CN113444107B - 琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法及抗癌活性 - Google Patents

琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法及抗癌活性 Download PDF

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Abstract

本发明公开了琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法及抗癌活性，属于有机合成和药物发现技术领域。通过芳基磺酰胺1和N‑取代马来酰亚胺2之间在铑催化剂和添加剂存在下发生串联反应，高效合成了琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物3。本发明合成方法具有原料简单易得、操作简便、底物适用范围广、原子经济性和可持续性高等优点。同时该类化合物具有显著的抗REC‑1和Ramos等癌细胞活性，因此具有潜在的药用价值。

Description

琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法及抗癌活性
技术领域
本发明属于有机合成和药物发现技术领域，具体涉及琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法及抗癌活性。
背景技术
环状磺胺也称为磺内酰胺，具有广泛的药物特性如抗菌、抗结核、抗炎和抗惊厥等，可作为钙敏受体激动剂和HIV-1蛋白酶抑制剂等，在药物开发中发挥了重要作用。此外，该类化合物也是多功能有机合成中间体和手性助剂，广泛用于精细化学品合成和不对称转化。另一方面，螺环具有刚性和独特的三维几何结构，螺环骨架的引入可有效改变母体化合物的物理、化学和生物学特性。因此，螺环化一直被用作一种可靠的策略来为药物发现创造更多的优势结构。
尽管螺环磺内酰胺在药物化学和有机化学研究领域具有重要的应用价值，然而目前关于该类化合物合成方法的报道还非常有限。目前已有的研究主要集中在制备碳环骨架而非杂环骨架螺合的磺内酰胺，关于琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺的合成，Wrobel报道了先通过邻苯甲酰磺酰亚胺与2-氰基乙酸乙酯缩合，然后再经KCN氰化、分子内环化和脱羧来得到目标产物。该合成方法中反应步骤繁琐、时间长、总产率低、原子经济性差，且该类化合物具有何种生物活性目前仍然未知。
因而，研究并开发琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的绿色高效合成方法，然后将该系列化合物进行药物活性方面考察，具有十分重要的理论意义和实用前景。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一类新的琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物，并研究了其抗癌活性。同时还提供了琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，通过芳基磺酰胺和N-取代马来酰亚胺之间在铑催化剂和添加剂存在下发生串联反应，高效合成了琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物。该合成方法具有原料简单易得、操作简便、底物适用范围广、原子经济性和可持续性高等优点，该类化合物具有显著的抗癌活性，因此具有潜在的药用价值。
本发明所提供的具有抗癌活性的琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物，其结构通式为：
Figure GDA0003567112240000021
其中，R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基或C1-4烷氧羰基，R2为C1-4烷基，R3为C1-4烷基、苄基、环己基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基或卤素。
本发明还提供了上述结构3化合物在抗癌活性药物中的应用。
进一步地，在上述技术方案中，所述抗癌活性是指抗REC-1、Ramos和Hela等三种癌细胞活性，尤其是抗REC-1和Ramos活性更为显著。
本发明还提供了上述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，采用的技术方案为：
琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，包括如下操作：以芳基磺酰胺1与N-取代马来酰亚胺2为原料，在铑催化剂和添加剂存在下，有机溶剂中升温反应得到琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物3。
反应方程式为：
Figure GDA0003567112240000022
其中：R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基或C1-4烷氧羰基，R2为C1-4烷基，R3为C1-4烷基、苄基、环己基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基或卤素。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应溶剂为起到溶解原料的作用，优选乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙腈、二氧六环、甲苯或1,2-二氯乙烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂为无机碱；例如：醋酸银、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铯、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾等。
进一步地，在上述技术方案中，所述铑催化剂为[RhCp*Cl2]2}或[Rh(COD)Cl]2。采用其它催化剂，例如CoCp*(CO)I2、[IrCp*Cl2]2、[Ru(p-cymene)Cl2]2等时，反应未检测到需要产物。
进一步地，在上述技术方案中，所述芳基磺酰胺1、N-取代马来酰亚胺2、添加剂和铑催化剂的投料摩尔比为1-2:1-2:0.2-2:0.02-0.1。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为80-140℃。
发明有益效果：
本发明与现有技术相比具有以下优点：1)合成过程简单、高效，通过芳基磺酰胺和N-取代马来酰亚胺的一锅串联反应，即可合成琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物；2)原料价廉易得，中性条件下氧化还原，操作简便，底物的适用范围广，原子经济性高；3)琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物具有显著的抗癌活性，因此具有潜在的药物活性价值。
说明书附图
图1为实施例1中化合物3a的X-射线单晶衍射图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure GDA0003567112240000031
向15mL反应管中，依次加入化合物1a、铑催化剂、添加剂、有机溶剂和化合物2a，在空气条件下将反应管密封，将其置于油浴中升温搅拌反应。待反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应，硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，旋干，过硅胶柱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯＝30/1)得白色固体产物3a。
