CN109912606A - 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 - Google Patents
一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为:一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,具体步骤为:将芳香醛类化合物、3‑氨基吲唑类生物和三乙胺溶于溶剂中,再加入NH4I和氧化剂,然后于110‑150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物。本发明合成过程简单高效,通过无过渡金属催化的一锅串联反应一步直接制得嘧啶并吲唑类化合物,避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染,合成过程操作方便,原料简单,反应条件温和,底物适用范围广,同时以三乙胺为原料极大地降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法。
背景技术
研究表明,嘧啶并吲唑衍生物具有显著的生物活性,是潜在的蛋白激酶抑制剂及老年痴呆症、病毒感染、自体免疫疾病、神经退行性疾病和抗肿瘤药物,在生物和医药等领域具有重要的应用价值。而目前相关文献中报道的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法主要是3-氨基吲唑与1,3-二羰基化合物或丙炔酸酯的缩合反应和3-氨基吲唑、芳香醛与烯烃或炔烃的Grieco缩合反应以及3-氨基吲唑与Michael受体加成环化制得的。这些文献方法具有使用腐蚀性和毒性试剂以及昂贵的催化剂、反应条件苛刻、繁琐的后处理和产率低等缺点,这在很大程度上限制了该类合成方法在实际生产中的应用。因此,研究并开发以廉价且安全的试剂为原料、经由简便的操作步骤来合成嘧啶并吲唑类化合物,不仅具有一定的理论意义,而且具有重要的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,该方法从简单的原料出发,通过一锅串联反应一步制得嘧啶并吲唑类化合物,合成过程操作方便,反应条件温和,底物适用范围广,适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于具体步骤为:将芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2和三乙胺溶于溶剂中,再加入NH4I和氧化剂,然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物3,该合成方法中的反应方程式为:
其中R1为苯基、取代苯基、2-萘基、1-萘基、吡啶基或噻吩基,该取代苯基为3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基,一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基,R2为氢、甲氧基、氟、氯、溴、碘或硝基,溶剂为氯苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF),氧化剂为二叔丁基过氧化物(DTBP)、过氧化二异丙苯(DPO)、过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)、二甲亚砜(DMSO)、氧气或空气。
进一步优选,所述芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2、三乙胺、NH4I与氧化剂的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5:3,芳香醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。
进一步优选,所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时,合成过程在密封条件下进行;所述氧化剂为空气时,合成过程在密封或敞开条件下进行。
本发明所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于具体步骤为:将苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4和三乙胺溶于溶剂氯苯中,再加入NH4I,然后于120℃反应制得目标产物吡啶并吡唑并嘧啶类化合物5,该合成方法中的反应方程式为:
其中R3为氢或甲基。
进一步优选,所述苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4、三乙胺与NH4I的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5,苯甲醛1a与溶剂氯苯的投料配比为1mmol:4mL。
进一步优选,所述嘧啶并吲唑类化合物为下列化合物之一:
本发明与现有技术相比具有以下优点:1、合成过程为无过渡金属催化的一锅串联反应,过程简单、高效,同时避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染;2、以三乙胺为原料极大地降低了生产成本;3、反应条件温和,操作简便;4、底物的适用范围广。因此,本发明为嘧啶并吲唑类化合物的合成提供了一种经济实用且绿色环保的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在35mL反应瓶中加入苯甲醛1a(53mg,0.5mmol)、3-氨基吲唑2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(112.7mg,92%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.68(d,J=4.4Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.25–8.16(m,2H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.67–7.57(m,4H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.31–7.27(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.2,145.0(4),144.9(8),131.3,131.1,129.8,129.4,128.8,120.9,120.8,116.5,113.4,111.2;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H12N3:246.1026;found:246.1025。
实施例2
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(100.4mg,82%)。
实施例3
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于110℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(75.9mg,62%)。
实施例4
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于150℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(102.9mg,84%)。
实施例5
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于130℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(100.4mg,82%)。
实施例6
在50mL的Schlenk管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和氯苯(2mL),然后在O2氛围下置于130℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(101.7mg,83%)。
实施例7
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和甲苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(98mg,80%)。
实施例8
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和1,4-二氧六环(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(79.6mg,65%)。
实施例9
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和乙腈(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(95.5mg,78%)。
实施例10
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL),然后置于130℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(52.7mg,43%)。
实施例11
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL),然后置于130℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(50.2mg,41%)。
实施例12
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、二叔丁基过氧化物(219mg,1.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(66.1mg,54%)。
实施例13
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、过氧化二异丙苯(405mg,1.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(52.7mg,43%)。
实施例14
