。m.p.176-178℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝6.8Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.49–7.42(m,2H),5.25(s,1H),3.75(s,3H),2.44(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.3,166.2,148.3,145.3,133.9,133.8,131.8,131.1,129.7,128.5,128.1(J＝33.8Hz),127.3,127.1,123.7(J＝271.3Hz),125.9,123.9,99.8,51.8,14.6.HRMS(ESI)Calcd forC19H14F3NNaO3S+([M+Na]+)416.0539,Found:416.0528.。
具体实施例二十：以0.2mmol N-(2-(乙基硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到29.2mg白色固体(E)-2-(2-(2-(乙硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率43％。m.p.129-131℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.76–7.22(m,1H),7.68–7.64(m,1H),7.47–7.46(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.24–7.21(m,1H),5.27(s,1H),3.74(s,3H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.7,166.6,149.4,138.4,134.0,133.6,132.5,131.6,130.5,130.3,130.1,129.0,128.4,126.8,123.8,99.7,51.7,27.0,14.1.HRMS(ESI)Calcd for C19H18NO3S+([M+H]+)340.1002,Found:340.0998.。
具体实施例二十一：以0.2mmol N-(2-(环己基硫代)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到32.2mg黄色固体(E)-2-(2-(2-(环己基硫代)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率41％。m.p.74-76℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),7.67–7.64(m,1H),7.59–7.56(m,1H),7.47–7.42(m,1H),7.36–7.32(m,1H),7.25–7.23(m,1H),5.23(s,1H),3.74(s,3H),1.92–1.90(m,2H),1.69–1.56(m,3H),1.29–1.21(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.8,166.6,149.7,137.3,134.0,133.5,131.8,131.6,130.5,130.1,130.1,128.3,127.5,123.8,99.7,51.6,46.2,33.5,33.3,26.1,25.7.HRMS(ESI)Calcd forC23H24NO3S+([M+H]+)394.1471,Found:394.1478.。
具体实施例二十二：以0.2mmol N-(2-(苯硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmol Pd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到40.3mg黄色固体(E)-2-(3-氧代-2-(2-(苯硫基)苯基)异吲哚啉-1-亚基)乙酸甲酯，产率52％。m.p.129-131℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),7.67–7.63(m,1H),7.38–7.35(m,4H),7.29–7.24(m,5H),5.32(s,1H),3.76(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.6,166.5,149.3,138.6,133.9,133.6,133.4,133.2,132.8,131.9,131.6,130.6,130.4,130.0,129.4,128.3,128.2,128.0,123.8,99.8,51.7.HRMS(ESI)Calcd forC23H18NO3S+([M+H]+)388.1002,Found:388.1002.。
选择N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺与丙烯酸甲酯的反应作为模板反应以优化反应条件，最初将10mol％Pd(OAc)2，2.0当量丙烯酸甲酯和1.0当量Cu(OAc)2，置于DCE溶剂中于110℃反应24小时，分离出(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯，产率仅为16％；置于AcOH溶剂中产率为12％。另外，在三乙胺，二噁烷和DMSO溶剂中没有发生反应。有趣的是，采用DCE/AcOH(3：1)的共溶剂，产率提高到40％。受这些结果的鼓舞，进一步筛选了不同的氧化剂，如CuCl2，Cu(OTf)2，AgOAc，苯醌(BQ)和O2，但都比Cu(OAc)2的结果更差。随后，研究了一些钯催化剂，如PdCl2，Pd(MeCN)2Cl2和PdBr2，发现Pd(OAc)2是最适合串联烯基化/环化的催化剂。当试图将丙烯酸甲酯或Cu(OAc)2的负载量增加至5.0当量，0.25mL(13.5当量)或1.2当量时，环状产物(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯的产率增加至47％，61％和65％。然而，丙烯酸甲酯和Cu(OAc)2负载量的进一步变化或反应温度的改变产率没有变化。
本发明实施例以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。实施例一模板反应产率达到65％。实施例二至十五以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺被不同给电子基团和吸电子基团的甲酰胺顺利地进行串联烯基化/环化，制备含硫3-亚甲基-1-异吲哚啉酮，产率适中；通常，带有给电子基团的芳族酰胺使产物的收率高于具有吸电子基团的产物。其中带有给电子基团的实施例二至七以50-67％的产率提供含硫3-亚甲基-1-异吲哚啉酮，而带有吸电子基团的实施例八至例十三产率为30-51％。值得注意的是，实施例三带有邻甲基和实施例九带有氟基的芳族酰胺的串联反应进行得很好，相应的产率分别为53％和45％。对于间位取代的酰胺，实施例四3-甲基和实施例十3-氟苯甲酰胺串联烯化/环化发生在受阻较小的邻位，产率适中。令人满意的是，实施例十四4-苯基和实施例十五2-萘基甲酰胺也顺利地进行反应，产率分别为56％和61％。实施例十六至十九为丙烯酸甲酯与一些取代的2-硫代苯胺衍生物发生反应，产率为51-60％。实施例二十至二十二为丙烯酸甲酯与2-烷硫基苯胺发生反应，产率为41-52％。
本发明无需分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到65％；上述实施例通过选用含有不同取代基的N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺与丙烯酸甲酯反应，可以制备一系列含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h；其化学反应式如下：
所述-R1为氢原子、4-甲基、2-甲基、3-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟、2-氟、3-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-苯基中的一种；
所述-R2为甲基、乙基、环己基、苯基中的一种；
所述-R3为4-甲基、4-乙氧基、4-氯、4-三氟甲基中的一种；
反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。
2.根据权利要求1所述的含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量为10mol％。
3.根据权利要求1所述的含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为1.2当量。
4.根据权利要求1所述的含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为DCE:AcOH＝3:1。
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