CN110183456A - 一种2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法 - Google Patents

一种2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法 Download PDF

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范学森
郭琛昊
张新迎
李彬
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Abstract

本发明公开了一种2‑芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。该合成方法采用：2‑芳基吲唑类化合物1与马来酰亚胺2，在铑催化剂和氧化剂存在下，升温发生脱氢螺环化串联反应，得到2‑芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物3。本发明反应条件温和，原子经济性好，一步即可完成反应，同时无需惰性气体保护即可进行，为2‑芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成提供了一种高效实用的新方法。

Description

一种2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法。
背景技术
吲唑不仅是多种天然产物的核心结构骨架，而且是许多具有显著药物活性(如抗癌、抗病毒、抗抑郁和抗炎等)的人工合成化合物的重要组成单元。与此同时，琥珀酰亚胺衍生物因其独特的光学性质和多样的药物活性而受到合成化学家和药物化学家的广泛关注。
另一方面，螺杂环类化合物因其在生物、化学和材料科学等领域的良好应用前景而引起了众多有机合成化学家的研究兴趣。鉴于吲唑和琥珀酰亚胺类化合物的重要性，包含吲唑和琥珀酰亚胺这两种优势结构的螺环类化合物预计具有比其母体结构更强有力的生物活性或更加优异的光学性能。然而，目前尚未见有关这类螺环化合物合成方法的报道。
因此，研究并开发以价廉易得且安全的试剂为原料、经由简便的操作步骤合成2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的方法，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，该方法利用2-芳基吲唑类化合物与马来酰亚胺在过渡金属催化下发生的脱氢螺环化串联反应，合成2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物，该方法具有操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：2-芳基吲唑类化合物1与马来酰亚胺2，在铑催化剂和氧化剂存在下，升温反应得到2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物3，该合成方法中的反应方程式为：
其中，R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基、甲叉二氧基等；R2选自氢、卤素、烷基、苄基、烷氧基等；R3选自芳基、烷基、苄基等。所述芳基包括苯基和取代苯基，所述烷基包括直链烷基、支链烷基和环烷基。
进一步地，在上述技术方案中，R1为氢、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基或甲叉二氧基，R2为氢、三氟甲基、氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R3为苯基、取代苯基、C1-4烷基、苄基或环己基，其中取代苯基苯环上的取代基为氯、氟、三氟甲基、C1-6直链或支链烷基或甲氧基。
进一步地，在上述技术方案中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、氯苯等。
进一步地，在上述技术方案中，铑催化剂为[RhCp*Cl2]2或[RhCp*(MeCN)3](SbF6)2；氧化剂为醋酸盐，具体选自醋酸铜、一水合醋酸铜、醋酸锌、醋酸铯中的一种或两种的混合。
进一步地，在上述技术方案中，2-芳基吲唑类化合物1、马来酰亚胺2、铑催化剂与氧化剂摩尔比为1:1-3:0.005-0.06:0.5-3。
进一步地，在上述技术方案中，反应时加入添加剂，添加剂为有机酸或有机碱，有机酸选自醋酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等酸中的一种或多种，有机碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二环己基甲胺、三乙胺等碱中的一种或多种。添加剂的加入比例不超过2-芳基吲唑类化合物1的3当量。添加剂不是必要的，但在添加剂存在下，收率有一定程度提高，尤其是在碱性添加剂存在下，主产物与副产物达到最大比例，更容易分离得到目标产物3。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自60-140℃，优选反应温度为120℃。
进一步地，在上述技术方案中，反应无需在惰性气体保护下完成，在空气、氮气或氧气中均可顺利进行。
在研究过程中，以1a(2-苯基吲唑)和2a(N-甲基马来酰亚胺)在[RhCp*Cl2]2为催化剂、醋酸酮为氧化剂和添加剂N,N-二异丙基乙胺存在下反应生成3a为例，反应过程中机理推测如下：首先1a与原位离子交换形成的[RhCp*(OAc)2]配位，形成中间体I，接着C-H金属化生成铑环II，随后与2a配位和迁移插入形成铑环III，在碱性添加剂的促进下，络合物III经过β消除和分解得到中间体IV，同时释放出Rh(I)，在串联反应的第二阶段，原位生成的IV经过分子内迈克尔加成得到3a,同时Rh(I)在Cu(II)氧化下重新生成Rh(III)，反应表示如下：
本发明具有以下优点：1)合成过程简单、高效，通过过渡金属催化下2-芳基吲唑类化合物与马来酰亚胺发生的脱氢螺环化串联反应，高效合成2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物，合成效率高；2)反应无需惰性气体保护即可进行，条件温和，操作简便；(3)底物的适用范围广。因此，本发明为2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成提供了一种高效实用的新方法。
说明书附图
图1为实施例19中化合物3g的单晶X衍射图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(46mg,51％)。化合物3a的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.24(s,3H),3.37(d,J＝18.4Hz,1H),3.46(d,J＝18.4Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.39(m,3H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.58(m,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):26.2,39.4,52.0,113.0,116.1,117.8,119.2,123.2,123.3,127.0,127.3,130.5,136.9,137.7,140.2,153.6,174.3,174.5.HRMS calcd for C18H14N3O2:304.1081[M+H]+,found:304.1082.