通过改变反应的溶剂、添加剂、催化剂、不同的气体氛围、反应物之间的当量比和反应温度等反应条件，反应具体结果见表1。
表1不同条件下3a的合成a
Figure GDA0003567112240000041
Figure GDA0003567112240000051
实施例2
Figure GDA0003567112240000052
向15mL反应瓶中，依次加入化合物1a(42.7mg,0.2mmol)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(6.2mg,0.01mmol)、醋酸钠(8.2mg,0.1mmol)、乙酸乙酯(2mL)和化合物2a(33.3mg,0.3mmol)，在空气条件下将反应管密封，将其置于120℃油浴中搅拌反应10h。反应结束后，将反应体系冷却至室温，并进行分离纯化处理，得到白色固体产物3a(46.2mg,72％)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),3.44(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.06(d,J＝18.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.7,172.4,168.0,147.3,133.7,132.5,130.3,122.2,122.1,66.3,41.8,25.9,23.0,22.0.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H14N2Na O5S+345.0516；Found 345.0506.
实施例3
依照实施例2的方法和步骤a,b，通过改变反应物1和反应物2，可以合成出各种琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物3a-3z和3aa-3hh。
具体结果如下：
Figure GDA0003567112240000061
a反应条件:1(0.2mmol),2(0.3mmol),[RhCp*Cl2]2(0.01mmol),NaOAc(0.1mmol),EA(2mL),120℃,10h,空气氛围；b分离收率。
_____________________________________________________________________
代表性产物表征数据如下：
2-乙酰基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3b)白色固体(40.0mg,65％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),3.47(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.07(d,J＝18.0Hz,1H),2.65(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.6,172.2,168.0,135.5,133.6,133.1,131.5,122.4,122.1,66.4,41.9,25.9,23.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H12N2NaO5S+331.0359；Found 331.0347.
2-乙酰基-5-乙基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3c)
白色固体(49.1mg,73％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,1H),3.43(d,J＝18.0Hz,1H),3.17(s,3H),3.06(d,J＝18.0Hz,1H),2.75(q,J＝7.8Hz,2H),2.62(s,3H),1.25(t,J＝7.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.8,172.4,168.0,153.4,133.8,131.4,130.5,122.3,121.0,66.3,41.9,29.2,25.9,23.0,15.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16N2NaO5S+359.0672；Found 359.0663.
2-乙酰基-5-丁基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3d)
白色固体(49.5mg,68％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),3.44(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.05(d,J＝18.6Hz,1H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.60-1.55(m,2H),1.38-1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.8,172.4,168.0,152.2,133.8,131.9,130.5,122.2,121.4,66.3,42.0,36.0,33.2,25.9,23.0,22.3,13.8.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcdfor C17H20N2NaO5S+387.0985；Found 387.0977.
2-乙酰基-5-叔丁基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3e)
白色固体(44.1mg,61％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.13(d,J＝0.6Hz,1H),3.43(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.07(d,J＝18.0Hz,1H),2.63(s,3H),1.32(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.9,172.5,168.1,160.5,133.6,130.3,129.4,122.0,118.0,66.5,42.0,35.8,31.0,25.9,23.0.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20N2NaO5S+387.0985；Found 387.0978.
2-乙酰基-5-甲氧基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3f)
白色固体(40.6mg,60％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.42(d,J＝18.6Hz,1H),3.16(s,3H),3.06(d,J＝18.6Hz,1H),2.61(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.7,172.3,168.0,165.3,136.0,124.8,124.1,117.8,106.5,66.2,56.3,41.9,25.9,23.0.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H14N2NaO6S+361.0465；Found 361.0458.
