CN103739566B - 含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途 - Google Patents
含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途，本发明以手性9-胺基9-去氧奎尼丁作为催化剂，由环戊烯酮衍生物化合物和糖精衍生物化合物为原料，高效率、高立体选择性的合成一种具有多种潜在活性的螺环磺酰胺及五元并环骨架多环化合物。该所述制备方法催化剂易得，催化活性高，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，产物结构多样，原子经济性好，环境友好性，收率较高。所述含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物经细胞毒性实验验证，具有抑制肿瘤细胞增殖活性，可作为先导化合物用于新型抗肿瘤药物的研发。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化学领域，特别涉及一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途。
背景技术
磺酰胺类化合物在临床上作为抗菌药应用已有几十年的历史，其抗菌谱广、性质稳定、使用简便、价格便宜，目前仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺酰胺类化合物研究的深入，人们发现其有着更广泛的生物活性，例如利尿、抗甲状腺、抗糖尿病、抗低血糖、治疗白内障等。近年来，大量具有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物被报道，其中一些化合物已进入临床试验阶段。这些化合物作用于不同的分子靶点，显示出显著的生物活性，同时有的化合物还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性，这类化合物在医药学上的重要作用已经引起越来越多的化学家的关注。对此类化合物的取代基修饰，结构类似物的合成及其生物活性的研究成为了研究热点。[a)Y.Cho,E.Fox,Y-C.Mccull,CancerChemotherPharmacol,2007,60,563;b)J.Chang,H.Hsieh,C.Chang,J.Med.Chem,2006,49,6656;c)L.Hu,Z.Li,Y.Li,J.Med.Chem,2006,49,6273;d)L.Hu,Z.Li,Y.Wang,Bioorg.Med.Chem.Lett,2007,17,1193;e)A.Kamal,M.Khan,K.Reddy,Bioorg.Med.Chem.2007,15,1004;f)D.Talbot,J.Von,E.Cattell.ClinCancerRes.2007,13,1816;g)D.Vullo,E.Gallori,Bioorg.Med.Chem.Lett,2003,13,1005;h)D.Vullo,B.Steffansen,N.Brodi,Bioorg.Med.Chem..2006,14,2418;i)K.Lobb,P.Hipskind,J.Aikins,J.Med.Chem.2004,47,5367.]。自从传统的磺酰胺类化合物被发现具有抗肿瘤活性以来，设计和研究磺胺类抗肿瘤药物已经成为研究抗肿瘤药物的一个新领域。随着科学家对手性生理靶点的不断发现，手性药物的开发已经成为了药物研究的一个重要的领域，我们发现磺酰胺类抗肿瘤药物或者是已报道的磺酰胺类潜在药物极少是手性化合物，本专利不仅首次通过不对称催化方法制备得到具有多种抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物，而且能够以一种操作简便，环境友好的方法合成光学纯的磺酰胺螺环化合物，为手性磺酰胺抗肿瘤药物的研究做出开辟性的贡献。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物（手性螺环磺酰胺及五元并环骨架化合物），该化合物具有多种潜在生物学活性和优秀的光学纯度，经肿瘤细胞毒性实验发现该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性，可能作为先导化合物用于新型抗肿瘤药物的研发。
本发明所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物，有如下结构通式：
其中，*为手性碳原子，R1、R2各自独立地为C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环的任意一种；其中，的R3、R4、R5、R6各自独立地为H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、酯基、氰基、砜基、硝基、芳杂环或者取代的芳环，其中，的R1、R2、R3、R4或R5各自独立地为H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基的任意一种，X为O、N、S原子或者亚胺、酮肟、芳基腙中的任意一种。
当R1、R2为时，其中R1、R2、R3、R4或R5各自独立地为H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、酯基、氰基、砜基、硝基中的任意一种。
当R3、R4、R5、R6为时，其中R1、R2、R3、R4或R5各自独立地为H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、酯基、氰基、砜基、硝基中的任意一种。
本发明的第二个目的是提供一种具有多种潜在生物学活性的螺环磺酰胺及五元并环骨架多环化合物的制备方法，该方法催化剂易得，催化活性高，反应条件温和，操作简单。
含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物制备方法，有以下步骤：
一锅法，酸性添加剂和水的存在条件下，有机溶剂中，在0℃～50℃的条件下，以环戊烯酮衍生物化合物[PCTInt.Appl.,2012058187,03May2012]和糖精衍生物化合物[X.Feng,Z.Zhou,C.Ma,X.Yin,R.Li,L.Dong,Y.-C.Chen,Angew.Chem.Int.Ed.2013,125,14423]为原料，手性胺（特别是9-胺基9-去氧奎尼丁[Y.-C.Chen,Synlett2008,13,1919]）作为催化剂进行的Michael加成/Michael加成串联反应，反应时间60～84小时，得到本发明所述含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物。反应的通式如下：
本发明较好的技术方案是，一锅法，酸性添加剂下，有机溶剂中35℃下，以环戊烯酮衍生物化合物和糖精衍生物化合物为原料，以9-胺基9-去氧奎尼丁类作为催化剂进行的Michael加成/Michael加成反应，反应时间60到120小时不等，TLC监测反应完全后，得到目标产物。
上述方法中所述环戊烯酮衍生物化合物的结构式为：其中：R1任意选自C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环，其中R1、R2、R3、R4或R5任意选自H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基，酯基、氰基、砜基、硝基；