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、过氧化苯甲酰(363mg,1.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(77.2mg,63%)。
实施例15
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、过氧化苯甲酸叔丁酯(291mg,1.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(80.8mg,66%)。
实施例16
在35mL密封管中加入1a(53mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、二甲亚砜(117mg,1.5mmol)和氯苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aa(91.9mg,75%)。
实施例17
在35mL反应瓶中加入1b(60mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ba(116.6mg,90%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.68–7.58(m,1H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=4.8Hz,1H),2.48(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.4,145.0(3),144.9(8),141.6,129.8,129.5,129.3,128.4,120.8(1),120.8(0),116.5,113.4,110.8,21.6;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H14N3:260.1182;found:260.1184。
实施例18
在35mL反应瓶中加入1c(60mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ca(95.8mg,74%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.95(d,J=7.2Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.50(t,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),2.49(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.5,144.9(9),144.9(7),138.5,131.9,131.2,129.7(9),129.7(8),128.7,126.5,120.9,120.8,116.5,113.4,111.2,21.6;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H14N3:260.1182;found:260.1180。
实施例19
在35mL反应瓶中加入1d(60mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3da(63.5mg,49%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.71(d,J=4.4Hz,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.55–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.18(d,J=4.4Hz,1H),2.17(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.2,146.4,144.6,144.4,137.5,131.6,130.7,130.6,129.8,129.5,126.2,121.0,120.8,116.8,113.5,112.5,19.7;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H14N3:260.1182;found:260.1184。
实施例20
在35mL反应瓶中加入1e(67mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ea(117.4mg,86%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(d,J=4.4Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.99–7.84(m,3H),7.66–7.59(m,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.27(d,J=4.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.38(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.6,145.0(2),144.9(9),140.3,137.1,130.3,130.0,129.7,128.8,126.9,120.8(0),120.7(7),116.5,113.4,110.9,20.0,19.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H16N3:274.1339;found:274.1337。
实施例21
在35mL反应瓶中加入1f(81mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3fa(134mg,89%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.38–8.34(m,1H),8.21–8.13(m,2H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.68–7.62(m,3H),7.34–7.30(m,1H),7.29(d,J=4.4Hz,1H),1.40(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)154.6,151.0,145.3,145.1,145.0,129.8,129.2,128.3,125.8,120.8,116.5,113.4,110.9,35.0,31.2;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC20H20N3:302.1652;found:302.1652。
实施例22
在35mL反应瓶中加入1g(68mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ga(115.5mg,84%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.64(d,J=4.4Hz,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.26–8.21(m,2H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),7.14–7.10(m,2H),3.91(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)161.8,150.9,145.1,145.0,131.1,129.8,123.4,120.8,120.7,116.4,114.2,113.3,111.3,110.4,55.5;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H14N3O:276.1131;found:276.1131。
实施例23
在35mL反应瓶中加入1h(98mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ha(117.2mg,70%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.68(d,J=4.4Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.71–7.60(m,1H),7.46(s,2H),7.36–7.32(m,1H),7.31(d,J=4.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.97(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)153.4,151.0,145.2,145.1,145.0,140.5,129.9,126.3,121.0,120.8,116.5,113.4,111.0,107.0,60.9,56.4;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H18N3O3:336.1343;found:336.1344。
实施例24
在35mL反应瓶中加入1i(62mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ia(106.5mg,81%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.67(d,J=4.0Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.29–8.20(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.40–7.22(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)165.5,162.9,151.0,145.1,144.9,144.1,131.7,131.6,130.0,127.4,127.3,121.1,120.8,116.4,116.1,115.9,113.4,110.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11FN3:264.0932;found:264.0932。
实施例25
