CN104311457B - 一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料，在无催化剂条件下于N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中，使用羧酸作为亲核试剂，对氮杂环丙烷化合物进行开环反应。本发明反应过程简单，不使用催化剂，环保性好；条件温和，开环方法具有广泛的普适性，不同结构的氮杂环丙烷化合物和羧酸均可获得较高的收率和较好的区域选择性。

Description

一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法
技术领域
本发明涉及一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
氮杂环丙烷化合物是有机合成中的重要合成砌块和中间体，存在于许多天然产物中，具有良好的抗病毒、抗肿瘤及其它生物活性。氮杂环丙烷可以发生一系列重要反应，如开环反应、环加成反应、还原和消除反应等。其亲核开环反应可用于合成β-取代的氨基化合物，进而合成许多具有生物活性及在医药化工行业极其具有应用前景的氨基醇、氨基酸、生物碱以及β-内酞胺等化合物。
多种亲核试剂(醇类、酚类、胺类与酰胺类、硫醇与硫酚类)都可以与氮杂环丙烷进行开环反应；醇与氮杂环丙烷的反应早在上个世纪六十年代就有报道，而且在最近十几年有了很大的发展，也取得了很好的成果。胺类与酰胺类试剂的亲核性很强，在没有催化剂作用下也能和氮杂环丙烷发生反应生成1,2-二胺类化合物。硫醇和硫酚类化合物也可以在无催化剂条件下与氮杂环丙烷反应，而且反应活性比相应的醇类高。
然而相对于醇、胺、硫醇和硫酚等对氮杂环丙烷的亲核开环反应来说，羧酸类化合物羧基上富电子的氧是羧酸类亲核试剂的活性位点，其也能对氮杂环丙烷化合物进行开环反应，但相关的专利和文献仅有有限的几例。直接催化羧酸对氮杂环丙烷开环反应的方法由Yadav等人于2002年提出(Yadav J.S.,Reddy B.V.S.,Sadashiv K.,et al.Indiumtriflate-catalyzed ring opening of aziridines with carboxylic acids[J].Tetrahedron Lett.,2002,43(11):2099-2101.)，他们采用了In(OTf)3作催化剂，以二氯甲烷为溶剂于室温条件下反应，收率在85％-92％之间，而且取得了比较好的区域选择性，缺点在于催化剂In(OTf)3比较昂贵。我们课题组报道了利用四丁基溴化铵作催化剂促进的羧酸化合物对氮杂环丙烷化合物的开环反应(Li X.,Li G.,Chang H.H.,Zhang Y.and WeiW.L.Tetrabutylammonium bromide-mediated ring opening reactions of N-tosylaziridines with carboxylic acids in DMF[J].RSC Adv.,2014,4,6490–6495.)，尽管一系列反应都取得了比较好的收率和区域选择性；然而，在这些反应过程中都使用了四丁基溴化铵作催化剂。紧接着，我们课题组利用氢氧化钾(KOH)作催化剂完成了各类羧酸对一系列氮杂环丙烷的开环反应研究(CN102875428A和CN102875421A)，在此报道中，产物收率虽然都比较高，然而缺点是催化剂氢氧化钾用量是底物氮杂环丙烷的0.4当量，同时多数反应的选择性都相对比较低。
综上所述，虽然氮杂环丙烷开环反应的研究取得了一定进展，然而相关羧酸类化合物对氮杂环丙烷化合物的开环反应的报道却比较少，且都使用了催化剂，有的催化剂价格还非常高、有的反应虽然催化剂价格合适，但是，反应的区域选择性比较低；因此，寻找更绿色的反应条件尤其是不使用任何催化剂的反应条件来完成羧酸对氮杂环丙烷进行的开环反应，以使反应更易于操作，更环保，产物收率和区域选择性更高，值得人们进一步去探索和发现。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用羧酸对不同结构氮杂环丙烷化合物开环的方法。
本发明基于羧酸的氮杂环丙烷化合物开环方法是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，使用羧酸作为亲核试剂，对氮杂环丙烷化合物进行开环反应。本发明的特征在于：不使用催化剂，选择在N,N-二甲基甲酰胺溶剂体系中进行反应。
本发明提供的一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R1代表H、C1～C20的烷基，
其中，所述的R2代表H、甲基、甲氧基或卤素。
以对硝基苯甲酸为例，其具体反应式如下：
或者，所述的甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
其中，n为1～7。
优选地，n为3或4。
以对硝基苯甲酸为例，其具体反应式如下：
再或者所述的甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R3与R4均代表
其中，所述的R5代表H、硝基或者卤素。
以对硝基苯甲酸为例，其具体反应式如下：
本发明提供的一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，所述羧酸化合物具有以下结构通式：
R6COOH
式中，R6代表H、甲基、C1～C20的烷基、烯基或其中，R7代表H、甲基、硝基或卤素，X代表H、C或者N。
以氮杂环丙烷化合物为例，其具体反应式如下：
进一步地，在上述开环方法中，所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与羧酸化合物的摩尔比为0.3～3：1；优选的摩尔比为0.3～1.5：1。
进一步地，上述反应是在N,N-二甲基甲酰胺溶剂体系中进行的，N,N-二甲基甲酰胺的用量为5～15mL/mmol氮杂环丙烷化合物。由于N,N-二甲基甲酰胺具有一定的吸水性，暴露在空气中容易吸潮，而使体系带有微量的水分，因此，进一步研究反应对水的耐受性尤为重要。使用新蒸馏的N,N-二甲基甲酰胺在干燥的氮气中进行反应，与不经干燥氮气保护的反应相比，反应速率和收率都没有明显差别，说明上述反应对于微量的水有很好的耐受性。