上述方法中所述糖精衍生物的结构式为：其中：R2任意选自C1-C16的烷基、芳杂环或者取代的芳环，其中R1、R2、R3、R4或R5任意选自H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基，酯基、氰基、砜基、硝基，R3、R4、R5、R6任意选自H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、酯基、氰基、砜基、硝基、芳杂环或者取代的芳环，其中R1、R2、R3、R4或R5任意选自H、F、Cl、Br、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基。
上述的方法中所述手性胺的结构通式为(任意光学纯的结构，不受图示所限)：
其中:Y任意选自OH、C1-C16的烃氧基、OTMS、OTES、OTBS。
上述的方法中所述酸性添加剂任意选自质子酸。
上述的方法中所述的环戊烯酮衍生物化合物、糖精衍生物化合物、手性9-胺基9-去氧奎尼丁类、酸性添加剂、水的摩尔比为2:（1～2）:（0.2～1）:（0.4～2）:（0.2～1）。
本发明中所述水为蒸馏水，所述有机溶剂为极性溶剂或非极性溶剂，其中极性溶剂为甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙酸乙酯；非极性溶剂为苯或石油醚。
本发明所述的烷基、烃氧基等，均为碳数为1-16的基团，较好的是碳数为1-10的基团，更好的是碳数为1-4的基团。
本发明所述的芳基，均为苯基或萘基，较好的是苯基；所述的杂环为C5-C10的含N、O、S杂环基。
采用本发明所制得的产物可以经过柱层析的方法加以分离，其中所用的展开剂和洗脱剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，较好的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
本发明所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物可用于制备治疗肺癌药物、治疗乳腺癌药物、治疗前列腺癌药物、治疗白血病药物、治疗食道癌药物等。
本发明以手性9-胺基9-去氧奎尼丁作为催化剂，由环戊烯酮衍生物化合物和糖精衍生物化合物为原料，高效率、高立体选择性的合成一种具有多种潜在活性的螺环磺酰胺及五元并环骨架多环化合物的方法。该方法催化剂易得，催化活性高，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，产物区域选择性和立体选择性高，产物结构多样，原子经济性好，具有环境友好性，收率较高（最高可到95%yield），非对映选择性较高（P1-P10均大于95%de），对映选择性（P1-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3',6'-二苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：>99%；P2-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(1-萘基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：99%；P3-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(3,5-双三氟甲基苯基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：>99%；P4-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(4-氟代苯基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：99%；P-5(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3'-苯基-6'-(1-噻吩)-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：99%；P6-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-5,7-二甲基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮；P7-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3'-(4-溴苯基)-6'-丁基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：99%；P8-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-3'-(3-甲氧基苯基)-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：99%；P9-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：97%；P10-(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-甲基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮：99%)。经过肿瘤细胞毒性实验，发现P1：（1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3',6'-二苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮、P2:(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(1-萘基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮、P3:(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(3,5-双三氟甲基苯基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮、P4:(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(4-氟代苯基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮、P5:(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3'-苯基-6'-(1-噻吩)-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮、P6:(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-5,7-二甲基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮对肿瘤细胞具有增殖抑制活性，有望作为新型抗肿瘤药物的先导化合物的进一步研究。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