在35mL反应瓶中加入1j(62mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ja(107.4mg,77%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.67(d,J=4.0Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),7.27(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.1,144.9,143.9,137.3,130.8,130.0,129.6,129.1,121.1,120.8,116.5,113.4,110.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11ClN3:280.0636;found:280.0638。
实施例26
在35mL反应瓶中加入1k(62mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ka(70.6mg,45%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.71(d,J=4.4Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.67–7.60(m,3H),7.49(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.24(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.1,144.6,144.3,141.8,137.4,134.6,132.0,130.4,130.0,129.3,127.7,121.3,120.8,116.7,113.7,113.0;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H10Cl2N3:314.0246;found:314.0243。
实施例27
在35mL反应瓶中加入1l(92.5mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3la(126.4mg,78%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.67(d,J=4.4Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.1,144.9,144.0,132.1,130.9,130.1,130.0,125.7,121.2,120.8,116.5,113.4,110.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11BrN3:324.0131;found:324.0134。
实施例28
在35mL反应瓶中加入1m(87mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ma(93.9mg,60%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J=4.4Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,2H),7.88(t,J=8.0Hz,3H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.66(t,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.1,145.1,144.9,143.5,134.7,132.9,132.6,130.2,129.9,125.8(9),125.8(5),125.8(2),125.7(8),125.0,122.3,121.4,120.8,116.5,113.5,111.4;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H11F3N3:314.0900;found:314.0903。
实施例29
在35mL反应瓶中加入1n(75.5mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3na(91.3mg,63%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.09(t,J=1.8Hz,1H),8.74(d,J=4.4Hz,1H),8.65–8.59(m,1H),8.48–8.44(m,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.72–7.55(m,1H),7.39(d,J=4.4Hz,1H),7.38–7.34(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.1,148.4,145.1,144.8,142.2,135.3,132.8,130.3,129.9,125.6,124.6,121.5,120.9,116.5,113.6,111.3;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11N4O2:291.0877;found:291.0878。
实施例30
在35mL反应瓶中加入1o(78mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3oa(132.7mg,90%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.73(s,1H),8.69(d,J=4.4Hz,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.20(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.95–7.86(m,2H),7.54–7.66(m,3H),7.37(d,J=4.4Hz,1H),7.33(t,J=7.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.0,145.1(4),145.0(9),145.0,134.4,132.9,130.0,129.9,128.9,128.6,128.4,127.8,127.7,126.8,125.6,121.0,120.8,116.5,113.5,111.4;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H14N3:296.1182;found:296.1181。
实施例31
在35mL反应瓶中加入1p(78mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3pa(94.4mg,64%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.76(d,J=4.0Hz,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.81(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.55–7.51(m,1H),7.39–7.31(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.1,145.1,144.8,144.6,133.7,131.2,130.5,129.8,129.4,128.8,128.1,127.1,126.6,125.3,125.0,121.1,120.7,116.8,113.6,113.5;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H14N3:296.1182;found:296.1184。
实施例32
在35mL反应瓶中加入1q(53.5mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3qa(67.6mg,55%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.29(d,J=1.6Hz,1H),8.83(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.77–8.72(m,1H),8.71(d,J=4.4Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.66(t,J=7.4Hz,1H),7.58(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.41–7.32(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.7,151.0,149.7,144.9,144.8,141.9,137.0,130.1,127.6,123.3,121.3,120.8,116.4,113.5,111.0;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H11N4:247.0978;found:247.0975。
实施例33
在35mL反应瓶中加入1r(56mg,0.5mmol)、2a(66.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ra(109.2mg,87%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.49(dd,J=4.0,0.8Hz,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.72–7.63(m,2H),7.38–7.30(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)150.9,145.2,144.1,138.5,132.6,131.6,131.3,130.1,127.7,121.1,121.0,116.5,113.4,107.3;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC14H10N3S:252.0590;found:252.0591。
实施例34