进一步地，本发明的开环反应是在30～90℃下进行的，优选的反应温度为50～80℃。
本发明是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，甲苯磺酰基作为吸电子取代基，可以降低氮杂环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻。开环反应后产物上的甲苯磺酰基采用常规方法即可去除，并不是本发明描述的重点，故本发明对其并未予以说明。
本发明提供了一种以羧酸为亲核试剂，在无催化剂条件下于N,N-二甲基甲酰胺溶剂体系中，采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，该方法除操作简单，反应条件温和外，还具有以下优点：
1)该反应没有采用任何催化剂，较之于催化剂In(OTf)3、TBAB和氢氧化钾等催化剂成本大为降低，而且反应更加环保；
2)溶剂N,N-二甲基甲酰胺环境友好，反应对水的耐受性强尤为可贵；
3)本发明开环方法具有广泛的普适性，虽然不使用催化剂，但不同结构的氮杂环丙烷和羧酸开环反应均可以获得较高的收率；
4)选取N,N-二甲基甲酰胺溶剂，反应所得开环产物具有较高的区域选择性，特别是当氮杂环丙烷上取代基为脂肪链时，反应表现出非常高的区域选择性。
因此，作为一种新的氮杂环丙烷化合物开环方法，本发明具有很强的实际应用价值。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明的非本质的改进和变化，都应该包含在本发明的技术范围内。
下面给出了不同的甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物在不同的羧酸作用下进行开环反应的实施例，一些具有代表性的实施例均给出了对比例。
实施例1：
在试管中加入表1中结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.24mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至70℃下搅拌反应35h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的开环产物，结构式如表1中3a所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表1 氮杂环丙烷1a与对硝基苯甲酸的反应
3a：white solid；mp 164-166℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.17(s,3H),2.39(d,J＝1.8Hz,3H),3.39-3.50(m,1H),4.41-4.44(m,1H),5.27-5.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.19-6.21(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.02-7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.24(m,3H),7.29-7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.53(m,1H),7.70-7.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dt,J＝9.0,1.8Hz,1H),8.15-8.17(dt,J＝9.0,1.8Hz,1H),8.22-8.24(d,J＝9.0Hz,2H)ppm。
实施例1的对比例:
本对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在50mL锥形瓶中加入表2中结构式如1a的氮杂环丙烷1mmol，CsOH 0.2mmol，对硝基苯甲酸1.5mmol，DMSO 8mL，加热至65℃，搅拌反应2h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得开环产物，结构式如表2中3a和4a所示。
表2 氮杂环丙烷1a与对硝基苯甲酸的反应
从上述实施例1及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3a，且收率高达96％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了两种产物，不仅收率低(仅49％)，而且选择性不高(3a:4a＝69:31)。
实施例2：
在试管中加入表3中结构式如1b所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.24mmol，N,N-二甲基甲酰胺1.5mL，加热至55℃下搅拌反应39h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的开环产物，结构式如表3中3b所示，采用核磁共振对产物进行表征证实了产物的结构。
表3 氮杂环丙烷1b与对硝基苯甲酸的反应
3b：white solid；mp 140-142℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.33(s,3H),2.40(s,3H),3.44-3.53(m,1H),4.43-4.54(m,1H),5.19-5.21(m,1H),5.96-5.98(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),7.14-7.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.24(dd,J＝12.0,8.4Hz,2H),7.57-7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.15-8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.20-8.22(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H)ppm.