具体实施方式
一.试剂：
糖精衍生物[X.Feng,Z.Zhou,C.Ma,X.Yin,R.Li,L.Dong,Y.-C.Chen,Angew.Chem.Int.Ed.2013,125,14423]
环戊烯酮衍生物[PCTInt.Appl.,2012058187,03May2012]；
9-胺基9-去氧奎尼丁[Y.-C.Chen,Synlett2008,13,1919]
酸性添加剂为市售分析纯。
本发明中所述水为蒸馏水，所述有机溶剂均为市售分析纯的极性溶剂或非极性溶剂，如：苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚、乙酸乙酯等。
二.实施例
实施例1
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-苯基环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P1名称为：（1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3',6'-二苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为85%，结构式如下所示：
[α]D 20=+16.2(c=0.44inCHCl3);>99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=10.35min,t(minor)=15.33min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.82-7.85(m,2H),7.55(d,J=3.2Hz,2H),7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.29-7.26(m,2H),7.11-7.06(m,4H),6.62(s,1H),4.75(s,1H),4.66(d,J=8.0Hz,1H),3.68-3.62(m,1H),3.54(t,J=8.0Hz,1H),2.78(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.64(t,J=8.8Hz,1H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=207.8,169.8,141.7,141.5,135.8,133.5,131.8,131.5,129.8,129.0,128.7,128.5,127.4,126.8,122..7,121.6,69.6,58.3,57.5,52.8,44.2ppm;
高分辨质谱计算值:C26H21NO3S+Na+450.1134，实测值：450.1138.
实施例2
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-（1-萘基）-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P2名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(1-萘基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为84%，结构式如下所示：
[α]D 20=+18.7(c=0.37inCHCl3);99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=11.26min,t(minor)=21.08min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.52-7.49(m,3H),7.43-7.38(m,4H),7.35-7.26(m,3H),7.15-7.07(m,2H),6.63(s,1H),4.92(d,J=8.0Hz,1H),4.62(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.61(t,J=8.0Hz,1H),2.79(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),2.54(t,J=12.8Hz,1H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=207.2,170.5,142.6,140.4,134.7,133.2,132.6,132.5,132.4,131.5,130.3,129.7,128.9,128.3,128.1,127.5,126.3,126.1,125.7,125.1,123.8,123.3,119.8,69.3,59.0,56.7,52.6,43.8ppm;
高分辨质谱计算值：C30H23NO3S+Na+500.1291，实测值：500.1299.
实施例3
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-（3，5双三氟甲基苯基）-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P3名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(3,5-双三氟甲基苯基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为88%，结构式如下所示：
[α]D 20=+22.9(c=0.50inCHCl3);>99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=6.87min,t(minor)=8.21min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.71(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.26-7.15(m,6H),7.08(t,J=7.6Hz,2H),6.98(t,J=7.2Hz,1H),6.31(s,1H),4.40(d,J=8.0Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),3.24(t,J=8.0Hz,1H),2.48(t,J=12.8Hz,1H),2.33(dd,J=12.8,5.6Hz,1H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=206.4,166.7,141.4,140.0,134.9,134.8,133.0,130.7,130.4,130.2,129.3,127.9,126.7,126.6,126.1,123.4,122.7,122.0,120.7,120.4,68.8,57.6,57.6,52.1,43.0ppm;
高分辨质谱计算值：C28H19F6NO3S+Na+586.0882，实测值：586.0884.