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2b(81.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ab(130.6mg,95%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.76(d,J=4.4Hz,1H),8.21–8.14(m,2H),7.64–7.56(m,3H),7.54(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),4.16(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)155.7,152.5,145.8,144.9,144.5,131.3,131.0,130.6,129.4,128.7,110.6,108.8,104.8,99.1,55.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C17H14N3O:276.1131;found:276.1130。
实施例35
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2c(75.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ac(101.2mg,77%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.17(dd,J=7.2,4.0Hz,2H),7.67–7.59(m,4H),7.58–7.50(m,1H),7.35(d,J=4.4Hz,1H),6.94(dd,J=10.0,7.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.4,155.9,152.7,152.6,146.2,145.4,143.5,143.4,131.3,131.0,130.2,130.1,129.4,128.8,112.5,112.4,111.5,104.8,104.6,104.0,103.8;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11FN3:264.0932;found:264.0932。
实施例36
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2d(83.8mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ad(115.8mg,83%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.80(d,J=4.4Hz,1H),8.14(dd,J=7.2,3.6Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.66–7.56(m,3H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=4.4Hz,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.6,145.9,145.3,144.3,131.2,130.9,129.7,129.4,128.8,127.5,121.2,115.1,111.5,111.0;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC16H11ClN3:280.0636;found:280.0631。
实施例37
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2e(106mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ae(132.8mg,82%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.82(d,J=4.4Hz,1H),8.14(dd,J=7.2,3.6Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.34(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.6,145.6,145.3,144.7,131.2,130.9,130.0,129.4,128.8,124.7,115.7,114.7,112.3,111.7;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC16H11BrN3:324.0131;found:324.0132。
实施例38
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2f(129.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3af(172.5mg,93%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.88–8.83(m,1H),8.18–8.11(m,2H),7.90–7.77(m,2H),7.67–7.57(m,3H),7.39–7.34(m,1H),7.32–7.27(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.4,145.3,145.0,144.9,131.9,131.2,131.0,130.4,129.4,128.8,116.5,114.6,111.8,84.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11IN3:371.9992;found:371.9997。
实施例39
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2g(75.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ag(119.7mg,91%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(d,J=4.4Hz,1H),8.16(dd,J=7.6,4.0Hz,2H),7.93(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.84(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),7.66–7.57(m,3H),7.41(td,J=9.2,2.4Hz,1H),7.28(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.8,156.4,148.0,145.4,145.0(4),144.9(6),144.9,131.2,131.1,129.3,128.8,120.8,120.5,118.5,118.4,112.9,112.8,111.3,104.1,103.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11FN3:264.0932;found:264.0930。
实施例40
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2h(83.8mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ah(117.2mg,84%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.68(d,J=4.4Hz,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=7.6,4.4Hz,2H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.66–7.59(m,3H),7.54(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.31(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)149.2,145.5(4),145.5(0),144.4,131.3,131.0,130.9,129.4,128.8,126.3,119.8,118.0,113.9,111.5;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11ClN3:280.0636;found:280.0636。
实施例41
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2i(106mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ai(116.6mg,72%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.67(d,J=4.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.20–8.12(m,2H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.68–7.57(m,4H),7.30(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)149.3,145.6,145.5,144.2,133.2,131.3,130.9,129.4,128.8,123.2,118.2,114.7,113.8,111.6;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11BrN3:324.0131;found:324.0131。
实施例42