实施例2的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在试管中加入表4中结构式如1b的氮杂环丙烷0.2mmol，氢氧化钾0.08mmol，对硝基苯甲酸0.24mmol，DMSO 1mL，加热至45℃，搅拌反应3h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得开环产物，结构式如表4中3b和4b所示。
表4 氮杂环丙烷1b与对硝基苯甲酸的反应
从上述实施例2及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3b，且收率高达85％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了两种产物，虽然收率高，但不如本发明的选择性好。
实施例3：
在50mL圆底烧瓶中加入表5中结构式如1c所示的氮杂环丙烷1mmol，对硝基苯甲酸1.1mmol，N,N-二甲基甲酰胺10mL，加热至75℃下搅拌反应30h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的开环产物，结构式如表5中3c所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表5 氮杂环丙烷1c与对硝基苯甲酸的反应
3c：white solid；mp 146-148℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.31(s,3H),3.44-3.49(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.45-4.76(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.17-6.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.06-7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.09-7.7.14(m,2H),7.17-7.18(m,1H),7.23-7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.28(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.69-7.70(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),8.04-8.20(m,4H)ppm.
实施例3的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在50mL锥形瓶中加入表6中结构式如1c的氮杂环丙烷1mmol，KOH 0.4mmol，对硝基苯甲酸1.2mmol，DMSO 5mL，加热至45℃，搅拌反应4h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品。粗产品经硅胶层析柱纯化得开环产物，结构式为表6中3c和4c所示。
表6 氮杂环丙烷1c与对硝基苯甲酸的反应
从上述实施例3及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3c，且收率高达98％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了两种产物，虽然收率也较高，但不如本发明的选择性好。
实施例4：
在试管中加入表7中结构式如1d所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.24mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.0mL，加热至65℃下搅拌反应45h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表7中3d和4d所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表7 氮杂环丙烷1d与对硝基苯甲酸的反应
Mixture of 3d and 4d：Inseparable white solid；white solid；mp 152-156℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),2.40(s,3H),3.42-3.51(m,2H),4.40-4.43(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),4.46-4.49(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),4.72-4.4.75(td,J＝7.8,4.8Hz,1H),5.41-5.44(m,1H),5.95-5.97(m,2H),7.06-7.08(m,4H),7.19-7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.33-7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.54-7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.66-7.67(d,J＝8.4Hz,2H),8.15-8.16(d,J＝9.0Hz,2H),8.19-8.22(dd,J＝9.0,7.2Hz,4H)ppm。
实施例4的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在试管中加入表8中结构式如1d的氮杂环丙烷0.2mmol，NaOH 0.06mmol，对硝基苯甲酸1mmol，DMSO 1mL，加热至40℃，搅拌反应10h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得开环产物，结构式如表8中3d和4d所示。
表8 氮杂环丙烷1d和对硝基苯甲酸的反应
从上述实施例4及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了两种产物3d和4d，且收率为80％；而对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了两种产物，收率达到81％，但本发明的实施例产物选择性为3d:4d＝83:17，选择性明显高于对比例。
实施例5:
在试管中加入表9中结构式如1f所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.21mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至75℃下搅拌反应39h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表9中4f所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表9 氮杂环丙烷1f与对硝基苯甲酸的反应
4f.white solid；mp 106-108℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.87-0.89(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.26(m,24H),1.41-1.58(m,2H),2.36(s,3H),3.61＝3.63(m,1H),4.23-4.30(m,2H),5.35-5.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.74-7.76(d,J＝7.8Hz,2H),8.11-8.13(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),8.20-8.21(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H)ppm。
实施例6:
在试管中加入表10中结构式如1g所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.26mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应41h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表10中3g和4g所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物结构。
表10 氮杂环丙烷1g与对硝基苯甲酸的反应