上述反应除得到化合物3a外，柱层析时还得到红色固体4a(23mg,26％)，经核磁结构分析为：表征数据如下：1H NMR(600MHz,CF3CO2D):3.57(s,3H),7.98(t,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.24-8.29(m,2H),8.48(t,J＝7.2Hz,1H),8.91(d,J＝8.4Hz,1H),9.42(d,J＝8.4Hz,1H),9.45(d,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,CF3CO2D):23.6,110.6,116.0,119.2,121.9,125.0,127.1,127.9,130.9,131.3,132.6,133.2,136.2,136.5,140.8,165.9,167.5.HRMS calcd for C18H12N3O2:302.0924[M+H]+,found:302.0918.
实施例2
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、氯苯(3mL)、2a(0.33mmol,37mg)、[RhCp*(MeCN)3](SbF6)2(0.015mmol,12.5mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(32mg,35％)。此外，还分离得到红色固体4a(23mg,26％)。
实施例3
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、四氢呋喃(3mL)、2a(0.9mmol,100mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、一水合醋酸铜(0.6mmol,120mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(23mg,25％)。此外，还得到红色固体4a(12mg,13％)。
实施例4
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、1,2-二氯乙烷(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸锌(0.6mmol,110mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.015mmol,2.5μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(14mg,15％)。此外，还得到红色固体4a(9mg,10％)。
实施例5
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、二氯甲烷(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铯(0.6mmol,115mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.9mmol，149μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(25mg,27％)。
实施例6
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、乙腈(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.15mmol,27mg)和三氟乙酸(0.3mmol,22μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(12mg,13％)。此外，还得到红色固体4a(30mg,33％)。
实施例7
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.9mmol,164mg)和醋酸(0.3mmol,17μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(24mg,26％)。此外，还得到红色固体4a(34mg,38％)。
实施例8
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.0015mmol,1mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二环己基甲胺(0.3mmol,64μL),在氧气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(24mg,26％)。此外，还得到红色固体4a(27mg,30％)。
实施例9
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、1,4二氧六环(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.018mmol,11mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和对甲苯磺酸(0.3mmol，52mg)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(13mg,14％)。此外，还得到红色固体4a(36mg,40％)。
实施例10
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和三乙胺(0.3mmol,42μL)，在氮气条件下将反应管密封，然后置于140℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(41mg,45％)。此外，还得到红色固体4a(22mg,24％)。
实施例11
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)，在氮气条件下将反应管密封，然后置于60℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(14mg,15％)。此外，还得到红色固体4a(11mg,12％)。
实施例12
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)、醋酸锌(0.3mmol,55mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(46mg,51％)。此外，还得到红色固体4a(23mg,26％)。
实施例13
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)和三乙胺(0.3mmol，42μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3a(45mg,49％)。此外，还得到红色固体4a(18mg,20％)。
实施例14
在15mL反应管中依次加入1b(0.3mmol,62mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，待反应管冷却至室温，加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3b(44mg,46％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):2.43(s,3H),3.25(s,3H),3.36(d,J＝18.4Hz,1H),3.46(d,J＝18.4Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):21.5,26.2,39.5,51.9,112.7,116.2,117.7,119.2,123.2,123.8,126.8,130.9,136.6,137.7,137.8,138.0,153.4,174.4,174.6.HRMS calcd for C19H16N3O2:318.1237.[M+H]+,found:318.1231.
实施例15
在15mL反应管中依次加入1c(0.3mmol,69mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3c(50mg,49％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):3.26(s,3H),3.39(d,J＝18.6Hz,1H),3.47(d,J＝18.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.38(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):26.3,39.3,52.0,113.9,116.3,117.7,119.3,123.7,124.0,127.3,130.7,132.9,136.9,138.9,139.1,153.8,173.78,173.79.HRMScalcd for C18H13ClN3O2:338.0691[M+H]+,found:338.0691.