2-乙酰基-5-二氟甲氧基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3g)
白色固体(34.0mg,45％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),6.62(t,J＝71.4Hz,1H),3.45(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.08(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.2,171.8,167.9,156.0,136.1,129.7,124.5,122.6,114.8(t,1JC-F＝264.8Hz),113.0,66.2,41.7,26.0,23.0.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-82.6(d,J＝71.8Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H12F2N2NaO6S+397.0276；Found 397.0271.
2-乙酰基-5-三氟甲氧基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3h)
白色固体(30.6mg,39％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),3.46(d,J＝18.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.08(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.0,171.6,167.8,154.2,136.2,131.2,124.8,123.6,120.0(q,1JC-F＝259.2Hz),114.3,66.2,41.7,26.1,23.1.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-57.7(s).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC14H11F3N2NaO6S+415.0182；Found 415.0174.
2-乙酰基-5-氟-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3i)
白色固体(37.9mg,58％).1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.30(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.92(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.69(td,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),3.47(d,J＝18.6Hz,1H),3.37(d,J＝18.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.48(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ173.6,172.9,167.8,166.6(d,1JC-F＝252.6Hz),136.9(d,3JC-F＝11.0Hz),128.8(d,4JC-F＝2.1Hz),125.6(d,3JC-F＝9.9Hz),120.5(d,2JC-F＝24.2Hz),112.4(d,2JC-F＝26.3Hz),66.6(d,4JC-F＝2.3Hz),41.3,26.0,23.2.19F NMR(565MHz,DMSO-d6):δ-100.67--100.72(m).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H11FN2NaO5S+349.0265；Found 349.0258.
2-乙酰基-5-氯-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3j)
白色固体(37.7mg,55％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),3.45(d,J＝18.6Hz,1H),3.19(s,3H),3.07(d,J＝18.6Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.1,171.7,167.8,142.3,135.4,132.2,131.5,123.8,122.5,66.1,41.7,26.1,23.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H11ClN2NaO5S+364.9969；Found 364.9963.
2-乙酰基-5-溴-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3k)
白色固体(35.7mg,46％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.85(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),3.45(d,J＝18.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.07(d,J＝18.0Hz,1H),2.63(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.2,171.7,167.8,135.4,135.0,132.1,130.4,125.5,123.7,66.1,41.7,26.1,23.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H11BrN2NaO5S+408.9464；Found408.9470.
2-乙酰基-5-三氟甲基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3l)
白色固体(28.3mg,38％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),3.47(d,J＝18.6Hz,1H),3.20(s,3H),3.11(d,J＝18.6Hz,1H),2.65(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.1,171.7,167.8,137.6(q,2JC-F＝33.9Hz),136.4,134.6,128.9(q,3JC-F＝3.3Hz),123.6,122.4(q,1JC-F＝271.2Hz),119.8(q,3JC-F＝3.3Hz),66.5,41.7,26.2,23.2.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-62.9(s).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H11F3N2NaO5S+399.0233；Found 399.0227.
2-乙酰基-5-硝基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3m)
白色固体(24.8mg,35％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.57(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),8.14-8.12(m,2H),3.48(d,J＝18.6Hz,1H),3.22(s,3H),3.14(d,J＝18.6Hz,1H),2.66(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ171.7,171.3,167.6,152.1,138.1,135.6,126.8,124.4,118.3,66.5,41.6,26.3,23.2.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC13H11N3NaO7S+376.0210；Found 376.0204.
2-乙酰基-6-溴-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3n)
白色固体(32.4mg,42％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),8.88(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.45(d,J＝18.0Hz,1H),3.17(s,3H),3.04(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.2,171.7,167.8,138.7,134.7,132.3,125.41,125.38,123.6,66.3,41.6,26.0,23.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H11BrN2NaO5S+408.9464；Found408.9458.
2-乙酰基-6-三氟甲基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3o)
白色固体(22.9mg,30％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),8.03(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),3.48(d,J＝18.6Hz,1H),3.19(s,3H),3.09(d,J＝18.6Hz,1H),2.66(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.0,171.5,167.8,137.0,134.4(q,2JC-F＝33.9Hz),134.2,132.4(q,3JC-F＝3.3Hz),123.3,122.4(q,1JC-F＝272.4Hz),120.3(q,3JC-F＝4.4Hz),66.5,41.6,26.1,23.2.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-63.0(s).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H11F3N2Na O5S+399.0233；Found 399.0232.