3g：white solid；mp 189-191℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.37(s,3H),3.63-3.66(m,2H),5.18-5.21(t,J＝6.0Hz,1H),6.80-6.82(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),7.19-7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.55(m,3H),7.67-7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.82-7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.88(d,J＝7.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),8.22-8.27(m,4H)ppm。
实施例7：
在试管中加入表11中结构式如1h所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.22mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至75℃下搅拌反应40h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表11中3h所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表11 氮杂环丙烷1h与对硝基苯甲酸的反应
3h.white solid；mp 142-144℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.55-1.58(m,1H),1.71-1.78(m,4H),2.08-2.13(td,J＝13.2,7.2Hz,1H),2.29(s,3H),3.70-3.74(ddd,J＝13.8,7.2,6.0Hz,1H),5.13-5.16(td,J＝7.8,5.4Hz,1H),5.38-5.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.15-7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.72-7.74(d,J＝8.4Hz,2H),8.04-8.05(dt,J＝9.0,1.8Hz,2H),8.24-8.26(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H)ppm。
实施例7的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在50mL锥形瓶中加入表12中结构式如1h的氮杂环丙烷1mmol，NaOH 0.4mmol，对硝基苯甲酸2mmol，DMSO 10mL，加热至45℃搅拌反应10h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得开环产物，结构式如表12中3h所示。
表12 氮杂环丙烷1h与对硝基苯甲酸的反应
从上述实施例7及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3h，且收率高达98％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了一种产物3h，收率没有本发明高。
实施例8：
在试管中加入表13中结构式如1i所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.23mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应40h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表13中3i所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物结构。
表13 氮杂环丙烷1i与对硝基苯甲酸的反应
3i.white solid；mp 150-152℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.27-1.52(m,4H),1.71-1.78(m,2H),2.03-2.09(m,2H),2.23(s,3H),3.37-3.42(m,1H),4.82-4.86(td,J＝10.2,4.8Hz,1H),4.88-4.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.61-7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.98-8.00(d,J＝8.4Hz,2H),8.19-8.21(d,J＝9.0Hz,2H)ppm。
实施例9：
在50mL圆底烧瓶中加入表14中结构式如1j所示的氮杂环丙烷1.0mmol，对硝基苯甲酸1.1mmol，N,N-二甲基甲酰胺11mL，加热至75℃下搅拌反应41h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表14中3k所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表14 氮杂环丙烷1j与对硝基苯甲酸的反应
3k.white solid；mp 194-196℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ2.28(s,3H),4.84-4.87(t,J＝8.4Hz,1H),5.72-5.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.17-6.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.93-6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.97-6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-7.08(t,J＝7.2Hz,2H),7.10-7.12(dt,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.14-7.22(m,5H),7.43-7.45(d,J＝8.4Hz,2H),8.19-8.21(dt,J＝9.0,1.8Hz,2H),8.22-8.24(dt,J＝8.4,1.8Hz,2H)ppm。
实施例10：
在试管中加入表15中结构式如1k所示的氮杂环丙烷0.2mmol，对硝基苯甲酸0.23mmol，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热至75℃下搅拌反应43h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表15中3l和4l所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物结构。
表15 氮杂环丙烷1k与对硝基苯甲酸的反应
4l.colourless liquid；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ0.81-0.84(t,J＝7.8Hz,3H),1.32-1.41(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.45(s,3H),2.97-3.01(m,1H),3.68-3.74(m,2H),4.43-4.47(m,1H),4.56-4.60(m,1H),4.80-4.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.29-7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.77(dt,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.82-7.84(dt,J＝8.4,1.8Hz,2H),8.18-8.20(dt,J＝9.0,1.8Hz,1H),8.28-8.30(dt,J＝9.0,1.8Hz,1H)ppm。
实施例11：
在试管中加入表16中结构式如2b所示的2-羧基吡啶0.24mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.0mL，加热至65℃下搅拌反应45h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表16中3j所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物结构。
表16 氮杂环丙烷1i与2-羧基吡啶2b的反应