实例4
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-（4-氟代苯基）-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P4名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-(4-氟代苯基)-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为79%，结构式如下所示：
[α]D 20=+11.9(c=0.21inCHCl3);>99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=10.93min,t(minor)=32.28min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.83-7.53(m,2H),7.56(d,J=3.6Hz,2H),7.47(d,J=7.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.30-7.26(m,1H),7.10-7.07(m,2H),6.76(t,J=8.4Hz,2H)，6.56(s,1H),5.00(s,1H),4.58(d,J=7.6Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.53(t,J=8.0Hz,1H),2.77(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),2.69(t,J=12.8Hz,1H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=207.8,169.8,141.7,141.5,135.8,133.5,131.8,131.5,129.8,129.0,128.7,128.5,127.4,126.8,122..7,121.6,69.6,58.3,57.5,52.8,44.2ppm;
高分辨质谱计算值:C26H20FNO3S+Na+468.1040，实测值：468.1043.
实例5
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-噻吩-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P5名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3'-苯基-6'-(1-噻吩)-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为65%，结构式如下所示：
[α]D 20=+15.9(c=0.24inCHCl3);>99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=12.33min,t(minor)=28.67min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.83(t,J=7.2Hz,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.41(d,J=3.6Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.28-7.25(m,1H),6.73(t,J=4.4Hz,1H)，6.48(s,1H),6.41(d,J=2.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.46(d,J=8.0Hz,1H),3.70-3.65(m,1H),3.52(t,J=8.0Hz,1H),2.80(dd,J=12.8,6.0Hz,1H),2.65(t,J=12.8Hz,1H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=206.8,161.8,141.7,141.6,136.7,136.0,133.8,131.9,130.1,130.1,128.7,128.1,127.4,126.9,126..8,122.8,121.9,69.7,58.5,58.5,52.8,44.3ppm;
高分辨质谱计算值:C24H19NO3S+Na+456.0699，实测值：456.0706.
实例6
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-丁基-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入5，7-二甲基-3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P6名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-5,7-二甲基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为90%，结构式如下所示：
[α]D 20=+28.9(c=0.27inCHCl3);99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=5.24min,t(minor)=13.85min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.42(d,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.6Hz,2H),7.26-7.23(m,1H),7.17(d,J=10.4Hz,2H),6.04(s,1H),4.65(s,1H),3.97(d,J=8.0Hz,1H),3.54-3.48(m,1H),3.28(t,J=8.0Hz,1H),2.67(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.50(t,J=12.8Hz,1H),2.48(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.41-1.29(m,2H),1.25-1.12(m,2H),0.75(t,J=7.6Hz,3H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=208.8,178.2,178.1,144.6,142.0,141.5,134.5,132.4,130.6,128.6,127.3,126.7,120.3,68.5,59.7,57.8,53.1,43.8,31.6,28.6,22.1,21.7,16.9,13.5ppm;
高分辨质谱计算值:C26H29NO3S+Na+458.1760，实测值：458.1766.
实例7
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-丁基-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-（4-溴-苯乙烯）-苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P7名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-3'-(4-溴苯基)-6'-丁基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为93%，结构式如下所示：
[α]D 20=+19.6(c=0.31inCHCl3);99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=8.84min,t(minor)=12.36min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),6.06(s,1H),4.63(s,1H),4.01(d,J=8.0Hz,1H),3.52-3.45(m,1H),3.24(t,J=8.0Hz,1H),2.71(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),2.48(t,J=12.8Hz,1H),2.15-2.09(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.37-1.25(m,2H),1.20-1.11(m,2H),0.73(t,J=7.6Hz,3H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=206.9,177.8,140.7,139.5,134.2,132.2,130.1,128.5,128.3,128.1,122.3,119.8,118.8,68.1,58.5,56.0,51.3,41.8,30.0,27.2,20.8,12.3ppm;
高分辨质谱计算值:C24H24BrNO3S+Na+508.0552，实测值：508.0558.