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2j(89mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3aj(84.1mg,58%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)9.38(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=4.4Hz,1H),8.43(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),8.28–8.14(m,2H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.73–7.62(m,3H),7.50(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)152.2,147.9,147.2,146.9,141.7,131.8,130.3,129.6,129.0,124.4,120.1,117.0,112.9,112.4;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC16H11N4O2:291.0877;found:291.0877。
实施例43
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2k(75.5mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3ak(117mg,89%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.30(dd,J=9.2,5.6Hz,1H),8.15(dd,J=7.6,4.0Hz,2H),7.64–7.58(m,3H),7.42(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),7.27(d,J=4.4Hz,1H),7.07(td,J=9.2,2.0Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)165.3,162.8,151.6,151.4,145.8,145.4,145.0,131.2,131.0,129.4,128.8,122.9,122.8,112.0,111.8,111.0,110.4,100.3,100.1;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11FN3:264.0932;found:264.0936。
实施例44
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2l(106mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3al(118.3mg,73%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.21–8.12(m,3H),8.00(s,1H),7.64–7.57(m,3H),7.36(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.30(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.4,145.8,145.5,145.0,131.3,130.9,129.4,128.8,124.5,124.0,122.1,118.9,112.0,111.5;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11BrN3:324.0131;found:324.0135。
实施例45
在35mL反应瓶中加入1a(53mg,0.5mmol)、2m(106mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物3am(140.9mg,87%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.37–8.25(m,3H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.34(d,J=4.4Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)149.0,145.8,145.6,145.5,132.5,131.3,130.6,129.6,128.6,121.4,120.2,114.4,111.5,110.0;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H11BrN3:324.0131;found:324.0133。
实施例46
在35mL反应瓶中加1a(53mg,0.5mmol)、4a(67mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物5aa(104.5mg,85%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.97(d,J=2.8Hz,1H),8.75(d,J=4.4Hz,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.35–8.21(m,2H),7.64–7.54(m,3H),7.45(d,J=4.4Hz,1H),7.32–7.26(m,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)160.2,154.5,146.4,145.9,144.3,131.4,130.52,130.48,129.8,128.6,116.8,112.0,106.1;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H11N4:247.0978;found:247.0978。
实施例47
在35mL反应瓶中加1a(53mg,0.5mmol)、4b(74mg,0.5mmol)、三乙胺(126mg,1.25mmol)、碘化铵(108.8mg,0.75mmol)和氯苯(2mL),然后置于120℃油浴中敞口搅拌12h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=15/1)得到黄色固体产物5ab(111.8mg,86%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J=4.8Hz,1H),8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.31(dd,J=5.6,2.0Hz,2H),7.64–7.54(m,3H),7.40(d,J=4.4Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),2.79(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)164.2,160.4,146.3,145.9,144.3,131.3,130.6,130.2,129.8,128.6,117.8,111.3,103.8,25.9;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H13N4:261.1135;found:261.1138。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (6)
1.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于具体步骤为:将芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2和三乙胺溶于溶剂中,再加入NH4I和氧化剂,然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物3,该合成方法中的反应方程式为:
其中R1为苯基、取代苯基、2-萘基、1-萘基、吡啶基或噻吩基,该取代苯基为3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基,一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基,R2为氢、甲氧基、氟、氯、溴、碘或硝基,溶剂为氯苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺,氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜、氧气或空气。
2.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于:所述芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2、三乙胺、NH4I与氧化剂的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5:3,芳香醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。
3.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于:所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时,合成过程在密封条件下进行;所述氧化剂为空气时,合成过程在密封或敞开条件下进行。
4.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于具体步骤为:将苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4和三乙胺溶于溶剂氯苯中,再加入NH4I,然后于120℃反应制得目标产物吡啶并吡唑并嘧啶类化合物5,该合成方法中的反应方程式为:
其中R3为氢或甲基。
5.根据权利要求4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于:所述苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4、三乙胺与NH4I的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5,苯甲醛1a与溶剂氯苯的投料配比为1mmol:4mL。
6.根据权利要求1或4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法,其特征在于:所述嘧啶并吲唑类化合物为下列化合物之一:
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