3j.white solid；mp 220-222℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.26-1.42(m,4H),1.56-1.57(m,1H),1.71-1.76(m,2H),2.05-2.07(m,1H),2.19(s,3H),3.38-3.44(m,1H),4.89-4.91(ddd,J＝10.8,10.2,4.8Hz,1H),5.04-5.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.47(ddd,J＝6.0,4.8,1.2Hz,1H),7.60-7.62(dt,J＝7.8,2.4Hz,2H),7.75-7.78(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.88-7.90(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.71-8.72(m,1H)ppm。
实施例11的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在试管中加入表17中结构式如2b所示的2-羧基吡啶31.9mg，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 50mg，KOH 3.9mg，二甲基亚砜1.5mL，加热至45℃下搅拌反应5h，加入5％K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表17中3j所示。
表17 氮杂环丙烷1i与2-羧基吡啶2b的反应
从上述实施例11及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3j，且收率高达90％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了单一构型的产物3j，但所得收率没有本发明收率高。
实施例12：
在试管中加入表18中结构式如2c所示的甲酸0.25mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应36h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表18中3m所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表18 氮杂环丙烷1i与甲酸2c的反应
3m.white solid；mp 116-118℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.11-1.24(m,4H),1.56-1.73(m,3H),2.00-2.02(m,1H),2.43(s,3H),2.84-2.87(m,2H),3.31-3.33(td,J＝10.2,5.4Hz,1H),5.20-5.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.81(d,J＝7.8Hz,2H)ppm。
实施例12的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在N-甲基吡咯烷酮溶剂中进行开环反应。
在试管中加入表19中结构式如2c所示的甲酸9μL，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，KOH 4.5mg，N-甲基吡咯烷酮1.5mL，加热至45℃下搅拌反应4h，加入5％K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表19中3m所示。
表19 氮杂环丙烷1i与甲酸2c的反应
从上述实施例12及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3m，且收率高达70％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在N-甲基吡咯烷酮溶剂中进行开环反应，得到了单一构型的产物3m，但其收率没有本发明的收率高。
实施例13：
在试管中加入表20中结构式如2e所示的邻硝基苯甲酸0.24mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应40h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表20中3o所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表20 氮杂环丙烷1i与邻硝基苯甲酸2e的反应
3o.white solid；mp 135-137℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.21-1.41(m,4H),1.59-1.71(m,2H),1.87-1.89(m,1H),2.01-2.04(m,1H),2.28(s,3H),3.23-3.29(m,1H),4.81-4.85(td,J＝10.2,4.2Hz,1H),5.47-5.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.06(d,J＝7.8Hz,2H),7.60-7.62(m,2H),7.64-7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.71-7.72(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.83-7.85(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H)ppm。
实施例13的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在试管中加入表21中结构式如2e所示的邻硝基苯甲酸50.1mg，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 50mg，K2CO3 11.1mg，二甲基亚砜2.0mL，加热至25℃下搅拌反应24h，加入5％K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表21中3o所示。
表21 氮杂环丙烷1i与邻硝基苯甲酸2e的反应
从上述实施例13及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3o，且收率高达95％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了单一构型的产物3o，收率仅为23％，远远低于本发明的收率。
实施例14：
在试管中加入表22中结构式如2f所示的间硝基苯甲酸0.22mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应39h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表22中3p所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表22 氮杂环丙烷1i与间硝基苯甲酸2f的反应
3p.white solid；mp 138-140℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.29-1.39(m,3H),1.51(m,1H),1.70-1.75(m,2H),2.04-2.07(m,2H),2.17(s,3H),3.35-3.41(m,1H),4.86-4.90(td,J＝10.8,4.81H),5.17-5.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.97-6.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.57-7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.62(dt,J＝8.4,1.8Hz,2H),8.18-8.20(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),8.36-8.38(ddd,J＝7.8,2.4,1.2Hz,1H),8.56(t,J＝1.8Hz,1H)ppm。
实施例14的对比例：
该对比例采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应。
在试管中加入表23中结构式如2f所示的间硝基苯甲酸36.8mg，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 50mg，CsOH 6mg，二甲基亚砜1.5mL，加热至45℃下搅拌反应6h，加入5％K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表23中3p所示。
表23 氮杂环丙烷1i与间硝基苯甲酸2f的反应
从上述实施例14及其对比例可以看出，采用本发明方法进行开环反应得到了单一构型的产物3p，且收率高达99％；而采用碱金属氢氧化物为催化剂，在二甲基亚砜溶剂中进行开环反应，得到了单一构型的产物3p，收率仅为49％，远远低于本发明的收率。