2-乙酰基-1',7-二甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3p)
白色固体(47.8mg,74％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),3.42(d,J＝18.6Hz,1H),3.15(s,3H),3.03(d,J＝18.6Hz,1H),2.68(s,3H),2.63(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.7,172.4,168.0,135.8,135.3,133.8,132.9,131.6,119.2,65.9,41.9,25.9,23.1,17.0.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C14H14N2NaO5S+345.0516；Found 345.0515.
2-乙酰基-7-三氟甲氧基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3q)
白色固体(36.1mg,46％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.82(t,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),3.46(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.08(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.2,171.7,167.7,144.4(q,3JC-F＝2.3Hz),137.4,136.4,124.9,120.7,120.1(q,1JC-F＝262.5Hz),119.5,66.0,41.7,26.0,23.1.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-57.3(s).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcdfor C14H11F3N2NaO6S+415.0182；Found415.0173.
2-乙酰基-7-氟-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3r)
白色固体(36.7mg,56％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.79(td,J1＝8.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),3.46(d,J＝18.6Hz,1H),3.17(s,3H),3.08(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.2,171.7,167.7,156.5(d,1JC-F＝261.3Hz),137.9(d,3JC-F＝7.7Hz),136.1,121.5(d,2JC-F＝18.6Hz),118.4(d,2JC-F＝17.4Hz),117.8(d,4JC-F＝4.4Hz),66.4,41.8,26.0,23.1.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-112.49--112.52(m).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H11FN2NaO5S+349.0265；Found 349.0264.
2-乙酰基-7-氯-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3s)
白色固体(37.5mg,55％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),3.44(d,J＝18.6Hz,1H),3.17(s,3H),3.06(d,J＝18.0Hz,1H),2.66(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.3,171.9,167.8,136.4,136.1,132.3,131.2,130.2,120.3,65.6,41.7,26.0,23.2.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC13H11ClN2NaO5S+364.9969；Found 364.9963.
2-乙酰基-7-三氟甲基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3t)
白色固体(39.2mg,52％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),3.46(d,J＝18.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.07(d,J＝18.0Hz,1H),2.66(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.2,171.8,167.8,135.8,130.9,129.6(q,3JC-F＝4.4Hz),127.0(q,2JC-F＝36.2Hz),126.1,121.8(q,1JC-F＝273.5Hz),65.9,41.9,26.0,23.1.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-59.3(s).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC14H11F3N2NaO5S+399.0233；Found399.0224.
2-乙酰基-7-乙氧羰基-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3u)
白色固体(38.4mg,51％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.33(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),4.55(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(d,J＝18.6Hz,1H),3.18(s,3H),3.05(d,J＝18.0Hz,1H),2.68(s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.6,172.3,168.4,162.0,135.7,135.4,133.41,133.37,127.8,126.4,65.3,63.1,42.0,26.0,23.1,14.0.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcdfor C16H16N2NaO7S+403.0570；Found 403.0571.
2-乙酰基-7-甲氧基-1',5-二甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3v)
白色固体(57.3mg,81％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.86(s,1H),6.53(s,1H),3.99(s,3H),3.39(d,J＝18.0Hz,1H),3.14(s,3H),3.01(d,J＝18.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.43(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.9,172.4,168.1,155.5,149.6,135.7,118.3,113.7,113.3,65.8,56.6,41.9,25.9,23.0,22.5.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16N2NaO6S+375.0621；Found 375.0618.