实例8
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-丁基-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-（3-甲氧基-苯乙烯）-苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P8名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-3'-(3-甲氧基苯基)-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为77%，结构式如下所示：
[α]D 20=+13.5(c=0.27inCHCl3);99%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=8.84min,t(minor)=12.36min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.64-7.61(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.00-6.97(m,2H),6.79-6.77(m,1H),6.06(s,1H),5.54(s,1H),3.98(d,J=8.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.63-3.56(m,1H),3.31(t,J=8.0Hz,1H),2.72(dd,J=12.8,6.0Hz,1H),2.55(t,J=12.8Hz,1H),2.18-2.10(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.38-1.25(m,2H),1.21-1.09(m,2H),0.72(t,J=7.6Hz,3H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=208.8,177.9,159.8,143.5,140.8,135.6,133.7,130.7,130.1,129.6,122.8,121.8,119.4,113.2,112.2,69.3,59.7,57.8,55.2,52.8,43.8,31.6,28.6,22.1,13.5ppm;
高分辨质谱计算值:C25H27NO4S+Na+460.1553，实测值：460.1556.
实例9
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-丁基-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P9名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-丁基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为89%，结构式如下所示：
[α]D 20=+22.7(c=0.31inCHCl3);97%ee,手性测试条件HPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=6.58min,t(minor)=16.54min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.05(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,2H),7.28(t,J=7.6Hz,2H),7.18-7.14(m,1H),5.79(s,1H),4.01(d,J=7.6Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.18(t,J=8.0Hz,1H),2.58(t,J=12.8Hz,1H),2.41(dd,J=12.4,4.2Hz,1H),2.13-2.07(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.25-1.02(m,4H),0.64(t,J=7.2Hz,3H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=208.0,178.7,142.6,140.8,135.2,133.2,129.5,129.0,128.2,127.3,126.2,123.5,120.6,69.2,59.5,57.1,52.7,43.3,31.0,28.2,21.8,13.3ppm;
高分辨质谱计算值:C24H25NO4S+Na+430.1447，实测值：430.1453.
实例10
在一干净的反应管中，依次加入手性9-胺基9-去氧奎尼丁催化剂（0.02mmol），3-甲基-环戊烯酮（0.2mmol），5-硝基水杨酸（0.04mmol），水（0.02mmol）和氯仿（1.0mL），分三批等量加入3-苯乙烯苯并[d]异噻唑（0.1mmol），在35℃下搅拌反应相应的时间，TLC监测反应反应完全后，减压回收溶剂，剩余物通过柱层析分离得到目标产物P10名称为：(1'R,3'R,3a'S,6a'R)-6'-甲基-3'-苯基-3',3a'-二氢-2H,2'H-螺环[苯并[d]异噻唑-3,1'-五元并环]-4'(6a'H)-酮，收得率为73%，结构式如下所示：
[α]D 20=+14.1(c=0.22inCHCl3);99%ee,determinedbyHPLCanalysis[DaicelchiralcelIB,n-hexane/i-PrOH=70/30,1.0mL/min,λ=220nm,t(major)=10.02min,t(minor)=38.11min];
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,2H),7.42(d,J=7.2Hz,2H),7.3(t,J=7.6Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),6.04(s,1H),5.02(s,1H),3.93(d,J=8.0Hz,1H),3.60-3.53(m,1H),3.33(t,J=8.4Hz,1H),2.74(dd,J=12.8,6.0Hz,1H),2.56(t,J=12.8Hz,1H),1.79(s,3H)ppm;
13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=208.0,178.7,142.6,140.8,135.2,133.2,129.5,129.0,128.2,127.3,126.2,123.5,120.6,69.2,59.5,57.1,52.7,43.3,31.0,28.2,21.8,13.3ppm;
高分辨质谱计算值:C21H19NO4S+Na+388.0978，实测值：388.0983.