实施例15：
在试管中加入表24中结构式如2g所示的对甲基苯甲酸0.22mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.0mL，加热至65℃下搅拌反应41h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表24中3q所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表24 氮杂环丙烷1i与对甲基苯甲酸2g的反应
3q.white solid；mp 144-146℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.28-1.47(m,4H),1.69-1.79(m,2H),2.00-2.02(m,1H),2.16(s,1H),2.18(s,3H),2.42(s,3H),3.29-3.31(m,1H),4.78-4.82(td,J＝10.2,4.2Hz,1H),5.16-5.17(d,J＝6.6Hz,1H),6.90-6.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.57-7.59(dt,J＝8.4,1.8Hz,2H),7.64-7.65(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
实施例16：
在试管中加入表25中结构式如2h所示的丙烯酸0.23mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.0mL，加热至65℃下搅拌反应43h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表25中3r所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表25 氮杂环丙烷化合物1i与苯甲酸2h的反应
3r.white solid；mp 105-107℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.23-1.38(m,4H),1.67-1.73(m,2H),1.95-2.12(m,2H),2.41(s,3H),3.23-3.24(m,1H),4.61-4.65(td,J＝10.2,4.2Hz,1H),4.82-4.84(d,J＝7.2Hz,1H),5.70-5.72(d,J＝10.2Hz,1H),5.75-5.80(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),6.21-6.24(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),7.24-7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.69-7.71(d,J＝8.4Hz,2H)ppm。
实施例17：
在试管中加入表26中结构式如2i所示的邻甲基苯甲酸0.24mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应40h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表26中3s所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表26 氮杂环丙烷化合物1i与邻甲基苯甲酸2i的反应
3s.white solid；mp 130-132℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.25-1.50(m,4H),1.69-1.79(m,2H),1.99-2.02(m,1H),2.17(s,3H),2.22-2.24(m,1H),2.38(s,3H),3.29-3.31(m,1H),4.79-4.83(m,1H),5.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.24-7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.60(m,4H)ppm。
实施例18：
在试管中加入表27中结构式如2j所示的间甲基苯甲酸0.23mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.0mL，加热至65℃下搅拌反应40h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表27中3t所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表27 氮杂环丙烷化合物1i与间甲基苯甲酸2j的反应
3t.white solid；mp 129-131℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.29-1.49(m,3H),1.68-1.76(m,3H),2.02(m,1H),2.19(s,3H),2.38-2.46(s,1H),2.46(s,3H),3.30-3.32(m,1H),4.80-4.82(td,J＝10.2,4.8Hz,1H),5.11-5.12(m,1H),6.90-6.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.20(m,1H),7.23-7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.40(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.57-7.59(dt,J＝7.8,2.4Hz,2H),7.65-7.66(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H)ppm。
实施例19：
在试管中加入表28中结构式如2k所示的邻氯苯甲酸0.21mmol，N-对甲基苯磺酰基环己基氮杂环丙烷1i 0.2mmol，N,N-二甲基甲酰胺2.5mL，加热至65℃下搅拌反应43h，加入K2CO3溶液除去余酸，经萃取、洗涤和干燥得粗产品，粗产品经硅胶层析柱纯化得到开环产物，结构式如表28中3u所示，采用核磁共振氢谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表28 氮杂环丙烷化合物1i与苯甲酸2k的反应
3u.white solid；mp 137-139℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ1.27-1.50(m,4H),1.66-1.74(m,2H),2.07-2.10(m,2H),2.23(s,3H),3.34-3.36(m,1H),4.83-4.87(td,J＝10.2,4.2Hz,1H),5.13-5.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.00-7.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.24-7.27(m,1H),7.41-7.42(d,J＝3.6Hz,2H),7.65-7.69(dd,J＝18.6,7.8Hz,3H)ppm。

Claims (2)

1.一种采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物为起始原料，使用羧酸化合物作为亲核试剂，其特征在于：该方法是在无催化剂条件下，于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，对氮杂环丙烷化合物进行开环反应；所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物的结构通式为以下三种中的任一种：
①
式中，R1代表H、C1～C20的烷基，
其中，所述的R2代表H、甲基、甲氧基或卤素；
②
其中，n为1～7；
③
式中，R3与R4均代表
其中，所述的R5代表H、硝基或者卤素；
所述羧酸化合物具有以下结构通式：
R6COOH
式中，R6代表H、C1～C20的烷基、烯基或其中，R7代表H、甲基、硝基或卤素，X代表C或者N；
所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与羧酸化合物的摩尔比为0.2：0.21～0.26；所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为5～15mL/mmol氮杂环丙烷化合物；所述的开环反应在30～90℃下进行。
2.根据权利要求1所述的采用羧酸对氮杂环丙烷化合物开环的方法，其特征在于：所述n为3或4。
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