CN108358898B - 一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物及其合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物及其合成方法，属于具有抗癌活性化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物，该对萘醌衍生物为12‑溴‑12‑(1H‑吲哚‑3‑基)‑12H‑苯并[b]呫吨‑6,11‑二酮，其结构式为：

Description

一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物及其合成方法

技术领域

本发明属于具有抗癌活性化合物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物及其合成方法。

背景技术

近年来，癌症的发病率与死亡率呈逐年增高的趋势，在当今社会，威胁人类健康和生命的主要疾病是恶性肿瘤。据研究报道，全球每年约600万人因癌症死亡，确诊约1000万人，每年我国有100多万人死于癌症，约确诊180万人。据WHO统计，到2020年，全球癌症的新发病例将增多500万人。开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。

1,4-萘醌类化合物是天然广泛存在的一类化学成分，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种药理活性。含对萘醌结构的代表性化合物有α-拉帕醌、紫草素、胡桃醌、维生素K类化合物和散沫花素等。近年来，对萘醌类化合物以其独特的抗癌活性引起了广泛关注，天然对萘醌类化合物及其合成类似物具有结构新颖、抗癌活性强、毒性低、生物活性表现为多途径的作用机制、无蒽醌类药物的耐药性和心脏毒性问题等优点，对它们进行广泛而深入的研究有希望开发出新一代高效低毒的药物。

吲哚类化合物是一类重要的杂环衍生物生物碱，常见的吲哚类化合物有长春碱、吲哚美辛、褪黑素等，而且近年来随着长春碱、长春新碱等在癌症治疗上的应用，人们对于吲哚类化合物抗癌活性的研究与报道逐渐增多。对吲哚类化合物的合成已经引起了药学家们的兴趣，许多吲哚类化合物已经成功开发为医药和农药中间体。含溴有机化合物由于其独特的物理，化学性能及生物活性，许多药物中都采用了含溴的化合物，如盐酸溴己新、盐酸氨溴索、苯溴马隆、丁溴东莨菪碱。

本发明的创新之处在于合成了一种含有溴原子和吲哚结构的对萘醌衍生物，该化合物目前尚未有相关报道，经初步药理活性测定，该化合物有较强的抗癌活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单且成本低廉的具有抗癌活性的对萘醌衍生物及其合成方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物，其特征在于该对萘醌衍生物为12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮，其结构式为：

本发明所述的具有抗癌活性的对萘醌衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将5-溴水杨醛、吲哚、2-羟基-1,4-萘醌和催化剂用量的三氯化铈混合均匀，加热搅拌，于110-130℃反应6-8h，反应结束后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化得到12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮。

进一步优选，所述5-溴水杨醛、吲哚与2-羟基-1,4-萘醌的投料摩尔比为1～1.1:1:1。

本发明所述的具有抗癌活性的对萘醌衍生物的合成方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：

本发明的合成方法采用无溶剂一步法合成，具有绿色环保、原料易得、操作简单及产率较高等优点，通过体外细胞毒试验表明该对萘醌衍生物对测试癌细胞有较强的抑制作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

将2.00g 5-溴水杨醛、1.17g吲哚、1.74g 2-羟基-1,4-萘醌和0.25g三氯化铈置于50mL反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在110℃，反应6h后，反应混合物用20mL二氯甲烷溶解，20mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得红棕色固体12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮1.59g，产率为34.8％。

经检测，分子式：C₂₅H₁₄BrNO₃、分子量：455.02、外观：红棕固体、熔点：262-264℃；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.10-8.07(m,1H),7.91-7.82(m,3H),7.61-7.58(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.36-7.30(m,3H),7.04(t,1H,J＝7.2Hz),6.98(t,1H,J＝7.6Hz)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:183.3,178.2,150.5,148.1,136.7,135.0,134.4,132.5,131.8,131.4,131.1,127.5,126.5,126.2,125.6,124.6,121.8,121.7,119.7,119.5,118.5,117.4,112.3,29.4；IR(KBr):v 3410,1633,1683cm^-1；HRMS-ESI(m/z):calcd forC₂₅H₁₄BrNNaO₃[M+Na]⁺:478.0055,found:478.0056。

实施例2

将5.22g 5-溴水杨醛、2.93g吲哚、4.35g 2-羟基-1,4-萘醌和0.63g三氯化铈置于50mL反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在120℃，反应7h后，反应混合物用50mL二氯甲烷溶解，50mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得红棕色固体12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮3.78g，产率为33.2％。

实施例3

将11.00g 5-溴水杨醛、5.85g吲哚、8.70g 2-羟基-1,4-萘醌和1.25g三氯化铈置于100mL反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在130℃，反应8h后，反应混合物用100mL二氯甲烷溶解，100mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得红棕色固体12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮7.23g，产率为31.8％。

抗肿瘤活性试验

采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以人食管癌细胞Ec9706为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10wt％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μL，37℃，体积分数为5％的CO₂培养24h。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素(用完全培养基稀释至浓度为10μmol·L^-1)，每组设3～5平行孔，37℃，体积分数为5％的CO₂培养4～5d。弃去上清液，每孔加入200μL新鲜配制的含0.2mg/mL MTT的无血清培养基。37℃继续培养4h，小心弃上清，并加入200μL DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570nm，参比波长为450nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝(1-OD实验/OD对照)×100％。以12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC₅₀，其IC₅₀值为15.52μM。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种具有抗癌活性的对萘醌衍生物，其特征在于该对萘醌衍生物为12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮，其结构式为：

2.一种权利要求1所述的具有抗癌活性的对萘醌衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将5-溴水杨醛、吲哚、2-羟基-1,4-萘醌和催化剂用量的三氯化铈混合均匀，加热搅拌，于110-130℃反应6-8h，反应结束后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化得到12-溴-12-(1H-吲哚-3-基)-12H-苯并[b]呫吨-6,11-二酮。

3.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的对萘醌衍生物的合成方法，其特征在于：所述5-溴水杨醛、吲哚与2-羟基-1,4-萘醌的投料摩尔比为1～1.1:1:1。

4.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的对萘醌衍生物的合成方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：