三.肿瘤细胞毒性实验
实施例11
肿瘤细胞毒性实验：四甲基偶氮唑盐（MTT)法测定化合物对肿瘤细胞增殖的影响
（1）细胞株：选取人肺腺癌细胞A549，人前列腺癌细胞DU145，人食管癌细胞Eca109，人乳腺癌细胞MDA-MB-231和白血病细胞U937共5种细胞系进行测试。
（2）测试方法（MTT法）：取对数生长期的A549细胞，DU145细胞，Eca109细胞，MDA-MB-231细胞3000个和U937细胞30000个接种于96孔板，每孔100μl，分为空白组和化合物组。细胞在37℃，5%CO2培养箱内正常培养12h后，在细胞培养基中按0、2.5、5、10、20、30、40μM浓度梯度加入各化合物，每组设3个复孔。常规培养24h后，向每孔加入20μlMTT溶液（5mg/ml），37℃培养箱中继续孵育4h。对于贴壁细胞A549，DU145，Eca109和MDA-MB-231，吸弃孔内培养上清液，加入150μlDMSO，震荡10min，使结晶物充分溶解，选择495nm波长，在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值。对于悬浮细胞U937，加入100μl三联液（10％SDS，5％异丁醇，12mMHCl），放回培养箱于第二天在595nm波长下检测。所有数值录入GraphPadPrism5.01软件，通过线性回归分析得到最佳拟合直线的回归方程，计算半数抑制浓度（IC50）作为检测指标，表示化合物对细胞的生长抑制情况。
（3）测定结果：见表1。化合物expY670,expY733,expY734,expY707,cyc-yx-10和cyc-yx-17（实施例1-6中的对应P1、P2、P3、P4、P5和P6化合物）对A549人肺腺癌细胞具有增殖抑制作用，expY734,expY707,cyc-yx-10和cyc-yx-17对DU145人前列腺癌细胞生长抑制明显，expY670,cyc-yx-10和cyc-yx-17可以抑制MDA-MB-231人乳腺癌细胞的生长。与人食管癌细胞Eca109及白血病细胞U937相比，A549人肺腺癌细胞对这些化合物的敏感性更高，说明其不仅可能作为先导化合物用于新型抗肿瘤药物的研发，而且可以着重于化疗药物对肺腺癌治疗的敏感性领域进行深入研究。
表1化合物半数抑制浓度（μM）
结论：本发明方法合成的一类具有多手性中心的新型螺环磺酰胺及五元并环骨架化合物，具有优秀的区域选择性和立体选择性。该类手性化合物具有多种特殊生理活性，并且收率可达中等到很好（最高可达93%yield），非对映选择性较高（大于95%de），对映选择性高（最高达大于99%ee）。经肿瘤细胞毒性实验表明该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性，可能作为先导化合物用于新型抗肿瘤药物的研发。
Claims (12)
1.一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物，其特征在于，该化合物的通式结构如下：
其中，*为手性碳原子；R1、R2为其中R1、R2、R3、R4或R5各自独立地为H、F、Cl、Br、氰基、硝基的任意一种；R3、R5为H；R4、R6为H、甲基中的任意一种；X为O。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，有以下步骤：
有机溶剂中，在0℃～50℃的条件下，以环戊烯酮衍生物化合物和糖精衍生物化合物为原料，以手性胺作为催化剂，在酸性添加剂、水的条件中，一锅法串联Michael加成/Michael加成反应，反应时间60～84小时，得到含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物，其反应通式为：
所述的环戊烯酮衍生物化合物、糖精衍生物化合物、手性胺、酸性添加剂、水的摩尔比为2:(1～2):(0.2～1):(0.4～2):(0.2～1)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性胺催化剂的结构通式为：其中，Y任意选自OH、C1-C16的烃氧基、OTMS、OTES、OTBS。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述环戊烯酮衍生物化合物的结构式为：其中：R1为其中R1、R2、R3、R4或R5任意选自H、F、Cl、Br、氰基、硝基。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述糖精衍生物的结构式为：其中：R2为其中R1、R2、R3、R4或R5任意选自H、F、Cl、Br、氰基、硝基；R3、R5为H；R4、R6为H、甲基中的任意一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述手性胺为9-胺基9-去氧奎尼丁。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙酸乙酯；非极性溶剂为苯或石油醚。
8.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗肺癌药物中的用途。
9.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗乳腺癌药物中的用途。
10.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗前列腺癌药物中的用途。
11.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗白血病药物中的用途。
12.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗食道癌药物中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20160120 Termination date: 20220124 |