实施例16
在15mL反应管中依次加入1d(0.3mmol,79mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3d(60mg,54％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.28(s,3H),3.44(d,J＝18.4Hz,1H),3.50(d,J＝18.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):26.4,39.2,52.1,113.2,116.2,117.8,119.5,120.7(q,3JC-F＝4.7Hz),123.6(q,1JC-F＝270.0Hz),124.0,127.8,128.4(q,3JC-F＝3.3Hz),129.5(q,2JC-F＝32.6Hz),137.8,138.2,142.9,154.2,173.6,173.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-61.8.HRMS calcd for C19H13F3N3O2:372.0954[M+H]+,found:372.0969.
实施例17
在15mL反应管中依次加入1e(0.3mmol,67mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3e(41mg,41％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.23(s,3H),3.34(d,J＝18.4Hz,1H),3.44(d,J＝18.4Hz,1H),3.90(s,3H),6.85(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):26.1,39.3,51.5,56.0,98.8,113.5,116.2,117.8,119.1,123.3,123.9,127.0,129.0,138.0,141.5,153.4,161.8,174.4,174.8.HRMS calcd forC19H16N3O3:334.1186.[M+H]+,found:334.1190.
实施例18
在15mL反应管中依次加入1f(0.3mmol,69mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3f(42mg,41％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.25(s,3H),3.36(d,J＝18.4Hz,1H),3.47(d,J＝18.4Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.29-7.38(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):26.3,39.2,51.8,113.8,116.2,117.8,119.4,123.7,124.2,127.2,127.4,135.9,136.7,137.5,141.3,153.9,173.9.HRMS calcd forC18H13ClN3O2:338.0691[M+H]+,found:338.0695.
实施例19
在15mL反应管中依次加入1g(0.3mmol,63mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3g(40mg,42％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):2.95(s,3H),3.24(s,3H),3.34(d,J＝18.4Hz,1H),3.45(d,J＝18.4Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):17.4,26.2,39.9,51.6,115.6,117.6,119.4,120.4,123.2,126.2,126.6,126.9,132.8,136.9,137.9,138.5,153.5,174.5,174.8.HRMS calcd for C19H16N3O2:318.1237[M+H]+,found:318.1235.
实施例20
在15mL反应管中依次加入1h(0.3mmol,69mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol，50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3h(40mg,40％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):3.26(s,3H),3.37(d,J＝18.6Hz,1H),3.45(d,J＝18.6Hz,1H),7.27-7.29(m,1H),7.38-7.41(m,2H),7.43(d,J＝0.6Hz,1H),7.57-7.60(m,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):26.3,39.3,51.9,113.2,116.5,116.6,120.7,123.2,127.7,128.3,129.1,130.6,136.4,137.8,139.9,151.8,174.0,174.1.HRMS calcd for C18H13ClN3O2:338.0691[M+H]+,found:338.0699.
实施例21
在15mL反应管中依次加入1i(0.3mmol,67mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3i(45mg,45％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.25(s,3H),3.37(d,J＝18.4Hz,1H),3.44(d,J＝18.4Hz,1H),3.89(s,3H),6.85(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.54-7.58(m,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):26.2,39.6,51.9,55.3,96.2,111.8,112.5,118.5,123.1,126.7,130.5,137.22,137.24,140.4,154.9,159.5,174.3,174.5.HRMS calcd for C19H16N3O3:334.1186[M+H]+,found:334.1170.
实施例22
在15mL反应管中依次加入1j(0.3mmol,72mg)、甲苯(3mL)、2a(0.45mmol,50mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3j(48mg,46％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.24(s,3H),3.34(d,J＝18.8Hz,1H),3.40(d,J＝18.4Hz,1H),5.99(d,J＝4.8Hz,2H),6.61(s,1H),7.09(s,1H),7.28-7.34(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):26.2,39.5,51.7,92.7,95.7,101.4,111.8,112.2,123.1,126.4,130.4,136.5,137.0,140.3,146.8,149.8,151.2,174.3,174.6.HRMS calcdfor C19H14N3O4:348.0979[M+H]+,found:348.0973.
实施例23
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2b(0.45mmol,56mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3k(48mg,50％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(t,J＝6.8Hz,3H),3.36(d,J＝18.4Hz,1H),3.45(d,J＝18.4Hz,1H),3.80(q,J＝7.2Hz,2H),7.14-7.17(m,1H),7.33-7.38(m,3H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):13.2,35.1,39.5,52.0,113.1,116.1,117.7,119.3,123.1,123.4,127.0,127.3,130.5,137.0,137.7,140.3,153.6,174.07,174.09.HRMS calcd for C19H16N3O2:318.1237[M+H]+,found:318.1242.