2-乙酰基-5,7-二氟-1'-甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3w)
白色固体(24.7mg,36％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.14(td,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.84-6.83(m,1H),3.44(d,J＝18.0Hz,1H),3.16(s,3H),3.07(d,J＝18.6Hz,1H),2.62(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ171.8,171.3,167.6,167.5(dd,1JC-F＝261.5Hz,3JC-F＝11.0Hz),157.5(dd,1JC-F＝262.5Hz,3JC-F＝13.1Hz),137.98(d,3JC-F＝11.0Hz),137.97(d,3JC-F＝11.0Hz),118.1(dd,2JC-F＝18.6Hz,4JC-F＝3.3Hz),107.7(d,2JC-F＝27.3Hz),107.6(d,2JC-F＝26.3Hz),105.9(dd,2JC-F＝25.2Hz,4JC-F＝4.4Hz),66.5,41.6,26.0,23.1.19F NMR(565MHz,CDCl3):δ-93.49--93.54(m),-107.2(dd,J＝12.4Hz,8.5Hz).HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H10F2N2NaO5S+367.0171；Found 367.0166.
2-丙酰基-1',5-二甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3x)
白色固体(41.0mg,61％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(s,1H),3.43(d,J＝18.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.11-3.04(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.48(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.8,172.5,172.1,147.2,133.9,132.5,130.5,122.10,122.09,66.3,42.0,28.7,25.9,22.0,7.8.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16N2Na O5S+359.0672；Found 359.0662.
2-丁酰基-1',5-二甲基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3y)
白色固体(35.3mg,50％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.43(d,J＝18.0Hz,1H),3.20(s,3H),3.07-3.00(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.49(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.8,172.5,171.3,147.1,133.8,132.5,130.5,122.10,122.07,66.3,42.0,36.9,25.9,22.0,17.4,13.4.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C16H18N2NaO5S+373.0829；Found 373.0816.
2-乙酰基-5-甲基-1'-乙基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3z)
白色固体(44.5mg,66％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),3.73-3.66(m,2H),3.40(d,J＝18.0Hz,1H),3.00(d,J＝18.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.45(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.5,172.1,167.9,147.2,133.9,132.5,130.3,122.1,122.0,66.2,41.9,35.0,23.0,22.0,12.5.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C15H16N2NaO5S+359.0672；Found 359.0659.
2-乙酰基-5-甲基-1'-异丁基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3aa)
白色固体(51.8mg,71％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),3.55-3.45(m,3H),3.02(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),2.19-2.11(m,1H),0.98(t,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.9,172.5,167.9,147.1,134.0,132.4,130.3,122.2,121.9,66.2,47.3,41.6,27.3,23.1,22.0,20.2,20.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20N2NaO5S+387.0985；Found387.0976.
2-乙酰基-5-甲基-1'-叔丁基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3bb)
白色固体(45.3mg,62％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),3.37(d,J＝18.0Hz,1H),2.93(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.50(s,3H),1.65(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.7,172.0,166.9,146.0,133.4,131.3,129.4,121.1,120.6,65.1,59.0,40.8,27.1,22.1,21.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H20N2NaO5S+387.0985；Found 387.0977.
2-乙酰基-5-甲基-1'-苄基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3cc)
白色固体(49.6mg,62％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.35-7.31(m,3H),6.56(s,1H),4.88(d,J＝13.8Hz,1H),4.78(d,J＝14.4Hz,1H),3.49(d,J＝18.0Hz,1H),2.96(d,J＝18.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.0,171.8,167.8,147.1,135.2,133.7,132.4,130.2,128.9,128.8,128.3,122.1,121.8,66.1,43.4,41.5,23.0,21.8.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC20H18N2NaO5S+421.0829；Found 421.0824.
2-乙酰基-5-甲基-1'-环己基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3dd)
白色固体(52.6mg,67％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),4.14-4.09(m,1H),3.40(d,J＝18.6Hz,1H),2.98(d,J＝18.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.48(s,3H),2.22-2.11(m,2H),1.87-1.62(m,5H),1.38-1.30(m,2H),1.25-1.18(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.7,172.2,167.9,147.1,134.2,132.4,130.4,122.1,121.8,65.9,53.0,41.6,28.7,28.4,25.7,25.0,23.0,22.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C19H22N2NaO5S+413.1142；Found 413.1130.
2-乙酰基-5-甲基-1'-苯基-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3ee)
白色固体(39.9mg,52％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.48(m,3H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(s,1H),3.58(d,J＝18.6Hz,1H),3.20(d,J＝18.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.51(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ171.8,171.4,168.2,147.4,133.8,132.6,131.6,130.5,129.4,129.2,126.5,122.2,122.1,66.2,41.9,23.0,22.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C19H16N2NaO5S+407.0672；Found 407.0666.