实施例24
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2c(0.45mmol,84mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol，50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3l(60mg,53％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):3.36(d,J＝19.2Hz,1H),3.41(d,J＝18.6Hz,1H),4.86(d,J＝14.4Hz,1H),4.88(d,J＝13.8Hz,1H),7.00-7.02(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.34-7.36(m,3H),7.43-7.45(m,2H),7.54-7.57(m,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):39.5,43.7,52.1,113.0,116.1,117.8,119.1,123.2,123.3,127.0,127.3,128.5,128.96,128.99,130.5,135.4,137.0,137.5,140.3,153.6,173.8,174.0.HRMS calcd for C24H18N3O2:380.1394[M+H]+,found:380.1388.
实施例25
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2d(0.45mmol,81mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3m(55mg,49％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):1.21-1.27(m,1H),1.36-1.41(m,2H),1.68-1.70(m,1H),1.76-1.78(m,2H),1.88-1.89(m,2H),2.23-2.27(m,2H),3.33(d,J＝18.0Hz,1H),3.39(d,J＝18.0Hz,1H),4.16-4.20(m,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.35(m,1H),7.36-7.40(m,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3):24.9,25.8,29.0,39.4,51.8,53.2,113.0,116.1,117.8,119.2,123.1,123.3,127.0,127.3,130.4,137.3,137.9,140.4,153.6,174.2,174.3.HRMS calcdfor C23H22N3O2:372.1707[M+H]+,found:372.1717.
实施例26
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2e(0.45mmol,69mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3n(42mg,41％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.69(s,9H),3.28(d,J＝18.0Hz,1H),3.35(d,J＝18.0Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.33-7.41(m,3H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.59(m,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):28.4,39.7,52.3,60.1,113.0,116.1,117.8,119.2,123.0,123.2,126.9,127.2,130.3,137.6,138.1,140.4,153.6,174.9,175.1.HRMS calcd for C21H20N3O2:346.1550[M+H]+,found:346.1541.
实施例27
在15mL反应管中依次加入1a(0.3mmol,58mg)、甲苯(3mL)、2f(0.45mmol,78mg)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([RhCp*Cl2]2,0.015mmol,9.3mg)、醋酸铜(0.6mmol,109mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mmol,50μL)，在空气条件下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相采用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体产物3o(48mg,44％)。该化合物的表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3):3.55(d,J＝18.6Hz,1H),3.61(d,J＝18.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.46(m,4H),7.51-7.56(m,4H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):43.8,56.6,117.4,120.5,122.0,123.6,127.6,127.8,130.6,131.3,131.7,133.5,133.7,134.9,135.9,141.2,141.7,144.7,157.9,177.4,177.5.HRMS calcd for C23H16N3O2:366.1237[M+H]+,found:366.1236.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：2-芳基吲唑类化合物1与马来酰亚胺2，在铑催化剂和氧化剂存在下，升温反应得到2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物3，该合成方法中的反应方程式为：
其中，R1选自氢、卤素、烷基、烷氧基或甲叉二氧基；R2选自氢、卤素、烷基、苄基或烷氧基；R3选自芳基、烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：R1为氢、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基或甲叉二氧基，R2为氢、三氟甲基、氟、氯、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R3为苯基、取代苯基、C1-4烷基、苄基或环己基，其中取代苯基苯环上的取代基为氯、氟、三氟甲基、C1-6直链或支链烷基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述铑催化剂为[RhCp*Cl2]2或[RhCp*(MeCN)3](SbF6)2；氧化剂为醋酸盐。
4.根据权利要求3所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为醋酸铜、一水合醋酸铜、醋酸锌、醋酸铯中的一种或两种的混合。
5.根据权利要求1所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、二氧六环或氯苯。
6.根据权利要求1所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：加热反应温度为60-140℃。
7.根据权利要求1所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述2-芳基吲唑类化合物1、马来酰亚胺2、铑催化剂与氧化剂摩尔比为1:1-3:0.005-0.06:0.5-3。
8.根据权利要求1所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：反应时加入添加剂，添加剂为有机酸或有机碱。
9.根据权利要求8所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：有机酸选自醋酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、N,N-二环己基甲胺、三乙胺中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述2-芳基吲唑琥珀酰亚胺螺环化合物的合成方法，其特征在于：添加剂的加入比例不超过2-芳基吲唑类化合物1的3当量。
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