2-乙酰基-5-甲基-1'-(4-甲氧苯基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3ff)
Yellow solid(50.5mg,61％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(s,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.57(d,J＝18.0Hz,1H),3.19(d,J＝18.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.52(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ172.1,171.6,168.2,160.0,147.3,133.9,132.6,130.5,127.7,124.2,122.2,122.1,114.7,66.2,55.6,41.9,23.1,22.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd forC20H18N2NaO6S+437.0778；Found 437.0766.
2-乙酰基-5-甲基-1'-(4-溴苯基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3gg)
Yellow solid(50.9mg,55％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(s,1H),3.55(d,J＝18.6Hz,1H),3.19(d,J＝18.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.50(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ171.5,171.2,168.3,147.4,133.6,132.7,132.5,130.6,130.5,128.1,123.2,122.3,122.1,66.2,41.9,23.0,22.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C19H15BrN2NaO5S+484.9777；Found 484.9757.
2-乙酰基-5-甲基-1'-(4-乙酰苯基)-2H-螺[苯并[d]异噻唑-3,3'-吡咯烷]-2',5'-二酮1,1-二氧化物(3hh)
白色固体(40.6mg,48％).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.53(m,3H),7.20(s,1H),3.60(d,J＝18.6Hz,1H),3.24(d,J＝18.0Hz,1H),2.67(s,3H),2.63(s,3H),2.52(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ197.0,171.3,171.1,168.4,147.5,137.2,135.6,133.5,132.8,130.5,129.3,126.5,122.3,122.1,66.2,42.0,26.7,23.0,22.1.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C21H18N2NaO6S+449.0778；Found 449.0766.
实施例4
化合物的抗癌活性是利用CCK8分析，通过细胞抗增殖活性研究来评估的。首先，将细胞以每孔5000个细胞的密度接种到每孔装有100μL培养基的96孔板中，并在37℃和5％CO2环境下孵育过夜。第二天，在每孔中加入100μL用培养基稀释的待测化合物(浓度为0.03nM-30μM)，接着，细胞在37℃和5％CO2环境下孵育72小时。然后，向每个孔中加入10μL的CCK8，并将96孔板置于37℃孵育2小时。使用EnVision multilatelbel Reader(Perkinermer)在450nm处测量吸光度(用630nm作为参考波长)，并用GraphPad Prism 6.0软件计算出IC50值。所有的实验均布施三个平行样品，并重复三次。选择REC-1、Ramos和Hela三种癌细胞作为研究对象，阿霉素(Adriamycin)被用作药物的阳性对照品。
代表性化合物的抗癌活性结果如下：
Figure GDA0003567112240000161
Figure GDA0003567112240000171
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物，其结构通式为：
Figure FDA0003579537740000011
其中：R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基或C1-4烷氧羰基，R2为C1-4烷基，R3为C1-4烷基、苄基、环己基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基或卤素。
2.如权利要求1所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物在制备抗癌活性药物中的应用。
3.如权利要求2所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物在制备抗癌活性药物中的应用，其特征在于：所述抗癌活性是指抗REC-1、Ramos和Hela癌细胞活性。
4.一种如权利要求1所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下操作：以芳基磺酰胺1与N-取代马来酰亚胺2为原料，在铑催化剂和添加剂存在下，有机溶剂中升温反应得到琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物3，反应方程式为：
Figure FDA0003579537740000012
其中R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、氟代甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基或C1-4烷氧羰基，R2为C1-4烷基，R3为C1-4烷基、苄基、环己基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基或卤素。
5.根据权利要求4所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙腈、二氧六环、甲苯或1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求4所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述添加剂为无机碱。
7.根据权利要求6所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：无机碱选自醋酸银、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铯、磷酸钾、碳酸铯或碳酸钾。
8.根据权利要求4所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述铑催化剂为[RhCp*Cl2]2或[Rh(COD)Cl]2。
9.根据权利要求4所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳基磺酰胺1、N-取代马来酰亚胺2、添加剂和铑催化剂的投料摩尔比为1-2:1-2:0.2-2:0.02-0.1。
10.根据权利要求5-9任意一项所述琥珀酰亚胺螺稠合磺内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为80-140℃。
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